JPH0546347B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾジアゼピン受容体配位子およ
びモジユレーター（作用剤、拮抗剤または逆作用
剤）である２−置換８〜12員シクロアルカ−〔ｂ〕
−環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−
オン類、その製法、前記化合物を含んでなる医薬
組成物および前記化合物および組成物を哺乳動物
に投与することによる、例えば神経系の疾患を治
療する方法に関する。 特に本発明は、下式ＡまたはＢ 【式】【式】 （式中、Ａはそれが結合する２個の炭素原子と共
に縮合８、９、10、11または12員の炭素環を表わ
す所望により置換された飽和の二価の基を表し、
この炭素環式環は、シクロオクテノ、シクロノネ
ノ、シクロデセノ、シクロウンデセノおよびシク
ロドデセノより選ばれ；各々はＡ内の炭素原子上
で置換されていないかあるいは低級アルキル、低
級アルキリデン、C₃〜C₇シクロアルキル、ヒド
ロキシ、アシロキシ、オキソ、低級アルコキシ、
アリールまたはアリール低級アルコキシにより
一、二、三、もしくは四置換され；およびＡ内の
同じ炭素原子上で二置換された場合、各環におけ
る前記炭素原子は好ましくは２個の低級アルキル
あるいは２個のアリール低級アルキル基により、
または１個の低級アルキルあるいはアリール低級
アルキル基およびヒドロキシ、低級アルコキシ、
アリール低級アルコキシ並びにアシロキシ基より
選ばれた１個の基により置換され；またはＡ内の
同じ炭素原子上で、２〜６個の炭素原子を有する
直鎖アルキレンによりこのアルキレンが結合する
炭素と共にスピロ縮合３〜７員環を形成するよう
二置換され；または各環は隣接炭素原子上で３〜
５個の炭素原子を有するアルキレンによりこのア
ルキレンが結合する隣接炭素原子と共に縮合５、
６、あるいは７員環を形成するよう二置換され；
R₁は低級アルキルまたはフエニルを表わし、前
記フエニルは低級アルキル、低級アルコキシハロ
ゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１
個もしくは２個の基により置換されていてもよ
い；あるいはR₁は５員の不飽和複素環式基を表
わし、前記基はイオウ、酸素および非置換もしく
は低級アルキル置換アミノ窒素から選択される１
個の異種原子を含有するか、あるいは前記基は１
個のイミノ窒素と非置換もしくは低級アルキル置
換アミノ窒素、イオウおよび酸素から選択される
１員とから成る２個の異種原子を含有する；ある
いはR₁は１個もしくは２個の窒素原子を含有す
る不飽和の６員の複素環式基を表わし；あるいは
R₁はイオウ、酸素および非置換もしくは低級ア
ルキル置換アミノ窒素から選択される１個の異種
原子を含有する二環式ベンゾ縮合５員不飽和複素
環式基を表わし；あるいはR₁は１個のイミノ窒
素と非置換もしくは低級アルキル置換アミノ窒
素、酸素およびイオウから選択される１員とから
成る２個の異種原子を含有する二環式ベンゾ縮合
５員不飽和複素環式基を表わし；あるいはR₁は
１個もしくは２個の窒素原子を含有する二環式ベ
ンゾ縮合６員不飽和複素環式基を表わし；あるい
はR₁は低級アルコキシ、低級アルキルまたはハ
ロゲンにより炭素上で一置換もしくは二置換され
た前記複素環式基のいずれかを表わし；R₂、R₃
およびR₃′は独立に水素また低級アルキルを表わ
す）で表わされる化合物、またはその互変異性
体、またはその塩、とくに製薬学的に許容されう
る塩に関する。 R₁が低級アルキルまたはフエニルを表わし、
前記フエニルが低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されて
いてもよく；あるいはR₁がピリジル、キノリル、
イソキノリル、ピリミジルおよびチアゾリルから
選択される芳香族複素環式基を表わし、あるいは
低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンに
より一置換もしくは二置換された前記複素環式芳
香族基を表わし；そしてR₂、R₃およびR₃′は独立
に水素また低級アルキルを表わす式（Ａ）また
は式（Ｂ）の前記化合物またはその製薬学的に
許容されうる塩は好ましい。 Ａがそれと結合する２個の炭素原子と共に縮合
環を表わし、その縮合環が、Ａがヘキサメチレ
ン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチ
レンまたはデカメチレンをそれぞれ表わすシクロ
オクテノ、シクロノネノ、シクロデセノ、シクロ
ウンデセノおよびシクロドデセノより選ばれ；
各々はＡ内の炭素原子上で置換されていないかあ
るいは低級アルキル、低級アルキリデン、C₃〜
C₇シクロアルキル、ヒドロキシ、アシロキシ、
オキソ、低級アルコキシ、アリール、アリール低
級アルキルまたはアリール低級アルコキシにより
一、二、三もしくは四置換されて；およびＡ内の
同じ炭素原子上で二置換された場合、各環におけ
る前記炭素原子は好ましくは２個の低級アルキル
または２個のアリール低級アルキル基により、ま
たは１個の低級アルキルあるいはアリール低級ア
ルキルおよびヒドロキシ、低級アルコキシ、アリ
ール低級アルコキシ並びにアシロキシ基より選ば
れた１個の基により置換され；また各環はＡ内の
同じ炭素原子上で、アルキレン鎖が結合する炭素
と共にスピロ縮合シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルあるいはシクロヘキシル環を
形成するようエチレン、プロピレン、ブチレンあ
るいはペンチレンにより二置換され；または各環
は隣接炭素原子上で、前記アルキレン基が結合す
る隣接炭素原子と共に縮合シクロペンタンあるい
はシクロヘキサン環を形成するようプロピレンあ
るいはブチレンにより二置換され；R₁、R₂、R₃
およびR₃′は上記規定の意味を有する、式（Ａ）
または式（Ｂ）の前記化合物、およびその製薬
学的に許容されうる塩はさらに好ましい。 本発明の好ましい実施態様は、Ａがヘキサメチ
レン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメ
チレンあるいはデカメチレンそれぞれを表わし、
置換されていないかまた低級アルキル、ヒドロキ
シ、アシロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アリ
ール、アリール低級アルキルあるいはアリール低
級アルコキシにより一もしくは二置換され（前記
ポリメチレン鎖内の炭素原子上で）、R₁が上記の
意味を有し、R₂およびR₃が水素を表わす式Ａ
の（シクロオクタ、シクロノナ、シクロデカ、シ
クロウンデカ、およびシクロドデカ）−〔ｂ〕−ピ
ラゾ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−オン誘導体、
その互変異性体、および製薬学的に許容されうる
塩に関する。 本発明のさらに好ましい実施態様は下式、 上式中、R₁は低級アルキル、フエニル、また
は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンある
いはトリフルオロメチルにより一もしくは二置換
されたフエニルを表わし、またはR₁はピリジル、
キノリール、イソキノリル、ピリミジルおよびチ
アゾリルにより選ばれた芳香族複素環式基を表わ
し、または前記基は低級アリキル、低級アルコキ
シあるいはハロゲンにより一もしくは二置換さ
れ；R₄およびR₅は独立に水素、低級アルキル、
C₃〜C₇シクロアルキル、ヒドロキシ、アシロキ
シ低級アルコキシ、アリール、アリール低級アル
キルあるいはアリール低級アルコキシを表わし；
またはR₄およびR₅は化合しおよび同じ炭素原子
に結合した場合、スピロ縮合シクロフエニルある
いはスピロ縮合シクロヘキシルを表わし；ｎは整
数６、７、８、９および10を表わし；アリールは
フエニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロケンあるいはトリフルオロメチ
ルにより一もしくは二置換したフエニルを表わ
す）で表わされるR₁未置換C₈〜C₁₂−シクロアル
カ−〔ｂ〕−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３
−オン、その互変異性体、および製薬学的に許容
されうる塩で表わされる。 本発明の特に独特な実施態様は、ｎが６、７、
８、９または10のいずれかであり；およびR₁、
R₄並びにR₅が上記の意味を有する式の化合物
に関する。ｎが６、７または８を表わす化合物が
好ましく、ｎが６を表わす化合物が有利である。 さらに、 (a) ｎが整数６を表わす場合、式のオクタヒド
ロシクロオクタ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕
ピリジン−３（5H）−オン誘導体； (b) ｎが整数７を表わす場合、式のデカヒドロ
シクロノナ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ジン−３−オン誘導体； (c) ｎが整数８を表わす場合、式のデカヒドロ
シクロデカ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ジン−３〔5H〕−オン誘導体； (d) ｎが整数９を表わす場合、式のドデカヒド
ロシクロウンデカ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリジン−３−オン誘導体； (e) ｎが整数10を表わす場合、式のドデカヒド
ロシクロウンデカ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリジン−３〔5H〕−オン誘導体； （式中、R₁、R₄並びにR₅は上記規定の意味を有
する） に関する。 ｎ、R₄およびR₅が上記規定のとおりであり； および (a) R₁が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルで一置換されて
いてもよいフエニルであり； (b) R₁が２−ピリジル、５−（メチル、メトキシ
またはクロロ）−２−ピリジル、３−ピリジル、
６−（メチルまたはメトキシ）−３−ピリジルま
たは４−ピリジルであり； (c) R₁が３−ピリミジル、５−（メチル、メトキ
シまたはクロロ）−２−ピリミジル、４−ピリ
ジルまたは５−ピリミジルであり； (d) R₁が２−チアゾリルまたは５−（メチル、メ
トキシまたはクロロ）−２−チアゾリルであ
り； (e) R₁が２−キノリル、３−キノリルまたは７
−クロロ−４−キノリルであり； (f) R₁が１〜４個の炭素原子の直鎖状アルキル
であり；あるいは (g) R₁が１−イソキノリルである； 式の化合物、その互変異性体、および製薬学
的に許容されうる塩は特に好ましい。 さらに特定の実施態様は、R₁およびｎが上記
