【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、４−フルオロフエノール
【式】を出発原料とし、これにアク
リロニトリルを第三級アミン存在下で反応させる
ことにより生成する式（）
で表わされる３−（４−フルオロフエノキシ）プ
ロピオニトリルを合成中間体として用いる、式
（）
で表わされる６−フルオロ−４−クロマノンの製
造方法に関するものである。
６−フルオロ−４−クロマノン（）は、強い
アルド−クリダクターゼ阻害活性を有し、糖尿病
合併症の新規治療薬として期待されている(S)−
２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ〔4H
−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリシン〕
−2′，5′−ジオン（VSAN：ソルビニル
（sorbinil））；
式（）
の合成中間体として重要な化合物であり、シアン
化ナトリウム及び炭酸アンモニウム存在下加熱反
応する、うわゆるBucherer合成により容易に
（RS）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロースピ
ロ〔4H−１−ベンゾピラン−４，4′イミダゾリ
ジン〕−2′，5′−ジオンに誘導することができる。
（従来の技術）
従来、６−フルオロ−４−クロマノン（）の
製造法としては、次式に示す如く、４−フルオロ
フエノールと３−クロロプロピオン酸とを、水酸
化ナトリウム存在下、いわゆるWilliamson合成
して３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオン
酸（）を形成せしめた後、このものをポリリン
酸中で加温することにより６−フルオロ−４−ク
ロマノン（）を製造する方法が用いられている
（米国特許第4117230号、同第4130714号）。
しかしながら、この方法では４−フルオロフエ
ノールからの３−（４−フルオロフエノキシ）プ
ロピオン酸（）の合成において、３−クロロプ
ロピオン酸の３−ヒドロキシプロピオン酸への分
解副反応が優先するため、エーテル結合形成が妨
げられ、大過剰の３−クロルプロピオン酸を用い
てもなお、化合物（）の合成収率は極めて低く
〔J.Amer，Chem.Soc.、81、94（1959）〕、高価な
４−フルオロフエノールを出発原料として使用す
ることを考慮すれば、６−フルオロ−４−クロマ
ノン（）の工業的製造法としては必ずしも有効
な方法とは言い難い。
（発明が解決しようとする課題）
そこで本発明者らは、経済的で、操作性及び安
全性に優れた６−フルオロ−４−クロマノン
（）の工業的な新規製造法を確立すべく鋭意検
討した結果、４−フルオロフエノールにアクリロ
ニトリルを触媒として第３級アミンの存在下で作
用させる、いわゆるシアノエチル化反応によりエ
ーテル結合を効果的に形成せしめて、３−（４−
フルオロフエノキシ）プロピオニトリル（）を
得、ついでこれを処理して３−（４−フルオロフ
エノキシ）プロピオン酸（）とした後、これを
硫酸中、脱水閉環反応することにより効率的に６
−フルオロ−４−クロマノン（）が合成できる
ことを見い出し、本発明を完成した。
（課題を解決するための手段及び作用効果）
本発明方法を反応式で示すと下記の如く表わす
ことができる。
すなわち、本発明は、４−フルオロフエノール
とアクリロニトリルを触媒存在下に反応させて得
られる３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオ
ニトリル（）を酸加水分解し、得られる３−
（４−フルオロフエノキシ）プロピオン酸（）
を硫酸の存在下閉環反応ち付することを特徴とす
る６−フルオロ−４−クロマノン（）の製造方
法に関するものである。
従来、フエノール類とアクリロニトリルとのシ
アノエチル化反応は、トリトンＢ（水酸化トリメ
チルベンジルアンモニウム）、金属ナトリウム、
ナトリウムメトキシドなどの強塩基存在下〔J.
