JPH05501948A - ペプチド類似体及び触媒的抗体を誘導できるハプテンとしてのその用途 - Google Patents

ペプチド類似体及び触媒的抗体を誘導できるハプテンとしてのその用途

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JPH05501948A
JPH05501948A JP1506288A JP50628889A JPH05501948A JP H05501948 A JPH05501948 A JP H05501948A JP 1506288 A JP1506288 A JP 1506288A JP 50628889 A JP50628889 A JP 50628889A JP H05501948 A JPH05501948 A JP H05501948A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
Ｒ９゜は水素またはＴとＴが付いている炭素との間の第二の結合であるが、ただ しもしＲ３゜が第二の結合であれば、置換基Ｒ＋＋は存在しないことを条件とし 、ＲＩＩは水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ　３　゛はＣｒ（Ｉ［Ｉ）またはＣｏ（Ｉ［Ｉ）であり、ＴはＯかＳであり、 ■はＮ、ＣＨまたはＣＦであり、 ＷはＯ，Ｓ、　Ｎ）Ｉ、　Ｃ）１．またはＣＦ、であり、そしてＣ〉１のとき、 各所在におけるＷは上記置換基のいずれか、またはＣＨかＮであるが、ただしも しＷがＣＩ（かＮであれば、それは他のＣＨかＮに直接隣接し、これら二つは二 重結合によりつながることを条件とし、 ＸはＯＨ，Ｓｔ（、ＮＨｚ、末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基に より保護されたＮＨ２、アルケン、（Ｃ。 〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ，〜Ｃ１）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロ ヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニル（ 上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル、（Ｃ， 〜Ｃ，）アルコキシ、（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより−、二または 三置換される）、または ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただし［およびｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹ、は同しかまたは異なり、そして各々は水素、Ｃ０Ｒ６、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ ＣＩ−Ｃｑ　）アルキル、（Ｃ，−Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フエノキシ、 シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニ ル（上記フェニル基ハ非置換か、またはハロゲン、（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル、（ ＣＩ−Ｃ，）アルコキシ、または（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより− 、二または三置換される）、または （ＣＨ２）ｒＲ＆−−ＨＣＨ２）ｊ ｌ　＼　＼ Ｊ　−（ｔ、　ＣＨ−Ｑｈ−Ｒ？ であり、また更にＹは天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体で もあり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉとｊは両方とも２ではな（、 Ｒ３は水素またはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ば れる保１基であり、Ｒ４は、ｅ＞１のとき同じかまたは全てが同じとは限らず、 そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただ しｆかｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、 Ｒ２はＯＨ，ＮＨ２またはＯ（Ｃ，−Ｃ，。）アルキルであり、 Ｒ６は、ｈ＞］であるとき同じかまたは全てが同しであるとは限らず、そして天 然に生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉまた はｊが２であるときＲ６はＣＨ，であることを条件とし、Ｒ，ハ０）１．　ＳＨ ，ＮＨ，、末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護さ れたＯＨ、アルケン、（Ｃ，〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ９）アルコキシ、フ ェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、 またはフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ ，〜Ｃ，）アルキル、（Ｃ，〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ，〜Ｃ４）アルコキシカ ルボニルにより−、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥはｅが１のとき同じかまたは異なり、またｅ＞１のときには同しかま たは全てが同じであるとは限らず、ｆおよびｇがＯであるとき、ＤおよびＥの各 々はＮＨ，Ｏ，Ｓ、　ＣＨＩ、　ＣＦ、、Ｃ＝Ｏまたはｃ＝ｓであり、ｒが２の とき、ＤはＮ、ＣＩまたはＣＦであり、ｇが２のとき、ＥはＮ、ＣＨまたはＣＦ であり、そしてｅ＞１でＤおよびＥが互に直接隣接するとき、ＤとＥはＣＨかＮ で、二重結合によりつながるが、ただしｆまたはｇが２であるときにはＤまたは ＥはＣであることを条件とし、ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ、　ｃＨｚ、　ＣＦｚ＋　ｃ＝ ｏまたはＣ＝Ｓであり、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ、　ＣＨ２，ＣＦ、、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＬおよびＱはｈが１のとき同じかまたは異なり、またｈ＞１のときには同じか全 てが同しであるとは限らず、ｉおよびｊが０であるとき、ＬおよびＱの各々はＮ Ｈ，Ｏ。 Ｓ、　ＣＨｚ、ＣＦｚ、　Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが２のときＬはＮ、Ｃ ＨまたはＣＦであり、ｊが２のときにはＱはＮ。 ＣＨまたはＣＦであり、ｈ＞１でＬとＱが互に直接隣接するときには、Ｌおよび ＱはＣＨかＮで、これらは二重結合によりつながるが、ただしｉまたはｊが２で あるとき、ＬまたはＱはＣであることを条件とし、 また式中、 Ｙが天然に生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるとき、Ｒ， 、Ｒ，、Ｒ，およびＹの一つ以上は結合していないか、または前記残りの置換基 Ｒ４゜Ｒ６，Ｒ，およびＹの一つ以上に結合するが、ただしｆまたはｇが２であ るとき、Ｒ１は前記残りの置換基に結合せず、またｉかｊが２であるとき、Ｒ１ は前記残りの置換基に結合せず、またもし上記の基が互に結合するとすれば、そ れは共有結合によるか、または（ＣＨｚ）−Ｓ　Ｓ　（ＣＨｚ）ｖ、　（ＣＨ２ ）ｖ、５−（ＣＨ２）ｖ−３−、−（Ｃ）１２）、−３−（ＣＨ２）ｖ−、−（ Ｃ）１２）、−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−（Ｃ）１２）ｖ−、−（ＣＨり、−Ｎｉｌ−ＣＯ −（ＣＨ２）、−。 （Ｃ）Ｉｚ）　ｕＮＨ（ＣＨｚ）　ｖ−および−（Ｃ１ｈ）、−フェニル−（Ｃ ）１．）ｖ− からなる群から選ばれる連結基部分によるのであり、ＵおよびＶは同じかまたは 異なり、そして各々は、もし連結基部分が−（ＣＨｚ）ｖ（この場合、■は１か ら１０の整数である）でなければ、０または１から１０の整数であるが、ただし く１）Ｘが であるとき、前記Ｅ置換基の少なくとも一つはＣ−ｏと異なり、あるいは前記Ｇ またはＤ置換基の少なくとも一つはＮＨと異なり、あるいは （ｉｉ）Ｙが、 であるときには、前記り置換基の少なくとも一つはＮＨと異なりまた前記Ｊまた はＱ置換基の少なくとも一つはＣ−〇と異なることを条件とする〕 を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 １７、式Ｘ■： Ｒ，（ｘ■） 〔式中、 ａはＯから１０の整数であり、 ｂはＯか１であり、 Ｃは１から１０の整数であり、 Ｒ６は水素、フッ素またはＣＨＲ，Ｙ、であり、Ｒｑ、Ｒ＋。およびＲ１＋は同 じか、または全てが同しであるとは限らず、そして各々は天然に生ずるアミノ酸 の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であり、Ｒ１□は水素またはＴとＴが付いてい る炭素との間の第二の結合であるが、ただしもしＲ１２が第二の結合であれば、 置換基Ｒ１３は存在しないことを条件とし、Ｒ１ｆｆは水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ　ｊ−はＣｒ（Ｉ［［）かＣｏ（ＤＩ）であり、Ｔは０かＳであり、 ＶはＣまたはＮであるが、ただしもし■がＮであれば、置換基Ｒ８は存在しない ことを条件とし、ＸはＯｌ（、ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保護基からなる群から 選ばれる保護基により保護されたＮ）Ｉ２．アルケン、（Ｃ３〜Ｃ１）アルキル 、（Ｃ１〜Ｃ７）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニ ルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニル（上記フェニル基は 非置換か、またはハロゲン、（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ，−Ｃ４）アルコキ シ、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシカルボニルにより−、二または三置換される）、 あるいは ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただしｆとｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹｌは同しかまたは異なり、そして各々は水素、Ｃ０Ｒ５、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃ１−Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル （上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃ ，〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ＋〜Ｃ，）アルコキシカルボニルにより−、二 または三置換される）、または ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉおよびｊは両方とも２ではなく、 Ｒユは水素かまたはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選 ばれる保護基であり、Ｒ４は、ｅ　＞　１のとき同しか、または全てが同じとは 限らず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖または前記側鎖の類縁体であるが、 ただしｆまたはｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ５はＯ Ｈ，ＮＨ２または０　（Ｃ，〜Ｃ，。）アルキルであり、 Ｒ６は、ｈ＞１のとき同しか、または全てが同しであるとは限らず、そして天然 に生ずるアミノ酸の側鎖または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉまたはｊが ２であるときＲ６はＣ１，であることを条件とし、Ｒ１はＯＨ，Ｓ）ｌ、　Ｎｌ ２．末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護された０ ）１、アルケン、（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ９）アルコキシ、フェニ ル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたは フェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ，〜Ｃ ，）アルキル、（Ｃ，〜Ｃ，）アルコキシ、（Ｃ，〜Ｃ，）アルコキシカルボニ ルにより−、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥはｅが１のとき同じかまたは異なり、またｅ＞１のときには、同しか または全てが同じであるとは限らず、ｆおよびｇがＯであるとき、ＤおよびＥの 各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ、　ＣＨ２，ＣＦ、　、　Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｆが ２のときには、ＤはＮ、Ｃ８またはＣＦであり、ｇが２のときには、ＥはＮ、Ｃ ＨまたはＣＦであり、ｅ＞１で、ＤおよびＥが互に直接隣接するときには、Ｄお よびＥはＣＨかＮであって、これらは二重結合によりつながるが、ただしｆまた はｇが２のときＤまたはＥはＣであることを条件とし、 ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ、　ＣＨ２、ＣＦｚ　、Ｃ＝ＯまたはＣ−３であり、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ、　ＣＬ　、　ＣＦｚ　、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＬおよびＱはｈが１であるとき同しかまたは異なり、またｈ＞１であるときには 同じか、または全てが同しであるとは限らず、ｉおよびｊが０であるとき、Ｌお よびＱの各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ、　ＣＨｚ　、　ＣＦＺ　、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓで あり、ｉが２のとき、ＬはＮ、ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２のときＱはＮ、Ｃ Ｉ（またはＣＦであり、そしてｈ＞１でＬおよびＱが互に直接隣接するとき、Ｌ およびＱはＣＨかＮで、これらは二重結合によりつながるが、ただしｉまたはｊ が２であるときにはＬまたはＱはＣであることを条件とし、 また式中、 Ｒ，、Ｒ，、、Ｒ，、、Ｒ，およびＲ８の一つ以上は結合していないか、または 前記残りの置換基Ｒ７，ＲＩｏ。 Ｒ＋＋、Ｒ４およびＲ６の一つ以上に結合するが、ただしｒまたはｇが２のとき 、Ｒ４は前記残りのｉｌ！！ｍ基に結合せず、またｉかＪが２であるときには、 Ｒ６は前記残りの置換基に結合せず、もし上記基が互に結合するのであれば、そ れは共有結合によるか、または−（ＣＨ２）、−５−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ ｃＨｚＬ−、−５−（ＣＨ２）、−３−、−（Ｃ）１２）、−５−（Ｃ）１２） ｖ−、−（ｃｌｕ−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｚ）ｖ−１（Ｃ）Ｉｚ）ｕＮＨＣＯ（ＣＨ ｚ）ｖ−１−（ＣＨｚ）ｕ−Ｎ）Ｉ−（ＣＬ）ｖ−および−（ＣＨｚ）ｕ−フェ ニル−（ＣＨ２，）　、　− からなる群から選ばれる連結基部分によるのであり、Ｕおよび■は同しかまたは 異なり、そして各々は、もし連結基部分が−（ＣＨ２）ｖ−（この場合、Ｖは１ から１０の整数である）でなければ０または１から１０の整数である〕 を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 １８、Ｒ，は水素、ＲＩ２はＴ原子とＴが付いている炭素原子との間の第二の結 合であり、Ｙは酸素、ａは１そしてｂはＯである、請求項第１７項記載のハプテ ン。 １９、Ｒｓ　、ＲｌｚおよびＲＩ３は水素、Ｔは酸素、ａは１、そしてｂは０で ある、請求項第１７項記載のハプテン。 ２０、請求項第８項、第９項、第１０項、第１１項、第１２項、第１３項、第１ ４項、第１５項、第１６項または第１７項記載のハプテンと担体分子とからなり 、前記化合物は適当なカップリング部分により前記担体分子に結合される免疫原 。 ２１、ハプテンは、５−（セリニル）アミノ　３，３−ジフルオロ４−オキソ６ −ヒドロキシヘプタン酸である、請求項第４項記載の免疫原。 ２２、ハプテンは ＣＨｚＯＨＣＨ（０１１）ＣＨｉ 八１ａ−ＮＨ−ＣＨ−Ａ−Ｚ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ− Ｃｙｓ。 ＣＨ（Ｏｆｌ）ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１ｈＡｌａ−５ｅｒ　−ＮＨ−ＣＨ−Ａ　 −Ｚ−ＣＨ−Ｃｏ　−Ｔｈｒ−Ａｓｎ　−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ。 ＣＨ（ＯＨ）ＣＬ　ＣＨ（ＯＨ）Ｃ）Ｉｚ八１ａ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−ＮＨ−ＣＨ −Ａ−Ｚ−ＣＨ−ＣＯ−＾５ｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓおよび Ａｌａ　−５ｅｒ−Ｔｈｒ　−Ｔｈｒ−Ｎ）Ｉ　−ＣＨ−Ａ　−Ｚ−Ｃｔｌ−Ｃ Ｏ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ。 （式中、ＡおよびＺは請求項第４項で定義した通りである）からなる群から選ば れる、請求項第４項記載の免疫原。 ２３、ハプテンは ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｙ □ Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−５ｅｒ−ＮＨ−ＣＨ−−Ａ　−Ｚ−ＣＨｚ− ＣＯ−Ｔｈｒ−１ｆａｌ−Ｃｙｓ（式中、ＡおよびＺは請求項第４項で定義した 通りである）である、請求項第４項記載の免疫原。 ２４、ハプテンは、二つの末端システィン残基における硫黄原子が結合してジス ルフィド橋を形成した天然タンパク質の立体配置をまねたβ−ターン配置をもつ 、請求項第２３項記載の免疫原。 ２５、請求項第４項、第５項、第６項または第７項記載の免疫原により誘発され た触媒抗体。 ２６、請求項第８項、第９項、第１Ｏ項、第１１項、第１２項、第１３項、第１ ４項、第１５項、第１６項または第１７項記載のハプテンと担体分子とからなり 、前記化合物が適当なカンブリング部分により前記担体分子に結合されている免 疫原により誘発された触媒抗体。 ２７、興味の対象となる化学反応を触媒することができ、請求項第４項から第１ ７項のいずれか１項に記載のハプテンからなる抗原により、容器内または生体内 技術を通して誘発される触媒抗体において、前記触媒抗体は次の工程： （イ）抗体をつくり出すことのできる細胞を前記抗原に暴露することにより抗体 産生細胞を発生させ、（ロ）前記抗体産生細胞を骨髄腫細胞で雑種形成させるこ とにより、各々がモノクローン抗体をつくり出す多数のハイブリドーマ細胞を発 生させ、そして（ハ）前記多数のモノクローン抗体をスクリーニングして興味の 対象となる前記化学反応を触媒するモノクローン抗体を同定する からなる方法により製造されたものである、上記触媒抗体。 ２８、興味の対象となる化学反応を触媒することができ、請求項第４項から第１ ７項のいずれか１項に記載のハプテンを含有する抗原により容器内または生体内 技術を通して誘発される触媒抗体の製造法において、前記方法は次の工程： （イ）抗体をつくり出すことのできる細胞を前記抗原に暴露することにより抗体 産生細胞を発生させ、（ロ）前記抗体産生細胞を骨髄腫細胞でＮＮ形成させるこ とにより、各々がモノクローン抗体をつくり出す多数のハイブリドーマ細胞を発 生させ、そして（ハ）前記多数のモノクローン抗体をスクリーニングして興味の 対象となる前記化学反応を触媒するモノクローン抗体を同定する からなる上記製造法。 ２９、分子内のアミド、ペプチドまたはエステル結合の開裂または形成を触媒す る方法において、前記分子を請求項第４項から第１７項のいずれか１項に記載の ハプテンを含有する抗原により誘発された有効量の触媒抗体と接触させることか らなる上記方法。 ３０、ヒト免疫欠損ウィルスを抑制することによる後天性免疫不全症候群の治療 法において、患者を請求項第２２項記載のハプテンで誘発させた有効量の触媒抗 体で処置することからなる上記方法。 ３１、ヒトレニン活性を抑制することによる高血圧治療法において、患者を請求 項第２３項記載のハプテンで誘発させた有効量の触媒抗体で処置することからな る上記方法。 ３２、ミオヘメリトリン分子の８５位および８６位におけるグリシン残基間の開 裂を触媒する方法において、前記ミオヘメリトリン分子を請求項第１１項から第 １７項のいずれか１項に記載のハプテンを含有する抗原により誘発させた有効量 の触媒抗体と接触させることからなる上記方法。 ３３、ミオヘメリトリンフラグメント１〜８５とミオヘメリトリンフラグメント ８６〜１１８との間のグリシン−グリシン結合の形成を触媒する方法において、 前記分子を請求項第１１項から第１７項のいずれか１項に記載のハプテンを含有 する抗原により誘発させた有効量の触媒抗体と接触させることからなる上記方法 。 ３４、ハプテンは、Ｎ−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチルアミノ スルホニルアセチルフグリシンである、 請求項第４項記載の免疫原。 ３５、ハプテンは３−（Ｎ−カルボヘンシルオキシメチル）スルホニル−２−メ チルプロパン酸である、請求項第４項記載の免疫原。 ３６、ハプテンは５−アミノ−３−ジフルオロ−２＝メチル−４−オキソ−６− フェニルヘキサン酸である、請求項第４項記載の免疫原。 ３１．５−ＣＮ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド）　−３，３−ジフル オロ−２−メチル−４−オキソ−６−フェニルヘキサン酸であるハプテン。 ３８、ハプテンはアミノ−（２−フェニルエチル）ヒドロキシホスフィニルＤ− アラニンである、請求項第４項記載の免疫原。 ３９、ハプテンはアミノ−（２−フェニルエチル）ヒドロキシホスフィニルＤ− アラニンである、請求項第４項記載の免疫原。 ４０、ハプテンは〇−〔１−アミノ−（２−フェニルエチル）ホスフィニル〕乳 酸二ナトリウム塩である、請求項第４項君己載の免疫原。 ４１、ハプテンはｌ−アミノ−２−フェニルエチル（２−カルボキシ−１−プロ ピル）ヒドロキシ亜リン酸である、請求項第４項記載の免疫原。 ４２、ハプテンは２−アミノ−３−フェニルプロピルイミノ−Ｄ−アラニンであ る、請求項第４項記載の免疫原。 ４３、ハプテンは（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキ ソ−１−アゼチジン酢酸である、請求項第５項記載の免疫原。 ４４、ハプテンは（３’　ｓ　、　２Ｒ）　（３−アミノ−２−オキソ−１−ア ゼチジニル〕−３−メチルブタン酸である、請求項第５項記載の免疫原。 ４５、ハプテンはｃｉｓ　３　（ヘンシルオキシカルボニル）アミノ−４−カル ボキシ−２−アゼチジノンである、請求項第５項記載の免疫原。 ４６、ハプテンは３−（ヘンシルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソ−１− シクロブタン酢酸である、請求項第５項記載の免疫原。 ４７、ハプテンは３−（ヘンシルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ− １−シクロブタン酢酸である、請求項第５項記載の免疫原。 ４８、ハプテンは２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシシ クロブタンカルボキシレートである、請求項第５項記載の免疫原。 ４９、ハプテンは２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−オキソシクロ ブタンカルボキシレートである、請求項第５項記載の免疫原。 ５０．３−エキソ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−エキソ−ヒドロ キシノルボルニル−７−アンチカルボキシレートであるハプテン。 ５１．３−エキソ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソノルボル ニル−７−アンチカルボキシレートであるハプテン。 ５２．３−エンド−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−エンド−ヒドロ キシノルボルニル−７−アンチカルボキシレートであるハプテン。 ５３．３−エンド−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソノルボル ニル−７−アンチカルボキシレートであるハプテン。 ５４、アミド結合はペプチド結合である、請求項第２項記載の方法。 ５５、アミド結合はペプチド結合である、請求項第３項記載の方法。 ５６、ジペプチド類縁体は、請求項第４項から第１７項のいずれか１項に記載さ れたハプテンからなる、請求項第３項記載の方法。 浄書（内容に変更なし） 明　細　書 ペプチド類似体及び触媒的抗体を 逢　で　るハブテンとしてのその　゛、反古公団 本発明は一般的に抗体、抗原、ハブテン、および、アミド結合、ペプチド結合、 またはエステル結合の、解裂または生成時の遷移状態に結合し、それにより遷移 状態を安定化し、解裂または生成が抗体により触媒されるようにする、バラトー プ（ｐａｒａ　ｔｏｐｅ）を含む抗体を引き出す能力がある免疫原に関する。 本出願は、１９８８年５月４日に出願された米国特許出願筒１９０．２７１号の 部分継続出願である。その出願は１９８３年１１月２９日に出願された米国特許 出願筒５５６．０１６号の部分継続出願である。１９８４年１１月２７日に出願 の米国特許比１ｉ１１６７４．２５３号の部分継続出願である。これら明細書の 内容は本出願の一部を構成する。 いくつかの刊行物をかっこ内のアラビヤ数字で本明細書で引用する。これらの引 例の完全な記載はクレーム直前の本明細書の末尾にある。これら引例は本発明が 関係する従来技術、および本発明そのもののある側面をより完全に記載している 。 見所勿青景 種々の化学反応を触媒する能力があるものとして同定されている数多くの酵素が 存在する。同様に抗体を引き出して、様々な化学反応を触媒させることができる ことが発見されている（米国特許出願筒６７４．２５３号）。 抗体と酵素は、両者が他の分子と結合する特殊なタンパク質である点で基本的な 類似性を共有することはよく知られている。しかし抗体と酵素には重要な生理学 上の相異がある。 抗体は、抗原が抗体を作る生物にとって外来のものとしてマークされるよう、分 子すなわち抗原と典型的に結合する。抗体の抗原との結合は、抗原を生物から除 くことを可能にする。酵素は、分子すなわち基質を含む反応の活性化エネルギー を下げ、それによって反応速度を増すような方法で分子と結合する、生物学的触 媒である。 リナスポーリングは、タンパク質とそれを結合する分子間に二つの型の相互作用 があるという仮説をたてた。 抗体がその基底状態で最も強く分子を結合するのに対し、酵素は高いエネルギー 状態で最も強（分子を結合する。 ポーリングはそのような結合に基づき酵素触媒の機構を説明しようと試みた。化 学反応の行程の間に反応物は、反応物または生成物のどちらよりもエネルギー的 に不利な中間構造すなわち遷移状態を通る一以上の遷移を経る。 水性媒体中のペプチド結合またはエステル結合の加水分解は、第１図（ペプチド ）および第２図（エステル）に示すように、四面体炭素遷移状態を通る。遷移状 態において四面体炭素原子は、ペプチド結合またはエステル結合の酸部分の炭素 原子；二つの酸素原子、一つばカルボニル基に対応し、他の一つはヒドロキシル イオンまたは媒体の水分子に対応；およびエステルのアルコール部分の酸素原子 かペプチド結合のアミン部分の窒素原子、に結合する。遷移状態はわずか約１０ −３ｓｅｃＬか存在しないので単離することも、検出することもできない。 分子用語で、これらの遷移状態は、結合の長さと結合角の変化、および結合の生 成と解裂を表わす。遷移状態に達するのに要するエネルギーは、遷移状態のエネ ルギーと反応物のエネルギー間の工ぶルギー差とも考えられる活性化エネルギー として示される。ポーリングの仮説に従えば、酵素は反応の遷移状態に優先的に 結合し、それによって遷移状態を基質および生成物に比べ安定化させ、反応の活 性化エネルギーを減少させ、かくて反応速度を増加させる。例えばアスパラギン 酸プロテアーゼはタンパク質分子内部のペプチド結合の加水分解を触媒すること が知られている酵素である。 この説明を拡張して、ポーリングはまた遷移状態の安定なアナログは、酵素にし っかりと結合するであろうということを予言した。“遷移状態アナログという語 をこの種の阻害剤を記述するのに使うことが示唆された（１）。 ポーリングの予言は、酵素阻害剤デザインへの現在よく確立されているアプロー チへの基礎となっている。酵素阻害剤を設計する方策は、触媒的な抗体を作ると いう方策であり、それによれば抗原に対する応答性を高めた抗体が抗原の設計に 内在する反応機構を行うことにより化学反応を触媒するという機構的原理に基づ いて、抗原を設計するのである。この方策は多数の回数試みられている。 例えば分子内６員環環化遷移状態によく似ている遷移状態アナログが、立体特異 的な酵素様触媒として働くモノクローナル抗体を引き出すのに用いられた（２） 。具体的には、そのように引き出されたモノクローナル抗体は、対応するラセミ 体の８−ヒドロキシエステルから８−ラクトンの単一エナンチオマーを生成する のを約１７０倍加速した。 同様に、カルボキシエステルの加水分解の遷移状態アナログとしてデザインされ た、モノアリールホスホネートエステルが合成され、カルボキシエステルの加水 分解を触媒することができる特異的なモノクロナール抗体を引き出すハブテンと して用いられた（３）。引きだされた抗体のあるものは、伝えられるところによ れば特定のアリールエステルの加水分解に対し触媒となり選択的であることが見 出された。 アミドまたはエステルリガンドの加水分解の遷移状態のコンホメーションに実質 的に対応するコンホメーションを持ち、抗体を作るのに用いられている、ホスホ ンアミデートまたはホスホネートアナログ−リガンドが、トラモンタノ等の米国 特許第４，６５９．５６７号に記述されている。このように作られた抗体は、う わさによれば、リガンドのアミドまたはエステル加水分解の遷移状態の四面体炭 素原子に結合し安定化させ、リガンドを所定位置で加水分解する、パラトープを 含む。 エステルおよびアミドの加水分解用の抗体触媒を作るのに用いられるアナログ− リガンドも、コルモーゲンコーポレーションのヨーロッパ特許出ＩＬＲＯ，２５ １，０９３号に記述されている。 酵素触媒において、結合を生成しおよび切る化学的な機構には含まれない、基質 および酵素の両方の基は、触媒に重要な寄与をする。これは以下に示す、酵素サ クシニル−ＣｏＡアセトアセテートトランスフェラーゼの作用を調べることによ り説明された。その作用は酵素のグルタミン酸カルボキシルのチオエステルサク シニル−ＣｏＡ［１］　への親核的な攻撃を含み、無水物中間体を生しる。 その酵素は”非特異性パ基質［２１から同様に無水物中間体を生しる。 ２つの基質、〔１］および〔２〕、の化学反応性が例えばアルカリ加水分解に対 し同様であっても、酵素反応はいわゆる特異的な基質〔１〕には３Ｘ１０１２倍 速く進行する（４）。基質の非反応部分、すなわちＣｏＡ残基は活性化エネルギ ーを［２］に比ベア　２　ｋ　Ｊｍｏ！！−’低下させる。 触媒を得るためには、酵素−基質および酵素−生成物複合体のギブス自由エネル ギーが、遷移状態が容易に達するよう、増加しなければならないことも明瞭に示 されている（５）。これは物理的ひずみ、脱溶媒和、および他の機構によって起 る酵素−基質複合体の不安定化を表わす。 かくてトラモンタノに開示されたハプテンは、天然のタンパク質中の所定のペプ チド配列の解裂を触媒することができる抗体を引き出す正しい構造を提供しない 。これらのハブテンは、タンパク質の所定のサイトと反応し、配列に特異な方法 で選択的なタンパク質の加水分解を起こす抗体の生産のための正しい側鎖基を提 供しない。さらにこれ等のハブテンは、遷移状態アナログのどちらのサイドにも 、アミノ酸側鎖サブサイト（ｓｕｂ−ｓｉｔｅ）を導入しない。これらのサブサ イトなしには、該ハプテンは、特異的なアミノ酸配列を認識し、その配列内のペ プチド結合を選択的に加水分解することができる触媒的な抗体の引きだしを提供 できない。 「の　・　および１占 分子認識能と加水分解速度加速能を有するハブテンを設計するための合理的なデ ザインアプローチを提供するのが、本発明の一つの目的である。 分子中のアミド、エステル、またはグリコシド結合の、解裂または生成における 遷移状態によく似ており、および／または、アミド、エステル、またはグリコシ ド結合の一以上の高エネルギーコンホメーションによく似ている、原子の配列を 含むハブテンを供給することも本発明の目的である。 本発明の更なる目的は、生体分子の天然のコンホメーションによく似ており、そ れ故生体分子と親和性を有するハプテンを供給することである。 本発明の他の目的は、分子中のアミド、エステル、またはグリコシド結合の解裂 または生成を触媒する能力がある触媒的抗体を供給することである。 本発明のさらに他の目的は、多くのアミノ酸を含む分子中の特定のアミノ酸配列 を認識することができる触媒的な抗体を供給することである。 本発明の更なる目的は、分子の特定のアミノ酸配列内の、特定のアミドまたはエ ステル結合の解裂または生成を触媒することができる触媒的な抗体を提供するこ とである。 本発明のさらに他の目的は、分子中のアミド、エステル、またはグリコシド結合 の解裂または生成を触媒する方法を提供することである。 本発明の更なる目的は、アミド結合により結合した多くのアミノ酸を含む分子の 特定のアミノ酸配列内の特定のアミドまたはエステル結合の解裂または生成を触 媒する方法を提供することである。 本発明のこれらのおよび他の特徴および利点は後の詳細な記述より容易に明らか になるであろうし、新しい特許請求の範囲に特に指摘する。 主班災翌粉 本発明は、分子中のアミド、ペプチド、エステル、またはグリコシド結合の、解 裂または生成を触媒することができる触媒的抗体を、免疫的方法を通じて引き出 すことができる抗原を広く指向する。本発明は、天然のポリペプチド配列中の、 所定のアミド結合の選択的解裂または生成を触媒する、触媒的抗体を、免疫的方 法により引き出すことができる抗原を指向する。一般に抗原はハブテン、または 、キャリヤー分子に適当なカップリング部分を通して結合した（つなぐ、接合し た）ハプテンを含む免疫原である。該ハプテンは（ｉ）アミド、エステル、また はグリコシド結合の解裂または生成における一以上の高エネルギー中間体または 遷移状態によく似ているか、（１１）解裂されるアミド、エステル、またはグリ コシド結合の一以上の高エネルギーのコンホメーションによく似ているか、また は（ｉｊ）−以上の高エネルギー中間体または遷移状態によく似ており、かつア ミド、エステル、またはグリコシド結合の解裂または生成における一以上の高エ ネルギーコンホメーションによく似ているよう設計された構造要素を含む。 本発明によるハブテンは、タンパク質の所定の位置反応でき、配列特異的な方法 で選択的なタンパク質の加水分解を触媒することができる抗体生産のための正し い側鎖基を提供する。該ハブテンは、さらにアミド結合アナログを取り囲んだア ミノ酸側鎖サブサイト（ｓｕｂ−ｓｉｔｅ）を導入する。これらのサブサイトは 特定のアミノ酸配列を認識し、その配列内のペプチド結合を選択的に加水分解で きる触媒的抗体を作るために供給する。 そのような触媒的抗体が本発明のハブテンにより引き出される。例えば本発明の ハブテンは下に記すようにサブ−サイト　サブ−サイト Ａ、、、−Ｂ、、−（ＣＤ）−Ｅ、、−Ｆ、。 ジペプチドアナログ（ＣＤ）だけでなく、サブサイトアミノ酸残ｉＡ、Ｂ、Ｅ、 Ｆをも導入する。これらのサブサイトアミノ酸残基は、環状構造および線状構造 の一部分である。サブサイト残基の適当な数は抗体結合サイトの大きさにより決 定する。ペプチドへの抗体の効果的結合に対する唯一の必須の規準は、抗体の抗 原結合サイトと結合するペプチドの分子表面の間の相補性は、形と電荷に関して 維持されるということであるのはありそうに思われる。 本発明によるハブテンは、これらのハブテンに対し引起こされた抗体が、アミド 、ペプチド、エステル、またはグリコシド結合の、解裂または生成における、一 つまたは任意の高エネルギー中間体または遷移状態を、選択的に安定化できるよ うな方法で設計する。これ等のハブテンは３つの一般的な種類に分類される。一 つはアミドまたはエステル結合の容易に切れる結合のカルボニル炭素に対応する 原子の混成が、ＳＦ３からＳＰ３混成に変るもの、二つめは、アミド、エステル 、またはグリコシド結合に対応する原子の任意のものが、異る原子により置換さ れるもの、三つめは、アミド、エステル、またはグリコシド結合に対応する原子 が、単環系または二環系の部分であるものである。 本発明の触媒的抗体により加水分解されることを要する結合でのペプチド配列を 含む本発明のジペプチドアナログは、触媒的抗体が天然のタンパク質で加水分解 する配列を定める。抗体の結合エネルギーは、配列の特異的なＦ２１にと、関心 のある天然のタンパク質またはペプチドとの化学反応ができるような方法で分布 している。 すべての連続的なエピトープを示すためには８アミノ酸残基（オクタペプチド） 以上のペプチドを作る必要はないことが報告されている（６）。また抗体は、ペ プチドに再生できる方法で結合するということも報告されている（７）。用いた アミノ酸の光学異性性も、ジペプチドによる抗体結合の、力と特異性に大きく影 響するということが証明されている。したがって免疫を与える抗原におけるトの キラリティに深い影響を及ぼす。天然のタンパク質中の特定のシークエンシャル な（連続的な）、または集合したエピトープに対する所定の特異性をもつ、本発 明による触媒的抗体を生成させる場合に、タンパク質の測定可能な性質とその免 疫的なサイト間の関係は重要である（８）。タンパク譬配列の容易な利用性に関 し、最も広く用いられるアルゴリズムは、親水性プロフィールにおける局部的な 最大のサイトでのシークエンシャルエピトープを見つける可能性にもとづいてい る（９）。