規定の意味を有し；R₄が水素または低級アルキ
ルを表わし；およびR₅がアリール低級アルキル、
アリール低級アルコキルもしくはC₅〜C₇シクロ
アルキルを表わす式の化合物に関する。 他の特定の実施態様は、R₄およびR₅が同じ炭
素原子に結合し；R₄がC₁〜C₄アルキル、有利に
は直鎖C₁〜₄アルキルを表わし；R₅がC₁〜C₄アル
キルまたはC₁〜C₄アルコキシ（有利には直鎖C₁
〜C₄アルキルまたはアルコキシ）、ヒドロキシあ
るいはアシロキシを表わす式の上記化合物に関
する。 R₄およびR₅が独立に水素または低級アルキル
を表わす式の化合物が好ましい。 ｎが上記規定の意味を有し；R₁がフエニル、
または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
あるいはトリフルオロメチルで一もしくは二置換
されたフエニルを表わし；R₄およびR₅が水素ま
たは低級アルキルを表わす式の化合物、その互
変異性体、および製薬学的に許容されうる塩が特
に好ましい。 ｎが上記規定の整数を有し；R₁がフエニル、
または低級アルキル、低級アルコキシあるいはハ
ロゲンで一置換されたフエニルを表わし；R₄お
よびR₅が水素または低級アルキルを表わす式
の上記化合物、その互変異性体、および製薬学的
に許容される塩がさらに好ましい。 特定の実施態様は、R₁がパラ位において低級
アルキル、低級アルコキシあるいはハロゲンによ
り一置換されたフエニルを表わし；およびR₄並
びにR₅が水素を表わす式の化合物、その互変
異性体、および製薬学的に許容されうる塩に関
し、それはベンゾジアゼピン受容体作用剤であ
る。R₁がパラ位において低級アルコキシで一置
換されたフエニルを表わす前記化合物が好まし
い。 他の特定の実施態様は、R₁が２−ピリジルを
表わし；R₄およびR₅が水素を表わし；ｎが上記
規定の整数は表わす式の化合物、その互変異性
体、および製薬学的に許容されうる塩に関し、そ
れはベンゾジアゼピン受容体拮抗剤である。 本明細書で使用する一般的定義は、中間体およ
び出発物質を包含する、本発明の範囲内の次の意
味を有する。 有機基または有機化合物のそれぞれについて
「低級」とは、炭素原子７個以上、好ましくは４
個以下、特に有利には炭素原子１個または２個を
有するようなものである ハロゲン原子は弗素原子または塩素原子が好ま
しいが、臭素原子または沃素原子でもよい。 低級アルキル基、低級アルコキシ基の低級アル
キル部分または他のアルキル化基は、とりわけメ
チル基であるが、エチル基、ｎ−またはｉ−（プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルもしくはヘ
プチル）基、例えば２−メチルプロピルまたは３
−メチルブチル基でもよい。 ピリジル基は２−、３−または４−ピリジル基
を表わす。有利には３−ピリジル基である。 キノリル基は好ましくは２−、３−または４−
キノリル基を表わす。有利には３−キノリル基で
ある。 イソキノリル基は好ましくは１−、３−または
４−イソキノリル基を表わす。有利には１−イソ
キノリル基である。 ピリミジル基は２−、４−または５−ピリミジ
ル基を表わし、特に２−または５−ピリミジル基
を表わすのが好ましい。 チアゾリル基は２−チアゾリル基を表わすのが
好ましい。 低級アルキリデン基（環に対し環外二重結合を
有する）はメチリデンまたはエチリデンを表わす
ことが好ましい。 アリールは、特記しないかきり、好ましくは低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アシ
ロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによ
り一置換もしくは二置換されていてもよいフエニ
ルを表わす。 アシロキシは好ましくは低級アルカノイルオキ
シまたはアロイルオキシである。低級アルカノイ
ルオキシは好ましくはアセトキシまたはプロピオ
ニルオキシである。アロイルオキシは好ましくは
ベンゼン環上で低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルの１個または
２個により置換されていてもよいベンジルオキシ
である。 アシロキシはアリールオキシカルボニロキシを
表わしてもよい。 アシルは好ましくは低級アルカノイルまたはア
ロイルであり、アロイルは上に規定した意味を有
する。 式中R₃およびR₃′が水素原子を表わす本発明化
合物は、互変異性構造（Ａ）または（Ｂ）の
いずれかにより、好ましくは（Ａ）により表わ
される；さらにこの３−オキソ化合物、例べば式
の化合物は特定の条件下で３−ヒドロキシ（エ
ノール）互変異性体としても存在する；これら互
変異生体の全ては本発明の範囲内である。上記化
合物特に３−ヒドロキシ化合物の形のものは、強
塩基とともに塩を形成する。この塩は好ましくは
アルカリ金属塩で、例えば１−または５−非置換
化合物（R₃およびR₃′が水素原子のナトリウムま
たはカリウム塩である。 さらに、式（Ａ）または（Ｂ）の化合物は
酸付加塩を形成する。特に医薬として許容されう
る有機酸または無機酸との塩が好ましい。このよ
うな酸としては、強鉱酸例えばハロゲン化水素酸
例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸また
は硝酸；脂肪族または芳香族カルボン酸またはス
ルホン酸例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、
グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコ
ン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロ
キシマレイン酸、ピルビン酸、フエニル酢酸、安
息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、
４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミ
ノサリチル酸、パモイツク酸（pamoic acid）、
ニンコチン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン
スルホン酸、スルフアニル酸、シクロヘキシルス
ルフアミン酸；またはアスコルビン酸である。 本発明化合物は価値ある薬理学的性質、例えば
特に哺乳動物におけるベンゾジアゼピン受容体活
性を調整することによる神経系調節効果を示す。
本発明化合物はしたがつて神経系疾患例えばベン
ゾジアゼピン受容体調整に反応する疾患の治療に
有効である。 前述の特質は、例えば主にベンゾジアゼピン受
容体作用剤である化合物に対する不安およびケイ
レン状態（てんかん）、認識動作および覚醒の増
大、食欲抑制、中枢神経系へのベンゾジアゼピン
薬の過投与の作用の拮抗剤（解毒剤）または主に
ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤／逆作用剤化合物
に対するアルコールとベンゾジアゼピン薬の鎮静
作用の拮抗剤のような神経系疾患の治療のため、
哺乳動物にそれのみまたは組み合せて投与するこ
とが特に有効である。 本発明の化合物はベンゾジアセピン受容体に結
合し、例えば抗不安（anxiolytic）作用および／
または抗ケイレン作用を示すか、またはベンゾジ
アゼピン薬に対する拮抗作用を示す。この作用
は、試験管内および生体内試験において、有利に
は試験対象物として哺乳動物例えばマウス、ラツ
トまたは猿を用いる試験により明らかである。上
記化合物は経腸もしくは非経口により、有利には
経口により、または皮下、静脈内もしくは腹腔内
投与により、例えばゼラチンカプセルでまたはそ
れぞれ澱粉質懸濁液もしくは水溶液もしくは懸濁
液の形で適用される。投与量は１日当り0.1〜100
mg／Kg、好ましくは約0.1〜50mg／Kg、有利には
約１〜25mg／Kgの範囲内である。生体外の適用量
は10^-5〜10^-10モル、好ましくは約10^-7〜10^-9モル
の濃度の範囲である。 これらの新規化合物の神経系調節作用を意味す
るベンゾジアゼピン受容体結合特性は、例えばネ
イチヤー（Nature）266、732（1977）または、
Proc.Nat.Acad.Sci.USA74、3805（1977）に記載
されているように、該試験内における受容体結合
検定法により測定される。トリチウムを含むフル
ニトラゼパム（flunitrazepam）を使用した場
合、上記受容体と他の薬剤との相互作用は次のよ
うな方法で簡単に評価することができる：ラツト
の前脳のシナプトソーム膜
（synaptosnalmembrane）を、緩衝液媒体中でPH
7.5に保たれた供試物質の様々な濃度のものおよ
び0.5nMトリチムウ化フルニトラゼパムとともに
30分間０〜５℃にてインキユベーシヨンする。
様々な濃度の供試物質溶液は、ジメチルアセトア
ミド−エタノール（１：10）の4.2nM保存液をPH
7.5の50nMトリス−塩酸緩衝液で希釈することに
より調製される。トリチウム化フルニトラゼパム
の種々の量と結合した受容体を含むこの膜をグラ
スフアイバーフイルターを通して過し、次いで
これを液体シンチレーシヨンカウンターで分析す
る。0.5nMトリチウム化フルニトラゼパムの特異
的結合を50％阻害するのに必要な本発明の化合物
の濃度、すなわちIC₅₀はグラフから測定される。 生体内におけるベンゾジアゼピン受容体結合
は、Eur.J.Pharmacol、48、213（1978）およびネ
イチヤー275、551（1978）に記載されたようにし
て実質的に測定される。 トウモロコシ澱粉賦形剤中の供試化合物を、経
口または腹腔内によりマウスまたはラツトへ投与
する。30分後、3H−フルニトラゼパム（食塩液
中2nモル／Kg）を動物の尾部の血管へ注射する。
フルニトラゼパム注射後20分してからこの動物を
解剖する。次いで、受容体に対する放射性リガン
ドの結合について液体シンチレーシヨンカウンタ
ーを用いて放射能を測定することにより脳を分析
する。薬剤処理した動物における3H−フルニト
ラゼパムの結合の減少（賦形剤のみで処理した動
物において見られる結合と比較して）は、試験化
合物がベンゾジアゼピン受容体と結合しているこ
とを意味している。 抗不安神経作用は、例えばDrug Depelopment
Research６ 313〜325（1985）に述べられている
ようにしてラツトにおいてペンチレンテトラゾー
ル識別刺激薬の拮抗を測定することによりおよび
クツク−デビツドソン（Cook−Davidson）コン
フリクト方法に従い雄ウイスター系ラツトを用い
て観察される。 抗ケイレン作用は、例えばDrug Development
Research６ 313〜325（1985）に述べられている
ように、抗ケイレン効果を評価するためラツトに
おいて標準メトラゾール（ペンチレンテトラゾー
ル）試験および聴原性敗発作験において観察され
