JPH05501870A - 慢性炎症疾患の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 慢性炎症疾患の治療 本発明は慢性炎症疾患、例えば乾癖の治療に関する。

英国特許第２１５６６７３号明細書には〜ｉｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃ ｃａｅの殺細胞を含む免疫療法剤か記載される。これらの剤はミコバクテリウム 症、特に結核および癩の免疫療法に有用である。

この免疫療法剤の使用は、周知のように化学療法のみでは殺滅か困難な、結核又 は癩の原因となる残存細菌の除去に有利であることか記載される。免疫療法剤は 「保護性」の通常のミコバクテリウム抗原を有利に提供し、不利な免疫機作の調 整に働く免疫抑制決定因子を合作することにより作用すると思われることか明細 書に示唆される。その結果、「残存Ｊ細菌は通常のミコバクテリウム抗原のその 含量により免疫系に認識され、存効な免疫機作はミコバクテリウム症に通例含ま れる免疫の組織壊死形かない場合、これらに対し向けられる。

国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ　８．５１００１８３号明細書は関節炎の症状の軽減 、および治療又は診断に対し活性成分としてＭ、ｖａｃｃａｅの全生体を含む組 成物を記載する。Ｍ、ｖａｃｃａｅ製剤は各種自己免疫症、特に変形関節炎、強 直性背椎炎又はライチル症候群を含む関節疾患の治療に対し有用であることか記 載される。

Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ由来の抗原および免疫調整物質を含 む組成物は、アガラクトシルＩｇＧ（すなわち、重鎮上のＮ−結合オリゴサツカ ライドから末端ガラクトースを欠＜ＩｇＧ）の割合が増加する疾病の治療に一般 に有用であることか分った。この種の病気は上記した変形関節炎、結核および癩 のみてなく、クローン病および反応性関節炎を含む。ある役は演するか、アガラ クトシルＩｇＧの増加量を現在の方法では容易に検出しえない他の病気は原発性 胆汁性肝硬変、サルコイト−シス、潰瘍性大腸炎、乾廚、全身性紅斑性狼癒（特 にショーグレン症候群を伴う場合）、多発性硬化症、ギランーバレー症候群、原 発性糖尿病、および恐らくは組織移植拒絶のいくつかの面を含む。

これらの病気はインターロイキン−６および／又は腫瘍壊死因子（カシエフチン ）のマクロファージによる異常に高いサイトカインの遊離を生じ、又は伴う慢性 炎症疾患の種類として記載することもできる。勿論、含まれる特定症状は上記名 称のものと同一である。

従って本発明は患者のＩｇＧがアガラクトシルＩｇＧの異常に高い割合を示す疾 病（上記した結核、癩および変形関節炎以外の）の治療方法を供する。この方法 はこれらの疾病に苦しむ患者にＭｙｃｏｂａｃｔｅｒ　ｉｕｍｖａｃｃａｅ由来 の抗原および免疫調整物質を含む有効量の治療組成物を投与することを含む。

本発明はマクロファージからインターロイキン−６および／又は腫瘍壊死因子の 異常に高い遊離を生じ、又は伴う慢性炎症疾患（変形関節炎以外）の治療方法も 供する。この方法はこれらの疾患に苦しむ患者に有効量のこの治療剤を投与する ことを含む。

本発明はさらにＩｇＧかアガラクトシルＩｇＧの異常に高い割合を示す患者の疾 病（結核、癩又は変形関節炎）の治療剤の製造に使用するＭ、ｖａｃｃａｅ由来 の抗原および免疫調整物質を供する。これらの抗原および免疫調整物質は上記種 類の慢性炎症疾患（変形関節炎以外）の治療に使用する治療剤の製造に使用する ためにも供される。

本発明の治療剤は有利には、従って好ましくはＭ、ｖａｃｃａｅの死亡細胞、も つとも好ま＜シ＜はオートクレーブ処理又は照射により殺した細胞を含む。治療 剤は通常稀釈液１７ｎｌにつき１０”以上、好ましくは稀釈液ＩＴＬｌにつき１ ０１〜ｔｏｌ＋の殺したＭ、ｖａｃｃａｅ微生物を含む。

稀釈液は注射用の発熱物質を含まない塩水単独、又はｐＨ８，０の硼酸塩緩衝液 でよい。稀釈液は無菌であるべきである。適当な硼酸塩緩衝液は： Ｎａｘ　Ｂ４０７　’　１０Ｈ２０３，６３ｇツイーン８０　０．０００５％ 蒸留水　１１まで である。

ダのうンコ゛イ也方からの泥試着から単離したＲ８７７Ｒと１、て示さねたもの ておる（Ｊ、Ｌ、　５ｔａｎｆｏｒｄおよび！？、ｃ。

Ｐａｕｌ、　、へｎｎ、Ｓｏｃ、　Ｂｅｌｇｅ　Ｍｅｄ、　Ｔｒｏｐ、　ｌ　９ 　７　３．　５　３．　１・１１・〜３８９）。菌株は安定ならフ（ｒｏｕｇｂ 　）変種てあ（Ｒ，Ｂｏｎｉｃｋｅ、Ｓ、Ｅ、Ｊｕｈａｓｚ、、　Ｚｅｎｔｒ　 ａｌｂｌ−Ｂａｋｔｅｒｉｏｌ。