表面接近プロフィール００）およびタンパク質のフレキシビリティ（ １１）も天然のタンパク質の配列における抗原サイトについての情報を提供する 。これらのサイトおよびレセプターを介在した相互作用または他の病気に伴った 機構におけるこれらのエピトープの重要性についての知識によって、これら重要 な“体物学的に活性な“エピトープ内のジペプチドアナログを持つペプチドハブ テンが本発明によれば設計できる。これらのハブテンから引き出される触媒的抗 体は、例えば、ウィルスタンパク質、腫瘍誘導生長因子、または生命を脅かす状 況（例えば細菌性の敗血症における腫瘍壊死因子等）に含まれる他のペプチドを 消化するのに用いることができる。 かくて本発明のハブテンは、酵素触媒の機構的な特徴についての知識から合理的 に設計され、触媒的性質を賦与された抗体を結合するサイトを生みだす適切なテ ンプレートを供給する点で以前のアナログ−リガンドと区別される。その結果と して本ハプテンは、分子認識と触媒機能を有する抗体を供給するためすべて必要 な特徴を導入している。 従って本発明は分子内の特定のアミド、エステル、またはグリコント結合の解裂 または生成を触媒する方法である。本方法は、解裂または生成が起るに適した条 件下で、アミド、エステル、またはグリコシド結合の解裂または生成を触媒する のに有効な一定量のモノクローナル抗体と分子を接触することよりなり、モノク ローナル抗体は次の工程を含む方法により製造する。解裂しまたは生成すべき特 定のアミド、エステル、またはグリコシド結合を選択する；解裂しまたは生成す べき、アミド、エステル、またはグリコシド結合のアナログを含み、アミド、エ ステル、またはグリコシド結合のアナログを囲む部分（その部分は解裂、または 生成すべきアミド、エステル、またはグリコシド結合を囲む部分に実質的に対応 する）をも含む抗原を選択する；抗体を生産できる細胞を抗原にさらし、それに よって抗体産生細胞を作る；抗体産生細胞をミエローマ細胞とハイブリダイズし 、それによってモノクローナル抗体を作る多くのハイブリドーマ細胞を作り出す ：多くのモノクローナル抗体をスクリーニングし、アミド、エステル、またはグ リコシド結合の解裂または生成を触媒するモノクローナル抗体を同定する。 他の側面において本発明は、解裂または生成が起るのに適した条件下でアミド、 またはエステル結合の解裂または生成を触媒するのに有効な一定量のモノクロー ナル抗体と分子を接触することよりなる、分子中の特定のアミドまたはエステル 結合の解裂または生成を触媒する方法であり、モノクローナル抗体は次の工程を 含む方法により製造する。解裂または生成すべき特定のアミドまたはエステル結 合を選択する；解裂または生成すべきアミドまたはエステル結合のアナログを含 み、咳アミドまたはエステル結合のアナログを囲む部分（その部分は解裂または 生成すべきアミドまたはエステルを囲む、いくらかのまたはすべての部分に実質 的に対応する）をも含む抗原を選択する；抗体を生産できる細胞を抗原にさらし 、それによって抗体産生細胞を作る；抗体産生細胞をミエローマ細胞とハイブリ ダイズし、それによってそれぞれがモノクローナル抗体を作る多（のハイブリド ーマ細胞を作る；多くのモノクローナル抗体をスクリーニングし、アミドまたは エステル結合の解裂また生成を触媒するモノクローナル抗体を同定する。 一つの側面で、本発明は式Ｉのハブテンを指向する。 式中Ｒ１およびＲ２は同一または相異り、それぞれは、天然に存在するアミノ酸 の側鎖、ヒドロキシ基がグリコジル化、ホスホリル化、スルホニル化され、また はヒドロキシ保護基により保護されている、天然に存在するアミノ酸の、ヒドロ キシを含有する側鎖、アミド基がグリコジル化されている、天然に存在する、第 １級アミドを含有する側鎖、または（ＣＩ　Ｃａ）アルキル、　ＣＨｚＣＨ（Ｃ ＯｚＨ）　２゜−（Ｃ１ｈ）２５（０）Ｃ）１．　、−（ＣＨｚ）ｚＳ（０）ｚ ｃＨｉ　、−（ＣＩ（２）ｆｆＮＨ！　。 若しくは−（ＣＨｚ）　３ＯＮ）ＩＣ（＝Ｎ）Ｉ）Ｎｉｌ　ｚであり、ｍ、ｎ、 およびｑは同一または相異り、それぞれは０または１〜１０の整数であり、 ｒは１または０であり（ただしｒが１なら、Ｘと、Ｒ２に結合する炭素の間に結 合は存在しない）、Ａは ｖ、　ｖ、　ｖ、　ｏ　ｖ。 ＩＩ　１１　１　ＩＩ　Ｉ Ｐ−Ｚｌ　、　５−Ｚｚ　、　Ｃ−Ｚｚ　、　Ｃ−Ｚ４　、５ｉ−Ｚｓｌ　１　 １　、りＨ Ｗ、　Ｗ、　Ｈ ■１は０またはＳｌ ■２はＯまたは孤立電子対、 ■、および■４はＯＨまたはＮＨ，、 Ｗ、はＯＨ，ＮＨ，、ＳＨまたはＨ１ Ｗ２はＯまたは孤立電子対、 であり、 Ｘは水素、酸素、アミノ、末端アミノ保護基よりなる群より選択された保護基に より保護されているアミノ、天然に存在するアミノ酸のＣ末端に結合しペプチド 結合を形成しているアミノ、ペプチドのＣ末端に結合しペプチド結合を形成して いるアミノであるか（そのアミノ酸またはペプチドは前述の保護基により保護さ れているか、或いは保護されていない）、あるいはＸは、アルケン、（ＣＩ　Ｃ ｑ）アルキル、（ＣＩ　Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキ シル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニルで、前 述のフェニル基はハロゲン、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキ シ、または（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシカルボニルにより未置換であるか、モノ− 、ジー、トリ置換されており、 Ｙは水素、カルボキシル、末端カルボキシル保護基によりなる群より選択された 保護基により保護されたカルボキシル、天然に存在するアミノ酸のＮ末端に結合 しペプチド結合を形成するカルボニル、ペプチドのＮ末端に結合しペプチド結合 を形成しているカルボニルであるか（そのアミノ酸またはペプチドは前述の保護 基により保護されているか或いは保護されていない）、或いはＹは、（ＣＩ　Ｃ ９）アルキル、（ＣＩ−Ｃ７）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキ シル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニルであっ て、前述のフェニル基はハロゲン、（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、（ＣＩ−０４）ア ルコキシ、または（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシカルボニルにより、未置換であるか 七ノー、ジー、トリ置換されており、 置換基Ｒ，，Ｒ２，Ｘ、およびＹのそれぞれは一以上の残りの置換基Ｒ＋、　Ｒ ｚ、ＸおよびＹに非結合かまたは結合しており、結合している場合は共有結合、 または（Ｃ）１２）ｓ−３−３−（ＣＨｚ）ｔ　−、（ＣＨｚ）ｔ　−。 ５−（ＣＨｚ）ｔ　−８−、（ＣＨ２）、、−３−（ＣＨｚ）ｔ　−。 −（Ｃ）１．）、−ＣＨ−Ｃ）Ｉ−（ＣＩ（２）ｔ　−、−（ＣＨｚ）ｓ−ＮＨ −ＣＯ−（ＣＨｚ）ｔ　−。 −（ＣＩｌｚ）、、−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｔ　−ａｎｄ　−（Ｃ）Ｉｚ）ｓ−ｐｈ ｅｎｙｌ−（ＣＨｚ）ｔ　−：よりなる群よりなるリンカ一部分により結合して おりＺｌ、　Ｚｚ　、Ｚ３　、　Ｚ４　、　ＺｓおよびＺ、は該リンカ一部分に 非結合か、または結合しており、そしてもし非結合の２１がＯ，Ｎ）Ｉ　、　Ｃ Ｈ２またはＳなら、Ｚ２はＯ，ＮＯ，またはＣＨ，テあり、Ｚ３はＣＨｚまたは ＣＦ、　テあり、ｚ４はＣＰ、またはＣＦ２Ｃ０であり、２．およびＺ６はＯま たはＣＨ２であり（ただしもしＺｌがＯまたはＮＨで、ｖｌが０で、１がＯＨな ら、ｒはＯか、またはｒ＝１で該置換基Ｒ，，Ｒ，、ＸまたはＹの少くとも一つ は、残りの置換基Ｒ，，Ｒ，、Ｘ、およびＹの一以上に結合しており、もしｚ３ がＣＩ（、で、ｖ３がＯＨなら、ｒはＯか、またはｒはｌで置換基Ｒ，，Ｒ，、 Ｘ、またはＹの少くとも一つは残りの置換基Ｒ，，Ｒ２，Ｘ、およびＹの一以上 に結合している）、 そしてもし結合しているＺｌおよびＺ２がＮまたはＣＨであるなら、Ｚ４はＣＦ またはＣＦＣＯテ、Ｚ３．ｚ９、およびＺ６はＣＨであり（ただしもしＺｌ　、 　Ｚｚ　、Ｚｉ　、Ｚａ　、Ｚｓ、またはＺ。 がリンカ一部分に結合しているなら、それはそのリンカ一部分の適当な原子での 置換により、そのリンカ一部分に共有結合的に結合している）、 Ｓおよびｔは同一または相異り、それぞれは、０か、そのリンカ一部分が−（Ｃ Ｈｚ）ｔ　（ｔは１〜１０の整数である）でない限り、１〜ｌＯの整数である。 本発明はまた弐■を有するホウ素含有ノ＼ブテンをも指向する 式中Ｒ，，Ｒ２，Ｘ、Ｙおよびｍは上に弐■で定義したとおりであり、 ■は○、　ＣＨ，、またはＮＨであり、ＺはＯ，ＣＨ２またはＮＨであり、 ｎは０または１であり、そして ｑが２ならばＸと、Ｚに結合した炭素間には結合がないという条件で、９は１ま たは２である。 本発明はさらに式■のリンを含有するノ＼ブテンを指向する によりモノ、ジー、またはトリ置換されており（但しＣ式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｘ、 Ｙおよびｍは上に定義したとおりであり、 ＺｌはＯ，ＣＨ２、又はＮＨであり、そしてｎはＯまたは１〜１０の整数である 。 他の側面で本発明は弐■のハブテン、 （Ｃ）１２）−Ｒ１（ＣＨｚ）’ａ　Ｒｚｌ　１　Ｉ　Ｉ Ｘ　Ｃ）Ｉ　（ＣＨｚ）　−Ａ　Ｚ　（ＣＨｚ）「Ｃ）Ｉ　Ｙ（ＩＶ） またはその生理学的に受容しうる得に関する。式中ａおよびｂは同一または相異 り、それぞれはＯ〜１０の整数であり、 Ｃおよびｄは同一または相異り、それぞれは０または２であり、 ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ，末端アミノ保護基よりなる群より選択された保護基によ り保護されたＮ　Ｈｚ　、アルケン、（ＣＩ　Ｃ９）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，） アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニル スルフィニル、またはフェニルスルホニルであって前述のフェニル基は非置換、 またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシ、（ＣＩ 　Ｃｄ）アルコキシカルボニル、または が２のとき、Ｘは０．　Ｓ、　ＮＨ，、または上に疋霜した保護基により保護さ れたアミノである）、ｅは１〜１０の整数であり、 ｆおよびｇは、両者とも２でないという条件で０または２であり、 Ａは ｄが２のときＺはＮまたはＣＨであるという条件で、Ｗ。 す、 ｄが２のときＺはＮまたはＣＨであるという条件で、■２ ＡがＳ　のとき、ＺはＯ，ＮＨ，またはＣＨ，であり、ｄが２のとき、ＺはＣＨ ，またはＣＦであるという条■３ 件で、Ａが己　のとき、ＺはＣＨ２、またはＣＦ　ｚであ□ す、 ときＺはＮＨであり、 ｄが２のときＺはＣＦであるという条件で、ＡがＣ＝０のときＺはＣＦ、であり 、 ｄが２のときＺはＣＨであるという条件で、ＡがＳｉまたはＢのときＺは０また はＣＨ，であり、Ｙは水素、ＣＯＲ，、末端カルボキシル保護基よりなる群より 選択された保護基により保護されたカルボキシル、（ＣＩ　Ｃ９）アルキル、（ ＣＩ　Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチ オ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニルであって、前述のフェニ ル基は未置換、または／Ｓロゲン、（ＣＩ−０４）アルキル、（ｃ＋　Ｃ４）ア ルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、または により、モノ−、ジー、またはトリ置換されており、ｈは１〜１０の整数であり 、 ｉおよびｊは、両者とも２でないという条件でＯまたは２であり Ｒ１およびＲ２は同一または相異り、Ｃが２のときはＲ＋はＣＨｚであり、ｄが ２のときはＬはＣＨｚという条件で、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは天然に存在す るアミノ酸の側鎖、またはその側鎖のアナログであり、 Ｒ３は水素、Ｃ０ＮＨｚ、またはアミノ末端若しくはカルボキシル末端保護基よ りなる群より選択された保護基であり、 Ｒ４は、同一またはｅｅｌのときはすべて同一ではなく、ｆまたはｇが２のとき はＲ４はＣＨ，という条件で、天然に存在するアミノ酸の側鎖、またはその側鎖 のアナログであり、 Ｒ３はＯｆ（、ＮＨ２，またはＯ（ＣＩ　Ｃｏｏ）アルキルであり、Ｒ６は、同 一またはｈ＞１のときはすべて同一ではなく、ｉまたはｊが２のときはＲ５はＣ ＨＩであるという条件で、天然に存在するアミノ酸の側鎖、またはその側鎖のア ナログであり、 Ｒ７はＯｆ（、ＳＨ、ＮＨｚ　、末端カルボキシル保護基よりなる群より選択さ れた保護基により保護された０）１、アルケン、（ＣＩ　Ｃｑ）アルキル、（Ｃ Ｉ　Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ 、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニルであって前述のフェニル基 は非置換、またはノへロゲン、（Ｃ１−ｃ、）アルキル、（ＣＩ　Ｃ４）アルコ キシ、（ｃ＋−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより七ノー、ジー、またはトリ置 換されており、 ＤおよびＥは、ｅが１のときは同一または相異り、ｅ〉１のときは、同一または すべて同しではなく、ｆおよびｇがＯのときはＤおよびＥのそれぞれはＮＨ，Ｏ ，Ｓ。 ＣＨ２、ＣＦＺ　、Ｃ＝０またはＣ＝Ｓであり、ｆが２のときはＤはＮ、ＣＨ， またはＣＦであり、ｇが２のときはＥはＮ、　ＣＨ，またはＣＦであり、ｅ＞１ でＤおよびＥが互いに直接隣接しているときはＤおよびＥはＣＨ。 またはＮであり二重結合により結合しており（ただしｆまたはｇが２のときはＤ またはＥはＣである）、Ｇは、Ｃが２のときは、Ｎ、ＣＨ，またはＣＦであると いう条件でＮＨ，○、Ｓ、ＣＨ，，ＣＦ２．Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ、ＣＨ２，ＣＦ、、Ｃ−０，またはＣ３であり、 ＬおよびＱはｈが１のときは同一または相異り、ｈ〉１のときは同一またはすべ てが同一ではなく、ｉおよびｊが０のときはＬおよびＱのそれぞれはＮＨ，Ｏ， Ｓ。 ＣＦ（、、ＣＦ、、Ｃ＝Ｏ，またはＣ＝Ｓであり、ｉが２のときは、ＬはＮ、　 ＣＨ，またはＣＦであり、ｊが２のときは、ＱはＮ、ＣＨ，またはＣＦであり、 ｈ＞１でＬおよびＱが互いに直接隣接しているときはＬおよびＱはＣＨ，または Ｎで、二重結合により結合しており（ただしｉまたはｊが２のときはＬまたはＱ はＣである）、■１は０またはＳであり、 ｖ２は０１孤立電子対、ＮＨ，Ｎ（Ｃ，−Ｃ，Ｏ）アルキル、またはＮＨＮＨ， であり、 ■３はＯＨ，ＮＨ２，またはＮＨＮＩ（、であり、Ｗ、はＯＨ，ＮＨ２、ＮＨ（ Ｃ，−ＣＩＯ）アルキル、ＳＨ。 Ｈ，ＮＨＮＨ２，またはＣ）１．Ｎｌ２であり、Ｗ２は０、孤立電子対、ＮＨ， Ｎ（Ｃ，−Ｃ，。）アルキルまたはＮ）ＩＮＨ２であり、 ＷはＨまたはＣＨ２ＮＨ２であり、 Ｒ１，　Ｒ２，　Ｒ．　、およびＲ６の一以上は非結合、またＧよ残りの置換基 ＲＩ，　Ｒ２，　Ｒ４およびＲ６の一以上と結合し、Ｃが２のときはＲ，は非結 合であり、ｄが２のときしまＲｚｌま非結合であり、ｆまたはｇが２のときはＲ ４は非結合であり、ｉまたはｊが２のときはＲ６は非結合であって、もし前述の 基が互いに結合するなら、共有結合、または（ＣＨｚ）ｕ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨｚ） ｖ−　、（ＣＨｚ）ｖ−　、Ｓ−（ＣＨｚ）ｖ−Ｓ−。 −　（ＣＨＩ）　、、、−Ｓ−　（ＯＨ２）Ｖ−　、　−　（ＣＨり。−ＣＨ− ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ−　。 −（ＣＨｚ）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨｚ）ｖ−　、−（ＣＨｚ）、　−ＮＨ−（ ＣＨｚ）ｖ−ａｎｄ　−（ＣＨｚ）ｕ−ｐｈｅｎｙｌ−（ＣＨｚ）ｖ−　。 からなる群より選択されたリンカ一部分により結合しくただし■１が０でＷｌが ＯＨのときＺが０また１よＮＨならば、Ｒ＋　、　Ｒ２　、　Ｒ４．およびＲ， の少くとも一つしよ残った置換１５Ｒ，　、　Ｒ，　、　Ｒ．およびＲ，の一つ と結合する）、ＵおよびＶは同一または相異り、リンカ一部分力く−（Ｃ）１２ ）ｖ−で、■が１〜１０の整数でなし）限り、ＵおよびＶのそれぞれはＯまたは １〜ＩＯの整数である。 本発明はまた式Ｖのハプテン またはその生理学的に受容し得る塩に関する。 式中ａはＯ〜１０の整数であり、 ｂは０または１であり、 Ｒ．は水素、フッ素、またはＣＨＲｑＹｉであり、Ｒ．　、　Ｒ，。、およびＲ １＋は同一またはすべて同一ではなく、それぞれが天然に存在するアミノ酸の側 鎖、またはその側鎖のアナログであり、 Ｒ＋□は水素または、ＴとＴが付いている炭素間の２番目の結合であり（ただし Ｒ．□が２番目の結合なら、置換基Ｒ１３は存在しない）、 ＲＩ３は水素であり、 Ｌはリガンドであり、 Ｍ３°はＣｒ（ＩＩ［）またはＣｏ（ＩＩ［）であり、Ｔは０またはＳであり、 ■はＮ，ＣＨまたはＣＦであり、 Ｘは弐■で上に定義したものであり、 ＹおよびＹ，は同一または相異り、それぞれは弐■に定義したものであり、 一以上のＲ４，　Ｒ６．　Ｒ９　、およびＲ１＋は、−以上の残りの置換基Ｒ， 　、　Ｒ，、　Ｒ．　、　Ｒ．。、およびＲ１＋と結合しないか或いは結合する （但し、ｆまたはｇが２のときはＲ４は残りの置換基に結合せず、ｉまたはｊが ２のときはＲ６は残りの置換基に結合せず、そして上述の基が互いに結合するな ら、共有結合または上記式■で定義したようにリンカ一部分で結合するものとす る）。 他の側面において本発明は弐■のハプテン、またはその生理学的に受容し得る塩 を指向する。 （ＶＩ） 式中、ａはＯ〜１０の整数であり、 ｂは０または１であり、 Ｃは１〜１０の整数であり、 Ｒ８およびＲ７は同一または相異り、それぞれは天然に存在するアミノ酸の側鎖 、またはその側鎖のアナログであり、 Ｒ３゜は水素、またはＴとＴがついている炭素との間の２番目の結合であり（た だしＲＩＧが２番目の結合なら置換基Ｒ１は存在しない）、 Ｒ１＋は水素であり、 しはりガントであり、 Ｍ”はＣｒ（（Ｉ［）またはＣｏ（ＩＩＩ）であり、Ｔは０またはＳであり、 ＶはＮ、　ＣＨ，またはＣＦであり、 ＷはＯ，Ｓ、ＮＨ，ＣＨ２，またはＣＦ、であって、Ｃ＞１のとき、それぞれに おけるＷは、前述の置換基のいずれか、またはＣＨ若しくはＮであり（ＷがＣＨ またはＮであるなら、Ｗは他のＣＨｌまたはＮに直接に隣接し、その２つは２重 結合により結ばれる）、Ｘは弐■中のＸと同様に定義され、 ＹおよびＹｌは同一または相異り、それぞれは弐■中のＹと同様に定義され、 Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、およびＲ１の一以上は、残りの置換基Ｒ４、Ｒｈ　、　Ｒｓ 　、およびＲ１に非結合または結合している（但しｆまたはｇが２のときはＩ１ ４は残りの置換基とは結合せず、ｉまたはｊが２のときはＲ８は残りの置換基と は結合せず、そして上述の基が互いに結合するならば、共有結合または上記式■ で定義したリンカ一部分によるものとする）。 本発明はまた式■のハプテン、またはその生理的に受容し得る塩を指向する。 