る。 ベンゾジアゼピン拮抗はラツトのメトラゾール
型におけるジアゼパムの抗ケイレン活性の拮抗を
測定することにより、または例えばDrug
Development Research６ 315〜325（1985）に
述べられているようにしてラツトロータード
（rotorod）方法においてジアゼピンの拮抗を測定
することにより決定することができる。 逆の拮抗活性は、例えばラツトメトラゾールモ
デルにおいてメトラゾールの増強作用を測定する
ことにより決定することができる。 本発明のベンゾシアゼピン受容体変調剤の薬理
学的作用薬および／または拮抗薬／逆作用特性
は、例えば、J.Pharmacol.Exp.Prap.231 572
（1984）に述べられているようにして、ラツトの
脳膜調製物中でγ−アミノ酪酸（GABA）の存
在下または非存在下の³H−フルニトラゼパムの
置き換えに関する、またはスタゾレートによる
³H−ムシモール結合の増大に関する、または³⁵S
−ブチルシクロホスホロチオネート（TBPS）の
結合に関するそれらの作用を測定することによつ
ても決定することができる。 ベンゾジアゼピン受容体に結合し、ベンゾアゼ
ピン拮抗特性を示す本発明の化合物は不安および
ケイレン疾患、特に小発作の治療のための抗不安
剤および抗ケイレン剤として最も有用である。そ
の例は例１および2bの化合物である。 ベンゾジアゼピン作用薬特性を示す本発明の化
合物は、例えばクツクデビツドソンコンフリクト
方法において抗不安活性を示すが、本質的に、ジ
アゼパムのような伝統的抗不安剤にみられるよう
な鎮静、耐性、アルコールとの相互作用、および
筋肉弛緩のような作用はない。 鎮静作用は例えば標準ロータード挙動試験にお
いて決定され、アルコール相互作用は例えばラツ
トにおいてロータードアルコール相互作用試験に
おいて決定される。 ベンゾジアゼピン作用薬であり、例えばクツク
デビツドソンモデルで決定したところ抗不安剤特
性を示す本発明の化合物は、Drug Development
Research６ 313〜325（1985）に従い試験化合物
を経口投与して行なわれるラツトにおける識別試
験に帰納しない。その例は例１の化合物である。 これは投与量0.3mg／Kgp.o（最小有効投与量）
で達成される。 ジアゼパム識別試験はベンゾジアゼパム拮抗特
性を示すためにも用いることができる。 ベンゾジアゼピン受容体に結合し、ベンゾジア
ゼピン拮抗／逆作用特性を示す本発明の化合物
は、睡眠薬として、認識および覚醒増強剤とし
て、および例えばうつ病および肥満の治療のため
の食欲抑制剤として最も有用である。 従つて、本発明の化合物は、例えば前記変調に
応答性の哺乳動物における神経系疾患の治療およ
び処理におけるベンゾジアゼピン受容体調節剤と
して有用な神経系活性化剤である。 本発明の化合物、すなわち式ＡまたはＢで
表わされる化合物およびその塩、またはその互変
異性体は、次のような方法により有利に製造され
る。 (a) 式 （式中、Ａ、R₂およびR₃は上記規定の意味を
有し、Ｙは低級アルコキシを表わす） で表わされる化合物と式 R₃′−NH−NH−R₁ （） （式中、R₁は上記規定の意味を有し、R₃′は水
素を表わす） で表わされる化合物とを反応させるか、あるい
は (b) 式 （式中ＡおよびR₂は上記規定の意味を有し、
Ｘは反応的にエーテル化もしくはエステル化さ
れたヒドロキシを表わし、そしてＹは低級アル
コキシを表わす） で表わされる化合物と、式（）（式中R₁は上
記規定の意味を有し、そしてR₃′は水素または
低級アルキルを表わす）の化合物とを反応させ
るか、あるいは (c) 上記の式（）（式中ＸはNR₃′−NHR₁であ
つてＹは低級アルコキシまたはヒドロキシであ
るか、あるいはＸはヒドロキシ、反応的にエス
テル化もしくはエーテル化されたヒドロキシで
あつてＹは−NR₁NHR₃′であり、そして、Ａ、
R₁、R₂およびR₃′は上記規定の意味を有する）
の化合物を環化するか、あるいは (d) 式（）（式中Ｘは低級アルコキシアミノま
たはアジドであり、Ｙは−NH−R₁であり、そ
してＡ、R₁およびR₂は上記規定の意味を有す
る）の化合物を環化するか、あるいは (e) 式 （式中Ｗは水素を表わし、Ｚは を表わし、そしてＡ、R₁、R₂、R₃およびR₃′は
上記規定の意味を有する） で表わされる化合物を環化するか、あるいは (f) 上述の式（）（式中Ｗは、 またはそのエナミン誘導体を表わし、Ｚは水
素を表わし、Ａ、R₁、R₂およびR₃は上記規定
の意味を有する）の化合物を環化するか、ある
いは (g) 上記の式（）（式中Ｗは を表わし、ＺはR₂CO−を表わし、あるいは基
【式】はイソシアノを表わし、そして Ａ、R₁、R₂およびR₃は上記規定の意味を有す
る）の化合物を環化し、そして必要に応じて、
得られる式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物
をその塩に変えるか、あるいはこのような塩か
ら遊離化合物を得るか、あるいは得られる化合
物を本発明の他の化合物に変換する。 方法(a)による縮合は、約50〜180℃の温度範囲
で、有利には不活性溶媒例えば脂肪族または芳香
族炭化水素およびエーテル例えばトルエン、キシ
レン、ビフエニルおよび／またはジフエニルエー
テルの存在下、有利には生成するアルカノールお
よび水を留去しながらまたは例えば分子篩のよう
な脱水剤の存在下にて行なうのが好ましい。 式（）で表わされる出発物質は例えば米国特
許第3429887号明細書に開示されている方法およ
び本明細書の実施例に記載された方法により製造
される。 式（）で表わされる出発物質は公知であるか
または当該技術分野でよく知られた方法により製
造される。 方法(b)による縮合は、有利には式（）で表わ
される化合物の過剰量または等量を用いて、反応
体の性質に応じて約50〜200℃の温度で、好まし
くは不活性溶媒例えば低級アルカノール具体例に
はアミルアルコール、ｎ−ブチルアルコールもし
くはエタノール、または脂肪族もしくは芳香族炭
化水素例えばトルエン、キシレンもしくはビフエ
ニル、芳香族エーテル例えばジフエニルエーテル
またはこれらの混合物中で行なわれる。 式（）で表わされる出発物質は例えば米国特
許第3786043号および本明細書の実施例に記載さ
れている方法により製造される。 式（）および下記に示す式（）で表わされ
る出発物質において、Ｘが反応性エステル化水酸
基を表わす場合には前記基はハロゲン原子例えば
塩素もしくは臭素原子を表わすかまたは低級アル
カンスルホニルオキシ基例えばメタンスルホニル
オキシ基を表わすのが好ましく、またＸが反応性
エーテル化水酸基を表わす場合には前記基はメト
キシ基のような低級アルコキシ基またはフエノキ
シ基のようなアリールオキシ基を表わすのが好ま
しい。 方法(c)による式（）で表わされる化合物の閉
環は、約50〜200℃の温度範囲で、有利には不活
性溶媒例えば脂肪族もしくは芳香族炭化水素具体
的にはトルエン、キシレンもしくはビフエニル、
またはジフエニルエーテルのようなエーテル類、
ｎ−ブタノールのようなアルカノールの存在下
に、ＸおよびＹの性質に応じて塩基（例えばナト
リウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキ
シド）、脱水剤（例えば分子篩）または縮合剤
（例えばＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリン）を用いてまたは用
いずに行なうのが好ましい。 縮合剤または脱水剤は、式（）中Ｙが水酸基
を表わす化合物の閉環に用いるのが有利である。 方法(c)に用いる式（）で表わされる出発物
質、すなわち式（）中Ｘが−NR₃′−NHR₁を
表わしＹが低級アルコキシ基または水酸基を表わ
す出発物質は、式（）中Ｘが反応性にエステル
化もしくはエーテル化された水酸基を表わし、Ｙ
が低級アルコキシ基を表わす化合物を式（）
（式中、R₁およびR₃′は前記規定の意味を表わす）
で表わされるヒドラジンと、不活性溶媒中、好ま
しくは約０〜75℃の温度範囲にて縮合させ、必要
ならば加水分解することにより製造される。 式（）中Ｘが水酸基、エステル化またはエー
テル化水酸基を表わし、Ｙが−HR₁NHR₃′を表
わすヒドラジド出発物質は、次式（） （式中、Ｘはヒドロキシまたはエステル化もしく
はエーテル化ヒドロキシを表わし、COY′は反応
性官能基で置換されたカルボニル基、例えば酸ハ
ライドまたは混合無水物基を表わし、Ａおよび
R₂は前記規定の意味を表わす） で表わされる化合物を、式（）で表わされるヒ
ドラジンまたはそのNHR₃′−アシル化誘導体例
えばNHR₁−NR₃′−COCF₃〔式（）中またはそ
の誘導体中R₁およびR₃′は前記規定の意味を表わ
す〕と縮合させ、続いて得られたアシル置換ヒド
ラジドを脱アシル化することにより有利には製造
される。 式（）で表わされる出発物質のうち好ましい
のは、適当に環縮合し置換された式（）（式中、
ＸおよびY′は塩素原子を表わす）で表わされる
化合物である。 方法(d)による式（）で表わされる化合物の閉
環は、これら化合物を約120〜300℃好ましくは
200〜250℃の温度まで有利には前記不活性溶媒例
えば共融ジフエニルエーテル−ビフエニル中にて
加熱することにより行うのが好ましい。 方法(d)に用いる式（）で表わされる出発物質
は、４−ハロ−シクロ〔ｂ〕ピリジン−３−カル
ボン酸ハライドをR₁−アミンと、続いてｏ−低
級アルキル−ヒドロキシルアミン（低級アルコキ
シアミン）またはアルカリ金属アジドと縮合させ
ることにより得られる。 方法(d)の式（）の出発物質は、また、式
（） （式中Ａ、R₁およびR₂は式（Ａ）の化合物に
ついて前に規定した意味を有する）の化合物また
はその互変異性体から、まず対応する４−ハロ−
シクロ〔ｂ〕−ピリジン誘導体に誘導体化し、引
き続いてＸが低級アルコキシアミノまたはアジド
でありかつＹが−NHR₁である式（）に誘導体
化することによつて製造できる。 式（）の化合物は、例えば、式（）（式中
ＡおよびR₂は上に規定した意味を有し、Ｘはヒ
ドロキシを表わし、そしてＹは低級アルコキシを
表わす）の化合物を、アミンR₁−NH₂（式中R₁は
上記に規定した意味を有する）と、この分野でよ
く知られたアミノリシス条件下で、好ましくはト
リイソブチルアルミニウムのような塩基の存在下
に、有利にはほぼ室温において、不活性溶媒、例
えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたは
トリエン中で縮合することによつて製造される。 式（）の化合物、そのアルカリ金属塩および
式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物の酸付加塩
に関連して上記に記載した製薬学的に許容されう
る無機酸または有機酸から誘導されるその酸付加
塩は、ベンゾジアゼピン受容体変調活性を示し、
こうして神経系の病気、例えば、不安およびケイ