Ｐａｒａｓｉｔｅｎｋｄ、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｓｋｒ、　Ｈｙｇ、　Ａｂｔ、 　１　、　Ｏｒｉｇ、、　１９６４．１９２，１３３）。

Ｒ８７７Ｒで示される菌株はＮＣＴＣ１１６５９番として１９８４年２月］り３ 　［ＪＮａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆＴｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒ ｅｓ　（Ｎ　ＣＴ　Ｃ）Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｕｂｌｉｃ　ＨｅａｌｔｈＬａｂｏ ｒａｔｏｒｙ、　Ｃｏ１１ｎｄａｌｅ　Ａｖｅｎｕｅ、　Ｌｏｎｄｏｎ　ＮＷ　 ９　５　ＨＴ。

：ｌ！Ｘ国にブダベスＩ−協定（二より寄託Ｉ７た。

治療剤の製造では、微生物Ｍ、ｖａｃｃａｅは適当な固体培地で発育てきる。修 正ソート二、液体培地は寒天によ４−）固化したものか好ましいくＳ〜・′、Ｂ ｏ）・ｄｅｎおよびＥ、Ｓｏ＋回ｎ、、Ｊ、ＩｍｍｕｎｏＬ　ｌ　９５５　７５ ．　ｌ　５）Ｏ固体培地は１３“６の寒天を、′ｉ′存することが好ましい。微 生物を接種１．た培地は好気的ｒ、　、ｉ’　ｚ・キヨ・＼−トｔ、、、、一般 に：３２　’Ｃて１（）日、微生物を発育させる。生体を採取し、次にｆ重量し 、稀釈液に懸濁する。稀釈液は未緩衝塩水で３よいか、硼酸塩緩衝液か好よ１− ７＼、上記のようにツイーン８０のような界面活性剤を含有する。懸濁液は稀釈 して１００ｍｇｍ生物／ｙＪを得る。さらに稀釈する場合、懸濁液は稀釈液１　 ｍｉに−〕き１０ｍｇの微生物湿潤重量を含有するように硼酸塩緩衝化塩水を使 用する、二とか好ましい。

次に懸濁液は５Ｊの多用最小瓶中に分配するのかよい１、小瓶中の微生物は照射 を使用して、例えば２５メガラドの量で６０フハル）・により、又は任意の他の 手段、例えは化学的に殺す二とかできるか、オートクレーブ処理により、例えは ｌ　０ｐｓｉ　（６９ｋＰａ　）で１０分（１１５〜１２５°Ｃ）で微生物を殺 すことか好ましい。意外なことに、オー）・クレープ処理は照射より一層有効な 製剤を生成することか分った。

治療剤は一般に注射により皮肉にＯ，１〜０．２ｙＪの範囲、好ましくは０．１ −の容量で投与する。１回の投与量は一般に１０”　〜１０１０の殺したＭ、ｖ ａｃｃａ６微生物を含有する。１０”〜１０”の殺したＭ、ｖａｃｃａｅを含有 する１回用量を患者に投与する、−とか好ましい。しかし投与量は患者の症状に より反復できる。

本発明はこの理論の事実によるものではないが、殺したＭ、ｖａ　ｃ　ｃ　ａ　 ｅの活性成分はヤングらかｒ　５ｔｒｅｓｓｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｒｅ　ｉｍｍ ｕｎｅ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｉｎ　１ｅｐｒｏｓｙ　ａｎｄｊｎｂｅｒ　ｃｎｌｏ ｓｉｓ　Ｊ　、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、 ８熱ンｊツク々レバ７　（ｈｓｐ６５）てありうると思われる。本発明に使用す る好ましいオートクレーブ処理Ｍ、ｖａｃｃａｅ細胞はｈｓｐ６５および打利な 補薬中の他の物質の有効な包装を供すると考えられる。

γメン療〜１は一般に皮下注射により投与するか４、他の経路、例えば経［１投 与も使用できる。

＋ｍ株以上のＭ、ｖａｃｃａｅを使用する二とおよび７、′又は免疫予防剤に他 のミコ・くクテリウｌ、抗原を含むことはｌｆ　ＩＮてあり、本発明の範囲内に ある。ツベルクリンもかむ、二ともてきる。

