JPH05501868A - 神経精神薬理剤としてのｎ―メチル―ｄ―アスパラギン酸レセプター複合体のストリキニーネ非感受性グリシン調節部位の部分的作動剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 神経精神薬理剤としてのＮ−メチル−〇−アスパラギン酸レセプター複合体のス トリキニーネ非感受性グリシン調節部位の部分的作動剤発明の背景 グルタミン酸レセプターのＮ−メチル−〇−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）サブタ イプ及びその関連陽イオンチャンネルはストリキニーネ非感受性グリシンレセプ ターとアロステリック的に結合して、“超分子複合体”を形成する（　Ｆｏｓｔ ｅｒ及びＦａｇｇ、１９８７で総説されている）。この“超分子複合体°の過度 な活性化は発作障害、虚血性脳障害及び他の神経病状を含めた様々な神経精神薬 理学的障害と関係していた（Ｌｅｈｓａｎｎら、１９８７；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及 びＣｏｙｌｅ、　１９８７）。この“超分子複合体“においてストリキニーネ非 感受性グリシンレセプターと結合するリガンドの構造的要求（Ｋｉｓｈｉｍｏｔ ｏら、　１９８１　；Ｍａｒｖｉｚｏｎら、１９８８；Ｇａ１ｌｉ　ら、１９８ ８；　５ｎｅ１１ら、１９８８）及び中枢神経系におけるそれらの局所的分布（ Ｂｒｉｓｔｏｖら、　１９１１８）はストリキニーネ非感受性グリシンレセプタ ーと著しく異なることが報告された。アフリカッメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵 母細胞で発現されるＮＭＤＡレセプター複合体の活性化に際してグリシンの存在 という絶対的要求があることも報告された（Ｋｌｅｃｋｎｅｒ及びＤｉｎｇｌｅ ｄｉｎｅ、１９８８）。

１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）はＮ−メチル−Ｄ−アスパラ ギン酸（ＮＭＤＡ）レセプター複合体のストリキニーネ非感受性グリシン結合部 位の強力かつ選択的な部分的作動剤であることが示された（Ｍａｒｖｉｚｏｎ、 １９８９）　。

発明の要旨 本発明は以下を提供する ＩＩｔｈ１名における神経精神薬理学的障害の治療方法であって、治療される神 経精神薬理学的障害かＮ　−、ｌチルアくペラギン酸Ｌ・セプター複合体の過度 な活性化に関連又は起因し７たものであり、 Ｎ−メｆ−ルーＤ−アスベラギン酸レセプター複合体のストリキニー不非感受性 グリシン調節部位に関して部分的作動剤と１７での性質を角″する化合物の有効 量を神経精神薬理学的障害をａする上記患者に投与することからなる　ブノ　ｌ 去　。

２　治療される神経精神薬理学的障害か脳内、発作、単衣、アルツハイマー病、 パーモンソン病、グアムＡＬＳ、痴呆及びラチリスムから選択される、前記１の 方法。

３、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体のストリキニーネ非感受 性グリシン調節部位に関して部分的作動剤としこの性質を有しかつ上記神経精神 薬理学的障害を治療するために用いられる化合物が下記式を有する化合物。

Ｂは−ＯＨ又は＝ＯＲ３である。

Ｒ、Ｒ−及びＲ３は同一であるか又は異なり、低級アルキルから選択されるか、 これはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、メルカプト、アリール又 はアミノで置換されていてもよい〕 又はその薬学上許容される塩である、前記］及び２の方法。

４、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体のストリキニーネ非感受 性グリシン調節部位に関して部分的作動剤としての性質を有しかつ上記神経精神 薬理学的障害を治療するために用いられる上記化合物が下記式を有する化合物。

Ｃ上記式中 Ｂは−ＯＨ又は−０Ｒ３である： Ｒ、Ｒ−及びＲ′３は同一であるか又は異なり、低級アルキルである〕 又はその薬↑を上許容される塩である、前記１及び２の方法。

「）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体のストリキニー不非へ 受性グリシン調節部位に関して部分的作動剤としての性質を有しか一つ上記神経 精神薬理学的障害を治療するために用いられる上記化合物か〕−アミノシクロプ ロパンカルボン酸、１〜アミ７ノシクロプロパンカルボ〉酸メチルエステル、コ ーアミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル又はそれらの薬学上許容され る塩である、前記１及び２の方よ。

６、上記神経精神薬理学的障害が脳内又は不安障害である、前記４及び５の方法 。

７、下記式を何する化合物： 〔上記式中 Ｂは−ＯＨ又は−０Ｒ３である； Ｒ、Ｒ−及びＲ３は同一であるか又は異なり、低級アルキルから選択されるか、 これはハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキン、オキソ、チオール、アリール 又はアミノで置換されていてもよい〕 又はその薬学上許容される塩の有効な神経精神薬理学的障害治療量、及び（ｂ） そのための薬学上許容されるキャリアを含んだ無菌注射用医薬組成物。

８、注射投与用の無菌医薬組成物であって、有効な神経精神薬理学的障害治療量 の：１−アミノシクロプロパンカルボン酸、１−アミノンクロプロパンカルボン 酸メチルエステル又は １−アミノンクロプロパンカルボン酸エチルエステル；及びそのための薬学上許 容されるキャリアを含んだ組成物。

下記はここで用いられる用語のまとめであり、これはそのような用語の意味に関 して存在するかもしれないいかなるあいまいさも排除するために示されている。

ここで用いられる“部分的作動剤”という用語は、内在神経伝達物質グリシンと 比較した場合に部分的な作動剤としての性質を有することを意味する。

ここで用いられる“神経精神薬理学的障害”という用語は、他に制限されないか ぎり、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体の過度な活性化に起因 又は関連した障害とそれに基づいて生じうるグルタミン酸神経毒性を意味する。

このような障害は急性脳傷害の結果であるか又は慢性神経変性の結果であろう。

更に詳しくは、下記神経精神薬理学的障害、即ちＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン 酸レセプター複合体の過度な活性化及びそれに基づくグルタミン酸神経毒性に関 連又は起因した癲１ｆｔ（又は発作）、低酸素症単独（例えば、−酸化炭素中毒 、水死直前）又は虚血性脳血流減少と組み合わさった低酸素症（例えば、心停止 、発作）、不安及び神経変性疾患（例えば、グアムＡＬ　Ｓ、パーキンソン病、 アルツハイマー病、痴呆及びラチリスム）がその定義内に含まれる。

ここで用いられる“低級アルキル”という用語は直鎖ても又は分岐鎖でもよい炭 素原子１〜９を有するアルキル基を意味するか、これには例えばメチル、エチル 、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｊｅｒｊ−ブチル、アミル、 イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等を含む。

ここで用いられる″ハロゲン″という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子 に関する。

ここで用いられる“ヒドロキシル”という用語は−ＯＨを意味する。

ここで用いられる“低級アルコキシ′という用語は低級アルキル−０−を意味す る。

ここで用いられる“オキソ”という用語は一〇基を意味する。

ここで用いられる“メルカプト”という用語は一８Ｈ基を意味する。

ここで用いられる″アリール”という用語は芳香族炭化水素から誘導される有機 基、例えばベンゼンからのフェニルを意味する。

ここで用いられる′アミノ”という用語は−ＮＨ２を意味する。

ここで用いられる“薬学上許容される塩”という用語には、温血動物において生 理学上適合する、ここで開示された式Ｉ化合物の酸付加塩、水和物、アルコール 和物及び塩を含む。酸付加塩は強又は弱酸のいずれから形成してもよい。強酸の 代表例は塩酸、硫酸及びリン酸である。弱酸の代表例はフマル酸、マレイン酸、 コハク酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、シクロへキサミン酸等である。