式中、ａはＯ〜１０の整数であり、 ｂは０または１であり、 Ｃは１〜１０の整数であり、 Ｒ８は水素、フッ素、またはＣＨＲ９Ｙｌであり、Ｒ１は天然に存在するアミノ 酸の側鎖、またはその側鎖のアナログであり、 Ｒ１゜は水素、またはＴとＴがついている炭素との間の２番目の結合であり（た だしＲＩＧが２番目の結合なら、置換基Ｒ１１は存在しない）、 Ｒ１は水素であり、 Ｌはリガンドであり、 Ｍ　３−はＣｒ（ＩＩＩ）またはＧｏ（Ｉ［Ｉ）であり、Ｔは０またはＳであり 、 ■はＮ、ＣＨまたはＣＦであり、 ＷはＯ，Ｓ、ＮＨ，ＣＨ，またはＣＦ　ｚであって、Ｃ〉１のときはそれぞれに おけるＷは前述の置換基のうち任意のもの、またはＣＭ若しくはＮであり（ただ しＷがＣＨまたはＮなら、Ｗは他のＣＨまたはＮに直接隣接し、その２つは２重 結合により結ばれる）、Ｘは弐■中のＸと同様に定義され、 ＹおよびＹ、は同一または相異り、それぞれは弐■中のＹと同様に定義され、Ｙ は付加的に天然に存在するアミノ酸の側鎖、またはその側鎖のアナログであり、 Ｒ４，Ｒｈ、ＲｑおよびＹの少くとも一つは、Ｙが天然に存在するアミノ酸の側 鎖、またはその側鎖のアナログであるとき、残りの置換基Ｒａ　＋　Ｒ６＋　Ｒ ９＋およびＹの一以上と、非結合または結合している（但し、ｆまたはｇが２の ときはＲ４は残りの置換基とは結合せず、ｉまたはｊが２のときはＲ６は残りの 置換基とは結合せず、そして上述の基が互いに結合するなら、共有結合、または 上記式■で定義したようにリンカ一部分により結合するものとする）　。 他の側面において本発明は式■のハプテンまたはその生理学的に受容し得る塩で ある。 式中、ｂはＯまたは２であり、ａ、ｃ、　Ｘ、　Ｙ、　Ａ。 Ｚ、　Ｒ，およびＲ２は弐■で定義したものである。 本発明はまた式■のハプテン、またはその生理学的に受容し得る塩でもある。 （ＩＸ） 式中ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｚ、Ｒ＋およびＲ２は式■で定義したもので ある。但しＲ，、Ｉｈ　、　Ｒ４、およびＲ，の少くとも一つは、残りの置換基 Ｒ１，ＲＺ、Ｒ４およびＲ，の少くとも一つに結合しているものとする。 さらに他の側面において、本発明は式Ｘのハプテンまたはその生理学的に受容し 得る塩である。 式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｚ、Ｒ＋およびＲ２は弐■で定義したもの である。 であり、Ｅ置換基の少くとも一つはＣ−０と異っており、ＧまたはＤ置換基の少 くとも一つはＮＨと異っており、（ｉｉ）Ｙは であり、Ｌ置換基の少くとも一つはＮＨと異っており、ＪまたはＱ置換基の少く とも一つはＣ−０と異っているものとする。 本発明の他の側面は式（ＸＩ）のハブテンである。 式中、ａ、ｂ、Ｒｅ、Ｒ＋ｏ、Ｒ＋＋　＋　Ｒ＋ｚ、ＲＩＩＩ、Ｌ、Ｍ。 Ｔ、Ｖ、ＸおよびＹは式■のように定義される。但し、Ｒ４，Ｒｈ　、Ｒｑ　、 　Ｒ＋。、およびＲ１＋の少くとも一つは、残りの置換基Ｒ４，Ｒｂ　、Ｒ９、 Ｒ＋。およびＲ１１の少くとも一つに結合するものとする。 本発明の他の側面は弐ＸＩＩのハブテン、またはその生理学的に受容し得る塩で ある。 式中、ａ、ｂ、Ｒｓ、Ｒ＋ｏ、Ｒ＋＋　、Ｒ＋ｚ、Ｒ＋３．Ｌ、Ｍ。 Ｔ、ＶおよびＹは式■でのように定義される。 但しくｉ）Ｘが のとき、置換基Ｅの少（とも一つはＣ−０と異なっており、またはＧおよびＤｉ 置換基少くとも一つはＮＨと異っており、または （ｉｉ）Ｙが のとき、Ｌ置換基の少くとも一つはＮＨと異っており、ＪまたはＱ置換基の少（ とも一つはＣ−０と異っている。 本発明はまた式Ｘ■のハブテン、またはその生理学的に受容しうる塩である。 式中、ａ、ｂ、Ｃ，Ｒｇ＋　Ｒ９１ＲＩＯ，Ｒ１１＋　Ｌ、　Ｍ。 Ｔ、Ｖ、　Ｗ、ＸおよびＹは上の式■におけるように定義される。但し、Ｒａ　 ＋　Ｒｈ　＋　Ｒｓ　＋およびＲ５の少くとも一つは、残りの置換基Ｒａ　、　 Ｒａ　、　ＲｓおよびＲ１の少（とも一つと結合しているものとする。 本発明の他の側面は、式ＸＩＶのハブテン、またはその生理学的に受容しうる塩 である。 式中、ａ、ｂ、Ｃ，Ｒｅ、Ｒ９１ＲＩＯ，ＲＩＩＩ　Ｌ、Ｍ。 Ｔ、Ｖ、ＸおよびＹは式■におけるごとく定義される。 但し、（１）χが のとき、Ｅ置換基の少くとも一つはＣ＝０とは異るか、あるいはＧまたはＤ置換 基の少くとも一つはＮＨと異なり、または（ｉｉ）Ｙが のとき、Ｌ置換基の少くとも一つはＮＨとは異なりかつＪまたはＱ置換基の少く とも一つはＣ＝０と異なるものとする。 本発明はまた式（ＸＶ）のハブテン、またはその生理学的に受容し得る塩をも指 向する。 式中、ａ、ｂ、Ｃ，Ｒ１１，Ｒ１１１１Ｒ１１、Ｌ、　Ｍ、　Ｔ、Ｖ。 Ｗ、ｘおよびＹは上記式■の如く定義される。但し置換基Ｒ４，Ｒａ　、　Ｒ９ およびＹの少くとも一つは、残りの置換基Ｌ　、Ｌ　、Ｒ９およびＹの少くとも 一つに結合しているものとする。 他の側面において本発明は式Ｘ■のハブテンまたはその生理学的に受容しうる塩 である。 式中、ａ、ｂ、Ｃ，Ｒｓ　＋Ｒ＋ｏおよびＲ，、、Ｌ、Ｍ、Ｔ。 ■、ＸおよびＹは上に式■で定義した。 本発明はまた式Ｘ■のハブテンまたはその生理的に受容し得る塩をも指向する。 式中ａ、ｂ、ｃ、　Ｒｅ　＋Ｒ＋ｚ　＋　Ｒ＋＊　＋　Ｌ２Ｍ、Ｔ、ＸおよびＹ は弐■でのように定義され、Ｒｑ　、　Ｒ＋。、およびＲ１＋　は同じまたはす べて同しではな（、それぞれは天然に存在するアミノ酸の側鎖またはその側鎖の アナロクテあり、 Ｒａ　、　Ｒ６、Ｒｑ　、ＬｏおよびＲ１１の一以上は残りの置換基Ｒａ　、　 Ｒｈ　、　Ｒｑ　、Ｒ＋。およびＲ１１の一以上に、非結合または結合している 。但しｆまたはｇが２のときＲＩ４は残りの置換基に結合せず、ｉまたはｊが２ のときはＲｈは残りの置換基に結合せず、そして上述の基が互いに結合するなら 、共有結合または上に定義したリンカ一部分によるものとする。 当業者は、本発明に従えば式Ｉ〜■のハブテンに対するＸ、　Ｙ、　Ｒ，、およ びＲ２の上記定義は、Ｘ、Ｙおよび式■〜Ｘ■のハブテンに対して、天然のアミ ノ酸の側鎖、またはそのアナログとして定義した置換基の定義と交換しうろこと 理解するであろう。 上述のハブテンは触媒的抗体のインビトロの引き出しに抗原として用いてもよい 。しかしインビボの引き出しにはハブテンは、免疫化に適した抗原を得るために 適当なキャリヤ分子とカンプルしなければならない。したがって本発明はまた触 媒的抗体を引き出すことができる抗原を指向する。そのような抗原は、適当なカ ップリング部分によりキャリヤ分子とカンプルした前述のハブテンよりなる。 他の側面において本発明は、上記本発明のハブテンを含む抗原により引き出され た触媒的抗体を指向する。同様に本発明はまた、問題となる化学反応を触媒し、 上記の本発明によりハブテンを含む抗原により、インビトロまたはインビボ技術 により引き出される触媒的抗体をも指向する。その技術において抗体は、抗体を 生産できる細胞を抗原にさらし、それにより抗体産生細胞を作り、抗体産生細胞 をミエローマ細胞にハイブリダイズして、それぞれがモノクローナル抗体を作る 多くハイブリドーマ細胞を作り、多くのモノクローナル抗体をスクリーニングし て、問題となる化学反応を触媒するモノクローナル抗体を同定する。 すなわち触媒的抗体を産生できる細胞は、培養中で生育するよう刺激され、当該 技術でよく知られた方法を用いて不滅にされる。例えばリンパ球をウィルス、化 学薬品、核酸（例えばｌ［ｌ瘍ゲン）を用いて刺激する。 さらに他の側面では、本発明は問題となる化学反応を触媒し、上に記述した本発 明によるハブテンを含む抗原により、インビトロまたはインビボ技術により引き 出される触媒的抗体を製造する方法を指向する。その方法は、抗体を産生できる 細胞を、抗原にさらし、それによって抗体産生細胞を作り、抗体産生細胞をミエ ローマ細胞とハイブリダイズしそれによってそれぞれがモノクローナル抗体を作 る多くのハイブリドーマ細胞を作り出し、多くのモノクローナル抗体をスクリー ニングして問題の化学反応を触媒するモノクローナル抗体を同定することよりな る。 本発明はまた、分子中のアミドまたはエステル結合の解裂または生成を触媒する 方法を指向する。その方法は、本発明によるハブテンを含む抗原により引き出さ れた、有効量の触媒的抗体とその分子を接触させることよりなる。 他の側面において本発明は、アミド結合により結合した多くのアミノ酸を含む分 子の特定のアミノ酸配列内の特定のアミド結合の解裂または生成を触媒する方法 を指向する。該方法は本発明によるハブテンを含む抗原により引き出された、有 効量の触媒的抗原とその分子を接触させることよりなる。該ハブテンはその特定 のアミノ酸配列と相補的である。 前に記したように、本発明によるハブテンを含む抗原により引き出された触媒的 抗体は、例えば、ウィルスタンパク質、または健康若しくは生命を脅やかず状況 に含まれる、他のペプチドにおける腫瘍を引き出す生長因子のエピトープを消化 するのに用いることができる。 かくて他の側面において本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）を阻害する ことにより、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を治療する方法を指向する。そ の方法は本発明のハプテンを用い引き出された有効量の触媒的抗体で患者を治療 することよりなる。 本発明はまたヒトのレニン活性を阻害することによる高血圧症を治療する方法を も指向する。その方法は本発明のハプテンを用い引き出された有効量の触媒的抗 体で患者を治療することよりなる。 本発明の他の側面はミオハエメリスリン（ｍｙｏｈａｅｍｅｒｙ−ｔｈｒｉｎ） 分子の８５および８６位置のグリシン残基間でミオハエメリスリンの開裂または 生成を触媒する方法である。解裂の場合該方法はミオハエメリスリンを解裂を触 媒するのに効果的な、有効量のモノクローナル抗体と接触することよりなり、該 抗体は本発明のハプテン、好ましくは式Ｖ、　Ｖｌ、■、およびＸＩ−Ｘ■のハ プテンを含む抗原で引き出される。生成の場合には、ミオハエメリスリン　フラ グメント１〜８５および８６〜１１８を、生成を触媒するのに効果的な、有効量 のモノクローナル抗体と接触させ、該抗体は、本発明のハプテン、好ましくは式 Ｖ、　Ｖｌ、■、およびＸ■〜Ｘ■のハプテンを含む抗原により引き出される。 ・・　の　な１ 本発明は、他の目的、特徴、および利点と同様に、添付図面を参照しながら、次 の詳細な記述を読むとき、より明瞭にかつ完全に理解されるであろう。添付図面 中、第１図は、ペプチド結合の加水分解における四面体炭素遷移状態を示し、 第２図はエステル結合の加水分解における四面体炭素遷移状態を示し、 第３図はビラダジンジオンマナログを表わし、第４図は二環性β−ターンおよび リジツトな３環性アナログを表わし、 第５図は多環性β−ターンアナログを表わし、第６図はＮ−（Ｎ−フェニルアラ ニンスルホニルアセチル）グリシンの合成の反応順序を示し、第７図は３−（Ｎ −カルボヘンシルオキシメチル）スルホニル−２−メチルプロパン酸の合成の反 応順序を示し、 第８図は３−ジフルオロ−５−（６−マレイミドヘキサノイル）アミノ−２−メ チル−４−オキソ−６−フェニルヘキサン酸の合成の反応順序を示し、第９図は ５−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド］　−３−３−ジフルオロ− ２−メチル−４−オキソ−６−フェニルヘキサン酸の合成の反応順序を示し、第 １０図はＩ型β−ターンを表わし、 第１１図はＮ−アミノ−メチルアミジニウム共有結合を含むβ−ターンを表わし 、 第１２図はβ−ターン配置を有する本発明によるホスホンアミデートハプテンを 表わし、 第１３図は第１２図に示した立体配置的に束縛されたハプテンの合成におけるス キーム１を示し、第１４図は第１２図に示した立体配置的に束縛されたハプテン の合成におけるスキーム２を示し、第１５圀は第１２図に示した立体配置的に束 縛されたハプテンの合成におけるスキーム３を示し、第１６図は〔（６−マレイ ミド）へキサニル〕アミノ〕（２−フェニルエチル）ヒドロキシホスフィニル　 Ｄ−アラニンの合成の反応順序を示し、 第１７図は［（６−マレイミド）ヘキサノイル］アミノ）（２−フェニルエチル ）ヒドロキシホスフィニルＤ−アラニンの合成の反応順序を示し、第１８図は〔 （６−マレイミド）ヘキサノイル〕アミノ〕−２−フェニルエチル（２−カルボ キシ−１−プロピ）ヒドロキシホスホナス酸の合成の反応順序を示し、第１９図 は（２−（（６−マレイミド）ブタノイル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルイ ミノ−Ｄ−アラニンの合成の反応順序を示し、 第２０図は（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソ−１ −アゼチジン酢酸の合成の反応順序を示し、 第２１図は（３’Ｓ、２Ｒ）　（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニルシ ー３−メチルブタン酸の合成の反応順序を示し、 第２２図はｃｉｓ−３（ヘンシルオキシカルボニル）アミノ−４−カルボキシ− ２−アゼチジノンの合成の反応順序を示し、 第２３図は３−（ヘンシルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソ−１−シクロ ブタン酢酸および３−（ヘンシルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ− １〜シクロブタン酢酸の合成の反応順序を示し、第２４図は２−（ベンジルオキ シカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレートおよび２ −（ヘンシルオキシカルボニル）アミノ−３−オキソシクロブタンカルボキシレ ートの合成の反応順序を示し、第２５図は３−ｅｘｏ−（ベンジルオキシカルボ ニル）アミノ−２−ｅｘｏ−ヒドロキシノルボルニル−７−ａｎｔｉ−カルボキ シレートおよび３−　ｅｘｏ　−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オ キソノルボルニル−７−ａｎｔｉ−カルボキシレートの合成の反応順序を示し、 第２６図は３−ｅｎｄｏ　（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ｅｎｄｏ −ヒドロキシノルボルニル−７ａｎｔｉ−カルボキシレートおよび３−ｅｎｄｏ −（ベンジルオキシ−ｈ）Ｌ、ホニル）アミノ−２−オキソノルボルニル−７− ａｎｔｉ−カルボキシレートの合成の反応順序を示し、第２７図は感染したＨ９ 細胞におけるクローンＡＨＩＶ１．３によるＨＩＶ−１，ｐ２４ｇａｇ生産の投 与量に依存する阻害を示し、 第２８図はＨＩＶ−１で誘導された細胞融合のクロー７ＡＨＴＶ　１．３　、　 ＡＩＩＩＶ　１．６、およびＡＨＩＶ２．　Ｏニよる投与量に依存する阻害を示 す。 金班夏Ｙ血星記止 広く本発明は、分子中のペプチド結合の解裂若しくは生成、またはエステルの解 裂若しくは生成を触媒する抗体を、免疫的方法により引き出すことができる抗原 に関する。これ等の抗原はハブテン、またはハブテンおよび適当なキャリヤ分子 よりなる。そのように引き出された抗体は化学反応を触媒できるので、“触媒的 抗体゛°と定義する。触媒的抗体は、ショヒトマンおよびマシイの１９８４年１ １月２７日出願された出願番号６７４，２５３号の“発明の記述”中に、同定さ れ記載されている。 化学反応過程中に反応物は、エネルギー的に反応物または生成物より不利な構造 を通って一以上の遷移を受ける。分子的な用語ではこれ等の遷移状態（または中 間的構造）は、結合距離および結合角の変化、結合の生成および解裂を表わす。 遷移状態に達するに要するエネルギーは、活性化工フルギーと云われ、遷移状態 のエネルギーと反応物の工フルギーの間の工フルギー差とも考えられる。 触媒は反応の活性化エネルギーを下げることにより化学反応速度を増加させる。 本発明のハブテンまたは免疫原−その抗原は推定した遷移状態構造（すなわち遷 移状態アナログ若しくは束縛された基底状態構造、または両者）に似ている故に 選ばれる−に対し引き出された抗体は、反応を触媒することができる。このよう に作られた抗体は反応物および生成物に関し遷移状態のエネルギーを安定化する はずである。このアプローチは、数個の触媒的モノクローナル抗体の生成で成功 的に示された。 本発明によるハブテンで引き出された触媒的抗体は、タンパク質分子中の特定の サイ）　（ｓ　ｉ　ｔｅ）で、一定の構造的な配置を持つペプチド結合の解裂を 触媒するためにのみ故意にデザインされている点で“サイト特異的”である。同 様にこれ等の触媒的抗体は、アミノ酸のＮ−およびＣ−末端での一定の構造的配 置を持つ、これら末端からのペプチド結合の生成を触媒するためにのみデザイン されている。それ故事発明のハブテンはタンパク質分子中の特定なサイトでのペ プチド結合を解裂できるサイト特異的な触媒的抗体を引き出し、二以上のタンパ ク質ストランドを作るのに用いられる。同じ触媒的抗体は、正しい構造的配置を 持つこれ等の解裂したストランドを結合する、ペプチド結合の生成を触媒するこ とができる。 このように本発明のハブテンは、様々な化学反応に対する遷移状態若しくは束縛 された基底状態、または両者によく似るようにデザインする。好ましくは、排他 的ではないが、反応はペプチド結合またはエステル結合の解裂または生成である 。 本発明の一定のハブテンは、他の非ペプチド、非エステル型化学反応の遷移状態 によく似ることもできる。かくて本発明は例えば上記式■のハブテン（式中Ａは Ｃ＝ＮＨでＺはＮＨ，ＡおよびＺの両者は環状炭水化物部分の一部でＲ２は任意 の他の化学基である）を意図する。そのようなハブテン〔１〕は、以下に説明す るように典型的な〇−結合グリコシド〔３〕中のグリコシド結合の加水分解に対 する提案された遷移状態Ｃ２）　０２）、のよい模倣を提供する。 本発明の一実施態様において、分子中の特定のアミノ酸配列内の特定のアミドま たはエステル結合の解裂または生成を触媒する方法を提供する。その分子は、解 裂または生成が起るのに適した条件下で、アミドまたはエステルの解裂または生 成を触媒するのに有効なモノクローナル抗体の一定量と接触させる。そのモノク ローナル抗体は本発明のハブテンを含む抗原を用いて引き出す。 “アミド結合″”の語は、単純なアミド結合（例えば天然に存在するアミノ酸の 側鎖のアミド結合）、または２つの隣接したアミノ酸残基を結ぶアミド結合、す なわちペプチド結合を意味する。“ペプチド”の語はジペプチドおよびポリペプ チドを含む。 ここに用いる“アミド結合のアナログの語は、正常なアミド結合であって（−Ｃ ｏ−ＮＨ−）　、その−以上の部分が正常な部分に電荷および／または大きさで 似た一以上の異った部分で置換されているものである。°″エステル結合アナロ グも同様である。“部分”とは、基（例えば原子、ＣＬ　、　Ｃ６Ｂ５　、　Ｏ Ｈ、Ｎ）！ｚ等）を意味する。例えば本発明の一実施ＬＱ様では、アミド結合の アナログは一〇〇　ＣＦｘであって、そこでは正常なＮＨ部分がＣＦ、部分によ り置換される。 その最広義では“抗原”の語は、抗体の生成を誘導する分子と定義される。ここ で用いる“抗原”の語は、本来免疫原性がある分子、すなわち本発明のハブテン 、または適当なカップリング部分によりキャリヤ分子と結合した本発明のハブテ ンを含む免疫原をいう。キャリヤ分子としては例えばキイホールリンベットヘモ シアニン（ＫＬＭ）　、チログロブリン、チキンイムノグロブリン、オヴアルブ ミン、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、Ｔ−ヘルパーペプチド、等がある。ここに 用いる“カップリング部分°゛は従来技術でよく知られた生物工学的架橋剤（例 えばピース、ロックホード、イリノイから商業的に入手できる）であり、例えば トルートの（Ｔｒｏｕｔ’ｓ）試薬、ジサクシニルスへレート等がある。 ここに用いる゛″遷移状態アナログ′の語は、加水分解の遷移状態に存在する結 合のような、アミド結合またはエステル結合の立体配置に近似し、またはよく似 るようにデザインされた原子の配列をいう。説明のための例として、式Ｉおよび ■中の°°Ａパおよび“Ａ−Ｚ”はそれぞれ多くのそのような配列を表わす。 ここに用いる“束縛された基底状態゛°の語は、アミドまたはエステル結合の一 以上の高エネルギー立体配置に近似しまたは“°よく似る”ようデザインされた 原子の配列をいう。