JPH0549645B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の目的 産業上の技術分野 本発明は活性成分の持効放出を与えるのに有用
な圧縮勾配製薬錠剤に関するものである。 従来の技術 製薬投与形からの薬物の持効放出（抑制された
放出）はずつと前から望ましいものとして考えら
れている。持効性の投与形は毎日の日課及び夜の
睡眠の習慣を中断することをより少なくし、持効
性でない投与形よりも患者にとつて一般により都
合がよい。そのうえ、持効性の投与形は慣用の投
与形の複数投与よりも治療範囲内で活性成分のよ
り長い放出をもたらす。持効性の放出は被覆した
遅延放出ビーズ、多層錠剤、遅延放出の芯を有す
る錠剤、多孔性の不活性担体又はイオン交換樹脂
を用いた錠剤など種々の技術によつて典型的には
達成される。 発明が解決しようとする点 発明者等は異なる圧縮のされた錠剤は活性成分
の独特の持効的放出プロフイールを与えることを
発見した。 発明の構成 問題点を解決するための手段 本発明の圧縮の異なる錠剤は錠剤プレスパンチ
（第１図１ａ参照）の普通では水平である面を上
又は下のパンチ面のいずれか又は両方が傾斜する
（第１図１ｂ参照）ように修正することによつて
製造される。傾斜された錠剤パンチは第２，３及
び４図に示されるように傾斜した圧縮面を有する
錠剤をつくる。 作 用 この方法で製造された錠剤は異なつた圧縮がな
され、薄い側は厚い側よりもより大きな圧縮力で
圧縮される。薄い側はより硬く、厚い側よりも崩
壊及び溶解がより遅い。異なる圧縮のされた錠剤
は、匹敵する圧縮力で傾斜なしの錠剤パンチ面か
ら製造された慣用の圧縮錠剤よりも、ゆつくりと
溶解し、活性成分をよりゆつくりと放出する。 問題点を解決するための手段 発明者等は異なる圧縮がなされた製薬錠剤は活
性成分の持効放出をもたらすことを発見した。本
発明の異なる圧縮がなされた錠剤は普通の水平パ
ンチ面のかわりに傾斜のついた即ち斜めになつた
錠剤パンチ面を使用することのみが変更された慣
用の打錠技術を使用して製造される。 作 用 本発明錠剤のより薄い側はより硬く、より軟い
厚い方の側よりも活性成分をゆつくり放出する。
本発明の圧縮勾配のある錠剤は慣用の錠剤よりも
活性成分より持効的に放出する。 本発明の錠剤から活性成分が放出される速度に
対し種々の要因が影響を与える。これらには活性
成分、錠剤の賦形薬、圧縮勾酸、及び錠剤の末端
側の形状が含まれる。容易に溶ける薬剤物質は本
発明の錠剤から、ゆつくりしか溶けない薬剤物質
よりもより速く放出されることが予想される。 発明の構成（のより具体的説明） 本発明の製薬錠剤は１又はそれ以上の薬剤物質
並びに種々の錠剤賦形薬を含み得る。任意の薬剤
物質を持効的放出によつて投与出来るが、種々の
理由である種の薬剤物質は持効性の放出処方を経
て投与されるときはより慣用の投与形態よりも少
ししか又は全く利点を与えない。例えば持効性の
放出投与は以下には禁忌又は価値が疑わしい。(a)
クロロプロマジン及びチオリダジンなどの長い生
物学的半減期（即ち10時間より長い）の薬。(b)能
動輸送によつて吸収される薬、例えば第４級アン
モニウム化合物、例えばプロパンテリンブロマイ
ド。(c)ペニシリン及びセフアロスポリンなどの抗
生物質。(d)第１通過肝臓代謝によつて破壊される
薬及び／又は腸壁中の代謝で破壊される薬、例え
ばリトドリン、サリシルアミン又はリドカイン、
及び天然の持効放出の薬、例えば体内の脂質に吸
収されそのあとで患者の血液にゆつくり放出され
る薬、例えばクロロプロマジン及びチオリダジン
などである。 本発明の錠剤中で使用するのに適した薬は固体
投与形に処方出来、持効性の投与が適している任
意の薬物又は薬物の組合せを含む。適当な薬物及
びそれらの適用は例えばアセトアミノフエン（解