Chem.Soc.、920（1945）；F.Amer、Chem.Soc.、
70，599（1948）；Bull.Soc.chim.France1288
（1957）など〕や銅化合物存在下（米国特許第
2974160号）あるいは、無水塩化アルミニウム−
乾燥HCI存在下に行なう〔J.Org.Chem.、22、＝
1264（1957）〕などの種々の方法が用いられてい
た。
本発明者らは、４−フルオロフエノールとアク
リロニトリルとのシアノエチル化反応に有効な触
媒の探索を、上記触媒を含め、種々の化合物につ
いて検討した結果、銅化合物のなかでも水酸化第
２銅や酢酸銅一水和物などが触媒として優れてい
ることを見い出すとともに、従来報告例の無い有
機アミンとりわけトリエチルアミンの如き第３級
アミンが本反応に特異的に有効な触媒となり得る
ことを見い出し、更に、こうして得られる３−
（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリル
（）の６−フルオロ−４−クロマノン（）合
成への効率的な利用方法を確立した。以下に本発
明を具体的に説明する。
本発明方法を実施するにあたり、まず、４−フ
ルオロフエノールとアクリロニトリルを適当な鵜
触媒の存在下、シアノエチル化反応させエーテル
結合を形成せしめる。触媒としては、水酸化第２
銅、酢酸銅、酢酸銅一水和物、炭酸銅、酸化第２
銅などの銅化合物及び大粉末、あるいはトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチル
アミンヘキシルアミン、トリ−ｎ−オクチルアミ
ン、ジメチルシクロなどの第３級アミン、更には
水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化亜鉛
などが有効であるが、反応収率、反応後の触除去
など後処理の操作性及び経済性を考慮すれば、工
業的規模の生産においてはトリエチルアミンの如
き第３級アミンの使用が望ましい。
本反応の条件は、使用する触媒の種類により変
化するので一律に規定することはできないが、一
般に触媒は４−フルオロフエノールに対して0.01
倍モル量以上、好ましくは0.1〜0.5倍モル量程度
使用する。またアクリロニトリルは、４−フルオ
ロフエノールに対して過剰量用いる方が好結果を
与えるが、通常２〜３倍モル量で充分である。反
応は通常アクリロニトリルを溶媒を兼ねて使用す
るが、必要とあらばベンゼン、トルエンなどの非
極性溶媒や水、エタノールなどの極性溶媒を使用
することもできる。反応温度はアクリロニトリル
を溶媒とする場合、環流温度程度が望ましく、こ
の場合、反応は６〜16時間でほぼ完結するが、環
流温度以下であると反応速度が低下し、反応完結
までには更に長時間必要となる。反応終了後、使
用した過剰のアクリロニトリル、溶媒、第３級ア
ミンならびに若干の未反応の４−フルオロフエノ
ールは減圧蒸留で除くことができるが、固体触媒
を使用した場合は、それを別するなどの操作が
必要となる。このようにして得られた３−（４−
フルオロフエノキシ）プロピオニトリル（）
は、そのまま次の反応に使用することもできる
が、更に適当な濃度の水酸化ナトリウム水溶液で
洗浄するなどすれば、ほぼ純粋な３−（４−フル
オロフエノキシ）プロピオニトリル（）を高収
率で単離することも可能である。
３−（４−フルオロフエノール）プロピオニト
リル（）を６−フルオロ−４−クロマノン
（）に誘導するには、３−（４−フルオロフエノ
キシ）プロピオニトリル（）を酸加水分解し
て、まず３−（４−フルオロフエノキシ）プロピ
オン酸（）へ導く。この際、使用しうる酸とし
ては、塩酸、臭化水素酸、硫酸などを挙げること
ができる。加水分解の反応温度を増すため高濃度
の臭化水素酸や硫酸を用いると、それぞれエーテ
ル結合の開裂、芳香環のスルホン化など好ましく
ない副反応を伴う傾向があるが、塩酸の場合は、
こうした副反応は全く認められない。反応速度お
よび反応収率を考慮すれば、濃塩酸を使用するの
が好ましく、この場合、化合物（）を濃塩酸中
約10時間還流することにより定量的な収率で化合
物（）が得られる。
次に、３−（４−フルオロフエノキシ）プロピ
オン酸（）の６−フルオロ−４−クロマノン
（）への環化誘導は、化合物（）をポリリン