例として上記式■は多くのそのような配列を表わす。 ここに用いる“ジペプチドアナログ゛の語は、まねをされるジペプチドの位置に 似た位置にある２つのアミノ酸の側鎖をもつ、遷移状態アナログ、若しくは束縛 された基底状態、また両者の要素を含む構造をいう。換言すれば、ジペプチドア ナログにおいては、２つのアミノ酸の間の正常なアミド結合（すなわち−Ｃｏ− ＮＨ−）が上に定義したように原子の配列によって置換されている。 付加的なアミノ酸残基をジペプチドアナログを囲むように導入しポリペプチドに してもよい。このようにジペプチドアナログは基質分子中の解裂のために“°タ ーゲットにした″′ペプチド結合に置き換える。本発明の一実施態様において、 ジペプチドアナログを囲む部分は、天然のＣ＝Ｏ基がＮＨ，Ｏ，Ｓ、ＣＨ２，Ｃ Ｆ２若しくはＣ＝Ｓ、により置き換えられ、および／または天然のＮＨ基がＯ， Ｓ、ＣＨ，、ＣＦ、、Ｃ＝Ｏ，若しくはＣ＝Ｓにより置きかえられるよう変更さ れうるペプチド結合を含む。例えば該部分は、アミド結合のＣ＝０とＮＨ基が交 換される、レトロペプチドである。 “いくぶんかまたはすべてパの語は、少くとも、解裂されるアミド、エステル、 若しくはグリコシド結合を含むターゲット分子の部分、またはターゲット分子の すべてをさす。例えば本発明の一実施態様において、多くのアミノ酸残基よりな るポリペプチドを含むタンパク質分子中の特定のペプチド結合の解裂を触媒する 抗体を引き出す目的でデザインされたハブテン、ターゲットにするペプチド結合 に対応するジペプチドアナログは、約８以下のアミノ酸残基により囲まれてさえ いればよい。しかしターゲット分子が比較的短いペプチドなら、ターゲット分子 のすべてのアミノ酸残基でペプチド結合アナログを囲むのは有利である。勿論当 業者は、所望の特異性、ターゲット分子の性質、および他の要素がジペプチドア ナログを囲むに必要なアミノ酸残基の最善の数を決定することを了解するであろ う。 “実質的に対応する′°の語は、アミド結合アナログ、ジペプチド結合アナログ 、または天然に存在するアミノ酸側鎖アナログ中の部分に、電荷および／または 大きさで似ている部分をいう。好ましくは該部分は大きさおよび電荷が同一であ るが、そのような同一性は本発明のハブテンでは必要ではない。 ここに用いる“°ハブテン”の語は、エピトープとして働くことができる分子を いう。本発明のハブテンには本発明のジペプチドアナログを導入する。 生理的に受容し得る塩には、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸の塩、例えば酢酸 、プロピオン酸等の一塩基カルボン酸の塩、例えばマレイン酸、フマル酸、等の ような二塩基カルボン酸の塩、例えばクエン酸等のような三塩基カルボン酸の塩 がある。 ここに用いる“天然に存在するアミノ酸”には２０の必須のα−アミノ酸および タンパク質中に見出される、または見出されない他のα−アミノ酸がある。これ らのアミノ酸にはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シス ティン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロ イシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニ ン、トリプトファン、チロシン、バリン、４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロ キシリシン、エピシロン−Ｎ−メチルリジン、３−メチルヒスチジン、β−アラ ニン、γ−アミノ酪酸、ホモシスティン、ホモセリン、シトルリン、オルニチン 、カナハニン、ジエンコール酸およびβ−シアノアラニンがある。アミノ酸は、 アミノ基、カルボキシル基、水素原子、および“側鎖°°といわれる特存の基に 結合した炭素原子よりなる。したがって前述したハブテンは、天然に存在するア ミノ酸の側鎖と、その側鎖のアナログを含む。“その側鎖のアナログの語は、天 然に存在する側鎖の一以上の部分が、その部分に実質的に対応する一以上の異っ た部分により置き換えれた天然に存在するアミノ酸の側鎖をいう。ヒドロキシ基 を含むこれらの側鎖は、グリコジル化、ホスホリル化、スルホニル化またはヒド ロキシ保護基により保護される。 任意の側鎖のヒドロキシ基は当該技術でよく知られた任意の数の適当なヒドロキ シ保護基により保護される。これ等は例えば第３級ブチル基を含む。 “末端アミノ保護基″の語は、ペプチドまたはアミノ酸の末端アミノ部分を保護 することができる任意の基を意味する。したがって末端アミノ保護基にはアセチ ル、サクシニル、ビフェニルカルボニル、ベンゾイル、１−ブチルオキシカルボ ニル、カルボヘンシルオキシ、トシル、ダンシル、イソバレリル、フタリル、１ −アダマンタンスルホニル、アセチミド、ベンジミド、アミジノ、カルバミル、 およびそれ等の機能的均等物がある。 “末端カルボキシル保護基”の語は、ペプチドまたはアミノ酸の末端カルボキシ ル部分を保護することができる任意の基を意味する。末端カルボキシル保護基に は、（Ｃ１Ｃ９）アルキル、フェニル、メトキシメチルおよびフェナシルエステ ルような置換メチルエステル類、シクロヘキシルおよびアリルのような２−置換 エチルエステル類、Ｐ−メトキシベンジルおよびｐ−ブロモベンジルのような置 換ベンジルエステル類、ピペリジニルおよびヒドラジドのようなアミド類、およ びそれらの機能的均等物がある。 弐■〜Ｘ■のハブテンに関し、変数ｂ（式■）、Ｃ１ｄ（式ＩＶ、　ＩＸ、　Ｘ ）、ｆ、ｇ＋　ｉおよびｊ（弐■〜Ｘ■）に対する２の値はプロリン環構造の可 能性を与える。しかしす、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｉ、またはｊのどれかが０のと き、上述のハブテン中のこれらの変数のそれぞれのサイトではプロリン環構造は ないことが理解されるであろう。 式■〜■およびＸＩ−Ｘ■のハブテンに関し、Ｌはリガンドであり、好ましくは り、は４ＨｚＯ，４ＮＨｘ　、２エチレンジアミンまたはトリエチレンテトラミ ンである。 本発明のハブテンは、−以上の非対称中心を有し、それ故エナンチオマーおよび ／またはジアステレオマー型で存在する。一般に本発明の対応するノーブテンは 、ラセミ体またはジアステレオマーの混合物の形で得られる。 必要なら混合物を立体的に均一な成分に分離する当該分野でよく知られた技術を 用いる。純粋な状態の光学異性体を作ることは立体的に均一な出発物質を用いる ことによっても可能である。 等業者は、ジフルオロメチレンまたはフルオロメチンに隣接したカルボニル、お よびボロンを含む配列は、水系の環境で水と反応して四面体様立体配置をとるで あろうことを理解するであろう。 中心のリン原子を含む式Ｉの好ましいハブテンは次の環構造を含む。 式中、Ｒ＋　、Ｒｚ、Ｘ、Ｙ、ＷＩ、ＶＩ　、Ｚ＋　、およびｑは上に式！で定 義した。特に好ましいものはＶＩが０゜ＷＩがＯＨ、ＳＨ，またはＨ，Ｚ、がＯ ，ＮＨ，またはＣＨｚ、ｑがＯまたは１のものである。 中心のイオウ原子を含む式Ｉの好ましいハブテンにはＺ２がＮＨである化合物が ある。そのようなハブテンはアミノメタンスルホンアミジルアラニル酸である。 中心のイオウ原子を含む式Ｉの他の好ましいハブテンは次の環構造を含む。 式中、Ｒ＋　、Ｒｚ、Ｘ、Ｙ、ＶＦ＋　ｗ２．Ｚｚ、およびｑは上に式Ｉで定義 した。特に好ましいものは■２およびＷ２がＯまたは孤立電子対、Ｚ２がＯ，Ｃ Ｈ２、またはＮＨ，（ｌが０または１のものである。 中心の炭素原子を含む式Ｉの好ましい）＼ブテンには、Ｖ：ｌがＯＨ，Ｚ、がＣ Ｈｚ　、Ｖ３がＮＨｚ、Ｚ３がＣＨ。 の化合物がある。中心の炭素原子を含む式Ｉの他の好ましいハブテンは次の環構 造を含む。 式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｘ、Ｙ、Ｖ、およびｑは上に式Ｉで定義されている。特に好 ましいものは、■、がＯＨまたはＮＨｚ、ｑが０または１のものである。 中心のカルボニルを含む式Ｉの好ましいノーブテンは、Ｚ４がＣＦ２である化合 物を含む。そのような好ましいハブテンは５−（セリニル）アミノ３，３−ジフ ルオロ４−オキソ６−ヒドロキシへブタン酸である。中心のカルボニルを含む式 Ｉの他の好ましいハブテンは次の環構造を含む。 式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｘ、Ｙ、Ｚ４およびｑは上に式Ｉで定義した。特に好ましい ものは、Ｚ４がＣＦ　ｚで、ｑが０または１のものである。 中心のケイ素原子を含む式Ｉの好ましいハブテンは、■４がＯＨ，、Ｚ、が０、 ■４がＯＨ，Ｚ、がＣＨ，である化合物を含む。好ましいハブテンは３−（アミ ノメチルジヒドロキシシリル）プロピオン酸である。中心のケイ素原子を含む式 Ｉの他の好ましいハブテンは次の環構造を含む。 式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｑは上述のように定義する。特に好まし いものは、■４がＯＨ，Ｚ５がＣＨ，、ｑが０または１のものである。 中心のホウ素原子を含む式■の好ましい／％ブテンは、Ｚ、が０である化合物を 含む。そのような好ましいノ＼プテンは（Ｓ）−ラクテート−１−（Ｒ）−アミ ノ−２−フェニルエタン　ボロネートである。 式ＩＩの好ましいハブテンは（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシ− プロパン酸ジオール１−アミノ−２−フェニルエタンボロネートである。 本発明の他の好ましいハブテンは ＣＨ２０）ｌ　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３ Ａｌａ−ＮＨ−ＣＨ−Ｕ　−ＣＨ−Ｃｏ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃ ｙｓ。 ＣＨ（Ｏ）Ｉ）Ｃ）１１　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３Ａｌａ−Ｓｅｒ−ＮＨ−ＣＩ−Ｕ 　−ＣＩ−Ｃｏ−Ｔｈｒ−＾５ｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ。 ＣＨ（ＯＨ）　Ｃ）１３ □ Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−ＣＨ−Ｕ　−ＣＨ２−ＣＯ− Ｔｈｒ−Ｖａ　１−Ｃｙｓを含む。式中Ｕは式ＩにおけるようにＡであり、また はＵは弐■におけるようにＡ、−Ｚである。 式Ｉ〜■の他の好ましいハブテンは、Ｒ１がＣＨ，０）１およびＣ）Ｉ（Ｏ）Ｉ ）ＣＨ，からなる群より選択され、Ｒ２がＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３およびＣＨ２ＣＯ ＮＨ２からなる群より選択され、Ｘが、アラニンのＣ末端に結合したアミン、ジ ペプチドＡｌミー３ｅｒ中のセリンのＣ末端に結合したアミノ、トリペプチドＡ ｌａ−５ｅｒ−ＴＩ＋ｒ中のスレオニンのＣ末端に結合したアミノ、およびポリ ペプチドＡｌａ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ中のスレオニンのＣ末端に結合したア ミノ、からなる群より選択され、Ｙが、ポリペプチドＴｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ− Ｔｙｒ−Ｃｙｓ中のスレオニンのＮ末端に結合したカルボニル、ポリペプチドＴ ｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ中のスレオニンのＮ−末端に結合したカルボニル 、トリペプチドＡｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ中のアスパラギンのＮ末端に結合したカ ルボニル、およびジペプチドＴｙｒ−Ｃｙｓ中のチロシンのＮ末端に結合したカ ルボニル、からなる群より選択されるものを含む。式１〜■のさらに他の好まし いハブテンは、Ｒ１がＣＨ（０）１）Ｃ）１３　、　ｈｚがＨ，Ｘがポリペプチ ドＣｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ中のセリンのＣ末端に結合したアミ ノ、ＹがトリペプチドＴｈｒ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ中のスレオニンのＮ末端に結合し たカルボニル、であるものである。前述の好ましい置換基は、弐Ｖ、　Ｖｌ、■ 、ＸＩ−Ｘ■のハプテン中の他の置換基と同様に、ＸおよびＹがすべてに共通で 、Ｒ８およびＲ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖またはそのアナログのように 定義される限りでは、式Ｖ〜Ｘ■の他のハブテンに適用できる。 サイト特異的なタンパク質加水分解能を有する触媒的抗体の一つの応用はウイー ルス感染の免疫的治療である。 ウイールスは細胞の受容体に付着するためにその外部コートタンパク質を利用し 、付着後細胞に侵入する。例えばひとの免疫不全ウイールス（ＨＩＶ）はその表 面でｇｐ１２０タンパク質の一部分を用いリンパ球上でＣＤ。 受容体に付着する。この細胞付着のシーフェンスはウィールスタンバク質の一領 域にマツプされている。この情報を用いて本発明で記述した方法により抗体を作 り出し、このペプチド配列に結合させ、サイト特異的な方法でペプチドを解裂さ せる。 しかしそのような抗体は、リニアーな配列（それは変性したタンパク質中にある ）と対照したものとして、タンパク質中の“天然の”配列に好んで結合する。か くてパ天然の°゛タンパク質中抗原決定基またはエピトープは、ランダムなりニ ア−な配列よりはむしろ立体配置的（すなわち三次元的）である。ここで再度タ ンパク質のエピトープの知識が、そのようなエピトープの修飾を誘導できるバラ トープを持つ抗体をデザインする上で重要である。 したがって本発明のハブテンは、ランダムな立体配置よりはむしろエピトープと 同じ構造的特徴を持つようデザインされる。これ等の構造的特徴は簡単な線状ペ プチドにより採用され、最も低いエネルギー配座が溶液中の好ましい構造である 。第２の構造的特徴はアミノ酸側鎖の架橋、またはβ−ターンミメティックの利 用により導入する。天然のタンパク質中のエピトープと両立する構造を導入した 、立体配置的に束縛されたハブテンは、触媒的抗体の超可変結合領域の三次構造 内に正しいモチーフを誘導するために必須である。立体配置的に束縛されたハブ テンの利点は、それらがタンパク質の天然の構造によく似ており、解裂を受けや すいタンパク質の領域によく似る傾向があることである。従って本発明のハブテ ンの上に示した構造式Ｉにおいて、置換基Ｒ，，Ｒ，。 ＸおよびＹは、−以上の残りの置換基Ｒ，，Ｒ，，ＸおよびＹに、共有結合また は上に定義したようにリンカ一部分により結合する。同様に弐■において置換基 Ｚ１〜Ｚ、はリンカ一部分の適当な原子での置換により、リンカ一部分に共有結 合的に結合する。 好ましい立体配置的に束縛されたハブテンは、式ＩＡにより表される。 式中、Ｒ，、Ｒ，、ＸおよびＹは上に式Ｉで定義したもＶｌ　、Ｖｚ　、Ｖ：＋ 　、Ｖａ　、Ｗ＋　、およびＷ２は上に式Ｉで定義したものであり、 Ｚは上に式■で定義したようにＺ＋　、Ｚｚ　、Ｚ３　。 Ｚ４．またはＺ、であり、 Ｌは上に式Ｉで定義したようにリンカ一部分のＮまたはＣＨである。これ等は第 ３図で示したビラダジンジオンアナログ、第４図で示した２環性βターン、およ びすジッドな３環性アナログ、および第５図で示した多環性のβターンを含む。 第３．４．５図および一般式ＩＡで説明したハブテンを比較すれば、当業者は、 側鎖Ｒ８およびＲ２は、−ＣＨ，−１または−ＣＨ，−ＣＨ２であり、これらの 側鎖Ｒ１およびＲ２は、−ＣＨ２ＣＯ−Ｎ−Ｃ）１２−　。 −Ｃ！１□−Ｎ４）１ｚ−、ＣＨｚ−ＣＨ−Ｓ−、またはオルソ−フェニル−Ｃ Ｈ−ＣＨ２−であるリンカ一部分″Ｌ”により結合することを容易に認識するで あろう。Ｚ置換基に対応する窒素原子は、リンカ一部分の適当な原子、すなわち 列挙した最初の二つのリンカ一部分中の窒素原子、列挙した三番目のリンカ一部 分中のイオウ原子に隣接した炭素原子、および列挙した四番目のリンカ一部分中 のフェニル環に隣接した炭素原子、での置換により前述のリンカ一部分に共有結 合的に結合する。勿論第１１図に示したマイクロサイクリック−β−ターンアナ ログは、Ｚ置換基がリンカ一部分に結合していない、一般式■に対応する。第３ ．４．５図においてホスホンアミデートアナログは描かれていないが、本発明の 任意の他の四面体炭素類似物（例えば−３Ｏ２−、−ＣＨＮＨ，−、ＣＨＯＨ− 。 ５ｉ（ＯＨ）ｚ−等）も使用できることを理解すべきである。 立体配置的な束縛が解裂反応そのものを助けることができるもう一つの方法は、 アミノ酸側鎖が、ペプチド結合解裂に直接関与するように立体配置において、束 縛されることである。例えば、ＺがＣＦ、であり、ＡがＣ（ＯＨ）、で、Ｒ，が アスパラギン酸の側鎖であり、Ｒ２が任意の他のアミノ酸の側鎖である、弐■の ハブテンの一実施態様において、そのハブテンのりニア−な立体配置は、特にそ のハブテンが長いペプチド配列の部分であるとき、環状形に自発的な互変異性を 受けることが知られている。 このような環化は、アスパラギン酸やアスパラギンが解裂すべき結合のＮ末端に あるペプチド結合の加水分解中に起こると信しられる過程と形式的に均等である 。解裂中の側鎖の助力の結果として、アスパラギン酸−Ｘまたはアスパラギン− Ｘ結合（Ｘは特にグリシンまたはプロリン以外の任意のアミノ酸）は他の型のペ プチド結合に比べ早い速度でバンクグラウンド（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）加水分 解を受けることが知られている。実際そのような“準安定な°′結合および分子 内的に援助される解裂され易さは、文献によく記述されている（１３．１４）。 かくて式■のハブテンの上述の記述において、環状の互変異性体は、アメパルテ ィルーＸペプチド結合の分子内解裂に対する遷移状態の理想的な類似物を表わす 。当業者は、この考えがアスパラギンの同様な側鎖、およびグルタミン酸および グルタミンの関係した側鎖を含めるよう拡張できることを容易に理解するであろ う。上に記載したものと同様な環状の形も、リンまたはイオウアナログが遷移状 態によく似ているハブテン設計を用いて、生み出されることも当業者に明らかで あろう。 本発明のハブテンはまた、ハブテンに導入されたイオウを含むアミノ酸側鎖間に ジサルファイド橋を作ることにより、タンパク質の天然のβ−ターンまたは“ヘ アピン”立体配置によく似た立体配置をとることもできる。 ジサルファイド橋生成はまた水素結合相互作用を促進する。ジサルファイド橋生 成は当該技術でよく知られた化学的方法で達成できる。 次の合成を本発明の他のハブテンを供給するため改変することは、当業者に理解 されるであろう。 Ｎ−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチルアミノスルホニルアセチル 〕グリシン〔６〕、中心のイオウ原子を含む一般式（■）のハブテン、の合成を 第６図に図式的に示した。エチル　ブロモアセテートを、亜硫酸ナトリウムで５ ０°Ｃで処理することによりソジウムエチル　スルホアセテート〔１〕に変換す る。五塩化リンで〔１〕を活性化し、次いでフェニルアラニンも一ブチルエステ ルと反応させて化合物（３〕を得る。〔３〕のエチルエステルを水酸化カリウム で加水分解し、その生成物〔４］をグリシンベンジルエステルとＤＣＣで促進さ れるカップリングを行うと化合物〔５〕を生しる。 最終化合物［６］は活性炭上の１０％パラジウムによる接触的水素化を用いて〔 ５〕の脱保護化を行い次いでトリフルオロ酢酸で処理することにより得られる。 この反応は以下に実施例においてさらに詳細に説明する。 ３−（Ｎ−カルボベンジルオキシメチル）スルホニル−２−メチル−プロパン酸 〔４〕、中央のスルホン基を含む一般弐■のハブテン、の合成を第７図に図式的 に示す。３−メルカプト−２−メチルプロパン酸（１）　Ｇ５）おヨヒベンジル Ｎ−（ブロモエチル）カルバメート（２３αω両者の合成は文献中に記載されて いる。〔１〕の二ナトリウム塩の、ブロモ誘導体〔２〕との反応は、サルファイ ド化合物〔３）を作る。〔３］の過ヨウ素酸塩による酸化は、所望のスルホン生 成物〔４〕を与える。その合成は下に実施例中でさらに詳細に説明する。 ３−ジフルオロ−５−（６−マレイミドヘキサノイル）アミノ−２−メチル−４ −オキソ−６−フェニルヘキサン酸［１２〕、弐■によるジフルオロケトンハブ テン、の合成を第８図に図式的に示す。ジフルオロ酸Ｃ１）は、触媒量の水素化 ナトリウムの存在下で、クロチルアルコールをテトラフルオロエチレンと反応さ せることにより製造し、生成した中間体をｎ−ブチルリチウムで処理した。ジフ ルオロ酸〔１〕を水系の酸化銀により銀塩〔２〕に変換した。その塩を五酸化リ ンで乾燥後、オキザリルクロライドと反応させて無水物Ｃ３〕に変換した。その 無水物〔３〕は次にｐ−フェニルヘンジイル基で処理して、アミノ酸のＮ−末端 を保護した。 対応するオキサシリノン（５〕をり、Ｌ−フェニルアラニンの４−ビフェニルカ ルボニルクロライドとの反応により製造し、生成した保護化フェニルアラニン（ ４］を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 と反応させた。オキサシリノン〔５〕を無水物〔３〕と６０°Ｃで４０時間処理 し次に蓚酸を１１０°Ｃで１５分間で添加しジフルオロケトン〔６〕を作った。 ケトン〔６］を水素化ホウ素ナトリウムで対応するアルコール［７］に還元し、 （７〕をメタノール性のリン酸緩衝液中でｐＨ６〜７で、過剰の３％ナトリウム アマルガムで処理して、アミン化合物〔８〕を得た。遊離したアミン化合物（８ 〕をＮ−（ヘンシルオキシ−カルボニルオキシ）サクンンイミドにより、ヘンシ ルオキシカルボニルアミノ化合物