熱剤）、アミノフイリン（平滑筋弛緩剤）、アミト
リプチリンHCl（抗うつ剤）、ベータメタゾンホス
フエート（グルココルチコイド）、ブロムフエノ
ールアミンマレエート（抗ヒスタミン剤）、ブフ
エニンHCl（末梢血管拡張剤）、カルベタペンタン
シトレート（鎮咳剤）、カルボクロメンHCl（冠状
血管拡張剤）、クロルフエニールアミンマレエー
ト（抗ヒスタミン剤）、クロルプロマジンHCl（ト
ランキライザー）、クロニジンHCl（抗高血圧症
剤）、コデインホスフエート（鎮咳剤）、ジエチル
プロピオンHCl（食欲欠乏剤）、ジヒドロエルゴタ
ミンメシレート（脳血管拡張剤）、デキストロメ
トロフアンHBr（鎮咳剤）、ジフエニル（気管支
拡張剤）、エルゴタミンタータレート（血管収縮
剤）、フエンフルラミンHCl（食欲欠乏剤）、フエ
リチン（抗貧血剤）、フロセミド（利尿的抗高血
圧剤）。ヘプタミノールHCl（強心剤）、ハイドロ
キニジンHCl（抗不整脈剤）、イブプロフエン（抗
災症剤）、イミプラミンHCl（抗うつ剤）、インド
メタシン（抗災症剤）、イソクススプリンHCl（血
管拡張剤）、イソソルビンジニトレート（冠状血
管拡張剤）、メトホルミンHCl（血糖降下剤）、メ
ルフエロン（神経弛緩剤）、メススコパラミンブ
ロマイド（鎮痙剤）、ノスコピHCl（鎮咳剤）、オ
キセラジンシトレート（鎮咳剤）、パパベリン
HCl（平滑筋弛緩剤及び大脳血管拡張剤）、ペンタ
ゾシンHCl（鎮痛剤）、フエニルエフリンHCl（交
換神経興奮性の血管収縮剤）、フエニルプロパノ
ールアミンHCl（交換神経興奮性の気管支拡張
剤）、塩化カリウム（低カリウム血症の治療のた
めのカリウム源）、プロカインアミドHCl（抗不整
脈剤）、プロプラノロールHCl（ベータ受容器封鎖
剤、抗高血圧剤及び抗不整脈剤）、プソイドエド
リンHCl（気管支拡張剤及び末梢血管拡張剤）、テ
オフイリン（平滑筋弛緩剤、気管支拡張剤、心筋
刺激剤）、テルブタリンサルフエート（気管支拡
張剤）、テルフエナジン（抗ヒスタミン剤）、トリ
ヘキシフエニジルHCl（抗パーキンソン剤）。テル
ブタリン、プソイドエフエドリンHCl、テルフエ
ナジン及びメルペロンは好ましい薬物である。 任意の量の薬を本発明の錠剤に処方出来る。寸
法制限のため、本発明の錠剤は薬約500mgを越え
るべきでない。出願人は300mg又はそれ以下の薬
を有する投与形が好ましいと考える。原則として
本発明の錠剤に処方出来る薬の量に下限はない。
しかし出願人は少なくとも0.1mgの薬を有する錠
剤が好ましいと考える。本発明の好ましい錠剤は
10〜250mgの活性成分を含み、重量で約５〜25％
の活性成分を含む。 活性成分以外に出願人の錠剤は１又はそれ以上
の賦形薬を含むことが出来る。任意の薬剤錠剤化
賦形薬を使用出来るが、選ばれた賦形薬が錠剤崩
壊率を圧縮力の変化に対し少なくとも中程度に感
受性とし、かなりの持効的効果をもたらすのが望
ましい。出願人の錠剤に適している錠剤賦形薬は
例えばラクトース、水素添加された植物油、デキ
ストローク、マンニツトール、ソルビトール、ゼ
ラチン、アラビアゴム、ジカルシウムホスフエー
ト、トリカルシウムホスフエート、又はモノカル
シウムホスフエートなどの希釈剤、シヨ糖、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルアセテートフタ
レート（PVAP）、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、
崩壊剤例えばでんぷん、カロヤゴム、メチルセル
ロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、又はベントナイト、潤滑剤例えばステアリン
酸、亜鉛、ステアリン酸カルシウム又はマグネシ
ウム、又は滑石、FD＆Ｃ染料やレーキなどの着