ここで用いられる“アミノ保護基”という用語は合成法上アシル又はベンゾイル 基等を意味する。

ここで用いられた略号の下記リストもそれらの意味に存在するかもしれないいか なるあいまいさも排除するために示されている。

１−アミノンクロプロパンカルボン酸、ＡＣＰＣ；　１−アミノンクロプロパン カルボン酸メチル、ＡＣＰＣＭ；１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチル、 ＡＣＰＣＥ　、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸、ＮＭＤＡ　、（＋）−５−メ チル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジヘンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン−５， １０−イミン、ＭＫ−８０１；チェニルシクロヘキシルピペリジン、ＴＣＰ　、 ペンチレンチトラゾール、ＰＴＺ、ビククリン、ｂｊｃｕｃ、　；ヘミ硫酸スト リキニーネ、５ｔｒｙｃｈ、；最大電気ショック発作、ＭＥ　Ｓ０ 発明の詳細な説明 本発明はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体の過度な活性化に関 連した神経精神薬理学的障害の治療に関する。更に詳しくは、それはこのような 神経精神薬理学的障害をコントロールするために（ＮＭＤＡレセプター複合体と アロステリック的に結合して、超分子複合体を形成する）ストリキニーネ非感受 性グリシンレセプターの部分的作動剤を利用することに関する。ストリキニーネ 非感受性グリシンレセプターのこのような部分的作動剤を利用することにより（ このような部分的作動剤はここでは式Ｉに包含される１−アミノカルボン酸及び その関連誘導体で例示される）　、ＮＭＤＡレセプター複合体の過度な活性化に 関連又は起因した神経精神薬理学的障害を本発明の方法で治療することができる 。

更にここで示されるような部分的作動剤を利用することにより、ＮＭＤＡレセプ ターの競合的又は非競合的いずれかの拮抗剤を投与することによってＮＭＤＡレ セプター複合体の遮断か維持された場合に起こる可能性のある望ましくない副作 用を生じることなく神経精神薬理学的障害を治療することができる。我々かここ で開示した部分的作動剤（ｖｓ、　Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａレセプターの拮抗剤）を利用 して回避される可能な副作用の例としては、例えば患者における精神分裂病様症 状、正常ＮＭＤＡレセプター媒介シナプス可塑性の喪失（患者において学習及び 記憶に影響を与える可能性がある）、健忘症、錯乱状態及び筋弛緩かある。

更に、我々はストリキニーネ非感受性グリシンレセプターの部分的作動剤１−Ａ ＣＰＣがＮＭＤＡレセプターの競合的又は非競合的拮抗剤よりも大きな治療指数 を有したことを下記実験例の項で示している。本出願人らは、ストリキニーネ非 感受性グリシンレセプターの部分的作動剤が、ある神経毒性副作用を生じる心配 なしに望ましい治療結果を得る上で当業者により利用されうろことから、予想外 に有益な部分的作動剤による神経精神薬理学的障害の治療方法について開示した 。

本発明の方法で有用な式Ｉの化合物は市販されているか又は通常当業者により容 易に知られかつ理解される方法で製造することができる。例えば、１−アミノシ クロプロパンカルボン酸の低級アルギルエステルは親化合物の一フィッシャーエ ステル化により製造できる。加えて、例えば、“Ａ″が低級フルギルアミノ又は 低級ジアルキルアミノ部分である化り物は、１−アミノシクロプロパンカルボン 酸低級アルキルエステルをデザインされた低級アルキルハライドと反応させ、そ の一方で必要な場合にアミノ部分−にの部位を″アミノ保護基′で保護しかつ通 常の手段でその後に脱保護することで容易に製造することかできる。

本発明を更に十分に開示するため、下記実験例の項はＮ　Ｍ　Ｄ　Ａレセプター 複合体の過度な活性化に関連した神経精神薬理学的障害を治療ｌる上て、ストリ キニーネ非感受性グリシンレセプター部位の部分的作動剤を投与した場合の有効 性及び選択性双方について例示するために含まれている。下記実験例の項におい て試験された化合物は１−アミノシクロプロパンカルボン酸及びそのエステルに 限定されているが、これはストリキニーネ非感受性グリシンレセプター部位の部 分的作動剤で神経精神薬理学的障害を治療するここでの出願人らの一般的開示に 限定すると解釈されたり又は本発明の開示により本発明名らに与えられる保護範 囲を減少させたりするわけではない。

ド記実験例の項は利用される物質及び方法、得られた結果並びに結果の考察に関 するセクションに分けられる。

実験例の項の後に、ここで示された式！に包含されるストリキニーネ非感受性グ リシンレセブターの部分的作動剤を注射で投与するために適した医薬処方剤が示 されて雄性（２５〜３０ｇ）ＮＩＨ−スイスマウス〔パーラン会スプラグードー リ−（Ｈａｒｌａｎ　Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）、フレデリック、ＭＤＩ を食物及び水が自由に入手できる３２ｃｍＸ　２５ｃｉＸ　１５ｃｍプラスチッ クケージ（１０−１５／ケージ）内でグループ飼育した。マウスを試験物質で腹 腔内注射し、１５分間後に（他に指摘のないかぎり）ＮＭＤＡ　（１２５ｍｇ／ ｋｇ）、ペンチレンチトラゾール（Ｐ　Ｔ　Ｚ　）　（８０ｍｇ／ｋｇ）、ヘミ 硫酸ストリキニーネ（ｓｔｒｙｃｈ、）　（塩基として２　ｍｇ／ｋｇ）、ビク クリン（ｂｒｃｕｃ、＞（６ｍｇ／ｋｇ）又は最大電気ショック（ＭＥＳ）で攻 撃した。

ＮＭＤＡＳＰＴＺ及びヘミ硫酸５ｔｒｙｃｈ、を蒸留水に溶解した。ビククリン は０．ＯＩＮ　ＨＣｌに溶解した。これらの化合物は０．１１の容量で注射し、 １−アミノシクロプロパンカルボキシレートは蒸留水に溶解させて、≦５００　 ｍｇ／ｋｇの用量のとき０，１１の容量で注射し、＞　５００　ｍｇ／ｋｇの用 量のときは比例増大させた容量で注射した。産学攻撃直後、マウスを２８．５ｃ ｍ＋Ｘ’１７．８Ｃ■Ｘ１２ｃｍプラスチックケージ内に入れ（１／ケージ）、 １５分間観察した。産学の存在又は不存在及び最初の産学発現までの時間（潜伏 期）を記録した。ＭＥＳは耳介につながれたワニロクリップから５０ａ＾電流を ０．２秒間流すことで与えた。

運動能力の評価 運動能力はロータロッド（ｒｏｔａｒｏｄ）装置（Ｄｕｎｈａｉ及びＭｊｙａ、 １９５Ｂ）及び水平ワイヤ試験（１Ｈｋｅｌｅｒら、１９８１）の修正法を用い て評価した。マウスを前記のような薬物処置前にロータロッド〔ロタメックス・ メコ（Ｒｏｔａｉｅｘ　ｗｅｃｏ）。

コロンバス・インストルメンツ（Ｃｏｌｕａ＋ｂｕｓ　１ｎｓｔｒｕ＋ｇｅｎｔ ｓ）。

コロンバス、ＯＨ）で前試験した（Ｍａｒｖａｈａら、１９１ｉ１）。水平ワイ ヤ試験において、マウスを試験化合物で注射し、１０分間後に実験ベンチの４５ ｃｍ上に架けられた２５ｃ１１ワイヤ（２１径）上においた。ワイヤ上に留まれ るマウスの能力を２分間モニターした。次いで動物をロータロッドに移し、５　 ｒｐｍの速度で３分間評価した。次いで一部の実験では、運動能力に関して評価 された動物にＭＥＳを与えた。

〔３Ｈ〕グリシン結合の阻害剤としての１−アミノシクロプロパンカルボキシレ ートの評価 膜調製：シナブス膜はＢｒｉｓｔｏｗら（１９８６）の方法の修正により、成熟 （２５０〜３５０ｇ）雄性スプラグ−ドーリ−ラント〔タコニック・ファームズ （Ｔａｃｏｎｉｃ　Ｆａｒｉｓ＞。