レンの状態の処置に有用である。ベンゾジアゼピ
ン受容体の結合、不安解消、抗ケイレンまたはベ
ンゾジアゼピン拮抗および／または作用活性を、
式（Ａ）または（Ｂ）の化合物について前述
した方法に従い生体外および生体内で決定した。 生体外の受容体結合の検定手順のため、式
（）の化合物を約10^-5モル〜約10^-9モルの範囲
の濃度で適用する。生体内の試験のため、適用量
は約0.1〜200mg／Kg／日、好ましくは約0.5〜50
mg／Kg／日、有利には約１〜30mg／Kg／日の範囲
であることができる。 Ａがそれと結合する２個の炭素原子と共に縮合
環を表わし、Ａがヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オクタメチレン、ノナメチレンまたはデカメ
チレンを表わし、各々はＡ内の炭素原子上で置換
されていないかあるいは低級アルキル、ヒドロキ
シ、アシロキシ、オキソ、低級アルコキシ、アリ
ール、アリール低級アルキルまたはアリール低級
アルコキシにより一もしくは二置換され；R₁は
低級アルキル、フエニルまたは低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲンあるいはトリフルオロメ
チルにより一もしくは二置換されたフエニルを表
わし；またはR₁はピリジル、キノリル、イソキ
ノリル、ピリジミルあるいはチアゾリルを表わ
し；およびR₂が水素を表わす式の化合物、お
よびその製薬学的に許容されうる塩が好ましい。 方法(e)に従う式（）の化合物の環化は、好ま
しくは強い非プロトン性の縮合剤例えばポリリン
酸低級アルキルエステルを使用し、有利には不活
性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、
１，１，２，２−テトラクロロエタンの存在下に
実施する。 方法(e)については上に定義した式（）の方法
(e)の出発物質は、周知の方法に従い、例えば、１
−アリール−ピラゾリジン−３，５−ジオンを式
（）（式中Ｗは水素でありかつＺはホルミルであ
る）の出発物質と縮合させることにより製造でき
る。出発物質として有用である前記Ｎ−ホルミレ
ンアミン誘導体は、例えば、Compt.Rend.264、
333（1967）に記載されているように製造される。 方法(f)による式（）の化合物の環化は、好ま
しくは普通の分子篩および／または触媒量の酸、
例えば、塩化水素の存在下で実施される。 方法(f)の変法は、Ｗが式 （式中R₆は、例えば、ジ低級アルキルアミノ、
ピペリジノまたはモノホリノを表わし；Ａ、R₁、
R₂およびR₃は上に規定した意味を有し；そして
Ｚは水素を表わす） で表わされるエナミン基である式（）の化合物
の環化を含む。 方法(f)の他の変法は、式（）（式中R₃および
Ｚはそれらが結合する窒素と一緒になつて、例え
ば、ジ低級アルキルアミノ、ピペリジノまたはモ
ルホリノを表わす）の化合物をアミンR₃−NH₂
と、好ましくはその酸付加塩、例えば、酸塩塩の
存在下に、好ましくはエタノールのような不活性
溶媒中で縮合させることを含む。 方法(f)について規定した式（）の適当な３−
置換−ピラゾル−５−オン出発物質は、Latvijas
PSR Zihatnu Akad.Vestis、Kim.Ser.1965(5)、
587−92に記載されている方法におけるようにし
て、前記化合物に要求される適当な中間体を用い
て製造できる。 方法(g)による式（）の化合物の環化は、塩基
性条件下に、例えば前記アルカリ金属水酸化物水
溶液または第三有機アミン例えばトリ−低級アル
キル−アミンの存在下で行なうのが好ましい。 上記の方法(g)について規定した式（）の出発
材料は、例えば、式（） （式中R₇はハロゲン、有利には臭素を表わし；
そしてＡ、Ｗ、R₂およびR₃は上に規定した意味
を有する） の化合物の脱ハロゲン化により製造できる。 次に、上の式（）の中間体は、例えば、Ｎ−
ブロムホルムアミドまたはＮ−ブロム−低級アル
キルカルボキシアミド〔Can.J.Chem.59、431
（1981）に記載されている〕を対応する（α，β
−不飽和炭素環式または複素環式）−置換β−ケ
ト酢酸低級アルキルエステルへ光化学的に付加
し、次いでR₁NHNH₂と縮合することにより製
造できる。 R₂およびR₃が水素である方法(g)のための式
（）の中間体は、必要に応じて、ハロゲン化燐
またはオキシハロゲン化燐で脱水してイソニトリ
ルにすることができる。 このようにして得られた本発明の化合物は、周
知の方法により式（Ａ）または（Ｂ）で表わ
される他の化合物へ転化されうる。 例えば、式（Ａ）または（Ｂ）中R₃また
はR₃′が水素原子を表わす化合物は、式（Ｂ）
で表わされる１−置換化合物を得るために、R₃
−OHと例えばハロゲン化水素酸、脂肪族もしく
は芳香族スルホン酸との反応性エステル、例えば
R₃−（ハライド、スルフエート、脂肪族または芳
香族スルフエート、具体的にはヨウ化メチル、硫
酸ジメチル、メチルメシラートまたはメチルトシ
ラートにより一置換されてよい。式（Ａ）で表
わされる置換化合物は同様にして相当するアルカ
リ金属塩例えばナトリウム塩から製造される。そ
の際５−置換が生じる。金属誘導体中間物は、反
応性有機金属化剤例えばリチウムジイソプロピル
アミドを用いて、またはアルカリ金属アルコキシ
ド例えばナトリウムメトキシド、もしくはタリウ
ムエトキシドまたはアルカリ金属水素化物例えば
水素化ナトリウムまたは水素化カリウムで金属化
することにより得られる。 Ａ内にオキソ機能を有する化合物（ケトン）は
Ａ内にヒドロキシ機能を有する化合物（アルコー
ル）、例えば水素化硼素ナトリウムのようなハロ
ゲン化金属還元剤による還元により、R₄または
R₅がヒドロキシを表わす式の化合物に転化し
てもよい。前記ケトンを三級アルコール、例えば
ハロゲン化低級アルキルマグネシウムのようなグ
リニヤール試薬による処理によつてR₄およびR₅
が同じ炭素原子上で低級アルキルおよびヒドロキ
シを表わす式の化合物に転化してもよい。 Ａ内にヒドロキシ機能を有する化合物、例えば
R₄またはR₅がヒドロキシを表わす式の化合物
を次にクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化
剤で処理することにより、Ａ内にオキソ機能を有
する化合物に転化してもよい。前記ヒドロキシ化
合物を当該技術分野で周知のエステル化法により
アシロキシ置換化合物（エステル）に転化しても
よい。 最後に、本発明の化合物は適当な場合にはいつ
でも遊離形でまたはその塩として得られる。得ら
れた遊離塩基はいかなるものでも、好ましくは医
薬として許容されうる酸または陰イオン交換剤を
用いて、相当する酸付加塩へ転化することがで
き、また得られた塩はいかなるものでも例えば金
属水酸化物もしくは水酸化アンモニウムのような
強塩基またはアルカリ金属水酸化物もしくは炭酸
塩のような塩基性塩または陽イオン交換剤を用い
て、相当する遊離塩基へ転化することもできる。
上記酸付加塩は、前述したように医薬として許容
されうる有機または無機酸の塩であるのが好まし
い。 R₃またはR₃′が水素原子である式Ａまたは
Ｂで表わされる化合物は、例えばアルカリ金属水
酸化物もしくは炭酸塩またはアルカリ土類金属水
酸化物もしくは炭酸塩で処理することにより、相
当する金属塩へ転化しうる。 これら化合物の他の塩例えばピクリン酸塩もま
た得られた塩基の精製に使用される：塩基を塩へ
転化し、塩を分離し、この塩から塩基を遊離す
る。 遊離化合物およびその塩の形の化合物における
密接な関係の点から、化合物がこれに関連する場
合にはいつでも相当する塩もまたその状況下で可
能であり、適当であると考えられまた供給され
る。 塩を含む化合物は、水素化物の形でまたは結晶
化のため用いられた他の溶媒を含む形でも得られ
うる。上述したあらゆる化合物の異性体の混合物
が得られる場合、それ自体周知の方法により例え
ば分別蒸留、分別結晶および／またはクロマトグ
ラフイーにより単一の異性体に分離することがで
きる。ラセミ体生成物は個々の光学的対掌体に分
割することができる。 塩基性のラセミ体の生成物または中間体は、例
えば、それらのジアステレオマーの塩を分離する
ことにより、例えば、ｄ−またはｌ−（酒石酸塩、
ジベンゾイル酒石酸塩、マンデル酸塩またはシヨ
ウノウスルホン酸塩）の分別結晶化により光学的
対掌体に分割することができる。 酸性のラセミ体の生成物または中間体は、例え
ば、ｄ−およびｌ−（α−メチルベンジルアミン、
コンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、
エフエドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブル
シンまたはストリキニン）の塩類の分離により分
割することができる。 上述の反応は通常の方法により、好ましくは反
応物に対し不活性でありその溶媒でもある希釈剤
の存在もしくは不存在下、触媒、縮合剤もしくは
前述の他の薬剤それぞれの存在もしくは不存在下
および／または不活性雰囲気の存在もしくは不存
在下に、低温、室温または高めた温度好ましくは
使用する溶媒の沸点近くの温度にて、大気圧下ま
たは高圧下にて行なわれる。 本発明はまた本発明方法の様々な変形法を含む
ものである。例えばいかなる段階においても得ら
れる中間生成物を出発物質として使用し、残りの
工程を行なつたり、またはいかなる段階において
もその方法を中止したり、または出発物質をその
反応条件下で形成したり、または反応成分をその
塩の形でまたは純粋な異性体の形で使用したりす
る方法である。主に、このような出発物質が前記
反応に使用される。これにより、特に有用である
として上記で示した化合物が形成される。 前述の方法で本発明の化合物に転化される出発
化合物および中間体において、存在する官能基、
例えばカルボニル（ホルミルまたはケト）、カル
ボキシ、アミノおよびヒドロキシ基は、製造有機
化学において一般的である従来の保護基により保
護することができる。保護されたカルボニル、カ
ルボキシ、アミノおよびヒドロキシ基は、おだや
かな条件下で、分子の骨格を破壊しないであるい
は望ましくない副反応を起こさないで、遊離のカ
ルボニル、カルボキシ、アミノおよびヒドロキシ
基に転化することができる。特定の反応に必要な
保護基およびその選択は、この分野において知ら
れており、そして保護すべき官能基の性質（カル
ボニル基、カルボキシ基、アミノ基など）、置換
基が部分を構成する分子の構造および安定性、お
よび反応条件に依存する。 これらの条件を満足するよく知られた保護基お
よびそれらの導入および除去は、例えば、次の文
献に記載されている： J.F.W.マクオミー（McOmie）、「有機化学にお
ける保護基（Protective Groups in Organic
Chemistry）」プレナム・プレス（Plenum
Press）、ロンドン、ニユーヨーク（1973）、T.W.