色剤、及びフレーバー剤である。 本発明の錠剤の必須の特徴である圧縮勾配は圧
縮力、傾斜角又は第２図での傾斜した圧縮面Ｙの
長さを変えることによつて変化出来る。より大き
な圧縮力はより遅く溶解するより硬い錠剤を生
じ、活性成分のより持効的な放出を与える。本発
明の錠剤で使用する圧縮力は錠剤顆粒が固体投与
形に結合していくことを生じるに十分な任意の力
であり得る。典型的な錠剤は150〜300Kg／cm³で圧
縮される。本発明の好ましい錠剤化方法に於て、
圧縮力は500〜1700Kg／cm³の範囲である。 本発明の錠剤の傾斜角は水平面と傾斜圧縮面の
交差で生じる角度、即ち第２図で角度Ａであり、
圧縮軸に垂直の面からの上記傾斜面の傾き（そ
れ）の大きさを示すものである。 出願人の錠剤の傾斜角は０弧度から約30弧度ま
で、好ましくは５〜25弧度の任意の角度でありう
る。本発明の好ましい具体例で傾斜角は10弧度で
ある。本発明の別の好ましい具体例で傾斜角は25
弧度である。 出願人の錠剤の圧縮面及び周囲の側面は平坦な
平面である必要はなく、一方又は両方の圧縮面が
傾斜しておりさえすれば凸状、凹状又はそ以外の
丸味を帯びたものであつてもよいことが留意さる
べきである。錠剤の面と側部が平面でないとき
は、傾斜角は第２図の角度Ａの測定で決まり、即
ち丸味を帯びた圧縮面と周囲の側面の平均をとつ
た平面に沿つた角度である。本発明の錠剤の面は
活性成分の持効放出を与える錠剤の能力に実質上
の影響を与えずに種々のデザイン及びしるしを打
ち出すことが出来る。更に本発明の錠剤のかどは
鋭角である必要はなく第３図のように斜角をつけ
るか第４図のように丸味をつけることが出来る。 本発明の錠剤の周囲の側部は棒状、カプセル
状、卵状、楕円状、円状、四角、三角、やや三角
のものを含む任意の形状であり得る。傾斜した圧
縮面の長さ、即ち第２図の長さＹが第２図の錠剤
の薄い側１から第２図の錠剤の厚い側２までの圧
縮力の差を最大にするために出来るだけ長いこと
が望ましいので、ある種の周囲の側部形状が好ま
しい。好ましい形のなかには棒状及びカプセル形
状の側部があり、これらの形は与えられた錠剤の
重さにつき第２図の傾斜錠剤面Ｙの長さ及び生じ
る圧縮勾配が最大に出来るから好ましいのであ
る。長手のカプセル形の軸に沿つて傾斜させるこ
とによつて最大にした長さＹを有するカプセル形
圧縮勾配錠剤の典型的なものを第２，３，４図に
図解する。本発明のカプセル形錠剤では第２図の
Ｙの傾斜圧縮面長さが５〜20mmであるのが好まし
い。 本発明の圧縮勾配錠剤は慣用の圧縮錠剤をつく
るのに当業者に容易に知られた手順と類似の方法
であるが修正した錠剤パンチを使用して製造され
る。本発明の圧縮勾配錠剤をつくるのに使用され
る錠剤パンチは第１ｂ図に示されるように傾斜し
ている。傾斜錠剤パンチの傾斜のそれは生じる圧
縮勾配錠剤の傾斜角と等しい。上部又は下部のい
ずれかの錠剤化パンチ又はこれらの両方をこのよ
うに変えることが出来る。更に傾斜した錠剤化パ
ンチ面は凸状凹状又は丸味の角又はデザイン及び
しるしの打ち出しを与えるように修正できる。錠
剤化はただ傾斜面の錠剤化パンチを使うだけが異
なる慣用の錠剤製造機を用いて実施出来る。 発明の効果 以下の実施例は錠剤投与形からの活性成分の放
出に対する異なる圧縮錠剤の効果を説明する。 実施例 １ 次の組成を有する各々500mgの慣用の、及び圧
縮勾配をもつた錠剤を6250psi（439Kg／cm³）圧縮
力で製造する。 ｄ−プソイドエフエドリンHCl 12％ メトセルE4M （ザダウケミカルカンパニー販
売のヒドロキシプロピルメチルセルロース）30％ メトセルK4M （ザダウケミカルカンパニー販
売のヒドロキシプロピルメチルセルロース）30％ ルブリタブ （エドワードメンデルカンパニー配