酸中、100℃にて10分間攪拌して化合物（）を
得る公知の方法（米国特許第4117230号、同第
4130714号）や化合物（）を濃硫酸中、室温で
１時間攪拌するなどの方法により良好な収率で行
なうことができる。これら酸加水分解および閉環
反応の条件を整えれば、ほぼ定量的な収率で、３
−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリル
（）から６−フルオロ−４−クロマノン（）
を得ることも可能である。
（実施例）
以下に実施例をあげて本発明を説明する。本発
明は、もとよりこれに限定されるものではない。
実施例 １
４−フルオロフエノール11.2ｇ、アクリロニト
リル10.6ｇ、トリエチルアミン2.02ｇからなる混
合液を攪拌しつつ16時間還流した後、減圧下でア
クリロニトリル、トリエチルアミン、４−フルオ
ロフエノールを除いた。得られた残物をエーテル
で希釈し、10％水酸化ナトリウム水溶液、ついで
2N塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水
した。エーテルを留去すると３−（４−フルオロ
フエノキシ）プロピオニトリルの無色液体11.51
ｇを得た（収率70％）。
実施例 ２
４−フルオロフエノール1.12ｇ、アクリロニト
リル2.65ｇ及び触媒の混合物を、アクリロニトリ
ルの還流温度にて10時間攪拌下反応した。反応
後、３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニ
トリルの４−フルオロフエノールに対する生成収
率をGLCにて分析し、以下の結果を得た。
（GLC：日立063型ガスクロマトグラフ；カラム、
FAL−Ｍ（chromosorb Ｗ（AM−DMCS）
H3PO4、３mm×１ｍ）
【表】
実施例 ３
３−（４−フルオロフエノール）プロピオニト
リル45.50ｇと12N塩酸の混合液を約120℃にて10
時間攪拌した。冷後、酢酸エチル−水に分配した
後、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ムで脱水した。酢酸エチルを留去すると３−（４
−フルオロフエノキシ）プロピオン酸の白色結晶
50.70ｇが得られた。
mp 84〜85℃（文献値86℃）
なお、IR、1H MNRは４−フルオロフエノー
ルと３−クロロプロピオン酸から、公知の方法で
合成した標品と一致した。
実施例 ４
３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオン酸
30.0ｇ（163.0ｍmol）と濃硫酸180mlの混合物を
室温で１時間攪拌した後、氷700ｇ中に注ぎ入れ
ると直ちに白色結晶が析出した。この白色結晶を
取、水洗した後、空気乾燥した。これをエタノ
ールから再結晶し、６−フルオロ−４−クロマノ
ンの白色結晶20.55ｇを得た（収率76％）。
mp 113〜115℃（文献値114〜116℃） Detailed Description of the Invention (Industrial Application Field) The present invention uses 4-fluorophenol [Formula] as a starting material and reacts it with acrylonitrile in the presence of a tertiary amine to produce a compound of formula () Formula () using 3-(4-fluorophenoxy)propionitrile represented by as a synthetic intermediate The present invention relates to a method for producing 6-fluoro-4-chromanone represented by: 6-Fluoro-4-chromanone (S) has strong aldo-reductase inhibitory activity and is expected to be a new therapeutic agent for diabetic complications.
