JPH05501562A - ベンゾ〔ｂ〕―１，７―フェナントロリンの新規誘導体、それらの調製および療法におけるそれらの適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロリンの新規誘導体、それらの調製および療 法におけるそれらの適用本発明は、ベンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロリンの 新規誘導体、それらの調製および治療におけるそれらの適用に関する。

本発明の化合物は、一般式Ｉの化合物に相当する：Ａは、窒素原子または基Ｍｅ −Ｎ＋を表し、Ｒ１は、Ｒ７と独立して、 □ホルミル基（ＣＨＯ） 一式−ＣＨ２０Ｒ３の基（ここでＲ２は水素原子またはｃＩ−０４アルキル基で ある） を表し、 Ｒ１は、Ｒ１と独立して、 □ヒドロキシル基 一式−ＮＨＲ，の基（ここでＲ４は水素原子またはｃ、−Ｃ４アルキル基である ） を表し、 またはＲ１とＲ２が一緒になって、 −一基−ＣＨ，ＯＣＲ，Ｎ（Ｒ，）−（ここでＲ４は水素原子また（ま０１−Ｃ ，アルキル基である） ｍ−１−ＣＨ，０ＣＨ２０− を表す。

本発明の化合物は、一般式■の化合物と医薬上許容される酸との塩も包含する。

本発明の一般式Ｉの化合物は、次の反応スキーム１，２および３に従って調製す ることができる。

ｘ ｌＯ−アミノ−ベンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロリン（式Ｉ［、Ｒ，＝Ｈ） は、既知の方法（Ａ、　Ｗａｒｄａｎｉ、　Ｃｈｅｌ′Ｉ］１ｓｔｒｙＤｏｃｔ ｏｒａｔｅ　Ｔｈｅｓｉｓ　ａｔ　ｔｈｅ　Ｌｉ１ｌｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　１８．７．８６　） により得ることができる。この化合物を、酸性媒質中、例えば塩酸性媒質中で、 亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムとの反応により、ジアゾニウム誘導体に変換 する。

１０−アミノ−ベンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロリンから誘導されたジアゾ ニウム塩、好ましくはテトラフルオロホウ酸塩を、水性の酸、例えばＩＮ硫酸中 で加熱すると、１０−ヒドロキシベンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロリン（式 ＩＩＩ）が得られる。

こうして得られた式■の化合物は、酸性媒質中での過剰のバラホルムアルデヒド との反応により、１．２．３．４−テトラヒドロ−２，４−ジオキサナフト（５ ，６−ｂ）−１゜７−フェナントロリン（式■）に変換することができる。使用 する酸は、無機酸、または好ましくは有機酸、例えばメタンスルホン酸であるこ とができる。

式■の生成物を酸、例えばメタンスルホン酸の存在下で式Ｒ２０Ｈの化合物と共 に加熱する二とにより、式■の生成物からＲ１が水素原子またはＣ，−Ｃ，アル キル基である式■の生成物を得ることができる。

式■の化合物は、酸化剤、例えば２．３−ジクロロ−５゜６−ジシアノ−１，４ −ベンゾキノンの存在下で水性の酸と共に加熱することにより、式■の化合物か ら得ることができる。使用する酸は好ましくは有機酸である。

Ｘ　Ｘｌ Ｒ４が水素原子またはＣ，−Ｃ，アルキル基を表す式■の化合物は、記載されて いる方法（Ａ、　Ｗａｒｄａｎｉ、　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｏｃｔｏｒａｔｅ　 Ｔｈｅｓｉｓ　ａｔ　ｔｈｅ　Ｌｉ１ｌｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　５ｃ ｉｅｎｃｅａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　１８．７．８６　）により調製す ることができる。

式■の３，４−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾオキサジノ（３，１）（５，６−ｂ）− １，７−フェナントロリンは、無機または有機酸、例えば塩酸またはメタンスル ホン酸の存在下での過剰のパラホルムアルデヒドとの反応により、式■の化合物 から調製することができる。

式■のオキサジンは、メタノール中の酸化剤、例えば２゜３−ジクロロ−５，６ −ジシアノ−１，４−ベンゾキノンとの反応により式■の化合物に変換すること ができる。式■のアセタールは、無機酸、例えば塩酸、または有機酸、例えば酢 酸を使った酸性媒質中での加水分解により、式■のアルデヒドに変換することが できる。

式Ｘの生成物は、既知の還元方法により、例えばメタノールまたはエタノールの ようなアルコール性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを使用することにより、式 ■のアルデヒドから調製することができる。

Ｒ３がＣ，−Ｃ４アルキル基を表す式Ｘｔのエーテルは、式Ｘの化合物を酸の存 在下で過剰の式Ｒ，ＯＨのアルコールで処理することにより、式Ｘの化合物から 調製することができる。