売の水素添加植物油） 12.5％ ラクトースNF 15％ ステアリン酸マグネシウム 0.5％ 慣用の錠剤、及び圧縮勾配を有する錠剤（10弧
度及び25弧度に等しい傾斜角を有するもの）を使
用して、0.1N塩酸、37℃及び50rpmでの撹拌を
含む米国フアーマコペイアメソドエＩを使つて溶
解試験を行つた。T₅₀％及びT₉₀％値は圧縮勾配
を有する錠剤の持効性放出効果を示し、大きな傾
斜角を有する錠剤の圧縮勾配がより小さな傾斜角
を有する錠剤の圧縮勾配よりもより長い持効性放
出効果を生じることを示す。 T₅₀％は錠剤から活性成分の50％を放出するに
要する時間である。T₉₀％は錠剤から活性成分の
90％を放出するに要する時間である。

【表】 実施例 ２ 次の組成を有する各々600mgの重さの慣用の及
び圧縮勾配を有する錠剤を6250psi（439Kg／cm³）
の圧縮力でつくつた。 ｄ−プソイドエフドリンHCl 10.1％ ラクトース（水和） 10.1％ エトセル（ザダウケミカルカンパニー販売のアル
コール中のエチルセルロース溶液；22cps）
0.67％ エムコンプレス（エドワードマンデルカンパニー
販売のジカルシウムホスフエート） 77.1％ StaRx1500でんぷん １％ ステアリン酸マグネシウム １％ 実施例１の溶解試験を使つて次の結果を得た。

【表】 実施例 ３ 次の組成を有する各々600mgの慣用の及び圧縮
勾配錠剤を6250psi（439Kg／cm³）の圧縮力でつく
つた。 ｄ−プソイドエフエドリンHCl 10％ メトセルK100M（ザダウケミカルカンパニー販売
のヒドロキシプロピルメチルセルロース） 10％ エムコンプレス（エドワードマンデルカンパニー
販売のジカルシウムホスフエート） 79％ ステアリン酸マグネシウム １％ 実施例１の溶解試験を使つて次の結果を得た。

【表】 実施例 ４ 実施例２に記した組成を有する慣用の及び圧縮
勾配を有する錠剤を種々の圧力で圧縮した。下の
表は錠剤の厚みを示す。

【表】 【図面の簡単な説明】

第１ａ図及び１ｂ図は錠剤化パンチを示す。第
１ａ図は慣用の水平錠剤化面を持つ錠剤パンチで
あり、第１ｂ図は傾斜した錠剤化面を有する新規
な錠剤パンチであつて、パンチ面の水平よりそれ
た角度はそのパンチでつくられた錠剤の傾斜角と
等しいことを示す図である。第２図は本発明の錠
剤構造の透視図であつて、錠剤がカプセル形の周
囲の側部、上部傾斜圧縮面、厚い側２よりもより
大きな力で圧縮されたより薄い側部１、傾斜した
面の長さＹ、水平面からの傾斜面の傾きの大きさ
を示す傾斜角度Ａ、下部水平圧縮面３を有してい
る図である。第３図は本発明の錠剤構造の透視図
であつて、カプセル形の周囲の側部、上部傾斜圧
縮面、下部水平圧縮面、及び斜角を付けたかどを
有するものの図である。第４図は本発明の錠剤構
造の透視図であつて、カプセル形の周囲側部、上
部傾斜圧縮面、下部水平圧縮面及び丸味の付いた
かどを有するものの図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも１個の圧縮面が傾斜していて圧縮
   勾配をなす圧縮面を有する持効性製薬錠剤。 ２ 傾斜角が５ないし25弧度である特許請求の範
   囲第１項の錠剤。 ３ 傾斜角が25弧度である第１項の錠剤。 ４ 傾斜角が10弧度である第１項の錠剤。 ５ 末端側がカプセル又は棒形である第１項の錠
   剤。 ６ 活性成分の持効性放出を与える圧縮勾配製薬
   錠剤を製造する方法に於いて傾斜面を有する打錠
   パンチを使用することからなる改良方法。 ７ 傾斜打錠パンチの傾斜角が５乃至25弧度であ
   る第６項の方法。 ８ 傾斜打錠パンチの傾斜角が10弧度である第６
   項の方法。 ９ 傾斜打錠パンチの傾斜角が25弧度である第６
   項の方法。 １０ 生じる錠剤がカプセル又は棒形の末端側部
   を有する第６項の方法。