グリーン（Greene）、「有機合成における保護基
（Protective Groups in Organic Synthesis）」
ウイリー（Wiley）、ニユーヨーク（1981）、およ
び「ペプチド類（The Peptides）」、Vol.、シ
ユレーダー（Schroeder）およびルエブケ
（Luebke）、アカデミツク・プレス（Academic
Press）、ロンドン、ニユーヨーク（1965）、なら
びにハウベン−ベイル（Houben−Weyl）、「有機
化学の方法（Methoden der Organischen
Chemie）」Vol.15／１、ジヨージ・チエメ・フエ
ルラーグ（Georg Thieme Verlag）シユトウツ
トガルト（Stuttgart）（1974）。 本発明の薬理学的に活性な化合物は、経口また
は非経口投与のいずれかに適する賦形剤と合わせ
てまたは混合して活性化合物の有効量を含む医薬
品の製造に適する。 好ましいものとしては、有効成分とともに、(a)
希釈剤例えばラクトース、デキストロース、シヨ
糖、マニトール、ソルビトール、セルロースおよ
び／またはグリシン；(b)滑剤例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくは
カルシウム塩および／またはポリエチレングリコ
ール；錠剤として、ならびに(c)結合剤例えばケイ
酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼ
ラチン、トラガント、メチルセロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよび／またはポ
リビニルピロリドン；所望により(d)崩壊剤例えば
澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム
塩、または起泡性混合物；および／または(e)吸収
剤、着色剤、香料および甘味料を含む錠剤ならび
にゼラチンカプセル剤である。注射製剤としては
水性等張液または懸濁液であることが好ましく、
脂肪性エマルジヨンまたは懸濁液から坐薬が有利
に調製される。この製剤は殺菌され、および／ま
たは助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳
化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用の塩および／ま
たは緩衝剤を含んでもよい。さらに、他の治療上
有効な物質を含んでいてもよい。これら製剤は、
それぞれ通常の混合、造粒または被覆法にしたが
つて製造され、有効成分約0.1〜75％、好ましく
は約１〜50％を含有する。 皮膚を通す適用のための適当な配合物は、有効
量の本発明の薬理学的に活性な化合物と担体とを
包含する。有利な担体は宿主の皮膚の通過を促進
する吸収性の薬理学的に許容されうる溶媒を包含
する。特徴的には、皮膚を通過する装置は、支持
構成員、化合物、必要に応じて担体、必要に応じ
て延長した時間にわたつて調節されかつ前もつて
決定された速度で宿主の皮膚へ化合物を解放する
速度調節バリヤーを含有する溜、および皮膚へ装
置を固定する手段からなる包帯の形態である。 本発明はまた有効量の本発明の化合物、例えば
式（）の化合物または製薬学的に許容されうる
この化合物の塩を、薬理学的に活性な物質とし
て、好ましくは上記製薬学的配合物の形状で用
い、哺乳動物におけるベンゾジアゼピン受容体作
用剤または拮抗剤／逆作用剤に応答性の疾患の治
療法、有利にはベンゾジアゼピン受容体拮抗剤の
作用に応答性の神経系疾患の治療法に関する。活
性化合物の投与量は、温血動物（哺乳動物）の
種、体重、年令および個体の状態、並びに投与形
態に依存する。 約50〜70Kgの哺乳動物の単位投与量は、約10〜
200mgの活性成分を含む。 以下の実施例により本発明を説明するが、これ
により本発明が限定されるものではない。温度は
摂氏度で表わされる。特記しない限り、蒸発はす
べて減圧下で、好ましくは約15ないし100mmHgで
行なわれる。 例 １ 2.24ｇのエチル４−クロロ−５，６，７，８，
９，10−ヘキサヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピリジ
ン−３−カルボキシレートと1.16ｇの４−メトキ
シフエニルヒドラジンの混合物を20mlのｎ−ブタ
ノール中窒素下20時間撹拌および還流加熱する。
溶媒を減圧下蒸発させ、残留物質を20mlの1N水
酸化ナトリウム、エーテルおよび水で撹拌する。
層を分離させ、水相をエーテルで抽出し、次いで
1.07gの塩化アンモニウム水溶液で処理する。沈
殿を別し、水で洗い、ｎが整数６を表わし、
R₄並びにR₅が水素を表わし、およびR₁がｐ−メ
トキシフエニルを表わす式の化合物である、
275〜277℃の融点を有する２−（４−メトキシフ
エニル）−２，３，６，７，８，９，10，11−オ
クタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリジン−３（5H）−オンを得る。さらに
精製すると融点283〜285℃を得る。 出発物質は以下のようにして製造される。 トルエン500ml中、139ｇのシクロオクタノン、
103ｇのジエチルアミノエチレンマロネート、お
よび７ｇのジクロロ酢酸の溶液を窒素下水分離器
をとりつけ60時間還流し、次いで蒸発乾燥する。
残留油を1600mlのヘプタンで混合し、このヘプタ
ン抽出物を蒸発乾燥する。この乾燥した物質を、
溶出液として塩化メチレン中２％の酢酸エチルを
用いシリカゲルカラムにおいてフラツシユクロマ
トグラフイーにより精製し、クロロオクタンとジ
エチルＮ−（１−シクロオクテニル）−アミノメチ
レンマロネートの混合物を得る。 20mlのダウサーム（Dowtherm ）（ジエチル
エーテルとビフエニルの共融混合物）中、シクロ
オクタノンとジエチルＮ−（１−シクロオクテニ
ル）−アミノメチレンマロネートの混合物85ｇの
溶液を窒素下250〜255℃で380mlのダウサームに
加える。留出物を水分離器に集める。0.5時間後、
この混合物を室温に冷却後、減圧下溶媒を除去す
る。残留固体をエーテルで粉砕し、融点219〜222
℃のエチル５，６，７，８，９，10−ヘキサヒド
ロ−４−ヒドロキシシクロオクタ〔ｂ〕ピリジン
−３−カルボキシレートを得る。 20mlのオキシ塩化亜燐酸中、５ｇのエチル５，
６，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−４−ヒドロ
キシシクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボキ
シレートの溶液を窒素下１時間還流し、蒸発乾燥
する。この残留物の塩化メチレン溶液を氷および
水で処理し、10N水酸化ナトリウムで塩基性にす
る。層を分離させ、合わせた有機相を塩化メチレ
ン再抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、減圧下溶媒を除去し、融点33
〜36℃の放置しておくと凝固する油状のエチル
５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−４−ク
ロロシクロオクタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボキ
シレートを得る。 例 ２ (a) 例１に述べられた方法と同じ方法に従い、エ
チル５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−
４−クロロシクロオクタ〔ｂ〕−ピリジン−３
−カルボキシレートとフエニルヒドラジンとの
反応により融点310〜312℃の２，３，６，７，
８，９，10，11−オクタヒドロ−２−フエニル
シクロオクタ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕−
ピリジン−３（5H）−オンを得る。 (b) 同様に融点309〜311℃の２−（４−クロロフ
エニル）−２，３，６，７，８，９，10，11−
オクタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリジン−３（5H）−オンが製造
される。 例 ３ ｎが整数６を表わす式のオクタヒドロシクロ
オクタ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−
３（5H）−オン誘導体は出発物質として適当に置
換したヒドラジンおよび所望により置換したシク
ロオクタノンを用い、例１で述べた方法と同じ方
法により製造することができる。 【表】 【表】 化合物３／ｇの製造のための出発ケトン、５−
メチルシクロオクタノンはBull.Soc.Chim.