ジャーマンタウン、ＮＹ）の前脳から調製した。簡単にいえば、前脳（全編マイ ナス小脳及び脳幹）を秤量し、しかる後１０倍容量の５ｍＭＨＥＰＥＳ／４．５ ｍＭ）リスｐＨ７，４含有０．３２Ｍスクロース中で３０秒間かけて［ウルトラ ーツラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）、モデルＳＴＤ］破壊した。ホモゲ ネートをこの緩衝液で５０倍容量に希釈し、１０分間（１０００ｘｇ）遠心した 。上澄をデカントし、２３０００Ｘｇで２０分間遠心し、得られた沈殿を５０倍 容量のＨＥＰＥＳ−トリス緩衝液（５ＩＩＩＭＨＥＰＥＳ／４．５ｉＦトリス、 ｐＨ７，４）に再懸濁し、これを８０００Ｘｇで２０分間遠心した。上澄及び沈 殿の上部軟膜を集め、２３０００Ｘｇで遠心した。

次いで沈殿を５０倍容量のＨＥＰＥＳ−トリス緩衝液に再懸濁し、再遠心した。

この後者の“洗浄”ステップを４回繰返した。これらの洗浄のうち最初の２回に おいて、１　ｉＭＥ　Ｄ　Ｔ　Ａが二価陽イオンを除去するためＨＥＰＥＳ−ト リス緩衝液中に含有されていた。４回目の洗浄ステップ後に得られた沈殿を５倍 容量のＨＥＰＥＳ−トリス緩衝液に再懸濁し、ドライアイスで凍結し、使用する まで一８０℃で（３１ずつ）貯蔵した。

〔３Ｈ〕グリシン結合：アッセイ直前に、一部を０〜４℃で解凍し、前記のよう に更に３回“洗浄”した。膜（タンパク質０，１〜０．３ｍｇ）を１　ｍＭＭ　 ｇ　ＣＩ　２、〔３Ｈ〕グリシン（２０Ｃｉ／ｍｍｏ１．　Ｉ　Ｓ　Ｎ　、アー ヴイン。

ＣＡ）及び示された薬物含有のＨＥＰＥＳ−トリス緩衝液中０〜４℃で６０分間 インキュベートした。非特異的結合は１ｍＭグリシンを用いて調べた。インキュ ベート（１ｍｌ）を遠心〔エッペンドルフモデル５４１４マイクロフユージ （Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ　Ｍｏｄｅ！　５４１４　Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）、５分間 〕で終了させ、沈殿をアッセイ緩衝液１１で表面的に洗浄した。沈殿をＮＣＳ　 （アマーンヤム（Ａｌｌｌｅｒｓｈａｌｌ）、アーリントン・ハイツ、ＩＬ）０ ．５ｍｌで可溶化し、４５分間攪拌し、氷酢酸０．０５１を加えた。０Ｃ８（ア マ−ジャム）４ｍｌを加え、放射能をベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）　Ｌ　Ｓ　 ５８０１液体シンチレーションカウンターで測定した。

１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル−（ＡＣＰＣＭ）及びエチル−（Ａ ＣＰＣＥ）と（＋）−ＭＫ−８０１の製造： ＡＣＰＣのメチル−及びエチル−エステルを適切なアルコール及び無水ＨＣＩで の粗化合物のフィッシャーエステル化によりＨＣｌ塩として製造した（Ｔｓａｎ ｇら、１９８４）。

これらの化合物のスペクトル（ＪＲ，ＩＨ−ＮＭＲ）　及び分析（融点、ＣＨＮ 分析）性質は以前に報告されたものと充分に一致した（Ｔｓａｎｇら、１９８４ ；　Ｓｉｌｖｅｒｍａｎら、１９８Ｇ）。

ラセミ５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾンクロヘブテン（ａ 、ｄ）イミンをＬａａ＋ａｉ＋ｅｃら（１９ｇ’８）の方法で製造した。光学分 割はジアステレオマーのジー０．ｏ−−ｐ−トルオイル−〇−酒石酸塩の分別□ 結晶化により行った（　Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９８２）。得られた（＋）−異 性体ＭＫ−８０１をインビボ用にモノシュウ酸塩に変換した。

物質 ＡＣＰＣ及びベンチレンチトラゾール（ＰＴＺ）は各々フル力（Ｆｌｕｋａ）　 （ｏンコンカ７．ＮＹ）及びＩＣＮ／ＫＫ　ラボラトリーズ（ＩＣＮ／Ｋ　Ｋ　 Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　（プレインビュー、ＮＹ）から購入した。ヘミ硫 酸ストリキニーネ（ｓｔｒｙｃｈ、）　、グリシン、ビククリン（ｂｉｃｕｃ、 ）及びＮ　Ｍ　Ｄ　Ａはシグマ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　 Ｃｏ、）。

セントルイス、ＭＯから得た。他のすべての物質は標準市販源から得た。

ＮＭＤＡ　（１２５ｍｇ／ｋｇ）はすべてのビヒクル注射マウスにおいて疫学（ 潜伏期、４．６±０．４分間）及び死を起こした。ＡＣＰＣ（４０ＯＮＭＤＡｍ ｇ／ｋｇ）はＮ　ＭＤ　Ａの１５分間前に投与された場合にＮＭＤＡ誘導痙ψ及 び死に対してネウスを保護する上で最も有効であり（図１）、抗痙惨効果は３０ 分間後もなお続いた。

ＡＣＰＣは２３４　ｍｇ／ｋｇのＥＤ５ｏで用量依存的に（１００〜４００　Ｉ Ｉｇ／ｋｇ）Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａ誘導産学及び死に対してマウスを保護した（図２） 。ＡＣＰＣＭ　（１９〜１１４　＋＋＋ｇ／ｋｇ）及びＡＣＰＣＥ　（３９〜１ ５６　ａ＋ｇ／ｋｇ）は各々４６及び１００　ｍｇ／ｋｇのＥ　Ｄ　５ｏ値でＮ 　Ｍ　Ｄ　Ａ誘導産学及び死に対して用量依存的保護を与えた（図２）。

ＡＣＰＣＭ　（１１４国ｇ／ｋｇ）の抗産学作用は短時間ではあるがＡＣＰＣよ りも速やかに現れ、最大効力は注射の５〜１５分間後にみられた（図１）。ＮＭ ＤＡ誘導痙ψに対する完全な保護はこれらの１−アミノシクロプロパンカルボキ シレートで観察されなかったが、最大超過用量ではそれらの効力に関して統計学 的有意差（ｐ＜Ｑ、０１．Ｘ２）があった。逆に、ＮＭＤＡ誘導死に対する完全 な保護はＭＫ　−８０１（１ｍｇ／ｋｇ）の投与後３０分間で観察された（表１ の説明）。ＮＭＤＡ誘導痙学及産学に対して最大に有効であったＡＣＰＣの用量 （４００ｍｇ／ｋｇ）ではｂｆｃｕｃ、、５ｔｒｙｃｈ、又はＰＴＺ誘導痙学産 学して有意の保護を示さなかった（表１）。更に、これらの薬剤で誘導される産 学までの潜伏期はこの用量のＡ　ＣＰ　Ｃ（４００ｍｇ／ｋｇ）で有意に変えら れなかった（表１の説明）。

ＭＥＳに関する１−アミノシクロプロパンカルボキシレートの効果： 耳介からの０．２秒間の５０ｍＡ適用はすべての動物で強直性及び間代性発作を 起こした。ＡＣＰＣ（２００〜２０００　ｉｇ／ｋｇ）のみならずＡＣＰＣＭ　 （１１４〜５７１麿ｇ／ｋｇ）もＭＥＳに関して有意の用量依存的効果を有しな かった。逆に、ＭＥＳの３０分間前に投与されたＭＫ−８０１（１ｍｇ／ｋｇ） はマウスの８７％において後方にはう（ｈｊｎｄｃｌｉｍｂ）強直性延長成分を 消失させた（表１）。

表立った挙動効果はＡＣＰＣ（１００〜２０００　Ｂ／ｋｇ）　、ＡＣＰＣＥ　 （３９〜１９５　Ｂ／ｋｇ）又はＡＣＰＣＭ（１９〜５７１　ｍｇ／ｋｇ）で処 置されたマウスで明らかでなかった。更に、ロータロッド又は吊架はワイヤ試験 のいずれかにおける能力の障害もこれらの用量のＡＣＰＣ又はＡＣＰＣＭて観察 されなかった（表１）。ＭＫ−８０１（１ｍｇ／ｋｇ）投与の３０分間後、ロー タロッド及び水平ワイヤ試験の双方において完全な障害を伴った大きな活動亢進 が見られた（表１）。