2,3-dihydro-6-fluoro-spiro [4H
-1-benzopyran-4,4'-imidazolysine]
-2′,5′-dione (VSAN: sorbinil); formula () It is an important compound as a synthetic intermediate for (RS)-2,3-dihydro-6-fluorosespiro[4H-1- benzopyran-4,4'imidazolidine]-2',5'-dione. (Prior art) Conventionally, as a method for producing 6-fluoro-4-chromanone (), as shown in the following formula, 4-fluorophenol and 3-chloropropionic acid are combined in the presence of sodium hydroxide using the so-called Williamson synthesis method. to form 3-(4-fluorophenoxy)propionic acid (), and then heating this in polyphosphoric acid to produce 6-fluoro-4-chromanone (). (U.S. Patent Nos. 4,117,230 and 4,130,714). However, in this method, in the synthesis of 3-(4-fluorophenoxy)propionic acid () from 4-fluorophenol, priority is given to the side reaction of decomposition of 3-chloropropionic acid to 3-hydroxypropionic acid. Ether bond formation is prevented, and even if a large excess of 3-chloropropionic acid is used, the synthetic yield of compound () is extremely low [J. Amer, Chem. Soc., 81, 94 (1959)], and it is expensive. Considering that 4-fluorophenol is used as a starting material, it cannot be said that this method is necessarily effective as an industrial method for producing 6-fluoro-4-chromanone (). (Problems to be Solved by the Invention) Therefore, the present inventors conducted intensive studies to establish a new industrial method for producing 6-fluoro-4-chromanone (), which is economical, has excellent operability, and safety. As a result, an ether bond was effectively formed through the so-called cyanoethylation reaction in which 4-fluorophenol was reacted with acrylonitrile as a catalyst in the presence of a tertiary amine, resulting in the formation of 3-(4-
Fluorophenoxy)propionitrile () is obtained, which is then treated to give 3-(4-fluorophenoxy)propionic acid (), which is then dehydrated and ring-closed in sulfuric acid for efficient ring-closing reaction. to 6
-Fluoro-4-chromanone () was discovered to be synthesized, and the present invention was completed. (Means for Solving the Problems and Effects) The method of the present invention can be expressed as follows using a reaction formula. That is, the present invention provides acid hydrolysis of 3-(4-fluorophenoxy)propionitrile () obtained by reacting 4-fluorophenol and acrylonitrile in the presence of a catalyst.
(4-fluorophenoxy)propionic acid ()
The present invention relates to a method for producing 6-fluoro-4-chromanone (6-fluoro-4-chromanone), which comprises subjecting the compound to a ring-closing reaction in the presence of sulfuric acid. Conventionally, the cyanoethylation reaction between phenols and acrylonitrile has been carried out using Triton B (trimethylbenzylammonium hydroxide), metallic sodium,
In the presence of a strong base such as sodium methoxide [J.
Chem.Soc., 920 (1945); F.Amer, Chem.Soc.
70, 599 (1948); Bull.Soc.chim.France1288
(1957)] and in the presence of copper compounds (U.S. Patent No.
2974160) or anhydrous aluminum chloride
Performed in the presence of dry HCI [J.Org.Chem., 22 , =
1264 (1957)] were used. The present inventors searched for a catalyst effective for the cyanoethylation reaction between 4-fluorophenol and acrylonitrile, and as a result of investigating various compounds including the above-mentioned catalyst, we found that, among copper compounds, cupric hydroxide and acetic acid They discovered that copper monohydrate and the like are excellent catalysts, and also discovered that organic amines, particularly tertiary amines such as triethylamine, which have never been reported, can be specifically effective catalysts for this reaction, 3- thus obtained
We have established an efficient method for the use of (4-fluorophenoxy)propionitrile () in the synthesis of 6-fluoro-4-chromanone (). The present invention will be specifically explained below. In carrying out the method of the present invention, first, 4-fluorophenol and acrylonitrile are subjected to a cyanoethylation reaction in the presence of a suitable cormorant catalyst to form an ether bond. As a catalyst, hydroxide secondary
Copper, copper acetate, copper acetate monohydrate, copper carbonate, secondary oxide
Copper compounds and large powders such as copper, or tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tri-n-butylaminehexylamine, tri-n-octylamine, and dimethylcyclo, as well as calcium hydroxide, barium hydroxide, and hydroxide. Although zinc and the like are effective, in consideration of reaction yield, operability of post-treatment such as removal of catalyst after reaction, and economic efficiency, it is desirable to use a tertiary amine such as triethylamine in industrial scale production. The conditions for this reaction vary depending on the type of catalyst used and cannot be uniformly defined, but generally the catalyst is 0.01