France1972(5)2024〜７に述べられている。 化合物３／ｈの製造のための出発ケトン、３，
７−ジメチルシクロオクタノンはZh.Org.Khim.
13(9)1984〜７（1977）に述べられている。 例 ４ ｎが整数７を表わす式のデカヒドロシクロノ
ナ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−
オン誘導体は、出発物質として適当に置換したヒ
ドラジンおよび所望により置換したシクロノナノ
ンを用いて例１に述べられた方法と同じ方法によ
り製造することができる。 【表】 例 ５ ｎが整数８を表わす式のデカヒドロシクロデ
カ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕−３（5H）−オン
誘導体は、出発物質として適当に置換したヒドラ
ジンおよび所望により置換したシクロデカノンを
用い、例１に述べられた方法と同じ方法により製
造することができる。 【表】 リジル
【表】 ニル
化合物５／ｋのためのケトン出発物質６−メト
キシシクロデカノンは、J.Org.Chem.47 2685〜
2690（1982）に述べられている。 例 ６ ｎが整数９を表わしR₄およびR₅が水素を表わ
す式のドデカヒドロシクロウンデカ〔ｂ〕ピラ
ゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−オン誘導体
は、出発物質として、適当に置換したヒドラジン
およびシクロウンデカノンを用いて例１に述べら
れた方法と同じ方法により製造することができ
る。 例 R₁ ６／ａ ３−ピリジル ６／ｂ ｐ−フルオロフエニル ６／ｃ ２−ピリミジル ６／ｄ ３−キノリル ６／ｅ ｐ−メトキシフエニル ６／ｆ ｍ−フルオロフエニル ６／ｇ ２−ピリジル ６／ｈ フエニル ６／ｉ ｐ−クロロフエニル 例 ７ ｎが整数10を表わす式のドデカヒドロシクロ
ドデカ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−
３（5H）−オン誘導体は、出発物質として、適当
に置換したヒドラジンおよび所望により置換した
シクロドデカノンを用いて例１に述べた方法と同
じ方法により製造できる。 【表】 エニル
【表】 エニル
化合物７／ｊを製造するための出発ケトン、７
−アセトキシシクロドデカノンはJ.Chem.Soc.
Chem.Commun.1978(9)、413〜414に述べられて
いる。 R₄およびR₅が水素を表わす化合物７／ａ〜
７／ｉの出発エチル４−クロロデカヒドロシクロ
ドデカ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボキシレートは
以下のようにしてシクロドデカノンより製造され
る。 トルエン300ml中、50ｇのシクロドデカノン、
103ｇのジエチルアミノメチレンマロネート、お
よび1.8ｇのジクロロ酢酸の溶液を窒素下水分離
器をとりつけ72時間還流し、次いで蒸発乾燥す
る。残留油をヘプタンと混合し、このヘプタン抽
出物を蒸発乾燥する。この乾燥した物質を溶出液
として塩化メチレンを用いシリガゲルカラムにお
いてフラツシユクロマトグラフイーにより精製
し、シクロドデカノンとジエチルＮ−（１−シク
ロドデセニル）−アミノメチレンマロネートを得
る。 25mlのダウサーモ中、シクロドデカノンとジエ
チルＮ−（１−シクロドデセニル）−アミノメチレ
ンマロネートの混合物10ｇの溶液を水分離器中の
留出物を集めながら窒素下250℃で200mlのダウサ
ーモに加える。加熱0.5時間後、この混合物を室
温に冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留油を
エーテルと混合し、乾燥させると、融点182〜190
℃のエチル５，６，７，８，９，10，11，12，
13，14−デカヒドロ−４−ヒドロキシシクロデカ
〔ｂ〕ピリジン−３−カルボキシレートを得る。 25mlのオキシ塩化燐中、２ｇのエチル５，６，
７，８，９，10，11，12，13，14−デカヒドロ−
４−ヒドロキシシクロドデカ〔ｂ〕ピリジン−３
−カルボキシレート溶液を２時間還流し減圧下蒸
発乾燥する。残留物を塩化メチレンに溶かし、氷
で処理し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性に
し、層を分離させ、水相を塩化メチレンで再抽出
し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、蒸発乾燥し油状のエチル４−クロロ
−５，６，７，８，９，10，11，12，13，14−デ
カヒドロシクロドデガ〔ｂ〕−ピリジン−３−カ
ルボキシレートを得る。 例 ８ (a) 例１に述べられた方法と同じ方法を用い、
Acta.Chem.Scand.26(3)、952〜960（1972）に述
べられた４，４，７，７−テトラメチルシクロ
ノナノンを２−（４−メトキシフエニル）−２，
３，５，６，７，８，９，10，11，12−デカヒ
ドロ−８，８，11，11−テトラメチルシクロノ
ナ〔ｂ〕−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−
３−オンに転化できる。 (b) 同様に、Acta.Chem.Scand.26(3)、952〜960
（1972）に述べられた４，４，８，８−テトラ
メチルデカノンを２−（４−クロロフエニル）−
２，３，６，７，８，９，10，11，12，13−デ
カヒドロ−８，８，12，12−テトラメチルシク
ロデカ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン
−３（5H）−オンに転化できる。 例 ９ 20mlのＮ−メチルピロリジノン中150℃で８時
間、2.00ｇのエチル４−クロロ−５，６，７，
８，９，10，11，12−オクタヒドロシクロデカ
〔ｂ〕ピリジン−３−カルボキシレートと1.12ｇ
の４−メトキシフエニルヒドラジンの混合物を撹
拌する。次いでこの溶液を50mlの水で稀釈し、エ
ーテルで２回抽出する。合わせたエーテル画分を
20mlの1N NaOHで２回抽出し、合わせたアルカ
リ画分をエーテルで逆抽出する。このアルカリ水
溶液を2.14ｇの塩化アンモニウム水溶液で処理
し、固体が形成するまで撹拌し、沈殿を別し、
乾燥させ融点143〜150℃の２−（４−メトキシフ
エニル）−２，３，６，７，８，９，10，11，12，
13−デカヒドロシクロデカ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリジン−３（5H）−オンを得る。この
化合物は例５／ｇである。 出発物質は以下のようにして製造される。 500mlのキシレン中、25.0ｇのシクロデカノン、
60.7ｇのジエチルアミノメチレンマロネート、
1.54ｇのｐ−トルエンスルホン酸−水塩の混合物
をデイーンスタークトラツプ中に留出物を集めな
がらアルゴン下２週間還流する。次いでこの溶液
をデカントし溶媒を除去する。残留油を２回ヘキ
サンと混合し、合わせたヘキサン抽出物を濃縮
し、溶出液として99：１の塩化メチレン酢酸エチ
ルを用い600ｇのシリカゲルでフラシユクロマト
グラフした油を得る。シクロデカノンを含む前駆
体を捨て、この生成物を含む画分を合わせ濃縮乾
燥し、油状のジエチルＮ−（１−シクロデセニル）
−アミノメチレンマロネートを得る。 40mlのダウサーモ中、46.0ｇのジエチルｎ−
（１−シクロドデセニル）−アミノメチレンマロネ
ートの溶液をアルゴン下250℃で１のダウサー
モに加え、留出物をデイーンスタークストラツプ
に集める。0.5時間後この混合物を室温まで冷却
し、溶媒を蒸発させる。残留固体をエーテルとし
混合し、融点212〜230℃のエチル４−ヒドロキシ
−５，６，７，８，９，10，11，12−オクタヒド
ロシクロデカ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボキシレ
ートを得る。 ４ｇのエチル４−ヒドロキシ−５，６，７，
８，９，10，11，12−オクタヒドロシクロデカ
〔ｂ〕ピリジン−３−カルボキシレートと25mlの
オキシ塩化亜燐酸の混合物をアルゴン下３時間還
流し、次いで減圧下蒸発乾燥する。この残留物の
塩化メチレン溶液を氷および水で処理し、10N水
酸化ナトリウムで塩基性にする。層を分離し、水
相を塩化メチレンで再抽出し、合わせた有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧下
で溶媒を除去し油状のエチル４−クロロ−５，
６，７，８，９，10，11，12−オクタヒドロシク
ロデカ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボキシレートを
得る。 例 10 各々10mgの活性成分を含む1000個のカプセルの
製造： 配合： ２−（４−メトキシフエニル）−２，３，６，７，
８，９，10，11−オクタヒドロシクロオクタ
〔ｂ〕−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−