考察 ＡＣＰＣはＮＭＤＡレセプター複合体に対するストリキニーネ非感受性〔３Ｈ〕 グリシン結合の強力な競合的阻害剤であり、グリシンよりも低い効力でこの超分 子複合体への［３Ｈ）ＭＫ　−８０１結合性を高める（　Ｍａｒｖｉｚｏｎら、 １９１ｉ９）。ＡＣＰＣは［３Ｈ］ＴＣＰ結合性を高めることが報告されたが（ Ｎａｄｌｅｒら、１９８ｇ）、これはＡＣＰＣ化合物がＮＭＤＡゲート陽イオン チャンネルを調節（４、うるという証拠を更に示している。グリシンは、脳内に おけるその濃度と比較して、ＮＭＤＡレセプター複合体でのその調節部位に関し 比較的高い親和性を有することも示された（Ｊｏｈｎｓｏｎ及びＡｓｃｈｅｒ　 、　１９８７）。更に、グリシンの存在はアフリカッメガエル卵母細胞で発現さ れるＮ〜ＩＤＡレセプターの活性化にとり絶対的要求であることが示された（Ｋ ｌｅｃｋｎｅｒ　＆　Ｄｊｎｇｌｅｄｉｎｅ、１９８８）。

我々は競合的及び非競合的双方のＮ　ＭＤ　Ａ拮抗剤に感受性の化学的及び電気 的誘導産学に関するＡＣＰＣの効果について試験した（Ｃ１ｉｎｅｓｃｈｌｉｄ ｔ　ら、１９８２；Ｃｒｏｕｃｈｅｒら。

１９８２；Ｃｚｕｃｚｖａｒ及びＭｃｌｄｒｕｏ　ら、１９８２；Ｃｚｕｃｚｗ ａｒら、１９８５、Ｔｕｒｓｋｉら、１９８７ＨＬｅａｎｄｅｒら、１９５ｇ； 　Ｌｏｓｃｈｅｒら、１９８８゜Ｒｏｇａｗｓｋｉら、１９８８）。“ベル形“ 用量応答曲線及びＮ　ｋｉ　Ｄ　Ａ誘導産学を完全に阻止するＡＣＰＣの不能力 （８５９ｉｉの最大保護が４００　ｍｇ／ｋｇで観察された）の双方かみられた 。

グリシンレセブターにおける部分的作動剤の効果は過度なＮ　Ｍ　Ｄ　Ａレセプ ター活性化の条件下（例えば、産学用量のＮ　Ｍ　Ｄ　Ａの１．よ与後）で最も 明らかであることから、これはｉｉａ合的及び非競合的双方のＮ　Ｐｖｌ　Ｄ　 Ａ拮抗剤に匹敵する抗痙単剤としてＡＣＰＣの見かけの選択性を説明するために 役立ってあろう（Ｃｌ　ｉｎｅｓｃｈｍｉｄｔら、１９８２ａ；Ｃｒｏｕｃｈｅ ｒら、　１９８２；Ｃｚｕｃｚｗａｒ及びＭｅｌｄｒｕｍ　ら、１９８２；Ｃｚ ｕｃｚｗａｒら、１９８５；Ｔｕｒｓｋｉら、１９８７．Ｌｅａｎｄｅｒら、１ ９８１１１゜Ｌｏｓｃｈｅｒら、１９８８；Ｒｏｇａｗｓｋｉら、１９８１１１ ）。同様に、ＡＣＰＣでみられる表立った挙動効果又は神経毒性の欠如は、これ はＮＭＤＡ拮抗剤よりも好ましい″治療指数”を有することを示すものであるが （Ｃｌｉｎｅｓｃｈ［有］ｉｄｔら。

１９８２ｂ：Ｂｅｎｎｅｔｔ　及びＡｍｒｉｃｋ、１９８６；　Ｃｏｌｌ１ｐｔ ｏｎら、１９８７゜Ｒｏｇａｗｓｋｉら、１９８８；　Ｌｏｓｃｈｅｒら、１９ ８ｇ）、ＡＣＰＣによるグリシンの置き換えかＮ　Ｍ　Ｄ　Ａ作動陽イオンチャ ンネルで活性を減少させ完全ではないか阻害することがら、その部分的作動作用 による結果であるらしい。

更に、我々は全身投与ＡＣＰＣの効力も調へたが（ＥＤ５ｏ２３４ｒＡｇ／ｋｇ ）、これはインビトロでストリキニーネ非感受性グリシンレセブターに関するそ の親和性（Ｋ　１−３２　ｎＭ）から予想されるよりも低いことがわかった（Ｍ ａｒｖｉｚｏｎら、１９８９）。この見かけ上の異常は、血液脳関門からのその 透過を妨げうる生理的ｐＨでの双極性イオンとしてのその存在に関係しているの であろう。この仮説はＡＣＰＣのメチル−（ＡＰＣＰＭ）及びエチル−（ＡＣＰ ＣＥ）エステルの作用を調べることで試験した。ＡＰＣＰＭ及びＡＣＰＣＥはそ れらの親化合物よりも各々５及び２．３倍強いことがわかった。これらの発見は 、より親油性のＡＣＰＣ誘導体はど親化合物よりも多量に中枢神経系内に入るこ とを示している。しかしながら、いくつかの系の証拠では、ＡＣＰＣＥ及びＡＣ ＰＣＭの双方が抗痙翠作用を示すためにＡＣＰＣに変換されねばならないことを 示唆している。このため、インビボにおけるそれらの高い効力にもかかわらず、 メチル及びエチル双方のエステルはインビトロにおける〔３Ｈ〕グリシン結合の 阻害剤としてＡＣＰＣよりも３桁以上低い効力となる。しかも親化合物と同様に 、ＡＣＰＣＥ及びＡ　ＣＰ　ＣＭの双方は“ベル形゛用量応答曲線を示し、いず れのエステルもＮ　ＭＤ　Ａ誘導疫学及び死を完全に阻止せず、表立った挙動効 果又は神経毒性か観察されなかった（表１）。

これらの発見は、ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位が、Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａ 作動陽イオンチャンネルを選択的に調節できる薬剤のデザインに関するターゲッ トであることを示唆している。このため、ＡＣＰＣ及び関連化合物はＮ　Ｍ　Ｄ 　Ａ結合陽イオンチャンネルにおける過度の活性化に関連した神経病理学的症状 の治療に有用であろう（Ｌ、ｅｈｍａｎｎら、１９８７；Ｒｏｂｌｎｓｏｎ及び Ｃｏｙｌｅ、１９８７）。

ＮＭｆ）Ａ（１２５）　＋（ｌＯｔ）−５００）　、＋（３９−１９５）　＋（ １９−１９０）　＋（１）　’ＰＴＺ（８０）　−（４００）　ＮＤ　ＮＤ　＋ ２ＳＴＩ？ＹＣＨ，（２）　−（４００）　ＮＤ　ＮＤ　−２ＢＩＣＬＩＣ，（ ｆｉ）　−（４００）　ＮＤ　ＮＤ　＋２紹　−＜２００−２０００）　ＮＤ　 −（１１４−５７１）　＋（１）　”ロータロッド　０（４００−２０００）　 ＮＤ　０（１１４−５７１）　１００（１）吊架はワイヤ　Ｄ（４００−２００ ０）　ＮＤ　０（１１４−５７１）　１００（１）１−アミノシクロプロパンカ ルボキシレートの薬理学的性質：ＭＫ−８０１との比較。括弧内の値はｍｇ／ｋ ｇの用量範囲である。すべての薬物を腹腔内投与し、方法の箇所で記載されたよ うに評価した。記号：十活性：−不活性、ＮＤ測定せず。用いられたストリキニ ーネ、ペンチレンテトラゾール及びビククリンの用量は各々３．１±０．４．１ ．４±０．　２及び２．１±０．３ｍ１ｎの潜伏期でマウスの１００％に疫学を 誘導した。少なくとも１０マウス／群が各用量の１−アミノシクロプロパンカル ボキシレートで抗産学及び挙動特性を評価するために用いられた。ＭＫ　−８０ １（１ｍｇ／ｋｇ）も陽性コントロールとして含めたが、それはこの非競合的Ｎ ＭＤＡ拮抗剤の抗産学及び精神薬理学的性質が特徴付けられたためである。