〔９〕に変換した。化合物（９）をデス−マー チンのベルヨーディナン（ｐｅｒｉｏｄｉ−ｎａｎｅ）で酸化し、生成したジフ ルオロケトン〔１０〕をオゾンで一７８°Ｃで処理し、ジメチルサルファイドを 添加し、次にジョーンズ酸化を行い酸〔１１］を得る。最終生成物〔１２］は接 触的水素化によりヘンシルオキシカルボニル基を除去し、遊離したアミン化合物 を６−マレイミドヘキサン酸無水物で反応させて得る。その合成は下に実施例で さらに詳細に記述する。 ５−ＣＮ−ヘンジルオキシカルボニル−メチルンアミド）　−３，３−ジフルオ ロ−２−メチル−４−オキソ−６＝フエニルヘキサン酸〔７〕、弐■のレトロア ミドジフルオロケトン　ハプテン、の合成を図式的に第９図に示す。ハイドロシ ンナミック酸エステル〔２〕およびジフルオロ酸エステル〔４〕は、ジアゾメタ ンのそれぞれハイドロシンナミック酸〔１〕およびジフルオロ酸〔３〕との反応 により作った。エステル〔２〕をＬＤＡで、続いてジフルオロ酸エステル（４〕 で処理し、対応するジフルオロケトン〔５〕を得る。エステル〔５〕をに２ＣＯ 。 で加水分解した後、グリシンベンジルエステルとカップリングするごとにより化 合物〔６〕を得る。化合物〔６〕のオゾン分解、次にジョーンズ酸化すると最終 生成物〔７〕を得る。その合成は下に実施例でさらに詳細に説明する。 前に記載したように、本発明はタンパク質の天然の立体配置によく領せた、立体 配置的に束縛されたハプテンをも指面する。第１０図は残基のカルボニル基が、 残基Ｃ＋３のアミノ基に水素結合したＩ型のβ−ターンである。■型または■型 （３，０＋０ヘワツクス〕のような他の型のβ−ターンを作ることは、同じ水素 結合をそのままにし、立体配置を変化させることで可能である。すべての異った 型のβ−ターンにおいて、水素結合を、第１１図に示したようにＮ−アミノ−メ チルアミジニウム結合のような共有結合で置換えることが望ましい。その分子は 今やβ−ターンにロックされる。それ故残基Ｒ１とＲ２間のアミド結合を遷移状 態アナログで置き換えると、触媒的抗体を引き出すのに有用な、第１２図に示す ような、立体配置的に束縛されたハプテンを得る。 β−ターン（第１２図）の上のミメティックの合成は二フの部分がある。第一は 第１３図に示した（スキーム１）ジチオエステル（■）の製造であり、第二は第 １４図に示した（スキーム２）１０員環の生成である。ジチオエステル■の製造 方法は本質的に文献の方法θ′７）に従う。 ＢＯＣ（ｔ−ブチルジカーボネート）で保護したグリシン（Ｉ）をトリエチルア ミンで処理してトリエチルアミン塩にばす変換し、次にＢＯＣで保護したグリシ ントリエチルアミン塩をローエッソンの試薬およびピペリジンと反応させて対応 するピペリダイト（Ｕ）に変換する。 トリフルオロ酢酸によりＢＯＣ基を除去し、次にＦＭＯＣ−０１を添加しＦＭＯ Ｃで保護したグリシルビペリダイド（ＴＶ）を得る。ローエッソンの試薬を次に チオネーション試薬として用い対応するチオピペリダイト（Ｖ）にする。チオピ ペリダイトを過剰のメチルアイオダイドとＴＨＦ中で１２時間反応させてＳ−メ チル化しくＶｌ）を得る。硫化水素を用いＯ″Ｃでチオ１２スを行いジチオエス テル（■）を得る。 １０員環化合物の生成（スキーム２）はプロモメチルフタールイミドをメチルア ミンと反応させて、第２級アミン（■）を得ることから始まる。２−（（ｔ−ブ トキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル）を添加し、ヒ ドラジンでフタールイミド基を除去し第１級アミン（Ｘ）を得る。（Ｘ）をスキ ームｌからのジチオエステル（■）によりチオアセチル化し、メチルアイオダイ ドで活性化し、（Ｌ）−２−アミノホスホンアミド酸（ＸＩ）と縮合させ化合物 （ＸｒＶ）を得る。 サクシンイミドエステルとして機能化したポリアミドゲル樹脂（ＸＶＩ）を、サ ルコシンメチルエステルとして機能化したポリアミドゲル樹脂（ＣＲＢＣ株）か らペプシンＴ）′として商業的に入手できる）をエチレンジアミンと、次いで、 第１５図に示すように（スキーム３）ロマントの試薬と反応させることにより得 た。化合物（Ｘ■）は、まずＤＭＦ中でピリジンにより化合物（ＸＩＶ）からＦ ＭＯＣ基を除去し、活性化樹脂（ＸＶＩ）と反応させて製造する。トリフルオロ 酢酸でＢＯＣ基を除去し、ＩＩＤＱを用いて内部環化（最終生成物（ＸＩＸ）を 得る。生成物（ＸＩＸ）中のジサルファイドリン力−の存在は、塩基性条件下ジ チオスライトールを用いた還元的解裂により、生成物のフリーな溶液への放出を 許す。生成物は次に精製し、分析し、二官能性リンカ−、スルホサクシンイミジ ル４−（Ｎ−マレイミド−メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートを用 いてキャリヤータンパク質に付着させる。 本発明の抗体の、適当なスクリーニング行程、並びに触媒基の相互作用の遷移状 態構造および自由エネルギーの反復的熱力学的摂動の研究と組合させた利用は、 合理的なデザインアプローチによる触媒的抗体生産の方法を提供する。 本発明はまた本発明によるハブテンを含む抗原により引き出された触媒的抗体を も指向する。これらの抗体はモノクローナルまたはポリクローナルであるが、好 ましくはモノクローナルであり、精製された免疫グロブリン（ＩｇＧ　、　Ｉｇ Ｍ　、　ＩｇＡ　、　ＩｇＤまたはＩｇＥ）、または免疫グロブリンのＦａｂ　 、　Ｆ（ａｂ”）　２　＋　Ｆｒ　＋　等の抗体フラグメントの形である。 本発明の触媒的抗体は、すべての他の条件（例えば温度、反応物／基質濃度等） が同一であっても化学反応の温度を変えることができ、化学反応には入らずした がって反応で消費されない物質である。それはまた、触媒的抗体１モル当り多く のモルの反応物／基質を変換させる能力を示し、反応機構的観点からは反応物／ 基質を結合し、反応物／基質の生成物への変換を促進させ、生成物を放出し、お よび平衡位置を移動させることなく化学反応速度を変化させる物質でもある。上 に述べた定義は理想的な触媒の特徴である。しかしながら実際問題としては最良 の触媒でさえも、反応系において汚染され、或いは反応過程中の化学的若しくは 物理的破壊の結果として、減力若しくは失活する。当該技術で良く知られた理由 により、触媒の真の働きは、反応系の成分または反応環境の条件により不明瞭で ある。 当該技術は触媒活性を表すために一定の定義を採用する。これらの表現は（１〕 Ｋｃａｔ、または”ターンオーバー”、および［２〕Ｋｃａｔ／Ｋｕｎｃａｔ、 ”速度促進因子”である。ターンオーバーは触媒的抗体の１モル当り、単位時間 当りに、生成物に変換できる反応物／基質の分子数を示す。例えば、もし分子が 一分間当り基質の１０３分子のターンオーバーを示し、その分子が、２４時間室 温でその至適ｐＨで触媒活性を保持するなら、触媒各分子は全体で１．４Ｘ１０ ６の変換をし、その触媒挙動を示す。 この全体の変換は化学量論的反応の全体の収率とは区別すべきである。後者は反 応がいかに長時間行われようとも１．０を超えることばない。速度促進因子は、 すべての他の反応条件（例えば反応物濃度、温度、等）が等しい時の、触媒存在 下での反応速度と触媒不存在下での反応速度の比を表す無次元の数である。 本発明の触媒的抗体は、インビトロまたはインビボ法の両方により引き出される 。ここに用いる“引き出される”の語は、インビトロまたはインビボ法の両方に よる本発明の抗原による触媒的抗体の引き出しを意味する。 しかし当業者は、インビトロの引き出しが含まれるとき本発明のハブテンは、そ れ自体で触媒的抗体を引き出すのに用いられることを理解するであろう。しかし 引き出しがインビボ法で行われる場合、適当なキャリヤ分子と複合化したハブテ ンを含む抗原が触媒的抗体を引き出すのに用いられることを理解する。本発明の 他の側面は、関心のある化学反応を触媒でき、抗原によりインビトロおよびイン ビボ法により引き出される抗体を製造する方法を指向する。その抗原は本発明の ハブテンを含む。そのハブテンは抗体分子中の適当な超可変結合領域を引き出し 、化学反応特に加水分解反応の遷移状態の固有の結合エネルギーを表わすよう設 計する。結合サイトで生じたアミノ酸側鎖の配列は、関心のあるエピトープの化 学的修飾を行うのに適切であろう。触媒的効率の更なる改良は、サイトを指向し た変化の誘発により達成できる。 広く本発明は、抗体産生可能な細胞を抗原にさらし、それにより抗体産性細胞を 作り出すこと、抗体産性細胞をミエローマ細胞とハイブリダイズし、それにより それぞれがモノクローナル抗体を産生ずる多数のハイブリドーマを細胞を作るこ と、および多数のモノクローナル抗体をスクリーニングして、関心のある化学反 応を触媒するモノクローナル抗体を同定することよりなる。このように同定され たモノクローナル抗体を、再度インビボまたはインビトロ法のどちらかにより再 び引き出し、関心のある化学反応を触媒するに十分な量を得る。 所望の触媒活性と特異性を有する抗体の検出は、それらが引き出されたハイブリ ドーマを一部スクリーニングすることにより達成される０例えばスクリーニング は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または分光学的方法（ＥＬＩＳＡ）に より達成される。触媒的モノクローナル抗体は、コブロスキイ等により開示され 、１９８０年４月１日に付与された米国特許第４，１９６，２６５号の方法の修 飾により“インビボ゛で引き出される。その特許は本明細書の一部を構成する。 その方法の詳細は従来技術で公知である。具体的な分子を指向する一連のモノク ローナル抗体は、適当な条件下で作られる。これはまずＢＡＬＢ／Ｃマウスを適 当な抗原で免疫することを含む。 その抗原はペプチドまたは他のキャリヤー分子に結合した本発明のハブテンを含 む。 抗体を産生ずるリンパ球を、免疫したマウスの肺臓から除去し、５Ｐ２１０細胞 のようなミエローマ細胞とハイブリダイズし、ハイブリドーマ細胞を作る。この ハイブリドーマ細胞を次にマイクロチツタ−プレートのウェル（ｗｅｌｌ）中に プレートする。ハイブリドーマ細胞により産生される一連の抗体を、適当な条件 下でスクリーニングし、適当な条件下で所望の反応を触媒するモノクローナル抗 体を同定する。あるいはその媒体を抗原に結合する抗体に対し試験し、これらの 抗体を産生ずるハイブリドーマを組織培養中に拡げ、あるいはインビボで生育さ せる。スクリーニングは、反応物の標準溶液をミクロチノターのくぼみから取り 出した媒体の一部で処理し、従来の機器法により所望の生成物の存在を測定する ことにより、好都合に行える。この測定は例えば分光学的方法、又は気−液若し くは高速液体クロマトグラフィにより容易に行える。所望の生成物または反応物 の標準試料と比較することにより、反応速度を量化する。この方法では触媒的モ ノクローナル抗体を産生ずるハイブリドーマ細胞を含むウェルを同定する。選択 されたハイブリドーマ細胞を培養しコロニーを作る。 これ等のコロニーを、インビトロまたはインビボ系でさらに増殖させる。後の場 合では、同質遺伝子的なりＡＬＢ／Ｃマウスのようなマウスの腹腔内に、選択し たハイブリドーマ細胞を接種し、通常２または３週間内に腫瘍を作る。これらの 腫瘍は所望のモノクローナル抗体を含む腹水液の生産を伴う。モノクローナル抗 体を、限外濾過、超遠心、透析および免疫クロマトグラフィのような従来の方法 により、腹水液から次に分離的に回収する。 本発明は分子中のアミド（ペプチド）またはエステル結合の解裂また生成を触媒 する方法でもある。その分子は天然のまたは合成したペプチドまたはタンパク質 である。ターゲント分子は、インビボまたはインビトロで生物学的な系に作用す る任意の分子、と定義される生体分子を含む。生体分子は細胞により合成され、 または化学的に合成される。生体分子の例としてはタンパク質、グリコプロティ ン、ペプチド、ステロイド、およびマレイン酸がある。またペプチド、ステロイ ド、マレイン酸等の合成した有機アナログをも含む。テオフィリン、カブロイン 、サイクロスポリン等のような薬学的に活性な化金物も生体分子と考えられる。 本方法は、−以上のアミド（ペプチド）またはエステル結合を含む分子を、本発 明のハブテンを含む抗原による引き出された触媒的抗体の有効量と接触させるこ とよりなる。 本発明によれば別々に回収したモノクローナル抗体を、モノクローナル抗体と分 子間のコンプレックスの生成を許す適当な条件下で、分子と接触させる。一般に 、用いる触媒的抗体の濃度は、ターゲント分子の当量濃度より小で、ピコモルの 範囲にある。抗体はインビボにおける通常の生理学的条件下で機能する。当業者 はコンプレックス生成に通した条件は、問題となっている特定の分子とモノクロ ーナル抗体に依存して変る、ことを理解するであろう。 従ってこの発明の方法は、モノクローナル抗体が、その分子とコンプレックスを 作ることを妨げられ、または失活させられない限り、インビボまたはインビトロ において様々な反応条件下で行われる。より具体的には、コンプレックス生成に 適した条件は、約６．０〜約８．０、好ましくは約６．０〜約７．５のｐＦＩ、 約４〜約５０’Ｃ１好ましくは約２０゛Ｃ〜約４５°Ｃの間に維持された、プロ トン性溶媒（好ましくは水）を含む溶液相およびエマルジョン反応系を包含する 。イオン強度、ｒ＝１／２Σｃ、ＺＪｚ、ここでＣは濃度で、Ｚはイオン性溶質 の電荷である、は約２、０モル／ｌ以下の値、好ましくはＯ，Ｉと１．５モル／ ｌの値に維持すべきである。本発明の方法は、減圧下または昇圧下で行うことも できるが、好ましく常圧で行う。 溶液相およびエマルジョン反応系に加え、適当な条件には、モノクローナル抗体 が付着する支持体の使用もある。 そのような支持体は、モノクローナル抗体をそれらに付着させる方法、と同様に 当業者によく知られている。 本発明の抗原により引き出された触媒的抗体は自己免疫病、ガンおよび血栓崩壊 病の治療に有用である。本触媒的抗体はまた、高密度リポプロティンを減する固 成血管病の治病、細菌の内毒素の解毒、にも有用である。任意的にキャリヤータ ンパク譬に結合した合成ペプチドを含む、例えば０蹄病（ＦＭＤ）　、およびＥ 、Ｃｏ１１エントロトキシンに対するワクチンが有効であることが近年証明され た。 宿主細胞の侵入のための特異的な細胞の受容体を用い配列の臨界領域で遷移状態 アナログジベブチドイソステレ（１ｓｏｓ　ｔｅｒｅ＞を持つ、ウィルスの受容 体結合領域からの可変的長さの配列を持つオリゴペプチドは、免疫すると、任意 的に、適当なキャリヤ蛋白質とカップリングした後に、ウィルスのコートタンパ ク質を解裂し、ウィルスが細胞に侵入するのを阻止する触媒的抗体を誘導する。 Ｒｈ１ｎｏ　１４およびポリ第１ウィルス粒子の次元構造がＸ線散乱によって図 表にされている。細胞受容体への結合サイトである領域が同定されている。Ｔ− リンパ球上のＣＤ４受容体との相互作用に重要なひとの免疫不全ウィ／ｌｚス１ 型（ＨＩＶ　１）（７）？＋Ｊｆ域は、ｇｐ１２０ゴードブロチイン中の配列に 位置づけられ、マツプされている。 かくて本発明の一実施態様において、宿主細胞付着に重要なウィルスのエンベロ ープタンパク質からの部分的な配列と、本発明のハプテンから選択された遷移状 態ジペプチドイソステレ、を含むオリゴペプチドが用いられる。 生じたペプチドアナログは、伝染性に重要な、ウィルスのコートタンパク質のセ グメント（エピトープ）を加水分解することによりウィルスを不活性化させる、 触媒的抗体を誘導するのに用いる。好ましくは、レトロウィルス、例えばＨＩＶ 　Ｉ）（ＩＶ　ｎ、ピコルナウィルス、例えばＲｈ１ｎｏ　１４、ウィルスのポ リペプチド、炎症性のタンパク質、アナフィラキシ−のタンパク質、リンフ才力 イン、サイタカイン、および宿主侵入または毒性症候群のポリペプチド媒介物の 受容体結合領域からの配列を持つオリゴペプチドを用いる。 本発明は以下の具体的な例を参照することによってもっと完全に記述され、理解 される。 五−上 Ｎ−Ｎ−−カルボキシー　−フェニル　エチルア≧　スルホニル　セ　ル　゛１ シンのム反応経路は、図６中に示されている。 １　ム　エ　ル　スルホ　セーー 亜硫酸ナトリウム（１２６，０ｇ、１．００モル）の水溶液（４００ｎ＋ｆ）を 冷却し、攪拌しつつ、エチルブロモアセテート（１６７，０ｇ、１．００モル） のエチルアルコール（２００ｍｆｆｉ）溶液を滴下した。添加完了後、混合物を 、短時間５０’Ｃに加熱し、次に濃縮乾個した（エチルアルコール／ベンゼンを ２回加えて留去し、水を共沸除去するのに役立てた）。固型残渣を沸騰しつつあ る２：１の酢酸／酢酸エチル（全量９００ｍｆ）で抽出し、熱溶液をセライトを 通して濾過し、−夜冷蔵した。結晶化した目的物を白色固体として濾過し、母液 を酢酸エチルで希釈して、さらに目的物を得た。目的物（１）を合せて、１５２ ｇ　（８０％）の白色固体として得た（融点的１５８°Ｃ（分解））。 エチルクロロスルホアセーート２ ナトリウム塩ＣＩ）（１９，０ｇ、１００ミリモル）と５塩化燐（２３，０ｇ、 １１０ミリモル）を別々に粉末化してから、コンデンサーと乾燥管をつけたフラ スコ中に一緒に入れた。フラスコを数分ゆるやかに廻した後、反応が起った。発 熱反応が治った後、フラスコを水蒸気浴で４５分暖めてから、塩化ホスホリルを 真空下で留去した。ベンゼンを１回（５０ｍｆ）加え、得られた溶液をセライト を通して濾過し、溶媒〔２〕を、１５．９ｇ（８５％）、透明な油状物として得 た。この化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。 エチルＮ−１−１−ブ　キシカルボニル−２−フェニル　エチルアミノスルホニ ルーアセーート３（２）（７）へ７ゼ７（６５ｎ＋ｆｆ１）溶！　（１５，９ｇ 、　８５．０ミリモル）に、Ｌ−フェニルアラニン−ｔ−ブチルエステル（２０ ，１ｇ、９１．０ミリモル）とトリエチルアミン（１５ｓｊｌ！、１０８ミリモ ル）ノヘンゼン溶液（５０＋ｆりをＯ″Ｃで滴下する。添加完了後、混合物をお だやかに５分間加熱し、次に冷却し、濾過する。そして、濾液を水（５０ｍＡ） 、希塩酸（２Ｘ５０　ｍｎ）、重曹水（２Ｘ５０ｍｆｆ１）及び塩化ナトリウム 水溶液（５０ｍｊ２）で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、真空下で溶剤を除去し、 目的物〔３〕を油状物として得る。