スキーム３ 式ＸＩＩＩ　の誘導体は、不活性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼン中での式 ＭｅＸ　（ここでＸは非求核性基である）の生成物との反応により、式ＸＩＩの 化合物から得ることができる。

メチル化剤は、好ましくは過剰量で使用され、そして例えば硫酸ジメチルである ことができる。

下記の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。

ｒＲおよびＮＭＲスペクトルは、本発明に従って得られる化合物の構造を支持す る。

実施例１ １、　２．　３．　４−テトラヒドロ−２，４−ジオキサナフト（５，６−ｂ） −１，７−フェナントロリンＩＯ−アミノベンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロ リン（４［７，１６ミリモル）を０°Ｃて２８０　ｍｌのＩＮ塩酸中に入れる。

亜硝酸ナトリウム（２，８ｇ、　４０ミリモル）を添加し、混合物を３０分間攪 拌する。１０艷の水中のテトラフルオロホウ酸ナトリウム（１０ｇ、　８４ミリ モル）の溶液を添加する。黄色沈澱物を濾過し、そしてテトラフルオロホウ酸ナ トリウム溶液、水、次にエチルエーテルで洗浄する。こうして得られたジアゾニ ウム塩を直接次の段階に使用する。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３１００．２３００．１６３０．１３８０．１２９０．１ ２００．１０５０゜９３０、７９０　ｃｍ　”。

ｌｂ １ａに従って得られたジアゾニウム塩（０，２７ｇ）を３（ＷのＩＮ硫酸中で８ ０°Ｃに３０分間加熱する。反応混合物をアンモニアでアルカリ性にし、クロロ ホルムで３回抽出する。抽出物を濃縮し、エチルエーテルの添加により１０−ヒ ドロキシベンゾ（ｂ）フェナントロリンを沈澱させる。生成物は一水和物の形で 得られる。

ＭＰ　：　２８８℃。

±且 ｌｂに従って得られた１０−ヒドロキシベンゾ（ｂ）−１゜７−フェナントロリ ン（０，１５ｇ、　０．６ミリモル）に４−のメタンスルホン酸を添加する。過 剰のパラホルムアルデヒド（０，０６ｇ）を添加し、そして混合物を室温で３０ 分間攪拌する。

反応混合物をクロロホルム／アンモニア混合物中に滴下添加し、水相を分離し、 これをクロロホルムで２回抽出する。

合わせた有機相を濃縮し、そして石油エーテルで沈澱させることにより、１．　 ２．　３．　４−テトラヒドロ−２，４−ジオキサナフト［５，６−ｂ）−１， ７−フェナントロリンが得られる。この生成物は２１９°Ｃで融解する。

実施例２ １０−ヒドロキシ−１１−メトキシメチルベンゾ（ｂ）−１゜７−フェナントロ リン 実施例１に従って得られた１、２．　３．　４−テトラヒドロ−２，４−ジオキ サナフト（５，６−ｂ）−１，７−フェナントロリン（０，１２ｇ、　０．４ミ リモル）をメタノール／メタンスルホン酸混合物（１／１，２ｒＩＬｌ）中に溶 かす。この溶液を８０°Ｃで１２時間攪拌する。それを放冷し、水／炭酸水素ナ トリウム／ジクロロメタン混合物を添加する。有機相を乾燥し、濃縮し、次いで 溶離液として酢酸エチルを使ったシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより 精製する。こうして黄色結晶の形でＩＯ−ヒドロキシ−１１−メトキシメチルベ ンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロリンが得られる。

ＭＰ　：　１４５°Ｃ０ 実施例３ １１−ホルミル−１Ｏ−ヒドロキシベンゾ（ｂ）−１，７一フギ酸／水混合物（ ９／１．１５１ｎｌ）中の実施例１に従って得られたＩ、２．　３．　４−テト ラヒドロ−２，４−ジオキサナフト（５，６−ｂ）−１，７−フェナントロリン （０，１ｇ。

０．３ミリモル）の溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベ ンゾキノン（０，１５ｇ、　０．７ミリモル）を添加する。この混合物を還流さ せながら５０時間加熱し、冷却し、そして濾過する。濾液を炭酸水素ナトリウム で中和し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を水で２回洗浄し、乾燥し 、蒸発乾固せしめる。溶離液として酢酸エチルを使ったシリカカラム上でのクロ マトグラフィーにより残渣を精製する。こうして得られた１１−ホルミル−１０ −ヒドロキシベンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロリンは２６０℃で融解する。