２　。

上付き文字は　ＣＩ＋ｎｅｓｃｈｍｊｄｔら、１９８２ａ；　’Ｌｅａｎｄｅｒ ら。

、３　。

１９８８、Ｍｅｔｙｌｚｏｎ及び５ｋｏｌｎｊｃｋ、１９１１ｇ＋及び’Ｍａｒ ｖｊｚｏｎら。

１９８９に関する。Ｍａｒｖｉｚｏｎ及び５ｋｏｌｎｉｃｋ、　１９８８ではＭ Ｋ−＋２ ８０１　（１０ＨＭ）がＭｇ　による〔３Ｈ〕グリシン結合の活性化を非競合的 に阻害することを証明した。

医薬組成物 本発明の式Ｉの部分的作動剤化合物は適切な薬学上許容されるキャリア又は希釈 剤と共に注射用の無菌医薬組成物中に配合され、この各投与経路に関して通常の 方法で注射用の液体製剤に処方される。下記方法及び賦形剤は単なる例示であっ て、制限として解釈されるべきではない。

医薬剤形において、本発明の化合物はそれらの薬学上許容される塩の形で用いて もよく、単独で又は適切な組み合わせで並びに他の薬学上活性な化合物と組合せ て用いてもよい。

本発明の化合物は植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル又はプ ロピレングリコールのような水性又は非水性溶媒中で所望であれば可溶化剤、等 張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び保存剤のような慣用的添加剤と共にそれらを 溶解、懸濁又は乳化することにより注射用製剤に処方される。

用いられる本発明の化合物の量は神経精神薬理学的障害の重篤度及びタイプ並び に生じる過剰ＮＭＤＡレセプター活性化の量に応じて変動する。それにもがかわ らず、適切な投与量は約２〜１０１ｇ／ｋｇ体重と考えられ、好ま゛しい投与量 は生じた神経精神薬理学的障害をコントロールしうるに充分な量である。

本発明の化合物の非経口投与は注射用無菌水ＵＳＰのような薬学上許容されるキ ャリア又は無菌塩溶液で容易に行うことができる。

ここで示された式Ｉの部分的作動剤は単位剤形に処方されるが、その場合に“単 位剤形°という用語はヒト反間し、各単位は薬学上許容される希釈剤、キャリア 又はビヒクルと共に充分な量で計算された既定量の式■の部分的作動剤化合物を 含有している。本発明の新規単位剤形の詳細は用いられる具体的化合物、達成す べき効果及び宿主における各化合物に関連した薬カ学に依存してぃ薬学上許容さ れる補助物質、例えばビヒクル、キャリア又は希釈剤は公に容易に入手できる。

ここで開示された神経精神薬理学的治療部分的作動剤化合物の１つの量は各化合 物自体の具体的な神経精神薬理学的障害治療活性により決定することができる。

可能な投与経路としては静脈内（１，ｖ、）、皮下（Ｓ、Ｃ，）、筋肉内（１１ ）及び腹腔内（ｉ、ｐ、）がある。

用量に関するいかなる必要な調整も生じる神経精神薬理学的障害の重篤度と合致 するように容易に行われ、したがって当業者により調整することができる。

最後に、本発明の範囲はここに添付された請求の範囲によってのみ制限されると 解釈される。

参考文献 １、＾ｎｄｅｒｓｏｎ、Ｐ、、Ｃｈｒｉｓｔｙ、Ｍ、、ａｎｄ　Ｅｄｖａｒｄｓ 、Ｂ、：Ｄｉｂｅｎｚｏ　ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎｌｍｉｎｌｅｓ　（ジベンゾ シクロヘプテンイミン類）、Ｌｌ、に、Ｐａｔｅｎｔ（ＧＢ　２００４　ｇ７３ 　Ｂ）、１９ｇ２゜２、Ａｐｒｉｓｏｎ、Ｍ、、ａｎｄ　Ｄａｌｙ、Ｅ、：Ｂｉ ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｓｐｅｃｔｓｏｆ’　ｔｒａｎｓｓｉｓｓｊｏｎ　ａｔ 　１ｎｈｉｂｌｔｏｒｙ　５ｙｎａｐｓｅｓ：ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ’ｇｌｙ ｃｉｎｅ（ｔｌｆｌ害シナプスにおける伝達の生化学的側面；グリジンの役割） 、Ａｄｖ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、３：２０３−２９４．１９７８゜３、Ｂｅｎｎ ｅｔｔ、Ｄ、ａｎｄ　Ａｍｒｌｃｋ、Ｃ，：２−Ａｍ１ｎｏ−７−ｐｈｏｓｐｈ ｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ（ＡＰ７）　ｐｒｏｄｕｃｅｓ　ｄｉｓｃｒｉ ｓｆｎａｔｆｖｅｓｔｉｍｕｌｉ　ａｎｄ　ａｎＮｃｏｎｆｌｌｃｔ　ｅｆＴｅ ｃｔｓ　５１ｍ１ｌａｒ　ｔ。

ｄｉａｚｅｐａｍ（２−アミノ−７−ホスホヘプタン酸（ＡＰ７）はジアゼパム に類似した識別しつる刺激及び抗葛藤効果を生じる）、Ｌｉｒｅ　Ｓｃｉ、３９ ：２４５５−２４６１゜４、　Ｂｒｉｓｔｏｗ、Ｄ、、Ｂｏｗｅｒｙ、Ｎ、、ａ ｎｄ　ＷｏｏｄｒｕＨ，Ｇ、：Ｌｉｇｈｔｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ　ａｕｔｏｒ ａｄｉｏｇｒａｐｈｌｃ　ｌ０ｅａｌｔＺａｔｔＯｎ　ｏｆ［Ｈｌｇｌｙｃｉｎ ｅ　ａｎｄ　［”　Ｈ］５ｔｒｙｃｈｎｉｎｅ　ｂｉｎｄｉｎｇ　５ｉｔｅｓｉ ｎ　ａ　ｒａｔ　ｂｒａｉｎ（ラット脳における〔３Ｈ〕グリシン及び〔３Ｈ〕 ストリキニ一ネ結合部位の光学顕微鏡オートラジオグラフィー位置測定）　、　 Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ　、　Ｐｈａｍａｃｏｌ　、　１２６　：　３０３−３０７． １９Ｈ。

５、ＣＩｉｎＣｌｌｎｅｓｃｈ、Ｂ、、Ｍａｒｔｉｎ、Ｇ、、ａｎｄ　Ｂｕｎｔ ｉｎｇ、Ｐ、：Ａｎ口ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　ａｃｔｊｖＨｙ　ｏｆ　（＋）− ５−Ｍｅｔｙｌ−１０，ＩＬ−ｄ　ｉ　ｈｙｄ　ｒｏ−５Ｈ−ｄ　１ｂｅｎｚｏ ［ａ、ｄｌｅｙｅ　Ｉ　ｏｈｅｐｔｅｎ−５，１Ｏ−ｉｓ　ｉ　ｎｓ（ＭＫ−８ ０１＞、ａ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｗｉ口１　ｐｏｌｅｎＬ　ａｎｔ＋ｃｏｎｖ ｕｌｓａｎｔ。

ｃｅｎｔｒａｌ　ｓｙｔｉｐａｔｈｏｒａＩｍｅＢｃ　ａｎｄ　ａｐｐａｒｅｎ ｔ　ａｎｘｉｏｌｙｔｉｒｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（強力な抗痙字、中枢交感神経 興奮及び見かけのイく安緩解性質をもつ物質＜＋）−５−メ千ルー孝活性）、Ｄ ｒｕｇ、ＤＣ，！ｖ、Ｒｅｓ、２：１２３−１３４．１９８２ａ６、　Ｃ１１ｎ ｅｓｃｈＩｌｌｉｄｔ、Ｂ、、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｍ、、Ｗｉｔｏｓｌａｗｓｋ ｉ、Ｊ、。