免疫を防剤はト３ＣＧ（バチルス　カルメソトーゲラン）ワクチン、特に凍結乾 燥形のワクチンを含有してその効果を高めることもてきる。

治療剤はさらに補薬、保存料、安定剤なとのような成分を含有できる。無菌の注 射しつる液体形又は使用前に再構成する無菌凍結乾燥形で供給できる。

Ｎ・１．ｖａｃｃａｅはそのまま、又は細菌の抽出物又は分画部分として使用し 、本発明による治療剤を製造することかできる。

次側は本発明を説明するものである。

寒天により固化した修正ツートン培地から成る固体培地で成育させる。＠地に微 生物を接種し、３２°Ｃて１０日培養して微生物を成育させる。次に微生物は寒 天の表面を榎かにかき取って採取し、秤量しく乾燥せずに）、ｐＨ８のＬｉ／１ ５硼酸塩緩衝化塩水に懸濁してｌ０ｍｇ微生物／ｉ塩水を得る。懸濁液は５−小 瓶中に分配し、次に１０分１０ｐｓｉ　（６９ｋＰａ）てオートクレーブ処理し てＨ２４−物を殺す。冷却後、１／１０容のツベルクリン（２μｇ／ｄの標準濃 度で）を添加する。こうして製造した治療剤は使用前４４°Ｃに貯蔵する。１回 の用量はＩｍｇの湿潤重量のＭ、ｖａｃ旦−麺二および０．０２Ｒｇのツベルク リンを含有するＯ、１ｍＡの懸濁液から成り、これは使用直前に烈しく振盪ずへ きである。通常、左三角筋上に皮下注射により投与する。

通常１回投与量で十分である。患者は高用量ステロイド又は他の免疫抑制治療を 受けるへきてはない。有効な効果か現れるまで６ケ月を要する。

補正書の翻訳文提出書　（特許法第１８４条の８）

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．患者のＩｇＧか異常に高いアガラクトシルＩｇＧ割合を示す疾病（結核、癩 又は変形関節炎以外）の治療用の治療剤の製造に、又はマクロファージによりイ ンターロイキン−６および／又は腫瘍壊死因子の異常に高い遊離を生じ、又は伴 う慢性炎症疾患（変形関節炎以外の）の治療に使用するための Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒ１ｕｍ　ｖａｃｃａｅ由来の抗原および／又は免疫調整物 質の使用。
2. ２．Ｍ．ｖａｃｃａｅ由来の抗原および／又は免疫調整物質はＭ．ｖａｃｃａｅ の死亡細胞を含む、請求項１記載の使用。
3. ３．Ｍ．ｖａｃｃａｅ細胞はオートクレーブ処理により殺す、請求項２記載の使 用。
4. ４．Ｍ．ｖａｃｃａｅ由来の抗原および／又は免疫調整物質は６５ｋＤａの熱シ ョックタンパクを含む、請求項１記載の使用。
5. ５．Ｍ．ｖａｃｃａｅ由来の物質は番号ＮＣＴＣＩ１６５９として１９８４年２ 月１３日ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕ ｒｅｓ　（ＮＣＴＣ）　ＣｅｎｔｒａｌＰｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｌａｂｏ ｒａｔｏｒｙ，　Ｃｏｌｉｎｄａｌｅ　Ａｖｅｎｕｅ，　ＬｏｎｄｏｎＮＷ９　 ５ＨＴ，英国に寄託した菌株に由来する、先行する請求項のいずれか１項に記載 の使用。
6. ６．治療剤は１投与量につき１０７〜１０１０のＭ．ｖａｃｃａｅ微生物からの 抗原および／又は免疫調整物質を含有する、先行する請求項のいずれか１項に記 載の使用。
7. ７．患者のＩｇＧが異常に高いアガラクトシルＩｇＧ割合を示す疾病（結核、癩 および変形関節炎以外）、又はマクロファージから異常に高いインターロイキン −６および／又は腫瘍壊死因子の遊離を生じ、又は伴う慢性炎症疾病（変形関節 炎以外）の治療方法であって、このような疾病に苦しむ患者に Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ由来の有効量の免疫調整物質を投与 することを含む上記治療方法。
8. ８．Ｍ．ｖａｃｃａｅ由来の物質は請求項２から請求項６のいずれか１項に規定 した通りである、請求項７記載の方法。
9. ９．患者のＩｇＧが異常に高いアガラクトシルＩｇＧの割合を示す疾病（結核、 癩および変形関節炎以外）、又はマクロファージから異常に高いインターロイキ ン−６および／又は腫瘍壊死因子の遊離を生じ、又は伴う慢性炎症疾患（変形関 節炎以外）の治療に使用するＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ由来の 抗原および／又は免疫調整物質を含む生成物。
10. １０．Ｍ．ｖａｃｃａｅ由来の物質は請求項２から請求項６のいずれか１項に規 定した通りである、請求項９記載の生成物。
11. １１．患者のＩｇＧが異常に高いアガラクトシルＩｇＧ割合を示す疾病（結核、 癩および変形関節炎以外）、又はマクロファージから異常に高いインターロイキ ン−６および／又は腫瘍壊死因子の遊離を生じ、又は伴う慢性炎症疾患（変形関 節炎以外）の治療に使用する医薬品であって、 Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ由来の抗原および／又は免疫調整物 質を含む、上記医薬品。
12. １２．Ｍ．ｖａｃｃａｅ由来の物質は請求項２から請求項６のいずれか１項に規 定した通りである、請求項１１記載の薬剤。