実施例４ ３．４−ジヒドロ−４−メチル−ＩＨ−ベンゾオキサジノ（３，１）（５，６− ｂ）−１，７−フェナントロリンｌＯ−メチルアミノベンゾ（ｂ）−１，７−フ ェナントロリン（１ｇ、　３．８ミリモル）を５ｍｌのメタンスルホン酸に添加 する。次いで過剰のバラホルムアルデヒド（０，３ｇ　）を加え、混合物を室温 で１０分間攪拌する。溶液をアンモニアでアルカリ性にし、次いでジクロロメタ ンで２回抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。黄色結晶の形 で３，４−ジヒドロ−４−メチル−ＩＨ−ベンゾオキサジノ　（３，１）（５， ６−ｂ）　−１，７−フェナントロリンが得られる。

ＭＰ　：　１８３℃。

実施例５ １１−ホルミル−１Ｏ−メチルアミノベンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロリン 実施例４に従って得られた３、４−ジヒドロ−４−メチル−ＬＨ−ベンゾオキサ ジノ（３，１）（５，６−ｂ）−１゜７−フェナントロリン（０，１ｇ、　０． ３ミリモル）を１０ｙｄのメタノールに溶解する。次いで過剰の２．３−ジクロ ロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０，２ｇ、　ｏ、８ミリモル） を添加し、混合物を室温で１時間攪拌する。こうして形成された３、４−ジヒド ロ−１−メトキシ−４−メチル−ＩＨ−ベンゾオキサジノ（３，１）（５，６− ｂ）−１，７−フェナントロリン（化合物■、　Ｒ４＝Ｍｅ）の溶液に１ｍｌの ２Ｎ塩酸を添加し、そしてこの溶液を１時間攪拌する。

反応混合物を濾過し、次いで炭酸水素ナトリウムで中和し、最後にジクロロメタ ンで抽出する。溶離液として酢酸エチルを使ったシリカカラム上での精製後、２ ６０°Ｃて融解する１１−ホルミル−１０−メチルアミノベンゾ（ｂ）−１，７ −フェナントロリンが得られる。

実施例６ １１−メトキシメチル−１Ｏ−メチルアミノベンゾ（ｂ）−１゜７−フェナント ロリン 実施例５に従って得られた１１−ホルミル−１０−メチルアミノベンゾ（ｂ）− １，７−フェナントロリン（０，２ｇ、　０．７ミリモル）を１Ｏｒｎｌのメタ ノールに溶解する。

この溶液に過剰の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で１時間攪拌 する。こうして形成された粗アルコール混合物に、赤色が現れるまで塩酸を滴下 添加する。

反応混合物を水／炭酸水素ナトリウム／ジクロロメタン混合物中に注ぐ。有機相 を分離し、水で２回洗浄し、乾燥し、そして蒸発せしめる。溶離液として酢酸エ チル／ジクロロメタン混合物（７／３）を使ったシリカカラム上での精製後、１ ６０°Ｃで融解する黄色結晶の形て１１−メトキシメチル−１０−メチルアミノ ベンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロリンが得１１−ヒドロキシメチルー１０− メチルアミノベンゾ［ｂ）一実施例５に従って得られた１１−ホルミル−ＩＯ− メチルアミノベンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロリン（０，１６ｇ、　ｏ、ｓ ミリモル）を１ｏｒｄのメタノールに溶解する。この溶液に過剰の水素化ホウ素 ナトリウムを添加し、これを室温で２時間室いておく。減圧下での蒸発によりメ タノールを除去し、モして残渣を水／クロロホルム混合物で取り出す。有機相を 分離し、水で２回洗浄し、次いで乾燥し、蒸発せしめる。得られた生成物を、溶 離液として酢酸エチルを使ったシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精 製する。こうして１９０°Ｃで融解する橙色結晶の形で１１−ヒドロキシメチル ＝ｌＯ−メチルアミノベンゾ（ｂ）−１，７−フェナントロリンが得られる。

実施例８ メチル３，４−ジヒドロ−４，１０−ジメチル−ＩＨ−ベンゾオキサジノＣ３， １）（５，６−ｂ）−１，７−フエナントロリニウムスルフエート 実施例４に従って得られた３、４−ジヒドロ−４−メチル−ＩＨ−ベンゾオキサ ジノ（３，＋）［５，６−ｂ）−１＋７−フェナントロリン（０，１ｇ、　０． ３ミリモル）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解する。過剰の硫酸ジメチル（０， ２ｍｌ、２ミリモル）を添加し、混合物を室温で３０時間攪拌する。得られた沈 澱物を、溶離液として酢酸エチル／メタノール混合物（７／３）を使ってアルミ ナカラムを通して濾過する。

純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮する。エチルエーテルを添加すると、メチル ３，４−ジヒドロ−４，１０−ジメチル−ＩＨ−ベンゾオキサジノ（３，１）（ ５，６−ｂ）−１゜７−フエナントロリニウムスルフエートが沈澱する。