Ｂｕｎｔｉｎｇ、Ｐ、、Ｒ１５ｌｅｙ、Ａ、、ａｎｄ　Ｔｏｔａｒｏ、Ｊ、：Ｒ ｅ５ｔｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆｓｈｏｃｋ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ　ｂｅｈａｖｉ ｏｒ　ｂｙ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　（＋）−５−Ｍｃ）ｔｙｌ−１０ ，１ｌ−ｄｉｈｙｄｒｏ−５１１−ｄｉｂｅｎｚｏ［ａ、ｄｌｃｙｃｌｏｈｅｐ ｔｅｎ−５゜１０−ｉｍｉｎｌｏ−１ｍ１ｎｃ（、ａ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｗ ｉｔｈ　ｐｏｔｅｎｔａｎｔｌｃｏｎｖｕ＋５ａｎｔ、ｃｃｎｔｒａ＋　ｓｙｍ ｐａｔｈｏｒｎｉＩＩｌｅｔｉｃ　ａｎｄａｐｐａｒｅｎｉ　ａｎｘｉｏｌｙｔ ｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（強力な抗産学、中枢交感神経興奮及び見かけの不 安緩解性質をもつ物質（＋）８０１、　）での治療によるショック抑制挙動の回 復）　、　Ｄｒｕｇ。

Ｄｃｖ、ｔ？ｅｓ、２：　１４７−１６３．１９８２ｂ７、　Ｃｏｍｐｔｏｎ、 Ｒ，、Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ、Ｐ、、Ｏ’Ｄｏｎｏｈｕｅ、Ｔ、ａｎｄＭｏｎａｈ ａｎ、Ｊ、：Ｔｈｅ　Ｎ−ｍｅｔｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ　ａｎｔａｇｏ ｎｉｓｔ、２−ａａ＋１ｎｏ−７−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ、 ｐｒｏｄｕｃｅｓ　ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅタノエーｊ・はラットにおいて フ；−ンンクリジン様挙動効果を生じる）、Ｅｕｒ　Ｊ、ＰｈａｒＩｌａｃｏｌ 、１３６：１３３−１３４．１９８７゜８　、　Ｃｚｌｔｒｚｖａｒ、Ｓ、ａｎ ｄ　Ｍｅｌｄｒｕｌｌ、Ｂ、：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ａｇａｊｎｓｔｃｈｅＩ ｌｌｔｃａｌｌｙ　１ｎｄｕｃｅｄ　５ｅｉｚｕｒｅｓ　ｂｙ　２−ａｍｉｎｏ −７−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ（２−アミノ−７−ホ スホノへブタン酸による化学的誘導発作に対する保護）、Ｅｕｒ、Ｊ。

Ｐｈａｒｉａｃｏｌ、８３：３３５−３３１（，１９ｇ２゜９、　Ｃｚｕｅｚｖ ａｒ、Ｓ、、Ｆｒｅｙ、Ｈ，、ａｎｄ　Ｌｏｓｃｈｅｒ、Ｗ。

Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ　ｏｒ〜ｌ１ｌｅｔｙｌ−０，１−ａｓｐａｒｔｉｃ　ａ ｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄｃｏｎｖｕｌｓｊｏｎｓ　ｂｙ　ａｎｔｊｅｐｉｌｅｐ Ｎｃ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ａｇｅｎｔｓ　（抗脳内剤及び他の薬剤にょるＮ− メチル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸誘導症！の拮抗作用）、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ ｒＲａｃｏｌ、１０８２７３−２１１０．１９８５゜ １　０　、　Ｄｕｎｈａｍ、Ｎ、ａｎｄ　Ｍｉｙａ、Ｔ、、１９５６：Ａ　ｎｏ ｔｅ　ｏｎ　ａ）　ｓｉｍｐｌｅ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　ｆｏｒ　ｄｅｔｅｃｔ ｉｎｇｎｅｕｒｏｌｏｇｊｃ　ｄｅｆｉｃｉｔｉｎ　ｒａｔｓ　ａｎｄ　ｍ１ｃ ｅ　（ラット及びマウスにおいて神経学的欠陥を検出するための簡単な装置の記 載）、Ｊ、Ａｍｅｒｃ。

Ｐｈａｒａ＋、Ａｓ５ｏｃ、３：１１２−１１３゜１１　、　Ｆｏｓｔｅｒ、＾ 、、ａｎｄ　Ｆａｇｇ、Ｇ、：Ｔａｋｉｎｇ　ａｐａｒＬ　ＮＭＤＡｒｅｃｅｐ ｔｏｒｓ（Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａレセプターを単離する）、Ｎａｔｕｒｅ　３２９：３ ９５−３９６．１９８７゜ １２、Ｇａ１ｌｉ、＾、　、Ｆｅｎ１ｇ１　ｉ　、Ｓ、　、Ａｎｉｃｈｉｎｉ　 、Ａ、　、ａｎｄＰｉｚｚｉｇｈｅｌｌｊ、ｌ４．：５ｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔ ｉｖｅ　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃ３１！コｇｌｙｃｉｎｅ　ｂｉｎ＋Ｊ ｉｎｇｔｏ　ｃｏｒｔｉｃａｌ　ｍｅ［ｌ１ｂｒａｎｅｓ　ｏｒ　ｒａｔ　ｂｒ ａｉｎｂｙ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓ（アミ、〕酸によるラット脳の皮質膜・＼ の〔′う１（〕　グリシン結臼の立体選択的阻害）　、　Ｐｈａｒｍａｅｏ　１ Ｒｃｓ、Ｃｏｎｍ、２０：４０７−４０８．１９８８１　３、Ｈｕｎｋｅｌｅｒ 、Ｗ、、Ｈｏｈｌｅｒ、Ｈ，、Ｐｉｅｒｉ、Ｌ、、Ｐｏ１ｃ、Ｐ、。

）３ｏｎｅｔｔｉ、Ｅ、、Ｃｕｍ１ｎ、Ｒ，，５ｃｈａｆｆｎｅｒ、Ｒ，、ａｎ ｄ　Ｈａｅ「ｅｌｙ、Ｗ、：５ｅｌｅｃ日ｖｃ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｏｆ ′ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ（ヘシゾンアセビニ類の選択的拮抗剤）、Ｎ ａｔｕｒｅ　２９０：５１３−５１［ｉ、１９８１１４、　Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ 、Ｗ、、ａｎｄ　Ａｓｃｈｅｒ、Ｐ、：Ｇｌｙｃｉｎｅｐｏ［ｅｎｔｉａｔｅｓ 　ｔｈｅ　ＮＭＤＡ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　ｃｕｌｔｕｒｅｄ　ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎｓ　ｎｅｕｒｏｎｓ（グリシジ′は培養マウス脳ニューロン１こおい てＮ　Ｍ　Ｄ　Ａ応答を増強する）、Ｎａｔｕｒｅ　２５：５２９−５３１゜１ ５、　ＫＩｅｃｋｎｅｒ、Ｎ、Ｗ、ａｎｄ　Ｄｉｎｇｌｅｄｊｎｅ、Ｒ，，１９ ８８：Ｒｅｑｕｊｒｅｏｅｎｔ　ｆｏｒ　ｇｌｙｃｉｎｅ　ｉｎ　ａｃｔｉｖａ ｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＭＤＡ−ｒｃｃｃｐｔｏｒｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　 Ｘｅｎｏｐｕｓ　ｏｏｃｙｔｅｓ　（アフリカッメガエル卵母細胞で発現される Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａレセプターの活性化に際するゲリ〉ンの要求）、５ｃｉｅｎｃｅ 　２４１：８３５−８３７゜１６、　Ｌａｍａｎｅｃ、Ｔ５．Ｂｅｎｄｅｒ、Ｄ 、　、ＤｅＭａｒｃｏ、Ｍ、　、Ｋａｒａｄｙ、Ｓ、。