The amount used is at least double the molar amount, preferably about 0.1 to 0.5 times the molar amount. Although acrylonitrile gives better results when used in an excess amount relative to 4-fluorophenol, 2 to 3 times the molar amount is usually sufficient. In the reaction, acrylonitrile is usually used as a solvent, but if necessary, a nonpolar solvent such as benzene or toluene, or a polar solvent such as water or ethanol can also be used. When using acrylonitrile as a solvent, the reaction temperature is preferably around reflux temperature; in this case, the reaction is almost complete in 6 to 16 hours, but if it is below reflux temperature, the reaction rate decreases and it takes even longer to complete the reaction. It takes time. After the reaction, excess acrylonitrile, solvent, tertiary amine, and some unreacted 4-fluorophenol can be removed by vacuum distillation, but if a solid catalyst is used, it may be necessary to separate it. Operation is required. The 3-(4-
Fluorophenoxy) propionitrile ()
can be used as is in the next reaction, but by further washing with an aqueous sodium hydroxide solution of an appropriate concentration, almost pure 3-(4-fluorophenoxy)propionitrile () can be highly purified. It is also possible to isolate in high yield. To derive 3-(4-fluorophenol)propionitrile () to 6-fluoro-4-chromanone (), 3-(4-fluorophenoxy)propionitrile () is acid-hydrolyzed. , first leads to 3-(4-fluorophenoxy)propionic acid (). At this time, examples of acids that can be used include hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid. When high concentrations of hydrobromic acid or sulfuric acid are used to increase the reaction temperature of hydrolysis, they tend to involve undesirable side reactions such as cleavage of ether bonds and sulfonation of aromatic rings, respectively; however, in the case of hydrochloric acid,
These side reactions were not observed at all. Considering the reaction rate and reaction yield, it is preferable to use concentrated hydrochloric acid. In this case, compound () can be obtained in quantitative yield by refluxing compound () in concentrated hydrochloric acid for about 10 hours. Next, the cyclization of 3-(4-fluorophenoxy)propionic acid () to 6-fluoro-4-chromanone () was carried out by stirring the compound () in polyphosphoric acid at 100°C for 10 minutes. A known method for obtaining compound () (U.S. Pat. No. 4,117,230,
4130714) or compound () in concentrated sulfuric acid at room temperature for 1 hour. If the conditions for these acid hydrolysis and ring-closing reactions are adjusted, a nearly quantitative yield of 3.
-(4-fluorophenoxy)propionitrile () to 6-fluoro-4-chromanone ()
It is also possible to obtain (Example) The present invention will be described below with reference to Examples. The present invention is of course not limited to this. Example 1 A mixed solution consisting of 11.2 g of 4-fluorophenol, 10.6 g of acrylonitrile, and 2.02 g of triethylamine was refluxed for 16 hours with stirring, and then acrylonitrile, triethylamine, and 4-fluorophenol were removed under reduced pressure. The resulting residue was diluted with ether, 10% aqueous sodium hydroxide solution and then
It was washed with 2N hydrochloric acid and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. When the ether is distilled off, a colorless liquid of 3-(4-fluorophenoxy)propionitrile11.51
g (yield 70%). Example 2 A mixture of 1.12 g of 4-fluorophenol, 2.65 g of acrylonitrile, and a catalyst was reacted with stirring at the reflux temperature of acrylonitrile for 10 hours. After the reaction, the production yield of 3-(4-fluorophenoxy)propionitrile relative to 4-fluorophenol was analyzed by GLC, and the following results were obtained.
(GLC: Hitachi model 063 gas chromatograph; column,
FAL-M (chromosorb W (AM-DMCS)
H 3 PO 4 , 3 mm x 1 m) [Table] Example 3 A mixed solution of 45.50 g of 3-(4-fluorophenol)propionitrile and 12N hydrochloric acid was heated at about 120°C for 10 minutes.
Stir for hours. After cooling and partitioning between ethyl acetate and water, the ethyl acetate layer was separated and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. When ethyl acetate is distilled off, 3-(4
-white crystals of fluorophenoxy)propionic acid
50.70g was obtained. mp 84-85°C (literature value 86°C) Note that the IR and 1 H MNR matched those of a standard product synthesized from 4-fluorophenol and 3-chloropropionic acid by a known method. Example 4 3-(4-fluorophenoxy)propionic acid
A mixture of 30.0 g (163.0 mmol) and 180 ml of concentrated sulfuric acid was stirred at room temperature for 1 hour and then poured into 700 g of ice, whereupon white crystals precipitated. The white crystals were taken, washed with water, and air-dried. This was recrystallized from ethanol to obtain 20.55 g of white crystals of 6-fluoro-4-chromanone (yield 76%). mp 113-115℃ (literature value 114-116℃)