JPH05501854A - 親油性薬剤の非侵襲性用量対効果式投与のための方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 親油性薬剤の非侵襲性用量対効果式投与のための方法及び組成物１、発明の分野 本発明は薬剤を患者に投与するために用いる方法及び組成物に関する。より詳細 には、本発明は抗偏頭痛剤、分娩促進剤、嘔吐抑制剤、血糖降下剤、抗−パーキ ンソン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤、抗分泌剤または気管支拡張剤の性質を有する 強力な医薬を正確に適切な用量で非侵襲性投与するための方法及び組成物に関す る。

２、従来技術 近年多くの強力な新薬剤が臨床的に偏頭痛、悪心、嘔吐、喘息、呼吸器疾患、多 尿、パーキンソン病、全身性もしくは口腔真菌感染症、食道炎もしくは胸焼け、 糖尿病の症状、出産及び流産後の出血の治療のために、及び出産日の分娩誘発の ため、分娩の間の子宮収縮の刺激のために用いること力呵能になっている。さら に多くの強力な薬剤が将来も入手かのうになるであろうと期待される。

特定の病気の治療に加えて、医師は多くの生体機能及び過程を調節することを可 能ならしめる薬剤を処方することが可能になろう。しがしながら、薬理学の分野 における驚異的進歩にかかわらず、医師はこのような新薬を何十年も採用してき たのと実質的に同じ技術で投与し続けている。

したがって、殆ど全ての医薬は二つの経路、胃または腸がらの吸収のための経口 投与、または筋肉注射もしくは静注により投与され続けているが、双方の経路と もに典型的状況下では重大な欠点を有している。

単純で最もはやっている投与ルートは経口投与である。この方法を使用するため に、薬剤はタブレット、カプセル、または液体基剤に入れられる。そして患者は 予め決定された薬剤量で薬剤を摂取する。薬剤の経口投与は極めて便利であり、 多くの薬剤においては選択され続ける方法である。このような投与法は患者にと って恐怖感がなく、また痛みを伴わない。はとんどの患者にとっては極めて簡単 でもある。

にもかかわらず、薬剤の経口投与は多くの轡者、特に小児及び老人の患者がピル を飲むことをしばしばいやがるという不利をこうむる。そのような患者は液体薬 剤を飲むことに協力することをしばしば拒絶する。より重要なことは、タブレッ トを飲み込んだ後の血流への薬剤の吸収が、患者によって、また同じ患者でも時 間によって異なることである。薬剤の吸収は胃から小腸および大腸への薬剤の移 動、およびこれらの器官からの分泌作用に依存する。

さらに、薬剤の経口投与から所望の治療効果を患者の体の系で発揮するまでには 、しばしば相当の時間的遅れが存在する。一般に、薬剤は患者の血流に吸収され る前に胃から小腸及び大腸を通過する必要がある。不幸なことに、このためには 典型的には４５分またはそれ以上を要する。このような遅れはある種の適用には 許容できない。

さらに、経口投与される多くの薬剤は直ちに代謝され、即ち、あらゆる治療作用 をもちうる前に、患者の系により除去されるかまたは効果を失わされる。これは 、小腸および大腸からの血管、および胃からの血管が肝臓に流れるから生じる。

即ち、患者の体の他の部分に運ばれる前に、胃や腸を通って患者の血流に入った 薬剤は直ちに患者の肝臓を通過する。・不幸なことに、薬剤の６０％以上（特定 の薬剤においては本質的に１００％）がこの肝臓の「第一の通過」の間に患者の 血流から除去されるかもしれない。したがって、経口投与を用いる場合は、最初 の肝臓通過の間に除去される薬剤の相当のパーセントを補い患者に所望の効果を もたらすために、実際に必要とされるよりもはるかに大量に患者に投与する必要 がある。

肝臓の代謝に対抗して全身性または局所性の効果を誘発するに必要な高用量によ る副作用は、悪心、嘔吐、不随意運動、胃腸の出血、十二指腸潰瘍、及び上腹部 の不快感を包含する。他の用量関連性の副作用は、特に老人患者において腎臓及 び肝臓の機能への悪影響である。ある種の薬剤は肝臓中に過剰に存在すると肝臓 毒性を有し得る。

その結果、経口投与ルートは、多くの薬剤について不十分であり、特に多くの抗 偏頭痛剤、嘔吐抑制剤、血糖降下剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗−パーキン ソン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤、または抗分泌剤においてそうである。

ある場合には、最初の肝臓通過後の血液中の薬剤の十分な量を維持するために、 実際に有用な量の約１００Ｆ：もの量を投与する必要がある。したがって、経口 投与は薬剤の非常な無駄づかいになる。経口投与はこのような大量の薬剤を供給 するためのコストの面で、大量の薬剤が肝臓で除去されるという好ましくない効 果に加えて、さらなる欠点をもっている。

薬剤を経口投与するときのさらに別の問題は、投与量が「平均的」患者にたいし て調製もしくは決定されることである。このことは多くの薬剤については全く問 題ないが、しかしながら、ある種の薬剤の効果は、患者の体重や体格の相違を考 慮に入れたとしても、異なる患者毎に幅広く変動する。そのような薬剤の効果は 、患者の習慣、患者間の僅かな遺伝的相違、患者の血液量、患者の年齢、及び使 用される特定の薬剤に対する他の多くの既知及び道の個人的バラツキによって変 動する可能性がある。

薬剤に対する感受性が低いために用量不足が生じると、医師がめた応答を誘発す ることに失敗する。用量過剰は危険な生体機能の低下をもたらすことがある。さ らにまた、薬剤を経口摂取したときに観察可能な応答の開始時間の遅延及び不確 実さは、特定の患者に対する適当な用量の決定を困難にする。医師が患者に過剰 投与しているか過少投与しているかを知るまでに、１時間もしくはある薬剤にお いては数日を要することがある。

経口投与ルートにおけるこれらの重大な固有の不利を避けるために、医師は、多 くの薬剤を投与するために注射ルートにしばしば頼る。薬剤の注射（通常は、静 脈内または筋肉内）により患者の血流中への薬剤の素早い侵入がもたらされる。

さらに、この種の送達により、経口投与に伴う、患者の肝臓による大量の薬剤の 除去が避けられる。さらに、薬剤は肝臓に暴露される前に患者の体内のさまざま な部分に素早く分散する。即ち、薬剤は、かなり低い速度で除去される。

はとんどの患者は、少なくとも注射されるのがきらいである。何人がの患者特に 小児や緊張しやすい患者においては、この嫌悪が医師に注射の使用に強い懸念を 生じさせることがある。激しい心理的なストレスが患者の衰弱した症状を悪化さ せるので、患者が重病、衰弱した症状、またはけがの場合、注射の使用がときど き望まれなくなる。

医師が直面する問題を一層複雑にすることに、薬剤に関する感受性および代謝に おける個々の違いは、経口投与の適切な薬剤量の選択を困難にするが、このこと は、注射ルートを利用する場合により深刻である。これは、薬剤が血流に侵入す るときの素早さにより、より低量の薬剤量が増大した効果を有するためであり、 薬剤の大部分は肝臓により直ちに代謝されないためである。

強力な薬剤を患者に過多に投与するのを防ぐために、慎重な医師は平均量より少 ない量を患者に注射するのが典型的であり、のちに必要なときに追加の注射によ り平均量を投与する。もちろんこれは繰り返しの注射を必要とし、ひるかえって 患者に対するストレスを増大させる。患者にとっては、病院のスタッフのメンバ ーを見るたびにまた注射をされる時間がきたという恐怖が襲うことは珍しいこと ではなく、強力な薬剤を必要とするほとんどの患者にしばしばおこるケースであ る。

前述の見地から、所望作用の迅速な開始と過剰投与や過少投与の危険を避けて各 患者に正確な用量投与とを提供するための、適切な方法および組成物が提供でき れば、薬剤の投与の分野において重大な進歩になるはずであることが認識される 。

さらに、患者の肝臓を通って薬剤が直ちに代謝されることを防止し、しかも薬剤 の注射によらない、てきとうな薬剤投与方法及び組成物が提供されれば、薬剤投 与技術における重要な進歩であると理解される。

もし、医師および／または患者が、患者自身の自覚的薬剤必要性に応じて、摂取 する薬剤の量を容易にコントロールできる方法及び組成物が提供されれば、さら に重要な進歩である。

そのような方法及び組成物が本明細書に開示され、請求されている。

口の　な　び目・ 本発明は、強力な薬剤である抗偏頭痛剤、嘔吐抑制剤、血糖降下剤、気管支拡張 剤、分娩促進剤、抗−パーキンソン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤、または抗分泌剤 を投与するために使用する、新規方法及び組成物に関する。本発明は、注射とほ とんど同じ早さで経口投与より極めて早く、患者の血流に薬剤を導入できる。

しかもこの投与方式は恐怖感を伴わず、苦痛もなく、過剰投与及び過少投与の危 険を最小にする。

これらの顕著な利点はキャンディまたは圧縮粉末マトリックス内に、患者の口、 咽頭、および食道に見られる粘膜組織を通して吸収されうる薬剤もしくは薬剤混 合物を入れることにより達成される。そして、その結果得られる混合物はロリポ ップ内に便利に詰められるが、該ロリポップの重要な詳細については以後記述さ れ、患者に全身性作用を奏するために、用量対効果様式により投与できる。

ビルまたは錠剤を飲むことか困難な患者または液体を飲むことを拒絶する患者で さえも、ロリポノブを吸う抵抗はほとんど無い。特に小児患者を治療するとき、 ロリポップは患者に、気持ちのよい応答を呼び起こし、そして集中的恐怖も患者 に与えない。

ロリポップにより投与される抗偏頭痛剤、嘔吐抑制剤、血糖降下剤、気管支拡張 剤、分娩促進剤、抗−パーキンソン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤、または抗分泌剤 の作用薬は、口腔及び咽頭の粘膜組織に血液を供給する血管を通して迅速に患者 の血流に入り、いかなる緊張及び恐怖をもより低減するのに役立つ。これらの強 力な薬剤に対する患者の反応（例えば苦痛、喘息、出血、尿排泄、その他）を適 当にモニターすることにより、薬剤が適当な応答を誘発したときを知ることがで きる。その時点でロリボップを取り出し、またはその消費速度を減少させること ができる。

用量過多の患者のこれまでの危険は、完全には除去されないとしても、本発明の 用量対効果方式の投与により実質的に少なくなる。薬剤体に吸収される速度は、 ロリポップの溶解速度を変更することにより変えることができる。

即ち、薬剤の用量はピルやその他犬量注射等のように、−回に全部でなく時間を かけて与えられ、投与の量はその必要があれば減じることもできる。患者が用量 過剰の兆候を示せば単にロリポソプの吸い込みをやめ、そして／または医師が患 者の口からロリポップを容易に除去できる。

相対的に大量の薬剤を間歇的に与える場合の、薬剤の注射または経口摂取の使用 と異なって、ロリポップの使用により患者は、薬剤を極めて少量連続的に摂取で きる。さらに、そのような投与は、患者の自覚症状、および利用される特定の薬 剤に対する個別の感受性に照らして、患者の薬剤の要求に対応して制御できるし たがって、本発明の第一の目的は、過剰若しくは過少用量の危険なしに、て原剤 、抗真菌剤、または抗分泌剤の作用を奏する方法及び組成物を提供することを制 御させることにより、個々の患者の違い、感受性、および代謝を考慮できる薬剤 の経口投与にしばしば伴う身体的及び精神的問題を最小限にする方法およびに応 じて、且つ患者の自覚する苦痛症状または他の生物学的指標に応答して、投与す る医薬の量を患者がコントロールできる方法及び組成物を提供することである。