ＭＰ　：　２７０°Ｃ（分解）。

本発明の化合物を薬理学的試験にかけ、細胞毒性物質として重要であることを証 明した。

細胞毒性活性は、３７°Ｃにて５％ＣＯ□の雰囲気下で液体培地中で懸濁培養し たマウス白血病Ｌ　１２１０モデルにおいて評価した。

指数増殖期の細胞を、増加する濃度の生成物の存在下でインキュベートする。

４８時間のインキュベーション後、細胞を計数しくＣｏｕｌｔｅｒＣｏｕｎｔｅ ｒ）、直線回帰を使って、対照に比べて増殖を５０％減少させる生成物の濃度（ ＩＣ，。）を決定することにより、細胞毒性効果を評価する。

本発明の幾つかの化合物について得られた結果を、例として、次の表におい・て 報告する。

本発明の化合物は、癌の処置のための療法において使用することができる細胞毒 性物質である。

医薬組成物は、経口、直腸または静脈内経路による投与に適切な形、例えば、カ プセル、錠剤、顆粒剤、ゼラチンカプセル、液体溶液または溶質の形であること ができ、そして適当な賦形剤を含むことができる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年５月１３日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉに相当するベンゾ〔ｂ〕−１，７−フェナントロリンの新規誘導体 ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔上式中、 Ａは、窒素原子または基Ｍｅ−Ｎ＋を表し、Ｒ１は、Ｒ２と独立して、 −ホルミル基（ＣＨＯ） −式−ＣＨ２ＯＲ３の基（ここでＲ３は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基で ある） を表し、 Ｒ２は、Ｒ１と独立して、 −ヒドロキシル基 −式−ＮＨＲ４の基（ここでＲ４は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である ） を表し、 またはＲ１とＲ２が一緒になって、 −基−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）−（ここでＲ４は水素原子またはＣ１−Ｃ４ア ルキル基である） −基−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｏ− を表す〕 またはそれらの誘導体の療法上許容される有機もしくは無機塩。 ２．Ｒ２が式−ＮＨＲ４の基（ここでＲ４はＣ１−Ｃ４アルキル基である）を表 すことを特徴とする、請求項１に記載の誘導体。 ３．Ｒ１が式−ＣＨ２ＯＲ３の基（ここでＲ２は水素原子またはＣ１−Ｃ４アル キル基である）を表すことを特徴とする、請求項１に記載の誘導体。 ４．Ｒ１とＲ２が一緒になって基−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）−（ここでＲ４は 水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である）を表すことを特徴とする、請求項 １に記載の誘導体。 ５．請求項１および３に記載の化学化合物の調製方法であって、 −酸性媒質中での亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸塩との反応によりジアゾニウ ム塩を得、これを水性酸性媒質中で加熱することにより、化合物ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ ）を化合物ＩＩＩに変換し、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化 学式、表等があります▼ＩＩＩ−酸性媒質中での過剰のパラホルムアルデヒドと の反応により式ＩＩＩの化合物を式１Ｖの化合物に変換し、▲数式、化学式、表 等があります▼ＩＶ−式ＩＶの化合物を酸の存在下で式Ｒ２ＯＨ（ここでＲ２は 水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である）の化合物と共に加熱し、Ｒ３が水 素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す式Ｖの生成物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ −化合物ＩＶを水性酸の存在下で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４ −ベンゾキノンのような酸化剤で処理して式ＶＩのアルデヒドを得る ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩことを特徴とする方法。 ６．請求項１，２，３，４に記載の化学化合物の調製方法であって、 −Ｒ４が水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である式ＩＩの化合物を酸の存在 下で過剰のパラホルムアルデヒドと反応させて式ＶＩＩの化合物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ Ｉ−こうして得られた式ＶＩＩの化合物を、メタノール中で２，３−ジクロロ− ５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンのような酸化剤と反応させて式ＶＩＩ Ｉのアセタールを得、▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ一次いで式Ｖ ＩＩＩの化合物を水と酸で処理して式ＩＸのアルデヒドを得、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸ−式ＩＸのアルデヒドをメタノールまた はエタノールのようなアルコール性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような還 元剤と反応させ、式Ｘの化合物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ −式Ｘの化合物を酸の存在下で過剰の式Ｒ２ＯＨ（ここでＲ３はＣ１−Ｃ４アル キル基である）のアルコールと反応させ、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキル基を表す式 ＸＩのエーテルを得る▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩことを特徴とする 方法。 ７．請求項１，２，３，４に記載の化学化合物の調製方法であって、式ＸＩＩの 化合物を不活性溶媒中で好ましくは過剰の式ＭｅＸ（ここでＸは非求核性基であ る）のメチル化剤と反応させ、式ＸＩＩＩの化合物を得ることを特徴とする方法 。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ＩＩＩ８．新規薬剤としての、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの誘導 体。 ９．抗癌剤としての、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの誘導体。 １０．活性成分として請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式Ｉの誘導体を 少なくとも１種含有することを特徴とする、特に癌の治療のための医薬組成物。