Ｒｅａｍｅｒ、Ｒ，、Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ、Ｌ、：　ａ−ｅｆｆｅｃｔ　ｎｕｃ ｌｅｏｐｈｉｌｅｓ：ａｎｏｖｅｌ　ａｎｄ　ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ　ｍｅｔｈ ｏｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆｄｉｂｅｎｚｏ［ａ、ｄｌｃ ｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎｉｉｉｎｅｓ（α−効果求核剤　ジベンゾＣａ、ｄｌ　ン クロへブテンイミン類の合成に関する新規かつ便利な方法）、ノＯｒｇ、Ｃｈｅ ｍ、５：３：１７６８−１７７４．１９８８１７、Ｌｅａｎｄｅｒ、Ｊ、、Ｒａ ｔｈｂｕｎ、Ｒ，、ａｎｄ　ＺｉｍＩＤｅｒｍａｎ、Ｄ、：Ａｎｔｉｃｏｎｖｕ ｌｓａｎｔ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｒｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ−１ｉｋｅ　ｄ ｒｕｇｓ：ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｎ−ｍｅｔｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ 　ａｎｔａｇｏｎｉｓ＋＋＋　（フェンンクリンン様薬物の抗痙牽効果二Ｎ−メ チルーＤ−アスパルテート拮抗作用との関係）、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、４５４： ３５８−３７２゜〕、８．　Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｊ、、５ｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｊ、 ａｎｄ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｍ、：Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ａ［ｌ１ｉｎｏ　ａ ｃｉｄｓ　ａｎｄ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ＣＮＳ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ（興ε性ア ミノ酸及び哺乳動物ＣＮＳ機能）、Ａｎｎ、Ｒｅｐ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２２：３１−４０．１９８７゜１　９、　Ｌｏｓｃｈｅｒ、 Ｗ、、Ｎｏｌｔｉｎｇ、Ｂ、、ａｎｄ　Ｈｏｎａｃｋ、Ｄ、：Ｅｖａｌｕａｉｉ ｏｎ　ｏｆ　ＣＰＰ、ａ　５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　ＮＭＤＡ　ａｎｔａｇｏｎｌｓ ｔ、１ｎＶａｒｉｏｕｓ　ｒｏｄｅｎｔ　１Ｏｄｅｌｓ　ｏｆ　ｅｐｉｌｅｐｓ ｙ、ｃｏｉｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈＯｌｌｌｅｒ　ＮＭＤＡ　ａｎｔａｇｏｎ ；ｓｔｓ、ｉｎ　Ｖａｒｉｏｕｓ　ｒｏｄｅｎｔ　ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ’ｅｐｉ ｌｅｐｓｙ、ｃｏＩＯｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈ　ｏｔｈｅｒ　ＮＭＤＡ　ａｎ ｔａｇｏｎｉｓｔｓ。

ａｎｄ　ｗｉｔｈ　ｄｉａｚｅｐａａ＋　ａｎｄ　ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ （脳内の様々なげっ歯頚モデルにおける選択的Ｎ　ＦｖＩ　Ｄ　Ａ拮抗剤ＣＰＰ の評価。脳内の様々なげっ歯頚モデルにおける他のＮ　Ｍ　Ｄ　Ａ拮抗剤との比 較。他のＮＭＤＡ拮抗剤とジアゼパム及ヒフニッパルビタールとの比較）、Ｅｕ ｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１５２：９−２（つ、　Ｍａｒｖｉｚｏｎ、Ｊ、 、Ｖａｚｑｕｅｚ、Ｊ、、Ｇａｒｃｔａ　Ｃａ１ｖｏ、Ｍ、。

Ｍａｙｏｒ、Ｆ、、Ｊｒ、、ｌ？ｕｉｚ　Ｇｏｍｃｚ、Ａ、、Ｖａｌｄｊｖｉｅ ｓｏ、Ｆ、、ａｎｄＢｅｎａｖｉｄｅｓ、Ｊ、：Ｔｈｅ　ｇｌｙｃｉｎｅ　ｒｅ ｃｅｐｔｏｒ：　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｊｃａｌ５ｔｕｄｉｅｓ　ａｎｄ　ｍ ａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ　ＩＯｄｅｌｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅａｌｌｏｓｔｅｒｉ ｃ　１ｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｇｌｙｅｉｎｅ　ａｎ ｄ　ｔｈｅｓｙｒｙｃｈｎｌｎｅ　ｂｉｎｄｉｎｇ　５ｉｔｅｓ（グリシンレセ ブター：グ１ノシン及びストリキニーネ結合部位間のアロステリ・ツク相互作用 の薬理学的研究及び数学的モデリング）、Ｈｏｔ。

Ｐｈａｒｌｌａｅｏｌ　、　３０　：　５９０−５９７　、１９Ｈ。

２１　、Ｍａｒｖｉｚｏｎ、Ｊ、、ａｎｄ　５ｋｏｌｎｉｃｋ、Ｐ、：　［３） １］Ｇｌｙｃｉｎｅ２十 ｂｉｎｄｉｎｇ　ｉｓ　ｍｏｄｕｌａｔｅｄ　ｂｙ　Ｍｇ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ 　ｌｉｇａｎｄｓ　ｏｆｔｈｅ　ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｃａｔｉｏｎ　 ｃｈａｎｎｅｌ　ｃｏｍｐｌｅｘ　（Ｃ３Ｈ〕グリシン結合はＭｇ２＋及びＮＭ ＤＡレセプター陽イオンチャンネル複合体の他のリガンドにより調節される）。

Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１５１：１５７−１５８．１９８ ８゜２２、　Ｍａｒｖｉｚｏｎ、Ｊ、、Ｌｅｗｉｎ、Ａ、、ａｎｄ　５ｋｏｌｎ ｉｃｋ、Ｐ、：１−Ａｎｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｊｃ 　ａｃｉｄ：ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｌｉｇａｎｄ　ｆ ｏｒ　ｔｈｅ　ｇｌｙｃｉｎｅ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ　５ｉｔｅｏｆ　ｔｈｅ 　Ｎ−Ｍｅｔｙｌ−Ｄ−Ａｓｐａｒｔａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｏｍｐｌｅ ｘ（１−アミノシクロプロパンカルボン酸：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レ セプター複合体のグリシン調節部位（こ関すル強力カツ選択的なリガンド）、Ｊ 、Ｎｅｕｒｏｃｈｅａ＋、、５２：５２：９９２−９９４．１９８９゜ ２３、　Ｍａｒｗａｈａｌ、、Ｐａｌｍｅｒ、Ｍ、、Ｈｏｆｒｅｒ、Ｂ、、Ｆｒ ｅｅｄｍａｎ。

Ｒ，、Ｒｉｃｅ、に、、Ｐａｕｌ、Ｓ、＋ａｎｄ　５ｋｏｌｎｉｃｋ、Ｐ、：Ｄ ｉｆＶｅｒｅｎｔｉａｌェンシクリジンの光学活性誘導体に対する異なる電気生 理学的及び挙動的応答）、Ｎａｕｎｙｎ−９ｃｈｉｊｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒ ｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３１５：２０３−２０９．１９８１゜２４　、　Ｎａｄｌ ｅｒ、Ｖ、、Ｋｌｏｏｇ、Ｙ、、ａｎｄ　５ｏｋｏｌｏｖｓｋｙ、Ｍ、：１−Ａ ＩＩｌｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｊｃ　ａｃｉｄ （ＡＣＣ）　ｒＡｉｒｌｉｃｓｔｈｅ　ｅ［’ｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｇｌｙｃｊｎ ｅ　Ｏｎ　ｔｈｅ　ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　１ｏｎｃｈａｎｎｅｌ　（１ −アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（ＡＣＣ）はＮＭＤＡレセプターイオ ンチャンネルに関するグリシンの効果と似ている）、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ、１５７：１１５−１１６．１９８８゜ ２５、　Ｒａｎｓｏｌｍ、Ｒ，、ａｎｄ　５ｔｅｃ、Ｎ、：Ｃｏｏｐｅｒａｔｉ ｖｅｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｒ　［：３　ＨコＭＫ−８０１ｂｉｎｄｉｎｇ　 ｔｏ　ｔｈｅ　Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−Ａｓｐａｒｔａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ −ｔｏｎ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｃｏＩＩｐｌｅｘ　ｂｙ　Ｌ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ 、ｇｌｙｃｉｎｅ　ａｎｄ　ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ（Ｌ−グルタミン酸、グリシ ン及びポリアミン類によるＮ−メチル−Ｄ−アスペラギン酸レセプターイオンチ ャンネル複合体への（３Ｈ）ＭＫ−８０１結合の協同的調節）　、　Ｊ　、　Ｎ ｅｕ　ｒｏｃｈｅａ＋　。