本発明のこれらおよび他の目的および特徴は以下の記述および請求項からより完 全に明らかになる。

ましい、の−　な雷Ｂ る。有利な点は、本発明は、その薬剤の感受性および代謝が個々に異なるにもか 避ける。本発明はそのような結果を、第三の投与ルート、口及び咽頭及び食道の 周辺の粘膜組織を通して吸収することにより達成する。

ニトログリセリンのような非常に少数の薬剤はは粘膜組織を通した吸収により投 与されているが、それは経粘膜ルートか経口投与よりも素早く、そして注射と違 って容易に自己投与できるからである。そのような薬剤は経粘膜ルートにより容 易に投与されるが、不幸なことに用量対効果法によっては投与されなかった。

用量対効果の薬剤投与においては、予め決定された効果が得られるまで薬剤が投 与され、その後は投与法を修飾するかまたは中止する。これに対して、先行技術 では常に薬剤を大用量で投与する方法を採用している。

幾つかの限定された使用はあるものの、経粘膜ルートは日常的な使用には好まれ なかった。代わりに、薬剤の作用の遅れが受容される場合は、はとんどの医師に 口のルートが好まれ、そして遅れが受容されない場合は注射が使用された。

経粘膜の用量対効果の薬剤の送達は、患者の系に薬剤の活性濃度を供給すること について、注射の使用よりもわずかに遅い。にもかかわらず、経粘膜ルートを調 整して、薬剤の取り込みの速度のあらゆる損失より、薬剤を非侵襲性に投与する 能力（患者に喜ばれる）、および患者に薬剤を投与する量を薬剤の効果に応じて 制御する能力による差し引きを大きくできることが発見された。

薬剤は粘膜組織に吸収されるために脂肪親和性でなければならない。しかしなが ら、この要求は重大な制限ではなく、多数の薬剤が天然に脂肪親和性であり、脂 肪親和性の形で提供されうるからである。

本発明によれば、適切な薬剤は炭水化物物質、圧縮粉末形状または他の適当なマ トリクス中に分散してロリポップに形成される。（本発明の範囲のある種の強力 薬剤に使用可能な適当な圧縮粉末ロリポップの製造方法は、本発明者と同じ発明 者の米国特許出１１ｉ０７１０６０，０４５号（出勤日１９８７年６月８日：発 明の名称ｒｃＯＭＰＯ３ＩＴＩＯＮｓ　ＡＮＤ　ＭＥＴＨＯＤＳ　ＯＦ　ＭＡＮ ＵＦＡＣＴＵＲＥ　ＯＦ　ＣＯＭＰＲＥＳＳＥＤ　ＰＯＷＤＥＲＭＥＤＩＣＡＭ ＥＮＴＳ）に詳細に記載されている。その米国特許出願の内容は参照により本明 細書に包含される。） 次に薬剤含有ロリポップは患者に与えられ、患者がこれをしゃぶると、炭水化物 または圧縮粉末マトリクスが溶解する間に薬剤が患者の口に放出される。脂肪親 和性であるから、薬剤の相当部分が口、咽頭、および食道の粘膜組織からおよび ／または該組織内に吸収される。薬剤は粘膜組織から患者の血流に素早く入る。

等しく重要なことは、口および咽頭部分および食道部分から流れる血管内の血液 は、血液が肝臓を通過する前に（この場所で薬剤は一般に不活性化される）、最 初に中枢神経系を通過し、次に体の実質的な部分を通って流れる（その結果、薬 剤が吸収される）。局所作用の場合においては、薬剤は急速に病変領域に接触し 、可能な限り迅速に有効な救済を行い、その際患者に投与される薬剤の量を最小 限にする。

薬剤を投与するための炭水化物または圧縮粉末マトリクス（即ち、キャンデー） の使用は幾つかの重要な利点を、特に小児患者に有する。第一に、キャンデーロ リポップは馴染まれており、そして注射筒や針の脅威がない。通常、快適さに関 連したアイテムであるから、薬剤含有キャンデーロリポップは即時に陽性の精神 的応答を呼び起こす。

重要なことは、薬剤を含むロリポップの使用により、医師が、患者に投与される 薬剤の用量を制御して、偏頭痛、喘息、悪心、嘔吐または気管支産学の軽減のた め、または出産の誘発のため、尿量の増大のため、パーキンソン病の影響の軽減 のため、または全身性もしくは口腔真菌感染症、多尿症または胃潰瘍及び十二指 腸潰瘍の治療のために使用でき、それにより用量対効果の薬剤投与がもたらされ ることが発見されたことである。そのような薬剤を含むロリポップの使用により 、ある場合には不快感または苦痛を軽減するために与えられるある種の医薬の量 を、患者自身がコントロールすることも可能である。

これらの重要な利点が利用できるのは、少量の薬剤が実質的に持続的に患者に送 達され、そして患者の口から単にロリポソプを除去することにより薬剤の投与を いつでもやめてよいからである。これは、医師が患者の症状を監視することによ り特定の効果が得られ、そして維持されるばかりでなく、過剰投与の危険を減少 して重大な安全性の利益も提供する。

本発明の用量対効果方法による治療を受けている患者が過剰投与になる可能性は ほとんどなく、これは薬剤が所望の効果を有するまで比較的徐々に投与されてゆ くからである。また、もし患者が少し過剰投与におちいったときは、患者が薬剤 含有ロリポソブをしゃぶるのを中止するか、および／または医者もしくは他の医 療関係者か状況を観察して、患者か問題になるほど過剰投与されぬうちにロリポ ップを取り出すことになるからである。

対照的に、典型的な大量の薬剤を注射でまたは舌下もしくは鼻腔から投与すると 、用量を取り消すことが不可能で即ち、投与された薬剤の完全な効果を患者が感 じる。さらに、数時間おきに投与される大用量により、薬剤の血漿濃度の大きな 変動がもたらされるが、本発明によるロリポップの使用は薬剤の血漿濃度を均等 にする。

実際は、キャンデーを咬まずに吸うように、医師が患者に簡単な指示とともにホ ルダ一つきキャンデーを手渡すことかできる。この方法により小児は特に安心す るであろうし、心配症のおとなもそうである。そして、医師は患者の症状を監視 することにより所望の効果が得られたことを確認できる。例えば、薬剤を含むロ リポップがオキシトシンを含めば、医師は適当な効果が達せられるまで、患者の 子宮収縮を監視できる。

上述のとおり、薬剤のキャンデーはロリポップの形をとることが好ましい。棒ま たは他の適切なホルダーの使用により、患者がロリポップに含まれる薬剤の正確 な用量を受容したと医師が判断した時、ロリポップの容易な除去を可能にする。

適当なホルダーの採用は所望状態を維持するための薬剤の間歇的投与も可能にし 、患者の生理学的状態の自覚症状の変化に応答して自分自身で間歇的に薬剤を投 与することをより容易にする。

十分量の薬剤が患者の血流に入ることにより、所望の効果を得る速度は幾つかの 因子に依存する。例えば、極めて効果のある薬剤は、所望の効果を得にくい薬剤 よりも、患者の系に入る薬剤分子数が少なくてすむ。したがって、気管支拡張の 素早い開始が必要であれば、効果の弱い薬剤よりも効果の強い薬剤が使用できる 。

さらに、薬剤の脂肪親和性の程度が薬剤の吸収速度に直接影響する。脂肪親和性 の高い薬剤は、中度に脂肪親和性な薬剤よりも所望の応答のより素早い開始をも たらす。

例えば、エルゴタミンは極めて効果の強い薬剤であり、脂肪親和性が高い。しか しながら、エルゴノビンはエルゴトレードの約２倍脂肪親和性があり、そのため より素早く吸収される。しかしながら、患者において薬剤の作用が観察される点 について、薬剤の他の薬動力学特性も速度に影響することが認識される。例えば 、オキシトシンはそれほど脂肪親和性でないが、血流に吸収されれば、他の薬動 力学特性により、極端に素早く作用する。

マトリックスおよびマトリックス中の薬剤の濃度の選択も薬剤の取り込み速度に 関して重要な因子である。素早く溶解するマトリックスは、溶解の遅いマトリッ クスよりもより素早く、吸収のために患者の口に薬剤を送達する。同様に、高濃 度の薬剤を含むキャンデーは、低薬剤濃度のキャンデーよりも速く薬剤を放出す る。

マトリックス中の薬剤濃度またはマトリックスの特性を変更することにより（特 にマトリックスが溶解する速度）、特定の使用のための特定の組成物の構成にお いて便利に使用できる。与えられた濃度のメクリジンを含むロリポ・ンプを使用 することにより悪心を和らげてもよいが、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇまたはｅｍｅ ｓｉｓ）を軽減することが望まれる場合は、より高い濃度のロリボソプ（好まし くは混乱を避けるために色を変えることができる）を使用できる。

これらの特性の他の使用法は、外層と内層の濃度がことなる多層ロリポノプを作 成することである。そのような薬剤送達系はさまざまな使用法を有する。例とし て、予め決定された用量の薬剤を素早く血流に入れることにより、所望の効果を 得、そしてその効果を維持するために別の濃度を使用することが必要であるかも しれない。

特定のカーボハイドレートマトリックスの選択は、広範囲に変更される。慣用的 な甘味剤、例えば蔗糖またはコーンシロップを利用してもよく、糖尿病の患者に 便利なカーボハイドレート、例えばソルビトールまたはマニトールを使用しても よい。他の甘味剤、例えばアスパルテームも容易に本発明の組成物に入れること ができる。キャンデー基剤は極めてやわらかく、そして素早く溶解してよく、あ るいは堅く、そしてゆっくりと溶解してもよい。さまざまな型が異なる状況にお いて利点を有する。

前述のことから、本発明の範囲内の適当な薬剤の全ては、圧縮粉末形状に調製さ れ、比較的融点の高い薬剤のみがより慣用の硬質キャンデー形状に調製されるこ とが理解されよう。両方の形状か実質的に同様に作用することが見出された。

硬質キャンデーマトリクス及び圧縮粉末キャンデーマトリクスを調製する典型的 実施例を以下に示す。

実施例１ 本発明の範囲内の薬剤含有ロリポップのためのキャンディ−マトリクスまたは基 剤は、有利には先行技術で知られているキャンディ−調製処方および技術で製造 される。例えば、硬質キャンディ−基剤は、５０ｇの水に５０ｇのスクロースを 溶解し、この溶液を約２４０’Ｆに加熱して調製する。次に、４２単位のデキス トロース価および高マルトース含！（３０〜３５％マルトース）を有するコーン シロップ約４０ｇを添加し、混合物を約３００’Ｆで煮て水分含量を約３％に減 少させる。濃厚になったキャンディ−材料を約２４０”Ｆに冷し、適当な油性香 料（例えばレモンまたはチェリー）を添加する。

同時に、可溶性薬剤を含有する溶液をこのキャンディ−マトリクスに混合するた めに調製する。この実施例においては、選択された薬剤はクロトリマゾールであ る。クロトリマゾールは口腔カンジダ症またはモノリアシス（ｍｏｎｏｌｉａｓ ｉｓ）の治療に有用な強力な抗真菌剤である。その高い能力及び親油性が、本発 明にしたがう経粘膜投与のための優れた医薬として適する。