（5H）オン 10.0ｇ ラクトース 207.0ｇ 改良スターチ 80.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ 方 法 すべての粉末を0.6mmの開口部を有するスクリ
ーンに通す。次いで薬剤物質を適当なミキサーに
入れ、まずステアリン酸マグネシウムと混合し、
次いでラクトースおよびスターチと均一になるま
で混合する。硬質ゼラチンカプセル各々にカプセ
ル充填機を用いてこの混合物を300mg詰める。 同様にここで開示し、例示した他の化合物を約
10〜200mg含むカプセルを製造する。 試験報告 (1) 試験した化合物 ２−（４−メトキシフエニル）−２，３，
６，７，８，９，10，11−オクタヒドロシク
ロオクタ〔ｂ〕ピラゾロ−〔３，４−ｄ〕−ピ
リジン−３（5H）−オン ２−（ｐ−メトキシフエニル）−２，３，
５，６，７，８，９，10−オクタヒドロシク
ロヘプタ〔ｂ〕ピラゾロ−〔３，４−ｄ〕ピ
リジン−３−オン （2a） ジアゼパム薬識別パラダイム ジアゼパムはラツトにおいて内受容性識別刺
激（IDS）を与える。長期の研究後、ジアゼパ
ム−IDSが化合物の不安緩解及び／又は筋肉弛
緩特性に関係することがわかつた。種々の不安
緩解薬（すなわちクロルジアゼポキシド、ペン
トバルビタール及びメプロバメート）はジアゼ
パム刺激に対し用量依存性汎化を示す。従つ
て、ジアゼパム識別は、ジアゼパムと同様の内
受容性効果を生ずる化合物の同定に有効であ
る。 (b) 方法 Drug Development Research、６、313
〜325、（1985）に記載の方法により測定す
る。 被検体：オスSDラツト（325〜425ｇ）を
用いた。動物は個別に飼育し、昼間光−暗サ
イクルに保つた。試験はすべて昼間に行つ
た。まず、ラツトを市販飼料を自由摂取さ
せ、約２週間後１日12〜15ｇに制限した。水
は試験の間任意に摂取可能であつた。チヤン
バーの同じ壁は一方の側のエサ箱から等距離
の位置に２本のレバーを取り付けた。この箱
を、換気用のフアンを有する光を通さない防
音チヤンバーで囲つた。データの記録はマイ
クロコンピユーターで行つた。 ビヒクルからジアゼパム（10mg／Kg）を識
別するようにあらかじめ仕込まれたラツトを
この実験に用いた。ラツトはジアゼパムを投
与された後１つのレバーを押し、ビヒクルを
投与された後他のレバーを押すよう仕込まれ
ている。ラツトが前もつてセツトした学習基
準に達したら、他の化合物によるテストを開
始する。テストの間、最初に10回応答があつ
たレバーを選ばれたレバーと考え、自動的に
他は強化レバーとなる。テスト化合物は、ラ
ツトが薬レバーを最初に10回押した場合ジア
ゼパム刺激に対し汎化されたと考える。ラツ
トがビヒクルレバーを最初に10回押した場合
化合物は刺激を拮抗されたと考える。 汎化のED50値はプロビツト法により評価
した。データは各用量において10匹の動物に
基づいている。 化合物（3.0、10、30及び100mg／Kg）及
び化合物（30mg／Kg）を強化コーンスター
チ懸濁液（すなわち、３％コーンスターチ、
５％PEG400及び0.34％Tween80）内で調製
し、10ml／Kgの体積で投与した。テスト化合
物はテスト30分間に経口投与した。 (c) 結果 化合物は9.7（4.3〜21.5）mg／KgのED50
値でジアゼパム識別に対し用量依存汎化を示
した。化合物は30mg／Kgにおいてもジアゼ
パム刺激に対し汎化を示さなかつた（図１）。
化合物はまた13.2（5.6〜89）mg／KgのED50
値で用量依存拮抗を示した。化合物は30
mg／Kgでジアゼパム識別を拮抗しなかつた
（図２）。 （3a） ラツト回転能に対する化合物及び
の効果 動物の回転能の障害は、運動能力の破壊を反
映している。従来のベンゾジアゼピンは強力な
筋肉弛緩剤である、鎮静作用を与える化合物
（フエノバルビタール及びメプロバメート）も
回転能を破壊する。 (b) 方法 J.Amer.Pharm.Assoc.、46、208〜220、
（1957）；J.Pharmacol.Exp.Thera.、121、
354〜361、（1957）；及びNature、290、513
〜516、（1981）に記載の方法により測定す
る。 被検体：オス、ウイスターラツト（130〜
190ｇ）を用いた。テスト前に動物を18時間
絶食させたが、水は自由に摂取させた。 ラツトの回転能は、バーの上にポリエチレ
ン材料の区画を取り付けることによつて改良
した踏み輪（モデル7700、UGO Basile）を
用いて調べた。この装置は16rpmの速度で回
転した。各動物をバーの上に30秒間とどまる
ように３回試みた。この基準をみたさない動
物は能力を欠いていると考えた。 化合物（3.0、10、30及び100mg／Kg）及
び化合物（1.0、3.0、10、30mg／Kg）を強
化コーンスターチ懸濁液中で調製し、10ml／
Kgの体積で投与した。薬はテストの30分間に
投与した。 (c) 結果 化合物は100mg／Kgの用量でさえも回転
障害を与えなかつた。化合物は30及び100
mg／Kgにおいて25％の回転障害を与えた。
（表１）。 【表】 （4a） ラツトのジアゼパム誘導回転障害に対
する化合物及びの効果 回転能は運動不能及び／又は筋肉弛緩として
示される神経欠損のめやすである。ベンゾジア
ゼピン、ジアゼパムは用量依存性であることが
示され、確かにラツトに回転障害を与える。エ
ンゾジアゼピンの効果を拮抗することが公知の
化合物はジアゼパムによる筋肉弛緩の拮抗に有
効である。 (b) 方法 Drug Development Research、６、313
〜325、（1985）；Nature、290、513〜516、
（1986）；Pharmacologist、23、150、
（1981）；及びNeuropharmacology、22、
（12B）、1511〜1521、（1983）に記載の方法
により測定する。 被検体：オス、ウイスターラツト（130〜
190ｇ）を用いた。動物はテスト前に18時間
絶食させたが水は自由に摂取させた。回転能
はバーの上にポリエチレン材料の区画を取り
付けることによつて改良した踏み輪（モデル
7700、UGO Basile）を用いて調べた。この
踏み輪は16rpmの速度で回転した。 ジアゼパムを30mg／Kgi.p.（ラツトの100％
に回転障害をおこすことが公知の用量）を投
与する30分前に対数計算した量のテスト化合
物をラツトに投与した。次いでラツトをジア
ゼパム投与30分後に回転板上にのせた。各動
物をバーの上に30秒間とどまるように３回試
みた。この基準をみたさない動物は能力を欠
いていると考えた。ジアゼパムと組み合わた
実験化合物による回転障害についてのED50
はプロビツト法により評価した。データは各
用量において10匹の動物に基づく。 ジアゼパム（30mg／Kg）はコーンスターチ
ビヒクル内で調製し、１ml／Kgの体重で腹腔
内投与した。化合物（0.1、１、３、30及
び100mg／Kg）及び化合物（30mg／Kg）は
コーンスターチ懸濁液内で調製し、10ml／Kg
の体積で投与した。テスト化合物はジアゼパ
ムの30分前に投与した。 (c) 結果 化合物は7.2（2.7〜21.3）mg／KgのED50
値でジアゼパムの筋肉弛緩作用を用量依存性
拮抗し、化合物は30mg／Kgで最大30％拮抗
した（図３）。 (5) これら２つの緩解化合物の特性の主要な差は
ジアゼパム薬識別パラダイムに示されている。
化合物はジアゼパム識別刺激に対して汎化を
示さず、一方化合物はジアゼパム識別刺激に
対し用量依存性汎化を示し、これはジアゼパム
効果と化合物効果の間の共通性を示唆してい
る。単独で投与した場合はいずれの化合物も回
転障害をおこさなかつた。 これら２つの化合物の第２の主要な差は、化
合物によりジアゼパム誘導回転障害が防がれ
なかつたことである。このことは、化合物が
化合物の拮抗特性を有しないことを示してい
る。 試験報告 試験をした化合物 ２−（４−メトキシフエニル）−２，３，６，
７，８，９，10，11−オクタヒドロシクロオク
タ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕−ピリジン−
３（5H）−オン ２，３，６，７，８，９，10，11−オクタヒ
ドロ−２−フエニルシクロオクタ〔３，４−
ｄ〕ピリジン−３（5H）−オン ２−（４−クロロフエニル）−２，３，６，
７，８，９，10，11−オクタヒドロシクロオク
タ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３
（5H）−オン ２，３，６，７，８，９，10，11−オクタヒ
ドロ−２−ピリジル−シクロオクタ〔ｂ〕ピラ
ゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３（5H）−オン テスト法 前記新規化合物の神経系調節活性を示すベンゾ
ジアゼピンレセプター結合特性は、例えば
Nature266、732（1977）又はProc.Nat.Acad.Sci.