５１：８３０−８３６．１９８８ ２６、　Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、１．、ｌ＋Ｉｕｒｐｈｙ、Ｓ、、ａｎｄ　Ｍｉｌｌ ｅｒ、Ｒ，：　３Ｈ−Ｉａｂｓｌｅｄ　ＭＫ−８０１ｂｉｎｄｉｎｇ　ｔｏ　ｔ ｈｅ　ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ａｍｉｎ。

ａｃｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｆｒｏｍ　ｒａｔ　ｂｒａｉｎ 　ｉｓ　ｅｎｈａｎｃｅｄｂｙ　ｇｌｙｅｉｎｅ　（ラット脳からの興奮性アミ ノ酸レセプター複合体への３Ｈ標ｉＭＫ−８０１結合はグリシンによって高めら れる）、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｊ　、　（ＵＳＡ）８４ニア７４ ４−７７４８゜１９８７． ２　７　、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｍ、Ｂ、ａｎｄ　Ｊ、Ｔ、Ｃｏｙｌｅ：Ｇｌｕｔ ａｍａｔｅ　ａｎｄｒｅｌａｔｅｄ　ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ａｌｎｏ　ｎｅｔ ＋ｒＯ１ｒａｎＳ１ｔｔｅｒＳ：ｒｒｏｆｆｌｂａｓｉｃ　５ｃｉｅｎｃｅ　ｔ ｏ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　（グ　ル　タ　ミ　ン酸及び 関連興奮性アミノ神経伝達物質　基本料学力）ら臨床適用まで）、ＦＡＳＥＢ　 Ｊ、ｌ：４４Ｂ−４５５，１９８７゜２８、　Ｒｏｇａｗｓｋｉ、Ｍ、、Ｔｈｕ ｒｋａｕｆ、Ａ、、Ｒｉｃｅ、に、、Ｊａｃｏｂｓｅｎ。

Ａ、、ａｎｄ　Ｍｕｌｌｅｎ、Ｊ、：Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　ａｃｔｉ ｖｉｔｙ　ｏｆｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ　ａｎａｌｏｇｓ：５ｔｒｕｃｔｕ ｒａｌ　ｍｏｄｉ［’ｉｃａｔｉｏｎｓｒｅｓｕｌｔｉｎｇ　ｉｎ　ｅｎｈａｎ ｃｅｄ　５ｅｉｚｕｒｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｒｅｌａｔｉｖｅｔｏ　ｏｏ ｔｏｒ　５ｉｄｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ（フェンシフ１ノジンアナロク′の抗産学活 性：構造修正は運動副作用に関して発作保護を高める）、Ｉｎ：Ｆｒｏｎｔｉｅ ｒｓ　ｉｎ　ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｒｅｓｅａｒｃｈ　 （興奮性アミノ酸研究におけるフロンティア）。

Ｅｄ、ｂｙ　Ｅ、Ｃａｖａｌｈｅｊｒｅｏｌ、Ｌｅｈｍａｎｎ、ａｎｄ　Ｌ、Ｔ ｕｒｓｋｌ、ｐｌ）、２２７−２３０、Ａ、Ｒ，Ｌｊｓｓ、Ｉｎｃ、、Ｎｅｖ　 Ｙｏｒｋ、１９８８゜賑

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．患者における神経精神薬理学的障害の治療方法であって、治療される神経精 神薬理学的障害がＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体の過度な活 性化に起因又は関連したものであり、 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体のストリキニーネ非感受性グ リシン調節部位に関して部分的作動剤性質を有する化合物の有効な神経精神薬理 学的障害治療量を上記患者に投与することからなる方法。 ２．治療される神経精神薬理学的障害が癲癇、発作、不安、アルツハイマー病、 パーキンソン病、グアムＡＬＳ、痴呆及びラチリスムから選択される、請求項１ に記載の方法。 ３．神経精神薬理学的障害が癲癇又は不安障害である、請求項１に記載の方法。 ４．神経精神薬理学的障害が癲癇障害である、請求項１に記載の方法。 ５．Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体のストリキニーネ非感受 性グリシン調節部位に関して部分的作動剤性質を有しかつ神経精神薬理学的障害 を治療するために用いられる化合物が下記式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔上記式中 Ａは−ＮＨ２、−ＮＨＲ１又は−ＮＲ１Ｒ２である；Ｂは−ＯＨ又は−ＯＲ３で ある； Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一であるか又は異なり、低級アルキルから選択されるが 、これはハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、オキソ、メルカプト、アリ ール又はアミノで置換されていてもよい〕又はその薬学上許容される塩である、 請求項１に記載の方法。 ６．神経精神薬理学的障害が癲癇、発作又は不安障害である、請求項５に記載の 方法。 ７．神経精神薬理学的障害が癲癇又は不安障害である、請求項５に記載の方法。 ８．神経精神薬理学的障害が癲癇障害である、請求項５に記載の方法。 ９．神経精神薬理学的障害が癲癇又は不安障害であり、上記障害を治療するため に投与される化合物が下記式を有する化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）〔上記式中 Ａは−ＮＨ２、−ＮＨＲ１又は−ＮＲ１Ｒ２である；Ｂは−ＯＨ又は−ＯＲ３で ある； Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一であるか又は異なり、低級アルキルである〕 又はその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の方法。 １０．投与される化合物はＡが−ＮＨ２である化合物である、請求項９に記載の 方法。 １１．投与される化合物はＡが−ＮＨ２でＢが−ＯＲ３である化合物である、請 求項９に記載の方法。 １２．障害を治療するために用いられる化合物が；１−アミノシクロプロパンカ ルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、１−アミノシ クロプロパンカルボン酸エチルエステル又はそれらの薬学上許容される塩である 、請求項１に記載の方法。 １３．神経精神薬理学的障害が癲癇又は不安障害であり、上記障害を治療するた めに用いられる式Ｉの化合物が； １−アミノシクロプロパンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸メ チルエステル、１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル又はそれら の薬学上許容される塩である、請求項１に記載の方法。 １４．神経精神薬理学的障害が癲癇であり、上記障害を治療するために用いられ る式Ｉの化合物が；１−アミノシクロプロパンカルボン酸、１−アミノシクロプ ロパンカルボン酸メチルエステル、１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチル エステル又はそれらの薬学上許容される塩である、請求項１に記載の方法。 １５．Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体の過度な活性化に起因 又は関連している神経精神薬理学的障害治療用の無菌注射用医薬組成物であって 、（ａ）有効なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体活性化コント ロール量の下記式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔上記式中 Ａは−ＮＨ２、−ＮＨＲ１又は−ＮＲ１Ｒ２である；Ｂは−ＯＨ又は−ＯＲ３で ある； Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一であるか又は異なり、低級アルキルから選択されるが 、これはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、メルカプト、アリール 又はアミノで置換されていてもよい〕 又はその薬学上許容される塩；及び （ｂ）そのための薬学上許容されるキャリア；を含んだ医薬組成物。 １６．神経精神薬理学的障害が癲癇又は不安障害である、請求項１５に記載の医 薬組成物。 １７．神経精神薬理学的障害が癲癇障害である、請求項１６に記載の医薬組成物 。 １８．Ａが−ＮＨ２である、請求項１６に記載の医薬組成物。 １９，ＡがＮＨ２でかつＲ３が低級アルキルある、請求項１６に記載の医薬組成 物。 ２０．（ａ）有効な抗痙攣又は抗不安量の：１−アミノシクロプロパンカルボン 酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、１−アミノシクロプ ロパンカルボン酸エチルエステル又はそれらの薬学上許容される塩；及び（ｂ） そのための薬学上許容されるキャリア；を含んだ無菌注射用医薬組成物。