適当なりロトリマゾール溶液の調製は、２００ｍｇのクロトリマゾールを１０ｃ ｍ３の無菌エタノールに溶解して行う。このクロトリマゾール溶液を上記のよう にして形成した熱キャンディ−材料３２ｃｍ’と混合し、得られた混合物を穏や かに混合して約２２５°Ｆに冷却し、その際キャンディ−材料中に空気の泡を生 じないように注意する。

この溶液を次に、粘着防止のために予め植物オイルで潤滑化した２、０ｃｒｎ” の容量を有する適当な鋳型に注入する。次に、ワックスでコートした市販品の圧 縮紙の４インチの棒を各鋳型の底に挿入する。混合物を硬化させる。

上記の作業で各々１０ｍｇのクロトリマゾールを含有するコリポツプ２０個が生 じる。

大樋皿旦 この実施例においてはエルゴタミンを圧縮用量形への混入のために選択した。

エルゴタミンは偏頭痛に伴う苦痛を軽減する強力な親油性薬剤である。その高い 能力及び親油性が、本発明にしたがう経粘膜投与のための優れた医薬として適す 適当なマトリクスの調製は、４０ｍｇのエルゴタミン、５．２２ｇの圧縮可能蔗 糖、１０．４４ｇのマルトデキストリン、３００ｍｇのりボタイド（ｒｉｂｏＮ ｄｅ）：４００ｍｇのアスパルターム、８００ｍｇのコンプリトール（ｃｏｍｐ ｒｉｔｏｌ）８８８．１．０ｇの人工バニラクリーム、２００ｍｇの天然ミント 、６００ｍｇのチェリー及び１、Ｏｇの人工バニラを混合して行う。各々２００ ０＋ｎｇのアリコートを、次いで最終体積２　ａｍ’にするために十分な圧力を 用いて、ワックスでコーティングされた市販の圧縮紙性ホルダーの周囲に、加圧 機で圧縮する。

上記の作業で各々４ｍｇのエルゴタミンを含有するロリポップ１０個が生じる。

ロリポップの物理特性を修飾することに加えて、薬剤の吸収速度に影響を与える ためには、ロリポノプをなめるときの患者のテクニックを用いることも可能であ る。もし溶解キャンディ−及び薬剤の実質的部分が飲み込まれると、通常の経口 投与の問題が生じる（即ち、応答の遅れ、胃及び腸での薬剤の損失）。

もし唾液を殆ど生じないようにゆっくりとキャンディ−をなめるなら、はんの少 量の薬剤が飲み込まれるが、しかし、唾液量の減少は薬剤キャンディ−が溶解す る速度の減少もひきおこす。なめるためのテクニックは、患者の血流への薬剤の 吸収速度に有意な影響を有し得ることが理解されよう。

単純なドロップまたはベレットの代わりにロリボップを用いることは、患者の口 の中でのキャンディ−の適切な位置へのコントロールに役立つ。何故なら、医師 、看護婦または患者自身でさえもキャンディ−を操作できるからである。したが って、医療の専門家は、口からはみ出している棒の角度を観察してキャンディ− の位置を容易にモニターすることができる。ロリポップをなめるためる適当なテ クニックが一旦選択されたら、それに応じて残りのファクターも調整することが できる。

上記の説明から、本発明は、抗偏頭痛剤、嘔吐抑制剤、血糖降下剤、気管支拡張 剤、分娩促進剤、抗−パーキンソン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤または抗分泌剤の 種々のものに広く適用できることが理解されるであろう。例えば、本発明は抗偏 頭痛剤、例えばエルゴタミン、メチセルジｌ”（ｍｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ）、 プロプラノロールまたはスロクチジル（ｓｕｌｏｃｔｉｄｉｌ）：気管支拡張剤 、例えばアルブチロール、アミノフィリン、ベクロメタゾン、ダイフィリン、エ ピネフリン、フルニジリド、インシュリン、イソプロテレノール・ＨＣｌ、メタ プロテレノール、トキシトリフィリン、テルブタリン及びテオフィリン；分娩促 進剤、例えばエルゴノビン及びオキシトシン；抗−パーキンソン病剤、例えばカ ルビドーパ及びレボドーパ；抗利尿剤、例えばデスモブレシン・アセテート、リ プレシン及びバンブレシン：抗真菌剤、例えばクロトリマゾール及び二スタチン ：抗分泌剤例えばスクラルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）；抗嘔吐剤、例え ばベンズキナミド、メタリジン、メトクロプラミド、プロクロルペラジン及びト リメトベンズアミド、及び血糖降下剤、例えばインシュリンの投与に使用できる 本発明の範囲内で他の薬剤もまた使用できることは理解されよう。重要なことは 薬剤が親油性で、強力でそして即効性であり、そのため医療の専門家（または薬 剤を自分で投与する場合には患者自身）が、過剰投与を防止するために十分な時 間内に患者の口からロリポソブを取り出すことが可能な時間内に所望の効果を観 察できることである。

薬剤を本発明の範囲内のロリポップに混入するに際しては、使用する薬剤の量は 、通常の注射及び経口投与技術で用いられる量とは一般に異なるであろう。薬剤 の親油性、水溶性、作用の強さ、及び目的用途に応じて、典型的ウリポツプ中の 薬剤の全濃度は、注射に用いられる量の１倍ないし５０倍含有しつる。

しかしながら、例示の目的で、典型的に使用されるある種の薬剤につき現在考え られている用量範囲を表Ｉに示す。

表Ｉ 嘔吐抑制剤 薬剤の一般客　ウリポツプ中の用量範囲ベンズキナミド　２５−１００ｍｇ メクリジメタ　２５−１００ｍｇ メトクロプラミド　５−２０ｍｇ プロクロルペラジン　５−２５ｍｇ トリメトベンズアミド　１００−２５００ｍｇ抗真菌剤 薬剤の一般客　ウリポツプ中の用量範囲クロトリマゾール　１０−１０−２ Ｏスタチン　１００，０００−５００，０００単位抗パーキンソン病剤 薬剤の一般客　ウリポツプ中の用量範囲カルビドーパ　レボドーパとともに１０ −５０ｍｇレボドーパ　１００−７５０ｍｇ 分泌抑制剤 薬剤の一般客　ウリポツプ中の用量範囲スクラルフェート　１−２ｇ 気管支拡張剤 薬剤の一般客　ウリポツプ中の用量範囲エピネフリン　２００−５００μｇ イソプロテレノール・ＨＣＩ　６０−２６０μｇメタプロテレノール　Ｏ，／６ ５−１０ｍｇオキシトリフィリン　５０−４００ｍｇテルブタリン　２．５−１ ０ｍｇ テオフィリン　５０−４００ｍｇ 抗偏頭痛剤 薬剤の一般客　ウリポツプ中の用量範囲プロプラノロール　８０−１６０ｍｇ スロクチジル　２００−３００ｍｇ 分娩促進剤 薬剤の一般客　ウリポツプ中の用量範囲抗利尿剤 薬剤の一般客　ウリポツプ中の用量範囲デスモブレシンアセテート　１０−５０ ｇｇリプレソシン（Ｌｙｐｒｅｓｓｉｎ）　７７−１４４ｚパツプレシン　２． ５−６０単位 血糖降下剤 薬剤の一般客　ウリポツプ中の用量範囲インシュリン　５−２０単位 を可能にする。

上記の種類の薬剤に本発明を応用したときの重要な側面及び利点は、以下の具体 的説明を読めば、より明確に理解されるであろう。

八　肱真菌剤 免疫機能が低下し、長期間抗生物質治療を受け、または極度に衰弱状態の患者は 、全身性のまたは口腔内の真菌感染をもつ場合がある。抗真菌剤は真菌細胞壁に 直接もしくは接近して作用するので、その活性もしくは有効性は接触の時間の長 さに直接比例する。現在、口腔内カンジダ症（真菌感染）のための局所法は、リ ンス溶液またはトローチ（ロゼンジ）を使用している。いずれの剤も患者の許容 性を得るに必要な口当たりの良さをもっていない。その結果、これらの剤は口腔 真菌感染を除去することかできず、このことは患者の不快感、苦痛及び治療期間 を増大する。さらにまた、非口腔真菌感染は最終的に、生命を危険に陥らせる全 身性真菌感染につながる可能性がある。

これに代替して、許容可能に香味を付した抗真菌剤、例えばクロトリマゾールま たは二スタチンは、完全に溶解が終わるまで長期間口の中に保つことが可能であ る。そのような口腔内の抗真菌療法が必要な患者に、薬剤含有ロリポノブを一日 に３回（現在の療法では５ないし６回である）用いることを指示することかでき 、これを通常観察もしくは検出できる感染の痕跡が消失するまで続ける。口腔真 菌感染が再度出現した時は、療法を再開することができる。

抗真菌剤、例えばクロトリマゾールを真菌細胞膜中のホスホリピノトと結合させ 、これにより細胞膜の透過性を変更してカリウム及びその他の細胞成分を消失さ せるには、持続的もしくは長期に真菌微生物と接触させる必要がある。

口当たりのよい経口製剤の３０分にわたる溶解は、大部分のカンジダ種を３時間 まで抑制する。唾液中でのクロトリマゾールの長時間の有効濃度は、該薬剤が結 合するとおもわれる口腔粘膜から該薬剤が徐々に放出されることと関係すると考 えられる。

したかって、クロトリマゾール含有ロリポノブは、理想的な配給方法であり、こ れは特に、患者適合性感は患者か受け入れ易いかどうかによるものであり、そし て患者の適合性は直接薬剤の有効性につながるからである。現在のプラクティス において、「症状か緩和するまでご使用下さい」という注意書は疑問である。

なぜならカンジダ症またはモノリアシスは、根本原因が解決されるまでは治癒し ないであろうからである。このことは患者の生命を潜在的に脅かす全身性真菌感 染にさらす。

タロトリマゾール含有ロリポソブは、口腔真菌感染の迅速且つ有効な治療を提供 する。真菌の除去は、現在の治療方法の下におけるよりも有意に早い。したがっ て、患者は感染を治療するために実際に必要である以上の薬剤に曝されることか ない。したがって、用量対効果（ｄｏｓｅ−ｔｏ−ｅｆｆｅｃｔ）式の薬剤投与 が達成され、患者は真菌の除去にちょうど十分な薬剤投与をうけ、必要以上に薬 剤投与されることがない。

抗真菌剤を含有するロリポップを用いた組成物及び方法の例を以下に示す。

実施例３ ０腔カンジダ症の治療に使用される本発明の範囲の薬剤含有ロリポソブは、実施 例２の方法により製造されるが、但し成分は下記の量で配合される：成分　・％ 　ｇ クロトリマゾール　１０％　０２ 天然ミント　１０％　０２ リボタイド　１５％　０．　３ アスパルターム　２０％　０．　４ ワイルトチエリ−３０％　０．　６ コンブリトール　８８８　４．０％　０．８人工バニラ　５．　０％　１゜０ 人工バニラクリーム　５０％　１．０ 圧縮性糖　２５．８３％　５．１７ マルトデキストリン　５１６７％　１０３３上記の方法により、各々２０ｍｇの クロトリマゾールを含有する０リポノブ１０個が生じる。

実施例４ 本実施例の方法においては、口腔カンジダ症を有する患者に、該症状を迅速に治 癒するためにクロトリマゾール含有ロリポップを投与する。この実施例ではコリ ポツプ中の２０ｍｇのクロトリマゾールを用いる。患者がロリポノプをしゃぶる と、口腔内のプラークの後退か観察される。