USA74、3805（1977）と同様に、インビトロでレ
セプター結合アツセイで測定する。トリチウム化
フルニトロアゼパムを用いる場合、前記レセプタ
ーとの他の薬剤の相互作用は容易に評価され、従
つてラツト前脳からのシナプト膜を０〜５℃で30
分間及びPH7.5に保つたバツフアー内の種々の濃
度のテスト化合物及び0.5nMトリチウム化フルニ
トロアゼパムにインキユベートする。種々の濃度
のテスト化合物の溶液はジメチルアセトアミド−
エタノール（１：10）内の4.2ｍＭストツク溶液
を50ｍＭ PH7.5トリス−HClバツフアーで希釈
することにより調製する。種々の量のトリチウム
化フルニトロアゼパムを有するレセプターを含む
膜をガラス繊維フイルターで過し、次いで液体
シンチレーシヨンカウンターで分析する。0.5nM
トリチウム化フルニトロアゼパムの比結合を50％
阻外するに必要な本発明の化合物の濃度、すなわ
ちIC₅₀をグラフにより決定する。 テスト結果 以下にテスト結果を示す。 化合物 IC₅₀（nM） 3.3 4.3 16.6 9.6 このデータは、本発明に係る化合物が、神経系
調節活性を示すベンゾジアゼピンレセプター結合
特性を示すことを示している。

【図面の簡単な説明】

図１は各化合物のジアゼパム識別に対する汎化
を示すグラフである。図２は各化合物のジアゼパ
ム識別に対する拮抗を示すグラフである。図３は
各化合物のジアゼパム誘導運動障害に対する拮抗
を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下式 【式】【式】 （式中、Ａはそれが結合する２個の炭素原子と共
   に縮合８、９、10、11または12員の炭素環を表す
   所望により置換された飽和の二価の基を表し、こ
   の炭素環はシクロオクテノ、シクロノネノ、シク
   ロデセノ、シクロウンデセノおよびシクロドデセ
   ノより選ばれ；各々は未置換であるかまたはＡ内
   の炭素原子上で低級アルキル、低級アルキリデ
   ン、C₃〜C₇シクロアルキル、ヒドロキシ、低級
   アルカノイルオキシ、未置換もしくは低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフル
   オロメチルの１つもしくは２つで置換したベンゾ
   イルオキシ、オキソ、低級アルコキシ、アリール
   またはアリール低級アルコキシにより一、二、
   三、または四置換されており；Ａ内の同じ炭素原
   子上で二置換されている場合、各環における前記
   炭素原子は２個の低級アルキルもしくは２個のア
   リール低級アルキル基により、または１個の低級
   アルキルもしくはアリール低級アルキル基とヒド
   ロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキ
   シより選ばれる１個の基により置換されており、
   ここでアリールとはフエニルまたは低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノ
   イルオキシ、未置換であるかもしくは低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフル
   オロメチルの１つもしくは２つで置換したベンゾ
   イルオキシにより一もしくは二置換されたフエニ
   ルを表し、R₁は低級アルキル、フエニル、また
   は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもし
   くはトリフルオロメチルで一もしくは二置換した
   フエニルを表し；またはR₁はピリジル、キノリ
   ル、イソキノリル、ピリミジルおよびチアゾリル
   より選ばれた芳香族複素環基、または炭素原子上
   で低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロ
   ゲンで一もしくは二置換した前記複素環基を表
   し；R₂、R₃およびR₃′は独立に水素または低級ア
   ルキルを表し、ここで低級とは炭素原子数が７以
   下であることを意味する） で表される化合物またはその製薬学的に許容され
   る塩。 ２ Ａがそれが結合する２個の炭素原子と共にシ
   クロオクテノ、シクロノネノ、シクロデセノ、シ
   クロウンデセノおよびシクロドデセノより選ばれ
   る縮合環を表し、Ａがヘキサメチレン、ヘプタメ
   チレン、オクタメチレン、ノナメチレンもしくは
   デカメチレンを表し；前記環が未置換であるかま
   たはＡ内の炭素原子上で低級アルキル、低級アル
   キリデン、C₃〜C₇シクロアルキル、ヒドロキシ、
   低級アルカノイルオキシ、未置換もしくは低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリ
   フルオロメチルの１つもしくは２つで置換したベ
   ンゾイルオキシ、オキソ、低級アルコキシ、アリ
   ール、アリール低級アルキルまたはアリール低級
   アルコキシにより一、二、三、または四置換され
   ており；Ａ内の同じ炭素原子上で二置換されてい
   る場合、各環における前記炭素原子は２個の低級
   アルキルもしくは２個のアリール低級アルキル基
   により、または１個の低級アルキルもしくはアリ
   ール低級アルキル基とヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、アリール低級アルコキシより選ばれる１個の
   基により置換されており、ここでアリールとはフ
   エニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
   ドロキシ、低級アルカノイルオキシ、未置換であ
   るかもしくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
   ロゲンもしくはトリフルオロメチルの１つもしく
   は２つで置換したベンゾイルオキシにより一もし
   くは二置換されたフエニルを表し；R₁、R₂、R₃
   およびR₃′は特許請求の範囲第１項に記載と同じ
   意味を有し；ここで低級とは炭素原子数が７以下
   であることを意味する、式ＡまたはＢの特許
   請求の範囲第１項記載の化合物またはその製薬学
   的に許容される塩。 ３ 下式 （上式中、R₁は低級アルキル、フエニル、また
   は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもし
   くはトリフルオロメチルで一もしくは二置換した
   フエニルを表し；またはR₁はピリジル、キノリ
   ン、イソキノリル、ピリミジルおよびチアゾリル
   より選ばれた芳香族複素環基、または炭素原子上
   で低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロ
   ゲンで一もしくは二置換した前記複素環基を表
   し；R₂は水素または低級アルキルを表し；R₄お
   よびR₅は独立に水素、低級アルキル、C₃〜C₇シ
   クロアルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオ
   キシ、未置換もしくは低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルの１
   つもしくは２つで置換したベンゾイルオキシ、低
   級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル
   またはアリール低級アルコキシを表し、ここでア
   リールとはフエニルまたは低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
   シ、未置換であるかもしくは低級アルキル、低
   級、アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロ
   メチルの１つもしくは２つで置換したベンゾイル
   オキシにより一もしくは二置換されたフエニルを
   表し、ここで低級とは炭素原子数が７以下である
   ことを意味する） の特許請求の範囲第１項記載の化合物、その互変
   異性体、またはその製薬学的に許容される塩。 ４ ｎが整数６を表わす、特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ５ ｎが整数７を表わす、特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ６ ｎが整数８を表わす、特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ７ ｎが整数９を表わす、特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ８ ｎが整数10を表わす、特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ９ ｎが規定の整数を表わし、R₁がフエニル、
   または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
   もしくはトリフルオロメチルで一もしくは二置換
   されたフエニルを表わし、低級とは炭素原子数が
   ７以下であることを意味する、特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物、その互変異性体、またはその
   製薬学的に許容されうる塩。 １０ ｎが規定の整数を表わし、R₁がフエニル
   または低級アルキル、低級アルコキシもしくはハ
   ロゲンで一置換されたフエニルを表わし、低級と
   は炭素原子数が７以下であることを意味する、特
   許請求の範囲第３項記載の化合物、その互変異性
   体、またはその製薬学的に許容されうる塩。 １１ R₁がパラ位において低級アルキル、低級
   アルコキシまたはハロゲンにより一置換されたフ
   エニルを表わし、低級とは炭素原子数が７以下で
   あることを意味する、特許請求の範囲第１０項記
   載の化合物、その互変異性体、またはその製薬学
   的に許容されうる塩。 １２ ｎが規定の整数を表わし、R₁が２−ピリ
   ジルを表わす、特許請求の範囲第３項記載の化合
   物、その互変異性体、またはその製薬学的に許容
   されうる塩。 １３ ２−（４−メトキシフエニル）−２，３，
   ６，７，８，９，10，11−オクタヒドロシクロオ
   クタ〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３
   （5H）−オンである、特許請求の範囲第１１項記
   載の化合物またはその製薬学的に許容されうる
   塩。 １４ ２−（４−クロロフエニル）−２，３，６，
   ７，８，９，10，11−オクタヒドロシクロオクタ
   〔ｂ〕ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３（5H）
   −オンである、特許請求の範囲第１１項記載の化
   合物またはその製薬学的に許容されうる塩。 １５ ２−ピリジル−２，３，６，７，８，９，
   10，11−オクタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピラゾ
   ロ〔３，４−ｄ〕ピリジル−３（5H）−オンであ
   る、特許請求の範囲第１２項記載の化合物または
   その製薬学的に許容されうる塩。 １６ １種もしくはそれ以上の製薬学的に好適な
   担体と混合した下式、 【式】【式】 （式中、Ａはそれが結合する２個の炭素原子と共
   に縮合８、９、10、11または12員の炭素環を表す
   所望により置換された飽和の二価の基を表し、こ
   の炭素環はシクロオクテノ、シクロノネノ、シク
   ロデセノ、シクロウンデセノおよびシクロドデセ
   ノより選ばれ；各々は未置換であるかまたはＡ内
   の炭素原子上で低級アルキル、低級アルキリデ
   ン、C₃〜C₇シクロアルキル、ヒドロキシ、低級
   アルカノイルオキシ、未置換もしくは低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフル
   オロメチルの１つもしくは２つで置換したベンゾ
   イルオキシ、オキソ、低級アルコキシ、アリール
   またはアリール低級アルコキシにより一、二、
   三、または四置換されており；Ａ内の同じ炭素原
   子上で二置換されている場合、各環における前記
   炭素原子は２個の低級アルキルもしくは２個のア
   リール低級アルキル基により、または１個の低級
   アルキルもしくはアリール低級アルキル基とヒド
   ロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキ
   シより選ばれる１個の基により置換されており、
   ここでアリールとはフエニルまたは低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノ
   イルオキシ、未置換であるかもしくは低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフル
   オロメチルの１つもしくは２つで置換したベンゾ
   イルオキシにより一もしくは二置換されたフエニ
   ルを表し、R₁は低級アルキル、フエニル、また
   は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもし
   くはトリフルオロメチルで一もしくは二置換した
   フエニルを表し；またはR₁はピリジル、キノリ
   ル、イソキノリル、ピリミジルおよびチアゾリル
   より選ばれた芳香族複素環基、または炭素原子上
   で低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロ
   ゲンで一もしくは二置換した前記複素環基を表
   し；R₂、R₃およびR₃′は独立に水素または低級ア
   ルキルを表し、ここで低級とは炭素原子数が７以
   下であることを意味する） で表される化合物を含むベンゾジアゼピン作用
   薬。 １７ １種もしくはそれ以上の製薬学的に好適な
   担体と混合した下式、 （上式中、R₁は低級アルキル、フエニル、また
   は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもし
   くはトリフルオロメチルで一もしくは二置換した
   フエニルを表し；またはR₁はピリジル、キノリ
   ン、イソキノリル、ピリミジルおよびチアゾリル
   より選ばれた芳香族複素環基、または炭素原子上
   で低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロ
   ゲンで一もしくは二置換した前記複素環基を表
   し；R₂は水素または低級アルキルを表し；R₄お
   よびR₅は独立に水素、低級アルキル、C₃〜C₇シ
   クロアルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオ
   キシ、未置換もしくは低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルの１
   つもしくは２つで置換したベンゾイルオキシ、低
   級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル
   またはアリール低級アルコキシを表し、ここでア
   リールとはフエニルまたは低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
   シ、未置換であるかもしくは低級アルキル、低
   級、アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロ
   メチルの１つもしくは２つで置換したベンゾイル
   オキシにより一もしくは二置換されたフエニルを
   表し、ここで低級とは炭素原子数が７以下である
   ことを意味する） で表わされる化合物を含む、特許請求の範囲第１
   ６項記載のベンゾジアゼピン作用薬。