上記説明は抗真菌剤であるクロトリマゾールに焦点を当てているか、本発明の範 囲内で、他の抗真菌剤も使用できることは理解されるであろう。重要なことは、 抗真菌薬剤か親油性、強力、且つ即効性であって、所望の効果が医療の専門家も しくは薬剤を患者自身が投与する場合は患者自身により観察でき、ロリポソプを 患者の口から過剰用量を防止できる時間内に取り出せることである。

Ｂ　抗分泌剤 少量の胃液か食道の下部に逆流することはよくある。その頻度は不節制により増 大する。逆流か生じるか否か及びこれが病気の症状を引き起こすがどうかは、三 つの因子により決定される。（１）逆流に対する主要なバリアーである食道下部 の括約筋の能力、（２）逆流を生じた物質の刺激性：及び（３）食道粘膜の逆流 物質に対する感受性。過去においては逆流の症状は食道の炎症、即ち、食道炎の せいとされていた。今日では、食道炎は逆流にともなう症状の原因というよりは 、酸性の胃液の過度の逆流の併合症であることが明らかにされている。食道下部 括約筋の能力が、逆流の存在もしくは不存在によく相関するようである。

逆流の典型的症状である胸焼けは、焼けるような食道または胸骨後方の苦痛が上 方に拡大することを特徴とする。典型的には胸焼けは食後、特に重い食事の後に 生じ、そして体をかがめたり、横たわったり、力んだときに悪化する。立ち上が りまたは飲物をとることにより、通常酸が緩和される。

食道炎の治療においては、飲み込まれた錠剤からの薬剤は、食道へ逆流して爛れ た組織に吸収されることが期待されている。しかしながら、アルミナム・スクロ ース・サルフェート（「スクラルフェート」の名称で知られる最小限の吸収性を 有する硫酸化ジサッカライド）は、実質的に水に不溶で、多少はあるとしてもほ んの僅かしか食道に逆流しない。アルミナム・スクロース・サルフェートの懸濁 液も使用されているが、これは下方への移動時間が非常に短く、おそらく３秒程 度なので、逆流したアルミナム・スフ０−ス・サルフェートよりも効果が太きい とは殆ど期待できない。しかも飲み込みの最終段階で食道は、咽頭から下部食道 括約筋まで進行する嬬動の波によって、きれいに拭われる。その結果、いずれの 投与方法も爛れた組織領域にアルミナム・スクロース・サルフェートを到達させ るために有効ではない。

アルミナム・スフ０−ス・サルフェートのような抗分泌剤は、胃潰瘍及び十二指 腸潰瘍の治療に使用される。本明細書に記載される他の薬剤のいくつかに比べて 親油性か劣るものの、スクラルフェートは、傷害をうけている食道、胃及び十二 指腸の粘膜壁組織の蛋白質分子に対して、明らがで独特の好ましい吸着作用を示 す。スクラルフェートは、潰瘍の部位の蛋白質に接着性でカリ保護性の化学複合 体を形成し、これが潰瘍部分をペプシン、酸及び胆汁から保護する。スクラルフ ェートは胆汁酸を吸収する能力も示す。

食道炎、注射炎症硬化、及び胃食道逆流については、同じ療法（１日４回の１ｇ 錠剤を飲み込む）が共通に行われている。

本発明の薬剤含有ロリポップは、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ならびに食道炎、注射 炎症硬化、及び胃食道逆流を効果的に治療するであろう。薬剤（アルミナム・ス クロース・サルフェート）のゆっくりとした溶解を提供するこの様相は、唾液の 粘性とともにまたはこれに助けられて、該薬剤がゆっくりと然し絶え間なく食道 を下方へ移動することを可能にし、それにより爛れた組織への付着を可能にする 。この療法の有効性は症状により評価でき、患者によりコントロールでき、それ により用量対効果の様式を提供できる。

抗分泌剤を含有するロリポップを用いた組成物及び方法の例を下に示す。

実施例５ 食道炎の症状の治療に用いるための本発明の範囲内の薬剤含有ロリポップは、実 施例２の方法で製造されるが、但し成分を次の量で混合する。

成分　％　ｇ 天然ミント　１．　０％　０．　２ リボタイド　１５％　０．　３ アスパルターム　２０％　０．　４ ワイルトチエリ−３，０％　０，６ フンブリトール　８８８　４．０％　０８圧縮性糖　９．５％　１．０ マルトデキストリン　１９．０％　３．８Ａ１．スクロース・サルフェート　５ ０．０％　１０．０上記の方法により、各々１ｇのアルミナム・スクロース・サ ルフェートを含有するロリポソブが１０個生じる。

実施例６ 本例の方法により、食道炎の症状を有する患者に、食道炎の症状を迅速１こ改善 するためにアルミナム・スクロース・サルフェート含有ロリポ・ノブを投与する 。

本例では、クリポツプ中にアルミナム・スクロース・サルフェートを１０ｇの用 量で用いる。患者がロリポツブをしゃぶると、食道炎または胸焼けに伴う苦痛が 迅速に改善される。

上記の説明は食道炎または胸焼けの治療の抗分泌剤のアルミナム・スクロース・ サルフェートに焦点を当てて行ったが、本発明の範囲内において他の抗分泌剤を 用いうることも理解されよう。重要な点は、抗分泌剤が親油性、強力、且つ即効 性であって、所望の効果が医療の専門家もしくは薬剤を患者自身が投与する場合 は患者自身により観察でき、ロリポ・ノブを患者の口から過剰用量を防止できる 時間内に取り出せることである。

Ｃ５気管支拡張剤 気管支痙章の改善及び呼吸流量及び肺活量の増大のためには、呼吸器平滑筋弛緩 剤が用いられる。テオフィリンは、喘息及び慢性気管支炎または気腫（こ伴って 生しる可逆性気管支痙彎の対象療法のために、普通に用いられる典型的気管支拡 張剤である。

テオフィリンのカプセル剤または未被覆錠剤の経口投与の後、血中濃度のピーク は通常１〜２時間で到達する。テオフィリンの経口溶液または微結晶錠剤を投与 すると、ピーク血清テオフィリン濃度は通常約１時間後に得られる。テオフィリ ンの吸収は、胃腸管内の食物の存在により遅延することはあっても、一般には減 少することはない。筋肉内に投与される時は、気管支拡張剤は通常ゆっくりと且 つ不完全に吸収される。さらに、直腸廃剤はゆっくりと且つ不安定に吸収される 。

管理用量のテオフィリンのスケジュールにおいては、患者間の血清濃度は少なく とも６倍変動し、そして血清半減期は代謝速度の相違のために患者間で幅広い変 動を示す（半減期は血漿薬剤濃度が１／２に減少するために必要な時間である） 。血清半減期は、他の面では健康な非喫煙喘息成人患者においては約３〜１２８ （平均７〜９時間）、小児では約１５〜９．５時間、そして未熟幼児では約１５ 〜５８時間である。

他の点では健康な非喫煙喘息成人に比べると、を血性心不全、慢性閉塞性肺疾患 、肺性心または肝臓疾患を有する患者や老人病患者では、テオフィリンの血清半 減期は大きくそして全身からの排出は遅くなる。タバコおよび／またはマリワナ の喫煙者においては、テオフィリンの血清半減期は、平均４〜５時間で、非喫煙 者に比べて、全身からの排出時間は増大する。

したがって、患者内でのテオフィリン代謝の幅広いばらつきのために、適切な用 量の投与は患者毎に要求される。過剰のテオフィリンは悪心、嘔吐、頭痛、不安 、発作、洞性頻脈、低血圧、循環障害、または心室不整脈を生じる可能性がある 。もしテオフィリンの投与量が不十分であると、呼吸器障害が継続して過剰投与 と同様に問題である。

用量対効果方式で投与されるテオフィリン含有ロリポソプは、呼吸困難をともな う喘息または気管支痙彎を迅速に軽減することができるであろう。したがって、 正確な効果を各患者にもたらすための厳密な用量を提供することができ、それに より、過少または過剰量による重篤な結果の危険性を実質的に減少させる。した かって、患者間の代謝速度の幅広い変動を、用量対効果方式で相殺することがで きる。

気管支拡張剤を含むロリポノブを用いた組成物及び方法の例を以下に示す。

実施例７ 呼吸器疾患の治療に用いるための本発明の範囲内の薬剤含有ロリポツプは、実施 例２の方法で製造されるが、但し成分を次の量で混合する。

コンプリトール　８８８　４．０％　０８オキシトリフイリン　１０．０％　２ ０圧縮性糖　２２８３％　４．５７ マルトデキストリン　４５．６７％　９．１３上記の方法により、各々２００ｍ ｇのオキシドリフイリンを含有するロリポノプが１０個生じる。

実施例８ 本例の方法により、呼吸器疾患を有する患者に、その症状を迅速に改善するため にオキシトリフィリン含有ロリポソブを投与する。本例では、ロリポ・ノブ中（ こオキシドリフィリンを２００ｍｇの用量で用いる。患者がロリポ・ツブをしゃ ぶると、呼吸器疾患は迅速に改善され、患者はより正常な呼吸機能を取り戻す。

実施例９ 呼吸器疾患の治療に用いるための本発明の範囲内の薬剤含有ロリポツブは、実施 例１の方法で製造されるか、但しクロトリマゾール溶液の代わりに４ｇのオキシ ドリフィリンを１０ｃｍ３の水に溶解したものを用いる。この方法により各々２ ００ｍｇのオキシドリフイリンを含有するロリポノプが２０個生しる。

上記の説明は気管支拡張剤としてテオフィリン及びオキシドリフイリンに焦点を 当てて行ったか、本発明の範囲内において他の気管支拡張剤を用いうろことも理 解されよう。重要な点は、気管支拡張剤か親油性、強力、且つ即効性であって、 所望の効果か医療の専門家もしくは薬剤を患者自身か投与する場合は患者自身に より観察でき、ロリポップを患者の口から過剰用量を防止できる時間内に取り出 せることである。

Ｄ　抗偏頭痛剤 偏頭痛はズキズキする周期的頭痛か突然におそってくるもので、幼児期、思春期 、または成人初期に開始し、年齢の増加にしたがい頻度か減少しつつ繰り返す病 気である。偏頭痛は約５分間から１５分間継続し、頭の片側の痛み、悪心及び嘔 吐か続き、これらの全てか数時間または１〜２日間継続する。

エルゴタミンは偏頭痛の苦痛症状の緩和をもたらす。エルゴタミンは通常経口的 または舌下から投与され、頭痛の開始後直ちに２ｎ＋ｇを、その後３０分間隔で ２ｍｇを、必要であれば全量で６ｍｇ投与するまで行う。１週間あたり１０ｍｇ を越えてはならない。過剰服用はエルゴタミンの不都合な作用の主たる理由であ るから、頭痛の緩和に有効な最小量を採用すべきである。

苦痛の軽減の速度及び完全開は、症状開始後に治療を開始する迅速性に直接比例 する。薬剤を早急に投与すると、服用量を相当減少させることかかのうである。

しかしながら、頭痛がその頂点に達すると、大量のエルゴタミンが必要となる。

有効な作用に要求される時間以上の服用は不必要であるばかりでなく、この薬剤 の不所望な副作用が激しくなる。

用量対効果式に投与されるエルゴタミン含有ロリポソプは、偏頭痛の苦痛の症状 を迅速に軽減するのに必要な、正確な用量を提供し、同時に副作用のおそれを最 小にする。

抗偏頭痛剤を含有するロリポノプを用いる組成物及び方法の例を以下に記載する 。

実施例１０ 偏頭痛の治療に用いるための本発明の範囲内の薬剤含有ロリポ・ノブは、実施例 ２の方法で製造されるが、但し成分を次の量で混合する。

成分　％　ｇ 天然ミント　１．０％　０．　２ リボタイド　１．５％　Ｏ６３ アスバルターム　２．０％　０．　４ ワイルトチエリ−３，０％　０．　６ プロブラノロール　４．０％　０．　８コンプリトール　８８８　４．０％　０ ８人工バニラ　５０％　１．　０ 人工バニラクリーム　５０％　１．　０圧縮性糖　２５３３％　５０７ マルトデキストリン　５０６７％　１０１３上記の方法により、各々８０ｍｇの プロプラノロールを含有するロリポ・ノブか１０個生じる。

実施例１１ 本例の方法により、偏頭痛の苦痛を有する患者に、その症状を迅速に改善するた めにエルゴタミン含有ロリポソブを投与する。本例では、ロリポ・ツブ中にエル ゴタミンを４ｍｇの用量で用いる。患者かロリポ・ノブをしゃぶると、偏頭痛（ こ伴う苦痛が迅速に改善される。

上記の説明は抗偏頭痛剤のエルゴタミン及びプロプラノロールに焦点を当てて行 ったが、本発明の範囲内において他の抗偏頭痛剤を用いうろことも理解されよう 。重要な点は、抗偏頭痛剤が親油性、強力、且つ即効性であって、所望の効果が 医療の専門家もしくは薬剤を患者自身が投与する場合は患者自身により観察でき 、ロリポップを患者の口から過剰用量を防止できる時間内に取り出せることであ る。

Ｅ　嘔吐抑制剤 悪心及び嘔吐は互いに無関係に生しることもあるか、しかしながら、一般（こは 両者は密接に関連しているので、まとめて考慮することかできる。悪心は切迫し た嘔吐要求感覚を意味し、嘔吐は胃内容物の口からの強制的噴出を意味する。悪 心はしばしば嘔吐に先行もしくは付随し、そして通常胃の機能的作用の減少や十 二指腸及び小腸の嬬動の変化を伴う。激しい悪心には、しばしば発汗、唾液の増 加、及び場合によっては低血圧及び徐脈が伴う。

嘔吐の過程では胃は比較的受身の役割を果たし、腹部筋肉系か主に吐きもどしの 力を与える。繰り返し嘔吐（吐きもどし）は、いくつかの理由で悪影響を生じる 。嘔吐の過程自体、心食道胃移行部（ｃａｒｄｉｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｊｕ ｎｃｔｉｏｎ）の悲劇的破裂もしくは裂けを生じ、大量のエマトエメシス（血液 の嘔吐）を生じる危険がある。

長期間の嘔吐は、脱水症状による、胃分泌液、特に塩酸の消失を引き起こす可能 性かあり、それによる代謝性アルカローシスを生じてカリウム消失の危険な状態 をもたらすおそれかある。昏睡のような中枢神経系の機能低下状態においては、 胃の内容物か実際に肺に吸引され、異物吸引性肺炎を生じるおそれがある。

嘔吐行動は二つの機能的に異なるを髄性（中枢神経系の）センターのコントロー ル下にある。嘔吐センター及び化学リセプターゾーンである。嘔吐センターは実 際の嘔吐行動をコントロール及び調整し、腸管、耳内の膜迷路、化学リセプター ゾーン及び体内の他の部分からの刺激を受け取る。化学リセプター引金ゾーンも を髄中に存在する。このゾーンの活性化がを髄の嘔吐センターに対するインパル スを開始し、これが次に嘔吐行動を開始させる。化学リセプター引金ゾーンは、 モルヒネ、コディン、強心性グリコシド（ジゴキシン）及び麦角アルカロイド（ エルゴタミン）及び非常に多数の抗新生物剤を含む多くの刺激で活性化すること かできる。悪心及び嘔吐は器官及び機能異常の共通の現象である。

表ＩＩは悪心及び嘔吐を伴う多くの疾患の例である。

表■１ １　腹部の急性異常（即ち、急性虫垂炎、胆嚢炎）２　慢性消化不良 ３　発熱を伴う急性の感染症、特に小児におけるもの４、神経系、特に中枢神経 系の異常 ５、急性心筋梗塞のような心臓疾患、特に心臓の後方壁のもの６、糖尿病性アシ ドーシスを含む代謝及び内分泌疾患７、薬剤及び化学物質 ８、感情に対するストレスは心因性の嘔吐を生じうる上記のように、悪心及び引 き続く嘔吐は望ましからぬ気分であるだけでなく、体を激しく衰弱させ、ある場 合には生命に対する危険さえもたらすことかある。

現在のところ悪心及び嘔吐を軽減するための薬剤の投与のために、三種類の方式 しか用いられていない。即ち、経口投与（錠剤または液剤）、筋肉内もしくは静 脈注射及び直腸投与である。

嘔吐防止作用の迅速な開始のためには、筋肉内または静脈内経路が好ましい。

しかしながら、そのような投与経路は、医療機関の外部では利用できることか稀 であり、しかも注射によるため、最も好まれない経路である。直腸経路は効果的 でありうるか、廃剤の変形や存在位置ならびにその後の肝臓における迅速な代謝 のため、効果の予測が困難である。経口投与が最も容易であるが、しかしながら 通常の場合は、錠剤または溶液の状態の嘔吐抑制剤は、それが溶解もしくは吸収 される前に嘔吐とともに吐き出されてしまうことが多い。

適当な嘔吐抑制剤を分散させたロリポツプを、用量対効果方式で投与すると、現 在の方法よりも優れた投与方法を提供する。経粘膜投与は嘔吐抑制剤の吸収のた めに、静注ルートに殆ど匹敵する速度を提供する。嘔吐抑制剤含有ロリポ・ンプ はハンドルを有するから、予測できなかった嘔吐が生じた場合には口から急いで 取り出すことができる。さらに、経粘膜投与は経口投与の場合に直ぐに生じる肝 臓での代謝を迂回する。さらに重要なことは、嘔吐抑制剤は経粘膜投与の間に吐 き出されること（これは嘔吐抑制剤を経口投与した後によく生じる）がな％ｓ０ 最後に、用量対効果方式で投与される薬剤含有ロリポツプは、非常に患者に好ま れやすい投与方式である。

嘔吐抑制剤を含有するロリポップの組成物及び使用方法の例を以下に示す。

実施例１２ 悪心及び嘔吐の治療に用いるための本発明の範囲内の薬剤含有ロリポ・ノブは、 実施例２の方法で製造されるが、但し成分を次の量で混合する。

成分　％　ｇ コンプリトール　８８８　’　４．０％　０．　８圧縮性糖　２５．３３％　５ ．０７ マルトデキストリン　５０．６７％　１０．１３上記の方法により、各々５０ｍ ｇのメタリジンを含有するロリポ・ンプカ＜１０個生じる。

実施例１３ 本例の方法により、悪心及び嘔吐を有する患者に、その症状を迅速１こ改善する ためにメタリジン含有ロリポツブを投与する。本例では、ロリポツブ中１こヌク １ノジンを５０ｍｇの用量で用いる。患者がロリポノプをしゃぶると、悪心及び 嘔吐Ｉこ伴う苦痛が迅速に改善される。

上記の説明は嘔吐抑制剤のメタリジンに焦点を当てて行ったが、本発明の範囲内 において他の嘔吐抑制剤を用いうろことも理解されよう。重要な点は、嘔吐抑制 剤が親油性、強力、且つ即効性であって、所望の効果が医療の専門家もしく（マ 薬剤を患者自身が投与する場合は患者自身により観察でき、ロリポツプを患者の 口から過剰用量を防止できる時間内に取り出せることである。

Ｆ　抗利尿剤 尿崩症は慢性の複合症で、淡色で低比重の大量の尿排出と、続発性の過度の口渇 きを特徴とする。この病気は、神経下垂体（下垂体腺後方の部分）力１らノ＜゛ ノブ。

レシンが放出され、腎臓の細管細胞に作用するという、現象鎖の欠陥により生じ る。尿崩症は稀な病気であるが、しかしながら、非常に進行した肺癌や他の重篤 な症状の治療のために近年下垂体切除術が開発されたことに伴い、総合病院患者 の間で、以前より多く認められている。

尿崩症の主な症状は、尿の過剰生産（多尿）及び過度の０渇である。薄い希釈さ れた多量の尿の損失は、しばしば−日当たり１５〜２９リツトルにも達し、脱水 症状につながり、その結果関連症状として、皮膚の乾燥、便秘そして強度の殆ど 絶え間のない０渇を生じる。我慢の限界まで水の摂取を控えても、多尿を防止で きない。脱水及び尿の低比重以外には、一定した物理的もしくは化学的変化は認 められない。しかしながら、この症状をもたらす局所の異常過程につながる症状 か存在しうる。

尿崩症の発生における外傷の役割については特別の説明が必要であろう。という のは、ある場合に頭部傷害に引き続く多尿は、しばしば一時的で、尿崩症の他の 殆どの形態が慢性的であるのと対照的だからである。同様の症状は、脳血管の事 故または頭蓋内手術並びに他の形態の脳傷害に伴って生しることがある。このよ うな状態のときに、完全な症状が発生ずると、尿崩症ではないかと診断される前 に、重大な脱水が生じる可能性がある。

尿崩症の治療は二つの面に分けられる。（１）もしそうであるなら、基礎になっ ている頭蓋内部の異常の矯正、及び（２）パップレシンによる置換療法、これは 通常−生の間継続する必要がある。現在の治療方法は鼻腔を通してデスモブレン ン・アセテートまたはリブレシンを投与することからなる。

デスモブレンン・アセテートまたはリブレシンの溶液は、薬剤か鼻腔内に高くた まるかしかし喉のほうへ下らずあるいは副鼻洞側へ高く上りすぎないように鼻腔 から注意深く投与しなければならない。慢性の場合には薬剤の鼻腔的投与は好ま しいか、他の因子か鼻腔投与を非有効もしくは不適当にする場合には、非経口投 与か必要であろう。そのような因子には、鼻腔内からの吸収か乏しい場合、鼻腔 の充血及び鼻づまり、鼻汁の排出、鼻腔粘膜の萎縮、及び萎縮性鼻炎が含まれる 。更に１．密書か意識のレベルか損なわれている時、手術からの回復期、または 鼻に詰めものをしているなどのときも、非経口投与が必要である。

常に、最低有効量の鼻腔もしくは非経口投与か与えられなければならない。この 鼻腔配給系の好ましくない影響は、鼻漏、鼻腔内の充血、燃えるような感覚の刺 激、及び鼻通路のかゆみ、鼻腔潰瘍、頭痛、及びめまいなどを含む。

適当な抗利尿剤を分散させたロリポソプを、用量対効果方式で投与すると、多尿 の理想的治療法を提供する。特に、抗利尿剤を含有するロリポップを用量対効果 方式で投与すると、抗利尿剤を迅速に血流中に導入し、しかも鼻腔的投与にとも なう不都合や好ましくない結果を避けることかできる。

用量対効果投与は、患者か尿排出量を減少させるのに丁度十分なだけの抗利尿剤 を受け入れることを可能にし、重篤な副作用を伴う過剰投与を防止できる。

抗利尿剤を含有するロリポソブの組成物及び使用方法の例を以下に示す。

実施例１４ 多尿に伴う症状の治療に用いるための本発明の範囲内の薬剤含有ロリポップは、 実施例２の方法で製造されるが、但し成分を次の量で混合する。

成分　％　ｇ デスモブレシ：／　０．００１％　０．０００２コンプリトール　８８８　４． ０％　０．　８圧縮性糖　２６．１７％　５２３４ マルトデキストリン　５２．３３％　１０．　４７上記の方法により、各々２０ μｇメクリジンを含有するロリポソブが１０個生しる。

実施例１５ 本例の方法により、多尿を有する患者に、その症状を迅速に改善するためにデス モブレシン含有ロリポップを投与する。本例では、ロリポソブ中にデスモプレシ ンを１２μｇの用量で用いる。患者がロリポソプをしやふると、尿排出量が迅速 に減少する。

上記の説明は抗利尿剤のデスモプレシン及びリブレシンに焦点を当てて行った凹 室もしくは薬剤を患者自身が投与する場合は患者自身により観察でき、ロリポッ プを患者の口から過剰用量を防止できる時間内に取り出せることである。

Ｇ、抗バーキンンン症剤 パーキンソン病の治療管理は、薬剤療法が重要な役割を占める複雑な問題である 。パーキンソン病においては、レンズ核及び淡蒼球のドーパミン、セロトニン及 びノルエピネフリンの量が減少している。線状体及び黒質のＬ−ドーパ（レボド ーパ）の量もまた減少していて、パーキンソン病が特定の神経システム（中枢神 経系）の異常であるという考えの根拠になっている。

完全な発症形態においては、パーキンソン病は他の病気と間違えられることはな い。患者は前屈み姿勢をとり、動作の硬直と緩慢、顔面の表情固定、及び活発な 意思による動作もしくは完全な緊張緩和により静まる四段のリズミカルな震ええ が顕著でない場合にも、病気は次のような症状から判断される：凝視及び顔面表 情の不動、単調な声、全体の緩慢及び全ての運動活動の低下、及び正常の個人に 特徴的な姿勢変化のための小さな自発運動の奇妙な消失。

震えが最小である場合でも、患者はしばしば両手をテーブルまたは椅子のアーム に置くことによりまたはポケットに入れることにより、震えを防ぐことができる 。震えは一般に手において最も顕著であるか、足、脚、舌、及び頚の筋肉におい ても生じることがあり、瞼を軽く閉じているときには瞼にも容易に認められる完 全に発症した症状において、全身的随意運動の衰弱か特徴的ではあるが、完全な 麻痺はない。前屈み姿勢とともに、典型的歩行が見られ、即ち患者は効果的歩行 に要求される適当な反射による調節行動を損なう姿勢異常に妨げられて、あたか も重心の中心を追いかけるかの如き、加速的ベースでのあわただしい摺足で前進 する。知能低下はパーキンソン病の一定症状ではないが、非常に進行した段階で は痴呆か生じうる。

おそらくパーキンソン病の原因と思われる神経の変性を停止または逆転させる治 療方法は存在しないが、現在の治療方法は多くの患者の症状の相当程度の改善を もたらすことを目指している。

現在、レボドーパが疑いなくもっとも有効な方法として可能である。胃腸管から 迅速に吸収されるが、吸収されたレボドーパの１％以下が中枢神経系（作用部位 ）に到達し、そこでドーパミン（ドーパミンは血液脳幹間を通過しない）に変換 される。次にドーパミンは代謝されて２４時間以内に投薬量の８５％が排泄され る。レボドーパの血漿半減期は約１時間である。

副作用は通常用量依存性で、次のようなものを含む：悪心、嘔吐、不随意運動、 胃腸内の出血、十二指腸潰瘍、上腹部の苦痛、及び中度なしい重度の中枢神経系 障害。レボドーパの投薬の必要量は、カルビドーパの同時投与により減少させる ことができる。カルビドーパと共にまたはカルビドーパ無しにレボドーパは、治 療をうけた８０％程度の患者で、完全もしくは部分的に、無運動、硬直、及び震 えを改善する。

突発無運動（アキネシア・バラドキシカ）は、催眠術的凍結状態が突然生じて、 患者がちょうど歩き始めようとするときに運動不能に陥るため、しばしば転ぶこ とかあるが、この突発無運動はレボドーパの投与量を減少させると軽減できる。

このような現象の原因は正確に突き止められていないが、病気の進行とレボドー パの過剰投与の組み合わせによって生じるようである。

この「オン−オフ」現象は、１分ないし１時間持続する無運動性の突発的出現（ 「オフＪ効果）をともなうレボドーパの突然の有効性消失と、その後の同様に突 然の有効性の回復（「オンＪ効果）であり、これが−日に何回か生じることがあ る。現在、−日当たりの投与回数の増加により、この現象を最小限にできる場の 全量を減少させ、関連する副作用を最小限にする。さらに、従来より低いが有効 なレボドーパの用量は、とりわけ老年の患者における、腎臓及び肝臓機能の低下 のおそれから防止する。さらに、「オン−オフ」効果を防止するために最も効果 的に用量対効果方式を用いるよう患者を指導し、または「オン−オフ」が生じて いる間に用量対効果方式を用いるよう指導することができる。

レボドーパ及びカルビドーパを含有するロリポップの組成物及び使用方法の例を 以下に示す。

実施例１６ パーキンソン病の症状の治療に用いるための本発明の範囲内の薬剤含有ロリポノ プは、実施例２の方法で製造されるが、但し成分を次の量で混合する。

成分　％　ｇ 天然ミント　１０％　ｏ２ カルビドーパ　１．２５％　０．２５ リボタイド　１−０５％　０３ アスバルターム　２０％　０．　４ ワイルトチエリ−３，０％　０．　６ コンブリトール　８８８　４．０％　０．　８人工バニラ　５０％　１０ 人工バニラクリーム　５．　０％　１０レボドーパ　１２．５％　２．５ 圧縮性糖　２１．５８％　４３２ マルトデキストリン　４３．１７％　８．６３上記の方法により、各々２５＋＋ ＋ｇのカルビドーパ及び２５０ｍｇのレボドーパを含有するロリポソブが１０個 生しる。

実施例１７ 本例の方法により、パーキンソン病を有する患者に、その症状を迅速に改善する ためにレボドーパ／カルビドーパ含有ロリポソブを投与する。本例では、ウリポ ツプ中にレボドーパを２５０ｍｇ及びカルビドーパを２５ｍｇの用量で用いる。

患者がロリポソブをしゃぶると、パーキンソン病に伴う症状が迅速に減少する。

上記の説明は抗パーキンソン症剤のレボドーパ及びカルビドーパに焦点を当てて 行ったが、本発明の範囲内において他の抗パーキンソン症剤を用いうろことも理 解されよう。重要な点は、抗パーキンソン症剤が親油性、強力、且つ即効性であ って、所望の効果か医療の専門家もしくは薬剤を患者自身が投与する場合は患者 自身により観察でき、ロリポソプを患者の口から過剰用量を防止できる時間内に 取り出せることである。

Ｈ３分娩促進剤 変角（ライ麦のある種の黴から得られる薬剤）を妊娠の間に摂取したときの劇的 効果は、２０００年以上にもわたって認められており、はぼ４００年前に医師に よって最初に分娩促進剤として用いられた。変角の天然アルカロイドの全てが子 宮の運動活性を顕著に増大する。誘発される変化の性質は投与量に関係する。

小用量を用いたときは、収縮の増大は収縮力または収縮頻度またはその両者にみ られ、しかしながらその後通常程度の緩和が続く。大用量を用いたときは、収縮 力が強大かつ延長し、静止時の緊張は増大する。非常に大用量の場合は、持続的 収縮をもたらす。

子宮の麦角アルカロイドに対する感度は、特に成熟度と妊娠段階により変化する が、未成熟の子宮でも刺激を受ける。しかしながら、妊娠中の子宮は非常に感受 性が大きい。出産日または分娩直後に投与すると、少量の麦角アルカロイドでさ えも、顕著な子宮の反応を生じることができる。活性化の機構は直接刺激機構で ある。

全ての天然麦角アルカロイドは、質的に同じ効果を子宮に対して示すが、それら の能力には重要な相違がある。エルゴノビンは全ての中で最も強力である。アミ ノ酸アルカロイド類の中ではエルゴタミンが最も強力である。しがしながら、エ ルゴタミンを臨床的に使用すると、その静脈投与と子宮活性の開始の間に相当な 潜伏期間が存在する。エルゴノビンではこの潜伏期間は無Ｘ、その活性は殆ど直 ちに発揮される。さらに、エルゴノビンは経口投与の後でも活性であり、エルゴ タミンはそうではない。最後にエルゴノビンはエルゴタミンより毒性が小さいオ キシトシンは、視床下部の眼窩上及び側脳室核（ｓｕｐｒａｏｐｔｉｃ　ａｎｄ 　ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｎｕｃｌｅｉ）の：−ユ　０ンから分泌さ れるオクタペプチドホルモンであり、哺乳類の下垂体後葉（ｎｅｕｒｏｈｙｐｏ ｈｙｓ　ｉ　ｓ）に蓄積される。オキシトシンは子宮の筋肉繊維のナトリウム透 過性を増大することにより、子宮平滑筋の収縮を間接的に刺激する。

オキシトシンに対する子宮の応答は妊娠の間に増大し、分娩時の患者ではそうで ない患者に比べて応答が大きい。妊娠初期には非常に高用量でないと収縮を誘発 しない。オキシトシンによって出産日の子宮に引き起こされる収縮は、自然分娩 の際に生しる収縮と煮ている。出産日子宮において、オキシトシンは子宮収縮の 増幅と頻度を増大し、これは次に子宮頚部活性を減少させる傾向により頚部の拡 大及び消失を生じ、そしてまた、一時的な子宮血流を阻止する傾向を有する。

さらにオキシトシンは、胸部の腺毛を取り巻く筋上皮性細胞を収縮させ、腺毛か ら母乳をより大きい導管にみちびいて、このようにして母乳の分泌を可能にする 。オキシトシンは胃腸管内のキモトリプシンにより分解される。

オキシトシンの静脈投与につづいて子宮の応答は殆ど直ちに生じ、そして１時間 以内に消失する。この薬剤を筋肉投与すると、子宮の応答は３〜５分後に生じ、 ２〜３時間持続する。オキシトシンの鼻腔内投与に続いては、胸部の腺毛を取り 巻く筋上皮性細胞の収縮は、数分以内に開始し、そして２０分間持続する。オキ シトシンの静注投与は、鼻腔内投与の場合と同様の効果を生じるが、但しそのＪ ｕｔは１００分の１程度でよい。鼻腔内へのオキシトシンの投与は、出産後の胸 部充血の場合にもある程度の価値があるであろう。多くの薬剤は肝臓及び腎臓で 急速に破壊されるので、オキシトシンは約３〜５分の血漿半減期を有する。少量 のオキシトシンのみが、不変のまま尿中に排泄される。

粘膜からの用量対効果投与のためにロリポップに混合した分娩促進剤は、分娩誘 発のために子宮をコントロールしつつ収縮させるために用いることができる。

この薬剤含有ロリポソプは、分娩の第−及び第二段階の間に分娩が長引いたとき に収縮を増大させることもでき、または幼児の出産直後の分娩第三段階を短縮す るためにも用いられうる。

重要なことは、用量対効果方式で投与される薬剤含有ロリポ・ンプは、分娩の重 要段階においてちょうど必要とする量の分娩促進剤を供給して、適切な出産を助 けることである。過剰の分娩促進剤は母体及び出生児の双方に危険である。

分娩促進剤を含有するロリポップの組成物及び使用方法の例を以下に示す。

実施例１８ 分娩を誘発しまたは出産後の出血を減少させるために用いるための本発明の範囲 内の薬剤含有ロリポソブは、実施例２の方法で製造されるが、但し成分を次の量 で混合する。

成分　％　ｇ オキシトシン　０．００１％　０．０００２天然ミント　１０％　０．　２ リボタイド　１５％　０．　３ アスパルターム　２０％　０．　４ ワイルトチエリ−３，０％　０．６ コンブリトール　８８８　４．０％　０．　８人工バニラ　５．　０％　１．　 ０ 人工バニラクリーム　５．　０％　１．　０圧縮性ａＦ　２６．　１７％　５． 　２３４マルトデキストリン　５２．３３％　１０．４６６上記の方法により、 各々２０μｇのオキシトシンを含有するロリポップが１０個生じる。

実施例１９ 本例の方法により、分娩を誘発しまたは出産後の出血を減少させるためにオキシ トシン含有ロリポップを投与する。本例では、ウリポツプ中にオキシトシンを２ ０μｇの用量で用いる。患者がロリポップをしゃぶると、分娩が誘発されまたは 出産後の出血が停止する。

上記の説明は分娩促進剤のエルゴノビン及びオキシトシンに焦点を当てて行った が、本発明の範囲内において他の分娩促進剤を用いろることも理解されよう。

重要な点は、分娩促進剤が親油性、強力、且つ即効性であって、所望の効果が医 療の専門家もしくは薬剤を患者自身が投与する場合は患者自身により観察でき、 ロリポップを患者の口から過剰用量を防止できる時間内に取り出せることである Ｇ、血糖降下剤 インシュリンは膵臓のランゲルハンス成鳥のベータ細胞で製造されるホルモンで ある。糖尿病は、循環血中のインシュリンの完全なまたは相対的な欠乏により特 徴づけられる。この病気は、一方ではインシュリンの生産及び放出、そして他方 ではインシュリンの要求性を変更するホルモン上もしくは組織上の因子のバラン スがくずれることにより発症する。膵臓の破壊もしくは除去か生じている続発性 糖尿病においては、インシュリンは絶対的に欠乏している。同様に、明白な発育 期発症性糖尿病もインシュリンの欠損か特徴である。糖尿病のタイプに係わらす 、定義上の基本的兆候は高血糖であり、しばしば糖尿（尿中のグルコース）をと もなう。

外因性インシュリンは、内因性インシュリンにより通常生じる全ての薬理学的反 応を誘発する。インシュリンは骨格筋及び心筋の炭水化物代謝を刺激し、モして グルコースの脂肪細胞内への移行を助けて脂肪組織を刺激する。肝臓においては 、インシュリンはグルコースのグルコース−Ｄ６−リン酸へのホスホリル化を助 長して、後者はグリコーゲンに変換されるかあるいは更に代謝される。

インシュリンは脂肪及び蛋白質の代謝にも直接影響する。このホルモンは脂肪生 成を刺激し、そして脂肪分解を抑制し、そして刺激された細胞から遊離脂肪酸を 放出する。インシュリンはまた蛋白質の合成も刺激する。さらに、インシュリン はカリウム及びマグネシウムの細胞内交換を促進し、これにより一時的にこれら のイオンの血中濃度の増大を低下させる。

インシュリン−依存性Ｃタイブエ）真正糖尿病患者への適当な用量のインシュリ ンの投与は、一時的に患者の炭水化物、脂肪及び蛋白質を代謝する能力、グルコ ースを肝臓に貯蔵する能力、及びグリコーゲンを脂肪に変換する能力を回復する 。インシュリンを真正糖尿病患者に適当用量で一定間隔で投与すると、血中グル コースは適正な濃度に維持され、尿は比較的グルコースを含まなくなり、ケトン 体、及び糖尿病性アシド−シス及び昏睡が防止される。

インシュリンは蛋白質性であるため、胃腸管で破壊され、そのため非経口的に投 与する必要がある。皮下もしくは筋肉内投与に続いて、インシュリンは直接血中 に吸収される。吸収速度は多くの因子に依存し、投与経路、注射の部位、注射の 量及び濃度、さらにインシュリンのタイプに依存する。

低血糖をもたらすインシュリン過剰症は、不安定性型糖尿病または過剰量のイン シュリンの投薬、食事の減少もしくは遅延、またはインシュリン投与量に対して 運動量過剰の患者において生じる。弱いインシュリン過剰症はオレンジジュース のような炭水化物の経口投与により緩和されうる。インシュリンは通常皮下注射 により投与され、そしてこの経路は吸収時間が長く且つ苦痛を伴わないので筋肉 注射よりも好ましい。

本発明の範囲内のインシュリン含有ロリポノプは、迅速な作用を奏することがで き、各患者の血中グルコースレベルを低下させるに必要な厳密な用量を提供する 。インシュリンは一日に何回も注射することなしに、苦痛なく供給できることが 重要である。

さらにまた、食後に投与されれば、インシュリンレベルは約１５分以内にピーク レベルに到達し、次いで１時間程度かけて徐々に減少し、これは食後に上昇する 血中糖レベルに対する正常の生理学的応答に類似である。

近年、非侵襲性の血中グルコースレベルの連続モニター法が開発されたため、患 者の血中グルコースレベルを正常化するために必要な、正確なインシュリン用量 を与えることができる。したがって、低血糖症または高面ｔＩｉｔ症の重篤な危 険を避けることができる。

血糖降下剤を含有するロリポソプの組成物及び使用方法の例を以下に示す。

実施例２０ 糖尿病に伴う症状の治療に用いるための本発明の範囲内の薬剤含有ロリポップは 、実施例２の方法で製造されるか、但し成分を次の量で混合する。

成分　％　ｇ インシュリン　０．０５％　０．０１ コンプリトール　８８８　４．０％　０８圧縮性糖　２６１５％　５２３ マルトデキストリン　５２．３％　１０４６上記の方法により、各々３０単位相 当のインシュリンを含有するロリポソブが１０個生じる。

実施例２１ 本例の方法により、糖尿病の症状を有する患者の血中グルコースレベルの一層の 正常化を迅速に得るためにインシュリン含有ロリポツブを投与する。本例では、 ロリポソブ中にインシュリンを約３０単位に相当する１ｍｇの用量で用いる。患 者がロリポップをしゃぶると、患者の血中糖レベルが正常化する。

上記の説明は血糖降下剤のインシュリンに焦点を当てて行ったが、本発明の範囲 内において他の血糖降下剤を用いうろことも理解されよう。重要な点は、血糖降 下剤が親油性、強力、且つ即効性であって、所望の効果が医療の専門家もしくは 薬剤を患者自身が投与する場合は患者自身により観察でき、ロリポツプを患者の 口から過剰用量を防止できる時間内に取り出せることである。

以上の説明から、本発明は非常に許容度が大きく、医師が特定の患者に対して与 える用量及びその用量与える速度に関して、各ケース毎にコントロールすること ができることか理解されよう。

抗偏頭痛剤、嘔吐抑制剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗−パーキンソン虞剤、 抗利尿剤、血糖降下剤、抗真菌剤または抗分泌剤を投与するための薬剤含有ロリ ポップの使用は、経口投与よりも遥かに即効性であり、そして薬剤が全身に分布 する前に肝臓を最初に通過するときに許容できないほど失われることも避けるこ とができる。さらに、本発明のロリポップの使用は、比較的一定の薬剤血漿濃度 を提供し、このことは強力な薬剤を用いるのに好ましい。

さらに、医師は容易に患者の容体をモニターでき、患者が所望の生理状態をえる ために適当な投与を受けていることを確実にできる。必要であれば、医師は患者 に対してロリポソプをしゃぶる強さを変更するよう指示したり、あるいは医師か 患者の口からロリポソプを取り出すことができる。

患者が、本発明のロリポソプを用いて、適当な抗偏頭痛剤、嘔吐抑制剤、血糖降 下剤、気管支拡張剤、抗−パーキンソン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤または抗分泌 剤を、自分自身で投与することも可能である。即ち、患者は薬剤の連続低レベル 投与のために薬剤含有ロリポップを静かに口内に存在させることができ、あるい は患者自身か感しる苦痛もしくは生理的不快感を静めるための必要に応じて、あ る時間間隔でロリポップをなめることもできる。

本発明の方法及び組成物を特定の実施例により説明したが、本発明の方法及び組 成物は、発明の精神または必須の特徴から離れることなく他の態様で実施するこ とも可能であると理解されるべきである。記載された方法及び組成物は、いかな る面においても説明のためのもので、限定のためのものではない。したがって、 本発明の範囲は詳細な説明ばかりでなく、請求の範囲の記載により定められる。

請求の範囲の記載及びこれと均等範囲のあらゆる変更は、本発明の範囲内に包含 される。

国際調査報告

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. １．口、咽頭または食道の粘膜組織から吸収させるための薬剤を放出できる、薬 剤が分散したロリポップの形状の溶解性マトリクス材料を用意し；偏頭痛に伴う 苦痛からの救済を生じるために薬剤を投与すべき患者に、該薬剤含有ロリポップ を提供し； 該ロリポップが溶解して薬剤が口、咽頭及び食道の粘膜組織を通じて吸収され、 これにより患者の血流に入るような方法で該薬剤含有ロリポップを用量対効果方 式で投与し；そして 薬剤含有ロリポップの溶解速度を用量対効果方式でコントロールして、患者の該 薬剤に対する感受性と偏頭痛に伴う患者の苦痛の自覚症状を考慮しつつ、偏頭痛 に伴う苦痛からの軽減を奏する； 各工程からなる、偏頭痛の患者に薬剤を用量対効果方式で投与する方法。
2. ２．薬剤がエルゴタミンであり、マトリクス中に分散したエルゴタミンの用量が 約２ｍｇ〜約４ｍｇの範囲のエルゴタミンに相当する、請求項１記載の方法。
3. ３．薬剤がプロプラノロールであり、そしてマトリクス中に分散したプロプラノ ロールの用量が約８０ｍｇ〜１６０ｍｇの範囲である、請求項１記載の方法。
4. ４．薬剤がメチセルジドであり、マトリクス中に分散したメチセルジドの用量が 約２ｍｇ〜約４ｍｇの範囲のメチセルジドに相当する、請求項１記載の方法。
5. ５．薬剤がスロクチジルであり、マトリクス中に分散したスロクチジルの用量が 約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲のスロクチジルに相当する、請求項１記載の 方法。
6. ６．患者が、最初に迅速に溶解して比較的高量の薬剤が患者の血流中に吸収され て偏頭痛に伴う苦痛からの迅速な軽減を奏することができるように薬剤含有ロリ ポップをしゃぶり、その後は所望の効果を維持するために必要な程度にのみ薬剤 含有ロリポップをしゃぶる、請求項１記載の方法。
7. ７．所望の効果が得られた後は、該所望効果維持するために薬剤含有ロリポップ を比較的静かに患者の口中に維持する、請求項２記載の方法。
8. ８．薬剤含有ロリポップ中の可溶性マトリクス材料が炭水化物である、請求項１ 記載の方法。
9. ９．可溶性マトリクス材料が圧縮炭水化物である、請求項１記載の方法。
10. １０．薬剤含有ロリポップが患者の口から間歇的に取り出されて、過剰量の薬剤 が粘膜から患者の血流に吸収されないようにする、請求項１記載の方法。
11. １１．薬剤含有ロリポップが、偏頭痛に伴う苦痛の所望の軽減を維持するために 薬剤を適当な濃度で含有する内部マトリクス、及び偏頭痛の苦痛の所望の軽減を 迅速に生じるために適当な濃度の薬剤を含有して該内部マトリクスを覆う外部マ トリクスを有する、請求項１記載の方法。
12. １２．偏頭痛に伴う苦痛の軽減を迅速に奏するために、最初に第一の薬剤含有ロ リポップを患者に投与し、その後偏頭痛の苦痛の所望の軽減を維持するのに適す る第二の薬剤含有ロリポップを投与する、請求項１記載の方法。
13. １３．第一の薬剤含有ロリポップ及び第二の薬剤含有ロリポップが、互いに識別 可能なように異なる色である、請求項４６記載の方法。
14. １４．口、咽頭または食道の粘膜組織から吸収させるための薬剤を放出できる、 薬剤が分散したロリポップの形状の溶解性マトリクス材料を用意し；悪心及び嘔 吐の全身性の軽減を奏するために薬剤を投与すべき患者に、該薬剤含有ロリポッ プを提供し； 該ロリポップが溶解して薬剤が口、咽頭及び食道の粘膜組織を通じて吸収され、 これにより患者の血流に入るような方法で該薬剤含有ロリポップを用量対効果方 式で投与し：そして 薬剤含有ロリポップの溶解速度を用量対効果方式でコントロールして、患者の該 薬剤に対する感受性と偏頭痛に伴う患者の苦痛の自覚症状を考慮しつつ、悪心及 び嘔吐の軽減を奏する； 各工程からなる、悪心及び嘔吐の患者に嘔吐抑制剤を用量対効果方式で投与する 方法。
15. １５．嘔吐抑制剤がメクリジンであり、マトリクス中に分散したメクリジンンの 用量が約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲のメクリジンンに相当する、請求項１４ 記載の方法。
16. １６．口、咽頭または食道の粘膜組織から吸収させるための薬剤を放出できる、 薬剤が分散したロリポップの形状の溶解性マトリクス材料を用意し；分娩誘発及 び出産後の出血を減少させるために薬剤を投与すべき患者に、該薬剤含有ロリポ ップを提供し； 該ロリポップが溶解して薬剤が口、咽頭及び食道の粘膜組織を通じて吸収され、 これにより患者の血流に入るような方法で該薬剤含有ロリポップを用量対効果方 式で投与し；そして 薬剤含有ロリポップの溶解速度を用量対効果方式でコントロールして、患者の該 薬剤に対する感受性を考慮しつつ、子宮緊張増加または子宮頚部の拡張を奏する ； 各工程からなる、分娩誘発または分娩後の出血減少のために分娩促進剤を用量対 効果方式で投与する方法。
17. １７．分娩促進剤がオキシトシンであり、マトリクス中に分散したオキシトシン の用量が約５単位〜約２０単位の範囲のオキシトシンに相当する、請求項１６記 載の方法。
18. １８．口、咽頭または食道の粘膜組織から吸収させるための薬剤を放出できる、 薬剤が分散したロリポップの形状の溶解性マトリクス材料を用意し：より正常な 呼吸機能を患者に回復させるために薬剤を投与すべき患者に、該薬剤含有ロリポ ップを提供し； 該ロリポップが溶解して薬剤が口、咽頭及び食道の粘膜組織を通じて吸収され、 これにより患者の血流に入るような方法で該薬剤含有ロリポップを用量対効果方 式で投与し；そして 薬剤含有ロリポップの溶解速度を用量対効果方式でコントロールして、患者の該 薬剤に対する感受性と呼吸障害の患者の自覚症状を考慮しつつ、より正常な呼吸 機能を患者に回復させる； 各工程からなる、呼吸障害の患者に気管支拡張剤を用量対効果方式で投与する方 法。
19. １９．気管支拡張剤がオキシトリフィリンであり、マトリクス中に分散したオキ シトリフィリンの用量が約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲のオキシトリフィリン に相当する、請求項１８記載の方法。
20. ２０．気管支拡張剤がテオフィリンであり、マトリクス中に分散したテオフィリ ンの用量が約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲のテオフィリンに相当する、請求項 １８記載の方法。
21. ２１．口、咽頭または食道の粘膜組織から吸収させるための薬剤を放出できる、 薬剤が分散したロリポップの形状の溶解性マトリクス材料を用意し；パーキンソ ン病の症状を軽減させるために薬剤を投与すべき患者に、該薬剤含有ロリポップ を提供し； 該ロリポップが溶解して薬剤が口、咽頭及び食道の粘膜組織を通じて吸収され、 これにより患者の血流に入るような方法で該薬剤含有ロリポップを用量対効果方 式で投与し；そして 薬剤含有ロリポップの溶解速度を用量対効果方式でコントロールして、患者の該 薬剤に対する感受性とパーキンソン病の症状の患者の自覚症状を考慮しつつ、パ ーキンソン病の症状を軽減させる； 各工程からなるパーキンソン病患者に薬剤を用量対効果方式で投与する方法。
22. ２２．薬剤がカルビオドーパとレボドーパの組合せであり、マトリクス中に分散 したカルビオドーパの用量が約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲のカルビオドーパに 相当し、そしてマトリクス中に分散したレボドーパの用量が約１００ｍｇ〜約７ ５０ｍｇの範囲のレボドーパに相当する、請求項２１記載の方法。
23. ２３．口、咽頭または食道の粘膜組織から吸収させるための薬剤を放出できる、 薬剤が分散したロリポップの形状の溶解性マトリクス材料を用意し；患者の尿排 泄量を減少させるために薬剤を投与すべき患者に、該薬剤含有ロリポップを提供 し： 該ロリポップが溶解して薬剤が口、咽頭及び食道の粘膜組織を通じて吸収され、 これにより患者の血流に入るような方法で該薬剤含有ロリポップを用量対効果方 式で投与し；そして 薬剤含有ロリポップの溶解速度を用量対効果方式でコントロールして、患者の該 薬剤に対する感受性と患者の尿排泄量を考慮しつつ、患者の尿排泄量を減少させ る； 各工程からなる、多尿の患者に抗利尿剤を用量対効果方式で投与する方法。
24. ２４．抗利尿剤がデスモプレシンであり、マトリクス中に分散したデスモプレシ ンの用量が約１０マイクログラムユニット〜約５０マイクログラムの範囲のデス モプレシンに相当する、請求項２３記載の方法。
25. ２５．口、咽頭または食道の粘膜組織から吸収させるための薬剤を放出できる、 薬剤が分散したロリポップの形状の溶解性マトリクス材料を用意し；より正常な 血糖濃度を回復させるために血糖降下剤を投与すべき患者に、該薬剤含有ロリポ ップを提供し； 該ロリポップが溶解してインシュリンが口、咽頭及び食道の粘膜組織を通じて吸 収され、これにより患者の血流に入るような方法でインシュリン含有ロリポップ を用量対効果方式で投与し；そして インシュリン含有ロリポップの溶解速度を用量対効果方式でコントロールして、 患者の該薬剤に対する感受性を考慮しつつ、患者のより正常な血糖濃度を回復さ せる； 各工程からなる、糖尿病患者に血糖降下剤を用量対効果方式で投与する方法。
26. ２６．血糖降下剤がインシュリンであり、マトリクス中に分散したインシュリン の用量が約５ユニット〜約２０ユニットの範囲のインシュリンに相当する、請求 項２５記載の方法。
27. ２７．口、咽頭または食道の粘膜組織から吸収させるための薬剤を放出できる、 薬剤が分散したロリポップの形状の溶解性マトリクス材料を用意し；口腔内の有 害菌プラークの迅速な退縮を誘発して正常な口腔内菌叢を回復させるために薬剤 を投与すべき患者に、該薬剤含有ロリポップを提供し；該ロリポップが溶解して 薬剤が口、咽頭及び食道の粘膜組織を通じて吸収され、これにより患者の血流に 入るような方法で該薬剤含有ロリポップを用量対効果方式で投与し；そして 薬剤含有ロリポップの溶解速度を用量対効果方式でコントロールして、患者の該 薬剤に対する感受性を考慮しつつ、口腔内の有害菌プラークの迅速な退縮を誘発 して口腔カンジダ感染症に伴う苦痛となやみを減少させ、そして正常な口腔内菌 叢を回復させる； 各工程からなる、口腔カンジダ感染症患者に抗真菌剤を用量対効果方式で投与す る方法。
28. ２８．抗真菌剤がクロトリマゾールであり、マトリクス中に分散したクロトリマ ゾールの用量が約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲のクロトリマゾールに相当する、 請求項２７記載の方法。
29. ２９．口、咽頭または食道の粘膜組織から吸収させるための薬剤を放出できる、 薬剤が分散したロリポップの形状の溶解性マトリクス材料を用意し；胸焼けまた は食道炎に伴う不快感及び苦痛を減少させるために薬剤を投与すべき患者に、該 薬剤含有ロリポップを提供し；該ロリポップが溶解して薬剤が食道の粘膜組織を 通じて吸収され、これにより患者の血流に入るような方法で該薬剤含有ロリポッ プを用量対効果方式で投与し；そして 薬剤含有ロリポップの溶解速度を用量対効果方式でコントロールして、患者の該 薬剤に対する感受性と胸焼けまたは食道炎に伴う不快感及び苦痛の目覚症状とを 考慮しつつ、胸焼けまたは食道炎に伴う不快感及び苦痛を減少させる；各工程か らなる、胸焼けまたは食道炎の患者に分泌抑制剤を用量対効果方式で投与する方 法。
30. ３０．分泌抑制剤がアルミナム・スクロース・サルフェートであり、マトリクス 中に分散したアルミナム・スクロース・サルフェートの用量が約１ｇ〜約２ｇの 範囲のアルミナム・スクロース・サルフェートに相当する、請求項２９記載の方 法。
31. ３１．口、咽頭及び食道の粘膜組織から吸収されて、偏頭痛に伴う苦痛を迅速に 緩和できる薬剤の有効量； 前記薬剤を実質的に均一に分散させている可溶性マトリクス材料であって、該マ トリクスが患者の口の中に置かれてマトリクスが溶解するにつれ、前記薬剤が用 量対効果方式で放出されて口、咽頭及び食道の粘膜組織から吸収される上記マト リクス材料；及び 前記薬剤含有マトリクスに取りつけられたホルダー手段であって、患者の口の中 への薬剤含有マトリクスを容易に挿入することと該薬剤に対する患者の感受性及 び偏頭痛に伴う苦痛の目覚症状を考慮して簡単に取り出すことを可能ならしめる 形状を有する上記ホルダー手段；からなり、用量対効果方式で偏頭痛に伴う苦痛 を有する患者を治療するために用いる組成物。
32. ３２．ホルダー手段が、患者の口に完全に入らないようにするために、末端が拡 大された棒状である、請求項３１記載の組成物。
33. ３３．可溶性マトリクス材料中に分散された薬剤の用量が、静注により投与され る用量より約１ないし５０倍の範囲で多い、請求項３１記載の組成物。
34. ３４．薬剤がエルゴタミンであり、そしてマトリクス中に分散されたエルゴタミ ンの用量が約２ｍｇないし約４ｍｇのエルゴタミンに相当する、請求項４８記載 の組成物。