ヘンゼン／ｎ−ヘキサンカら結晶させ、続い て、同じ溶剤で再結晶して、純粋な〔３〕を固型物として得る。 Ｎ−１−Ｌ−ブトキシカルボニル−２−フェニル　エチルアミンスルホニル　４ エステル（３）（１８，５ｇ、５０．０ミリモル）を、水（５０ａ＋ｆ）とエチ ルアルコール（２０ａ４）中の水酸化カリウム（７，０ｇ、１２５ミリモル）溶 液中で２．５時間還流する。炭末を加え、溶液を５分間加熱沸騰させ、セライト を通して濾過し、エーテル（ｌｏＯｍｆ）で洗い、塩酸で酸性とし、エーテル（ ３Ｘ１００ｍｊ２）で抽出する。エーテル抽出物を水（３Ｘ１００ａ＋Ａ）で洗 い、乾燥しくＭｇ５Ｏｎ）、そして濃縮して組成物〔４〕を与え、それを、ベン ゼンから再結し、Ｃ４〕の純品を固型物として得る。 Ｎ−Ｎ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル　エチルアミノスルホニル −アセチル　グ１シンベンジルエスール　５ 〔４）（５，０Ｏｇ、１４．６ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｆｆｉ）ｉ 液に１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（１，５０ｇ、　７．３０ミリモ ル）のジクロロメタン（２０＋／２）溶液を室温において、アルゴン下で加える 。 ３０分間撹拌し、得られる沈澱を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。得られる固 型物をＤＭＦ　（２０ｍｊ２）に溶解し、ＤＭＦ　（１０ｏ＋／り中のグリシン ヘンシルエステル（１，１９ｇ、７．３０ミリモル）、続いてＮ−メチルモルホ リン（０，８８ｍｆ、８．００ミリモル）のＤＭＦ溶液（５ｍｆ）を滴下する。 反応液を１時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍｆ）で希釈した。有機層はＩＮ塩 酸溶液（２ｘ５０　ｍｊ２）、飽和重曹水（２Ｘ５０　ｎ＋４２）、水（２Ｘ５ ０　ｏｆりで洗い、乾燥し、真空で濃縮し、〔５〕を不純な固型物として得る。 純粋な〔５〕は、１００ｇのシリカゲルでの粗混合物のクロマトグラフィーを行 い、メチルアルコール／クロロホルムで溶出することによって得られる。 Ｎ−Ｎ−１−カルボキシ−２−フェニル　エチルアミンスルホニルアセチル　グ ツシン　６０、、３０　ｇの１０％パラジウム／炭未触媒を入れたＰａｒｒフラ スコ内をアルゴンで置換し、［５）（３，ＯＯｇ。 ６．１２ミリモル）の酢酸エチル溶液（３０ｍｆ）を加える。混合物は、水素３ Ｑｐｓｉの下室温で２時間にわたり振盪する。混合物はセライトを通して濾過し 、濾液にトリフルオロ酢酸（２ｗｊ２）を加える。それは、室温で６時間攪拌す る。過剰の溶剤を真空下で蒸発させ、粗混合物を５０ｇのシリカゲルを用いて、 クロマトグラフィーを行い、エチルアルコール／クロロホルムで溶出することに よって精製し、〔６〕を固型物として得る。 ±−Ｉ ３−　Ｎ−カルボベンジロキシアミノメチル　スルホニル−２−メチル−プロパ ン　のム 反応経路は、図７中に示されている。 ３−　Ｎ−カルボヘンシロキシアミノメチル　チオ−２−メチルプロパン　３ ３−メルカプト−２−メチルプロパン酸（１）　（０，２４ｇ、２ミリモル）の メタノール（５ＩＩ１１！、）溶液に、ナトリウムメトキサイド（０，２１６ｇ 、４ミリモル）、続いて、ヘンシルＮ−ブロモメチルカーバメート〔２〕（０， ４８８ｇ、２ミリモル）を加える。反応が完結するとき、ＣＨｚＣＩｌｔ　（５ ０園２）を加え、溶液を０．０５ＭＨｉ（５０１１りで洗う。有機層を乾燥（Ｍ ｇＳ０４）シ、溶剤を留去して、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、メチル アルコール／ジクロロメタンを用いて精製し、スルフィド生成物〔３〕を得る。 −Ｎ−力ルボベンジロキシアミノメ　ル　スルホニル−−チルプロパン （３）（０，１５１ｇ、０．５３５ミリモル）のメタノール（２０ｍｆ）溶液に 攪拌しつつ、Ｎａｌ０４（１，１４５ｇ。 ５．３５ミリモル）の水溶液（５ｍｊ２）を加える。反応物混合液を、室温で６ ０特開攪拌する０反応の途中で、出発スルフィド〔３〕が存在しなくなるまで、 さらにＮａ１Ｏａ（３，４５ｇ、６．１ミリモル）を一定時間毎に加える。反応 混合物を濾過し、濾液を濃縮して固型物を得る。この純粋でない生成物を、シリ カゲルクロマトグラフィーを用い、メチルアルコール／ジクロロメタンで精製し 、最終生成物〔４］を与える。 五−主 ６−マレイミド　ヘキサノイル　アミノ　２−フェニルエチル　ハイドロキシホ スフィニルＤ−アーニン９イロ文 反応経路は、図１６中に示される。 ジフェニル　ベンジロキシカルボニルアミノ　−２−フェニルエチルホスフェー ト　１ フェニルアセトアルデヒド（３５ｔｉｎ、３００ミリモル）の氷酢酸溶液（３０ −１）にトリフェニルホスファイト（５２，４ｇ、２００ミリモル）とベンジル カーバメート（３０，２ｇ、２００ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間 攪拌し、次に８５°Ｃで２時間加熱した。揮発物を真空下で留去し、油状の残渣 をメタノール（３５０ｍｊ２）に溶解し一２０°Ｃで一夜放置して結晶させた。 得られた結晶を濾取し、熱クロロホルム（１００ｍｆｆｉ）に溶解し、メタノー ル（３００ｍｆｆｉ）を加えることによって再結した。−２０°Ｃに３時間冷却 した後、結晶を母液より濾別して乾燥した。収量：３４ｇ（３４，８％）ＮＭＲ とＩＲのデータの帰属は構造と一致した。 ジメチル　ヘンジロキシ力ルボニルア々　−−エニルエチルホスホ７− ジフェニル−２（ヘンシロキシカルボニルアミノ）−３−フェニルホスホネート （８，２ｇ、１５ミリモル）の乾燥メタノール（４５０ｍｍ）溶液に弗化カリウ ム２水和物（４，０２ｇ、１８０ミリモル）と１８−クラウン−６（０，１ｇ） を加えた。溶液を３０分間加熱還流した。 冷却した後、揮発物を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（３００ｍｍ）に 溶解した。溶液を、水酸化ナトリウム（５０ｍｊ！の３Ｍ溶液）で洗った。そし て、有機層を乾燥（ＭｇＳＯｎ）　シ、溶剤を留去して油状物を得、放置したと ころ固化した。収量：６．１ｇ（１００％）。 ＮＭＲとＩＲデータの帰属は構造と一致した。 メチルハイ　′ロジエン　ベンジロキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル ホスホ゛− ジメチル−２（ベンジロキシカルボニルアミノ）−３−フェニルホスホネート（ ２，６５ｇ、７．３ミリモル）のジオキサン（Ｌｏａｌ）溶液に、水酸化ナトリ ウム溶液（８ｍｌの１Ｍ溶液、８ミリモル）を加え、−夜攪拌した。溶剤を真空 下で除去し、残渣を水（５＊ｊ２）に再び溶解し１Ｍ塩酸で、ｐＨｉの酸性とし た。白色沈澱を濾過して採取し、真空下で乾燥した。収量：１．８６ｇ（７３％ ）、ＮＭＲとＩＲのデータの帰属は構造と一致した。 ヘンシロキシカルボニルアミ　−−フェニルエチルメトキシフィニル　Ｄ−アラ ニンメチルエステルユ土１ メチルハイドロジエン２−（ベンジロキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプ ロピルホスフォネート（４，００９ｇ、１１．４８ミリモル）のＯ″′に冷却し た乾燥クロロホルム（１５ｍｆ）の溶液に、チオニルクロラド（０，９２ｍｇ、 １２．６３ミリモル）を滴下した。３時間攪拌した後、揮発物を真空下で除去し 、得られた粘稠な油状物を乾燥クロロホルム（１０ｍＡ）に再溶解し、−３０℃ に冷却した。乾燥クロロホルム（２ｍｆ）中のＤ−アラニンメチルエステルの懸 濁物に、ＥｔＪ　（３，５４１，２５，２ミリモル）を加えた。得られた懸濁物 を、ホスホクロリデート溶液に、追加のクロロホルムとともに（５ｍｆｆ１）加 えた。混合物の温度を徐々に室温まで上げ、２時間攪拌し、酢酸エチル（２００ ＠ｊ２）で希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ２５　ｍｊ２）、水及び塩水で洗った。有機 層を乾燥蒸発し、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチ ル）、ホスホンアミデートを、透明な油状物として得た。収量：３．４３ｇ（６ ９％）Ｎ、Ｍ、Ｒ，と１．Ｒ，データの帰属は、構造と一致した。 ６−マレイミド　ヘキサノイル　アミノ　２−フェニルエチル　メトキシホスフ ィノイルＤ−アーニンホスホンアミデート［４）（３１８■、０．７３２ミリモ ル）の酢酸エチル（５＠ｆ）の溶液に５％Ｐｄ／炭末（３０■）を加え混合物を 、水素の雰囲気下、ＴＬＣ（シリカゲルプレート、５％メタノール／ジクロロメ タン）で、出発物質が消失したことが分るまで攪拌した。 濾過により触媒を除き、溶剤を真空で留去した。残渣をジクロロメタン（１０Ｉ １１１りに熔解し、トリエチルアミン（０，１０３ｍｍ、０．７３２ミリモル） 、続いて６−マレイミドヘキサノン酸無水物（２９６■、０．７３２　ミＩＪモ ル）を加えた。溶液を３時間攪拌し、溶剤を真空で留去し、濃厚な油を得、逆相 ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。収量：９０■（２４％）。ＮＭＲとＩＨ のデータの帰属は、構造と一致した。 ６−マレイミ゛　ヘキサノイル　アミノ　２−フェニルエ　ル　ヒ′ロキシーホ スフイニルＤ−アーニンｌ」ＬＬ 〔（６−マレイミド）ヘキサノイル〕アミノ〕−２−フェニルエチル）メトキシ ホスフィノイルＤアラニン（２０■、０．０４１ミリモル）のジクロロメタン（ １ｍｆ）の冷却（０℃）した溶液に、１．４−シクロへキサジエン（７８０ｍｍ ）、続いてヨウ化トリメチルシリル（１２ｍｊ２．０．０８ミリモル）を加えた 。２分後に、溶剤を真空で除去し、残渣を２％アセトニトリルを含む５−ｌのｐ Ｈ１，４の０．５　Ｍ　ＮａＨｚＰＯ４／ＮａｚＨＰＯ，のパンファーに溶解し た。この溶液を、圧力をかけて−ａ　ｔｅｒｓの“５ｅｐ−ｐａｋＳ″を通過さ せた。Ｓｅｐ　Ｐａｋｓを２％のアセトニトリルを含む２０ｍ尼のｐＨ７，４の ０．０５　Ｍ　ＮａＨ，ＰＯ，／ＮａｚＨＰＯ，バッファーで洗い、生成物を５ ０％のアセトニトリル（１０１１４２）を含むｐＨ７，４（７）　０．００５　 Ｍ　ＮａＨｚＰＯ４／Ｎａ、ＨＰＯ４バッファーで溶出した。凍結乾燥により、 無機バッファーと混合した目的の表題化合物（ＮＭＲで確認）を含む白色粉末が 得られた。この粉末は、直接担体タンパク質に結合させるために使用した。（例 １９参照）。 五−土 ０−　６−マレイミ゛　ヘキサニル　アミノ　２−フェニル−エチル　ホスフ　 ニル　ジ　Ｉラム　の皿 反応の経路は図１７に示されている。 メチルＯ−−ベンジロキシカルボニル　アミノーーフェニルエチルメ　キシホス フィニル　−クーー利工Ｌ Ｏ゛Ｃに冷却したメチルハイドロジエン２−（ベンジロキシカルボニルアミノ） −３−フェニルプロピルホスホネート（７７７■、２．２２ミリモル）の乾燥ク ロロホルム（１０ａ＋４２）溶液にチオニルクロライド（０，１５ＩＩｌｊ！、 ２、６６　ミリモル）を滴下した。３時間攪拌した後、揮発物を真空下で除去し 、得られた粘稠油を乾燥、クロロホルム（３ｍｊ２）に再熔解しＯ″Ｃに冷却し た。Ｎ−メチルモルホリン（０，５３７ｎ＋ｆ、４．８８ミリモル）、続いてメ チル（Ｄ）ラクテート（２３１■、２．２２ミリモルの無水クロロホルム溶液を 加えた。混合物を３０分撹拌し、そして次に、クロロホルム（５０ｍｆｆｉ）で 希釈し、ＩＮ塩酸（１５１１１）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯａ）　シ蒸発した。得 られた油状物を５％メチレンクロライド／メタノールを溶出溶剤としてクロマト グラフィー（ＳｉＯｚ）を行い、表題化合物を黄色油状物として得た。収量：　 ０．５４　ｇ　（５６％）。ＮＭＲとＩＲデータの帰属は構造と一致した。 メチル０−　−　ヘンシロキシカルボニル　アミノ−２＝フエニルエチルハイー ロキシホスフイニル　−クーート　Ｔエチルアンモニウム　８ 出発ホスホ７−ト（２５３■、０．５８ミリモル）を、ジオキサン／チオフェノ ール／トリエチルアミン（２：１：１．５ｍＩ！、）の溶液に溶かし、−夜攪拌 した。溶液をペンタン（５０ｍｌ）に満々加え、油状沈澱物を得た。 ペンタン層をデカントし、油状物をジクロロメタン（２ｍ！！、）に再溶解した 。再びペンタン（５０ｍｊ２）を加え油状沈澱物を得た。ペンタンをデカントし 、油状物を真空中で乾固し、表題化合物を油状物として得た。収量＝３４７■（ １００％）、ＮＭＲとＩＲデータの帰属は、構造と一致した。 ０−ｒ−ベンジロキシカルボニル　アミノ−２−フェニルエチルヒドロキシホス フ　ニル メチルＯ−Ｃ２−（ヘンシロキシカルボニル）アミノ−３−フェニルホスフィニ ル〕ラクテートのトリエチルアンモニウム塩（１，４４３ｇ＋　２．４１ミリモ ル）を、水酸化リチウム（７，２ＩＩｆの１．５Ｍ溶液、１０．８ミリモル）に 溶解し、室温で溶液を攪拌した。反応の進行は、逆相ＨＰＬＣによってモニター された。反応が完了したとき、混合物を凍結乾燥した。得られた粉末を２００ｍ ｊ２の０、０５　Ｍ　ＮａｚＣＯｆｆ／ＮａＨＣＯ３パンファー、ｐＨ８，６５ 中に溶解し、２つのハツチとして、Ｄ　Ｅ　Ａ　Ｅ　ＴｒｉｓａｃｒｙｌＭの２ ８×２０のカラムに適用した。各バッチをｐ）１８．６５のＮａ　２ＣＯｚ／　 ＮａＨＣＯ３バツフアーの０．０５から０．２５　Ｍのグレーディエンドで溶出 し、分画をＵＶ吸収によってモニターした。ＵＶ吸収物質を含む分画を集め、凍 結乾燥して○−〔−（ヘンシロキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチルハ イドロキシホスフィニル〕酪酸を白色粉末（５５５■、５７％）として得た。そ の粉末のうち、３８６■（０，９５ミリモル）を最小量の脱イオン水に溶解し、 そして、１５ｇ（乾燥重量）のＳＰセファデックス、（あらかじめ脱イオン水で ３時間膨潤させ、１０％のＨＣ４２ｗ／ｖ（２５０ｍｆｆ１）、脱イオン水（８ ００ｍｆｆｉ）、１２％食塩水ｗ／ｖ　（２５０ｍｊ２）及び脱イオン水（８０ ０ｍ／りで洗った。Ｓｉｇｍａ　’Ｓ　Ｐ　−Ｃ２５１２０のカラムに適用した ）。生成物は３００１１Ｉｊ２の脱イオン水で溶出し、すべての分画を集めた。 収量：４２７■（１００％）Ｎ、Ｍ、Ｒ，と１．Ｒ，データの帰属は構造に一致 した。 ０−　−マレイミー　ヘキサノイル　アミノ　２−フェニルエチル　ホスフ　ニ ル　ジ　ト１ウムユ土１− ホスホネートジナトリウム塩（１６７■、０．３７ミリモル）を水（５ｍｌ＞に 溶解し、水（５ｍｆ）中であらかしめ水添した１０％Ｐｄ／Ｃ（５０■）の懸濁 液に加えた。混合物は、水素の雰囲気の下でＨＰＬＣにより、出発物質が消失す るまで撹拌した。溶液を余分なメタノール（１０ｎ＋４２）を使ってセライトを 通し、蒸発して油状物を得た。この油状物は、ＤＭＳＯ（１ｍＩ！、）とＨ２Ｏ （１ｍｊりに溶解した。このン容液に６−マレイミドヘキサン酸無水物（１６８ ｍｇ、０．４１６ミリモル）の溶液を加えた。最初濁っていた溶液を３０分攪拌 する間に透明となった。溶液は、直接逆相ＨＰＬＣカラムにかけた。 生成物の予期された２つのジアステロオマーの分離が達成された。しかるべき分 画を凍結乾燥した後、精製された生成物を、それぞれ油状物として得た。各油状 物を、別々に上述の如くイオン交換クロマトグラフィーを経て、ジナトリウム塩 に変換し、純粋な標題化合物のジアステロオマーを白色粉末として得た。両ジア ステロオマーの合計収量＝４３■（２３％、全反応にわたる収率）。 ＮＭＲとＩＲデータの帰属は、構造と一致した。 桝−ｊ ６−マレイミ′　ヘキ　ノイル　アミ　−　フェニルエチル　２−カルボキシ− １−プロピル　ハイ゛ロキシ　ホスホン　のＡ 反応経路は図１８に示しである。 〔１−（ペンシロオキシカルボニル）アミノクー２＝フエニルエチル〕ホスフイ ン酸〔１１〕はＢａｙｌｔｓらの方法によって調製した０８）。 メチル　１−　ベンジロキシカルボニル　アミノ　−２−エニルエ　ルホスフ　 −２ ［１−（ベンジロキシカルボニル）アミン］−２−フェニルエチル亜ホスホン酸 の酢酸エチル／メタノール（１０：　１．１００　ｒｍｌ）溶液に、ジアゾメタ ンのエーテル溶液を、黄色が持続して残るまで加えた。１０分放置後、氷酢酸を 加えて過剰のジアゾメタンを分解した。 溶剤は真空中で除き、残渣をシリカゲル（５％メタノール／メチレンクロライド を溶出液）上でクロマトグラフィーを行うことによって精製し、生成物を、透明 な油状物として得た。それは、放置すると固まった。収率：２．９８５ｇ（８７ ％）。ＮＭＲとｒＲのデータの帰属は、構造と一致した。 メチル　１−　ヘンシロキシカルボニル　アミノ　−２−フェニルエチル　２− カルボメトキシ−１−プロピル　ホスフ　−３ メチル〔１−（ベンジロキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエチルホスフ ィネート（９３６■、２．８１ミリモル）の０°Ｃに冷却した無水メタノール（ ５ｎ／りの）容液に、ナトリウムメトキサイド（１，５４，ｍｆｆ１の２Ｍ溶液 ）を滴下した。添加を完了した後、溶液は、５分間撹拌し、メチルメタアクリレ ート（３００ｍｆ、２．８２ミリモル）を、１度に加えた。溶液は室温で５時間 撹拌し、１Ｍ塩酸（１０ｍ！！、）に注いだ。溶液を酢酸エチル（２Ｘ１００ｍ ｆ）で抽出し、有機層を合し、塩水で洗って乾燥（ＭｇＳＯｎ）　シ、溶剤を留 去した。５ｉＯｚ上クロマトグラフイーを行い、標準化合物を透明な油として得 た。 収率：９１７■、（７５％）。ＮＭＲとＩＲデータの帰属は構造と一致した。 ｒ　ｌ−ヘンシロキシカルボニル　アミノ　−２−フェニルエチル　２−カルボ キシ−１−プロピル　ハイ′ロキシ　ホスホン　Ｌｉ２ 〔（１−ヘンシロキシカルボニル）アミノコ−２−フェニルエチル）（２−カル ボメトキシ−１−プロピル）ホスフィネート（７２０■、１．６６ミリモル）の ジオキサ７　（３ｍｆｆ１）と水（２ｍｉりのｆ４ＷＮ、に水酸化リチウム水溶 液（１，１６ｎｆｆの３Ｍ溶液、３．４８ミリモル）を加えた。得られた溶液を 室温で撹拌し、反応の進展は、ＨＰＬＣによってモニターした。反応が完結した とき、混合物は、２００鋼ｌ２のｐＩ（８，６５の０．０５　Ｍ　ＮａｚＣＯ３ ／Ｎａ）ｌｃＯ３ハｙファーで希釈し、Ｄ　Ｅ　Ａ　Ｅ　７ｒｉｓａｃｒｙｌ　 Ｍの２８Ｘ２ｃｍＯカラムに適用した。カラムは、ｐＨ８，６５の０、０５　Ｍ から０．２５　ＭのＮａ、Ｃｏ３／ＮａＨＣＯ，バッファーのグレーディエンド で溶出し、ＵＶでモニターした。Ｕ■吸収物質を含むＵＶ分画を集め、凍結乾燥 して表題化合物を白色粉末として得た。収量：４９６■、７４％。 ＮＭＲとＩＲデータの帰属は、構造に一致した。 ６−マレイミド　ヘキサノイル　アミノ　−２−フェニルエ　ル　−カルボキシ ー　−フロビル　ハイ′ロキシ　ホスホン 前もって水添しておいた１０％Ｐｄ／Ｃ（２０■）のＭｅＯＨ（０，５ｎ／２　 ）の懸ｉ液に、メチル［（１−（ヘンシロキシカルボニル）アミノ］−２−フェ ニルエチル）（２−カルボメトキシ−１−プロピル）ホスフィネート（７５■、 ０．１８５ミリモル）のメタノール（１ｍｆｆ１）溶液を加えた。混合物は、水 素の雰囲気下で２時間撹拌した。触媒を遠心分離で除き、上清を蒸発して白色固 体を得た。この固体をＤＭＳＯ（２５０ｍｌ１）に溶解し、ＥｔＪ（３滴）を加 えた。この混合物に６−マレイミドヘキサン酸無水物（８７■、０．２２２ミリ モル）のＤＭＳＯ（２５０鋼ｌ２）溶液を加えた。２時間後に生成物は直接逆相 クロマトグラフィーで単離した。生成物を繰返し凍結乾燥して白色粉末を得た。 収量＝３１■（３６％）。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，と１．Ｒ，のデータの帰属は構造と一致した。 別−」− −６−マレイミ′　ブ　ノイル　アミノ　−３−フェニル−プロピルアミノ−Ｄ −アーニンのＡ反応経路は図１９に示されている。 −　ミ　−−エニル０ロパノニ　１ル 新たに１留したフェニルアセトアルデヒド（２９，２５傷！、０．２５モル）の メタノール溶液（１００鋼ｌ）に、ＮａＣＮ　（１２，２５ｇ、　０．２５モル ）とＮＨａＣｆ　（２６，７５ｇ。 ０．５モル）の水溶液（１００ｍｆｆｉ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、 ＭｅＯ）１を真空下で留去した。得られた水溶液をメチレンクロライドで抽出し 、有機層を乾燥し、蒸発して生成物を黄色油状物として得、さらに精製すること なく使用した。収量：３４．４６ｇ（９４％）。 ＮＭＲとＩＲデータの帰属は構造と一致した。 ２−　ヘンジロキシ力ルポニルームミノ−３−フェニルブロバノニ　Ｔル　１７ Ｎ−ペンジロキシ力ルポニロキシサクシニミド（１２，４６ｇ、０．０５モル） のメチレンクロライド（２５ｍｊ２）ン８Ｍに２−アミノ−３−フェニルブロノ マノニトリル（７，３１ｇ、　０．０５モル）の溶液、続いて、トリエチルアミ ン（７ｍｌ！、、０．０５ｍｊ２）を加えた。発熱反応を水浴中で１０分間冷却 し、次に室温でさらに１０分間攪拌した。溶液は、０．０５　Ｍ水酸化ナトリウ ム（５０傷！）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層は乾燥し、溶媒を留 去し、クロマトグラフィー（ＳｔＯｚ、５％メタノール／メチレンクロライド） にかけ、標題化合物を、白色固体として得た。収量：８．９３ｇ（６４％）。 ＮＭＲとＩＲデータの帰属は構造と一致した。 ２−　ベンジロキシカルボニル　アミノ−３−フェニルプロピル　々　−Ｄ−− ニン ａ）２−（ヘンシロキシカルボニル）アミノ−３−フエニルプロバノニトリル（ １１２■、０．４０ミリモル）を乾燥メチレンクロライド（３ｍｉ！、）とメタ ノール（１，２，８２■、０．４モル）に溶解した。混合物をｏ　’ｃに冷却し 、塩酸ガスで飽和した。混合物は、０°Ｃで４８時間攪拌し、イミノエステル塩 酸塩の白色沈澱を得た。沈澱を濾過し、乾燥した。収量＝９８■（７０％）ｂ） 　イミノエステル塩酸塩（４４６■、１．２８ミリモル）を、クロロホルム（１ ０清ｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（１０清ｌの１モル溶液）で１回抽出するこ とによって遊離塩基に変換した。有機層を乾燥し、溶剤を留去して遊離塩基を油 状物（３６１■、９１％）として得た。これを乾燥メタノール（８ｍｊ２）とＤ −アラニン（１０３■、１．１６ミリモル、Ｐ２Ｏ５上で乾燥）を加えた。 混合物を１．５時間加熱還流した。溶液を濾過し、エーテルで希釈し、表題化合 物を白色固体として得、濾取した。 収率２５２■（５９％）。ＮＭＲとＩＲデータの帰属は構造と一致した。 ２−　６−マレイミド　ブ　ノイル　アミノ　−３−フェニルプロピルイミノ− Ｄ−アーニン　１９２−（ヘンシロキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロ ピルイミノ−Ｄ−アラニン（３０，４■、０．０８２ミリモル）のメタノール（ ５ミリ２）ｉ液を、１．５時間ｌＯ％Ｐｃｔ／Ｃ（６，５■）上で水添した。触 媒は、セライトの層を通して濾過することによって除去し、濾液を真空下で藤発 した。残渣を、ｐＨ７，０，０，５ＭのＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ，ハンフ ァーに？容解し、Ｎ−（４−マレイミド）ブタノイルサクシニミド（２７，６■ 、０．０９８ミリモル）のＤＭＳＯ（０，１ｍｌ）’ｆｉ液に加えた。混合物を 一夜攪拌し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）によって直接精製し白色固体 を得た。収量：３．９■（１２％）。 ＮＭＲとＩＲのデータの帰属は構造と一致した。 ■−１ ３−ジフルオロ−５−６−マレイミトヘキサノイルアミノー２−メチル−４−オ キソ−６−フェニルヘキサノ並支金成 反応経路は図８に示されている。 ２２−ジフルオロ−３−メチル−４−ペンテン　、１マグネチンクスタ一ラー用 回転子が入れてあり、低温表示温度計、ドライアイスをつめたコンデンサー及び バルーンがつけである２５０ｍｊ！の３つロフラスコに乾燥テトラヒドロフラン （１００ｍｆ）を入れた。フラスコを、約−５０°Ｃに冷却し、テトラフルオロ エチレンをシリカのチューブ、そして次に針を通してテトラヒドロフラン中に飽 和に達するまで導入した（バルーンのふくらみによって判断）。フラスコの温度 を、−５°Ｃ〜−１０°Ｃに上げた。それにより、アセトンドライアイスの下で 、バルーンは若干ふ（らんだ。別の５０削２のフラスコに、ナトリウムハイドラ イド（１００■、４．２０ミリモル、油中の６０％懸濁物）を加えた。そして、 油は、アルゴン気流下乾燥テトラヒドロフランで繰返し洗うことによって除去し た。クロチルアルコール（３，７４ｇ、５２．０ミリモル）の乾燥テトラヒドロ フラン（２，０ｍｌ　）　溶液を、攪拌上注射器でゆっくり加え、混合物を、さ らに１０分間攪拌した。次に、溶液を注射器によって一５°Ｃから一１０°Ｃで 攪拌しつつ３つロフラスコに移した。約３時間の後、テトラフルオロエチレンを さらに溶液中に約１５分間吹きこんだ。６時間後に、反応物を、アルゴン下にお き、−６０°Ｃに冷却し、ｎ−ブチルリチウム（３２，５ｍｆ２．５２．０ミリ モル、１．６Ｍｎ−ヘキサニ／ン容りを、１時間かけて、温度を一６０°Ｃに一 定に保ちつつ別の注射筒から滴下した。混合物を一７８°Ｃまで冷却し、水（２ ，０ミリ２）を加えた。冷却浴を取除き、溶液を一夜攪拌した。溶液は、水酸化 ナトリウム水溶液でｐ）１１０に塩基性とし、溶剤を真空下で除去した。残渣は 、ＩＮ塩酸でｐＨ１とジエチルエーテル（３×１００１１１１）で抽出した。有 機層は合体し、飽和重曹水で抽出した（３Ｘ２００＋＊ｆｆ１）。水性抽出物を 塩酸でｐｉ（Ｉに酸性化し、ジエチルエーテルで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯａ ）　シ、減圧下で濃縮し、１．５０ｇ（２０％）の生成物〔１］を黄色油状物と して得た。ＮＭＲ，ｒＲとマススペクトルの帰属は、構造と一致した。 シルバー２２−ジフルオロ−３−メチル−４−ペンーノエニ上ｍ 酸化銀の懸濁物を、硝酸銀（１，４７ｇ、８．６７　ミリモル）の水（１５清ｌ り溶液に、水酸化ナトリウム（３４６■、８．ロアミリモル）を加え、上清液を デカントし、残渣を水（３Ｘ２０　ｍ／２）で洗浄し、２０曙ｌの水を加えるこ とによって調製した。この溶液に、活発に攪拌しつつ、２．２−ジフルオロ−３ −メチル−４−ペンテン酸（１）（１，３０ｇ、８．ロアミリモル）の水（２０ 清ｌ）溶液を加えた。３０分後に混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、５ 酸化リン上で乾燥（０，０５Ｔｏｒｒ　、　５０”Ｃ，２４時間）し、１．３８ ｇ（６２％）の生成物［２］を、白色無定形粉末として得た。ＮＭＲ，ＩＲ，マ ススペクトルの帰属は構造と一致した。 −ジフルオロ−−メチル−４−ペンーン　笛（１二 銀塩［２）（５，０９ｇ、１９．８ミリモル）のジクロロメタン（３０清ｌ２） の懸濁液をアルゴン下で攪拌し、０°Ｃに冷却し、オキザリルクロライド（１， ２５ｇ、　９．８６ミリモル）を徐々に加えた。冷却浴を除き、反応混合物の温 度を室温まで上げた。３０分間加熱還流することにより、反応を完結させた。再 び室温まで冷却し、上清液をデカントし、残渣をジクロロメタン（１０ｎ＋ｆ） で洗った。有機層を合し、真空下で溶剤を除去して、淡黄色の油状物を得た。こ の極めて吸湿性の高い生成物〔３〕をさらに精製することなく、次の反応に用い た。 Ｎ−−フェニルベンゾイル−ＤＬ−フェニルアラニン」土よ り、Ｌ−フェニルアラニン（７，００ｇ、４２．４ミリモル）のＩ　Ｎ　ＮａＯ Ｈ（７００＋／りの溶液に、４−ビフェニルカルボニルクロライド（１３，８ｇ 　、６３．６ミリモル）を小量ずつ２時間かけて加えた。混合物は、室温でさら に３時間攪拌した。それは、さらに濃塩酸でゆっくりとｐＨ３に酸性化した。生 じた固型物を濾過し、冷水で洗った。 沈澱物を、真空下、デシケータ中で乾燥した。粗生成物は、１５０ｇのシリカゲ ル（メチルアルコール／ジクロロメタン（１：２０））でクロマトグラフィーを 行い、１０．５ｇ（７２％）の生成物〔４〕を、淡黄色固型物として得た。Ｎ、 Ｆｌ、Ｒ，と１．Ｒ，スペクトルの帰属は構造上一致した。 ２−−ビフェニル−４−フェニルメチル−５−４Ｈ−−オキサシリノン　５ Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル−ＤＬ−フェニルアラニン〔４）（２，００ｇ、５ ．８０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ２）溶液に、１−エチル−３− （３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１，００ｇ。 ５．１９ミリモル）を１度に加え、混合物をＯ″Ｃで３０分間攪拌した。それは 、ジクロロメタン（１，ＯＯｍりで希釈し、冷水（２ｘ２００　ｍｌ２）、冷た いｌ　Ｍ　Ｎａ）ＩＣＯｚの水溶液（２Ｘ２００　＋ｗｆ）、冷飽和食塩水溶液 （２×１００ｍｆ）及び冷水（１００ｍｆ）で洗った。それを乾燥しくＭｇ５Ｏ ＜）、真空下で濃縮して、１．９０　ｇの生成物〔５〕を白色固体として定量的 収率で得た。ＮＭＲとＩＲスペクトルは構造と一致した。 ２−−フェニルヘンシイルアミノ−１−フェニル−も互ニジじコヒ左ＢニョＬ二 ｊ９ツヒニに：Σｔテ詠宜ＬＬニオーエ乙１」Ｊ− ２，２−ジフルオロ−３−メチル−４−ペンテン酸無水物（３）（２，７９ｇ、 ９．９０ミリモル）と２−ｐ−ビフェニル−４−フェニルメチル−５（４Ｈ）− オキサシリノン（５）（２，７０ｇ、８．２６ミリモル）の混合物を、アルゴン 下６０’Ｃ（油浴の温度）４０時間攪拌し、淡赤色の粘稠な油を得た。次に、無 水のシュウ酸（０，７４４ｇ、８．２８ミリモル）を加え、混合物を（１１０− １２０°Ｃ２湯浴温度）で１５分加熱した。激しいガスの発生が止んだ後、油状 物を室温に冷却し、次に酢酸エチル（１，０Ｏｍｊ２）で希釈した。有機層は、 飽和重曹水（３×１００ｍｆｆ）、塩水（２Ｘ１００　ｍｌ２）、水（１００ｍ ｌ）で洗い、乾燥（？ＩｇＳＯ４）シた。濾過した混合物を濃縮し、１００ｇの シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン（＋、：９））でクロマトグラフィーを行い 、１．４８　ｇ（４２％）の生成物（６）を白色固体として得た。ＮＭＲ。 ＩＲ及びマススペクトルの帰属は構造と一致した。 −一フェニルベンゾイルアミノー１−フェニ）Ｉｉ　−４４−ジフルオロ−５− メチル−６−ヘブーンー３−オニ」仁ＬＬＩ ２−ｐ−フェニルベンゾイルアミノ−１−フェニル−４，４−ジフルオロ−５− メチル−６−へブテン−３−オール（６）　（０，８４ｇ、１．９４ミリモル） のエチルアルコール（５０ｍｆ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２９４■、 ７．フロミリモル）を一度に加え、室温で５分間攪拌した。得られた混合物を、 水（５０ｍ／りに注ぎ、過剰のエチルアルコールを真空中で除去した。得られた 白色沈澱を濾過し、残った濾液を酢酸エチル（４×１００ＩｒＩｊりで抽出し、 乾燥（ＭｇＳＯ，）　した、濃縮した後、得られた固体を沈澱と合し、０．７０ ｇ（９４％）の生成物〔７〕を白色固体として得た。それは十分純度が高く、さ らに精製することなく次の反応に用いることができた。 ＮＭＲ，ＩＲ及びマススペクトルの帰属は、構造と一致した。 （二Ｊソしムニ土二」う云Ｅ区二」工Ｌ≦とＺ火オロー５−ツルー　−ヘプーン ー　−オール　８ ２−Ｐ−フェニルヘンシイルアミノ−１−フェニル−４，４−ジフルオロ−５− メチル−６−ヘブテンー３−オール（７］　（７８６■、１．８１ミリモル）の メチルアルコール（５０ｗ１）溶液にＮａＨｚＰＯ４・ＨｚＯ（２，５０ｇ　。 １８６１ミリモル）を一度に加えた。３％Ｎａ−Ｈｇ（１６，７ｇ、２１．７ミ リモル）を、室温で加え、１時間攪拌した。混合物をＩＮＨＣｆ塩酸溶液（１１ ，０ｍｌ２゜１１．０ミリモル〕中に濾過し、さらにメチルアルコール（２０ｍ ｆ）で洗った。過剰のメチルアルコールを真空で除去し、白色沈澱を与えた。得 られた沈澱を濾過し、水（２０ｍｆ）で洗った。合した水層を凍結乾燥し、白色 固体を与えた。それを、酢酸エチル（１００ｍｌ２）に溶解し、濾過した。濾液 を蒸発して４２０■（８０％）の生成物〔８〕を白色固体として与えた。Ｎ、Ｍ 、Ｒ，とマススペクトルの帰属は、構造と一致した。 −ヘンフロ　シ力ルバニル　々　−−エニル一ジ　ルオロー　−メ　ルー　−ヘ プーｌ二ｌ二左二」仁ｍ ２−アミノ−１−フェニル−４，４−ジフルオロ−５−メチル−６−へブテン− ３−オール塩酸塩［８）　（４２０■、１．４４ミリモル）の水とメチルアルコ ール（２５ｍｌ）の１　：　］　（０，２ｒａｉ！、１．４４ミリモル）ン容液 に室温でトリエチルアミン（０，２ｍｌ、１．４４ミリモル）を１度に加え、続 いてＮ−（ヘンシロキシカルボニロキシ）サクシニミド（４７６■、１．８７ミ リモル）を加えた。 反応液を、更にトリエチルアミン（約０．２ｍｆｆ１）を加えることによってｐ Ｈ８に維持した。室温で１時間攪拌し、ＩＮＨＣｊ２でｐＨ５に酸性化した。過 剰のメチルアルコールを真空下で除去し、水層を凍結乾燥し、無色の油を得た。 これを５０ｇのシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン（１：　９）　）でクロマト グラフィーにかけ、５５０■（９８％）の目的物
〔９〕を無色油として得た。Ｎ ＭＲ。 ＩＲ及びマススペクトルデータの帰属は構造と一致した。 に仝之乏上１シブ」目膨ヨ顕ｒＢ、ヨ二土↓二２ス上え旦−−ルー　−エニルー 　−ヘ　−ンー　−オンユＩＬＩ Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１，２４ｇ、２．９２ミリモル）のジク ロロメタン（１８ｍｆ）溶液にジフルオロアルコール（９）　（３０７■、０． ７９０ミリモル）を１度に加え、混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合液を 次に２０ｍｆのエーテルで希釈し、２．０６　Ｍのチオ硫酸ナトリウムを含む飽 和重曹水（６０ｍｆｆｉ）に注いだ。２層に分離させ、有機層を分離し、飽和重 曹水（２Ｘ２５−２）と水（２Ｘ２５　■１）で洗う。水層を合し、エーテルで 抽出し戻した（２ｘ５０　＋／り。合した有機層を乾燥ＣＭｇ５Ｏａ）　シ濾過 する。次に過剰の溶媒を真空で除去し、粗混合物を、５０ｇのシリカゲルを用い てクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出して目的物〔 １０〕を固型物として得た。 ５−ヘンシロキシカルボニルアミノ−３−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ −６−フェニルヘキサン″１工（１０〕　（１９４■、０．５０ミリモル）のジ クロロメタ７　（２０ｍｌ）　溶？ｌを、−７８°Ｃで５分間、オゾン（約２． ５ミリモルのｏｉ）で処理する。ジメチルスルフィド（０，２ｍｆ、２．７ミリ モル）を加え、溶液の温度を室温まで上げる。溶液を除去した後、得られる混合 物をアセトン（３，０ｍ１）で溶解し、Ｊ　ｏ　、１ｅ　ｓ試薬（２ｎａｉ！。 Ｉ　Ｍ　Ｃｒ０ｉ／ＨｚＳＯａ　）で−夜処理する。得られる生成物をセライト を通して濾過し、真空中で溶剤を留去する。組成物を水（５０ｗｌｌ）で希釈し 、水層を酢酸エチル（４Ｘ２０ｍｆｆｉ）で抽出し、合した有機層を、塩水（２ Ｘ５０ｍｌ）　と水（５０ｍｆ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、、真空下で 濃縮し、得られる混合物を５０ｇのシリカゲルを使用してクロマトグラフィーを 行い、メチルアルコール／ジクロロメタンで溶出して生成物〔Ｉｆ）を固型物と して与える。 −ジフルオロー　−−マレイミ　゛′ヘキ　ノイル≧　−〜　−−−一　−△生 豆 −乙酸厘」」Ｊ− （１２）（２０３■、０．５０ミリモル）の酢酸エチル（５ｍＩｌ）溶液に、１ ０％のパラジウム炭末（２０■）を加え、混合物を水素雰囲気下３時間攪拌する 。混合物をセライトを通して濾過し、溶剤を真空下で留去した。 残渣を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ７　（０，０７ ０ｍＬ　Ｏ，５０ミ’Ｊ％ル）を加え、次いで６−マレイミドヘキサン酸無水物 （２０２■。 ０．５０ミリモル）を加える。反応混合物を、室温で３時間攪拌する。溶剤を真 空下で蒸発し、濃厚な油状物を得、逆相ＨＰＬＣによって精製し、生成物〔１２ 〕を固型物５−　Ｎ−ベンジロキシカルボニルメチルアミ′　−」Ｊニジ７）Ｌ ｙｆＯ二」二Ｊ】ソヒーＬ＝（ＥムニＬニス正ニルヘキサン　のＡ 反応経路は、図９中に示されている。 ハイドロシン　ミ・り　アシ−′　メチルエスール２反応容器に、分液ロート（ 透明ジヨイントつき）をっけ、Ｄｉａｚａｌｄ■（５，０ｇ、２３モル）のエー テル（４５１Ｉｌり溶液を入れた。反応容器を湯浴で６５゛ｃにあたため、Ｄｉ ａｚａｌｄ　＠溶液を、２０分間にわたって加えた。蒸発量に見合うだけの量を 添加し続けた。Ｄｉａｚａｌｄ　＠がすべて使用されたとき、エーテル（１０ｍ ｆｆ）をさらに除徐に加えて留液の色がなくなるまで蒸留を続けた。エーテル蒸 留液は、約７００■（１６，６ミリモル）のジアゾメタンを含んでいた。得られ たジアゾメタンを、水浴中のハイドロシンナミックアシッド（Ｉ　Ｅ　（２，０ ｇ　、３．３ミリモル）のエーテル（２０ｍｊ２）溶液に注いだ。次に氷酢酸を 、黄色とガスの発生がなくなるまで混合物に滴下した。過剰の溶媒を真空下で留 去し、２．０ｇ（９０％）の目的物〔２〕を黄色油状物として得た。 ２．２−ジフルオロ−３−メチル−４−ベン　ン　メチル、互メｊソｆｆｉ ジアゾメタンは、同じ規模で化合物〔２〕について記述したのと同じ方法で作ら れた。過剰のジアゾメタンを、酸（３）（２，０ｇ、３．３ミリモル）の０°Ｃ に冷却したエーテル（２Ｏｎ＋４２）溶液に加えた。次に氷酢酸を黄色が消失す るまで滴下した。溶剤を真空下で除去し、残渣を蒸留して１．７５ｇ（８０％） のエステル〔４〕を無色油状物（沸点１１２°Ｃ）として得た。 ４４ニジじケと土」二」Ｌニスｊソピニｊ二＝（充ノニ」し二１１つニルメチル −６−ヘプーン　メチルエスールメチルエステル（２）（１，６４ｇ、１０ミリ モル）のＴＨＦ　（１０ｍｊ２）溶液をリチウムジイソプロピルアミド（１５ミ リモル）のＴＨＦ３０ｍｊ！の溶液に、−７８°Ｃで滴下する。混合物を一７８ °Ｃで３０分攪拌してから、ジフルオロアシントメチルエステル リモル）のＴＨＦ　（１０　ｍｆ）の溶液を添加する。反応混合物の温度を室温 まで上げ、２６時間攪拌する。５％塩酸水溶液（４０ｍｆ）を室温で加えること によって反応を停止させる。有機層を分離し、水（２Ｘ２０ｎ＋ｊｌりと飽和食 塩水（２Ｘ２０　ｎｕ）で洗う。合した水層を次にエーテル（２５ｍＡ）で抽出 し戻す。合した有機層を、無水ＭｇＳＯ，上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧上除 去し、生成物（５〕を油状物として得る。純品〔５〕は、粗混合物を１００ｇの シリカゲルを用いてクロマトグラフィーを行い、酢酸エチルとｎ−ヘキサンで溶 出することによって得られる。 ２−　ｎ−　ヘンシロキシカルボニルメチル　アミ′二」」二１１ユ財」二」ニ コ蓋シ辷二しニムＬ二ｋＬ九土−６−ヘプーンー３ーオン　６ エステル（５）（８５８■，２．０ミリモル）のメタン−ＪＬ／　（１　０　Ｒ ｌｊり溶液に室温で炭酸カルシウム（２．７６ｇ，２０ミリモル）の水（１０＋ ｗｉ！．）溶液に室温で加える。得られる溶液を３時間で加温し、おだやかに還 流させる。過剰のメチルアルコールを真空下で留去し、反応混合物を濃硫酸を滴 下することによって、ｐＨ６に中和する。混合液を凍結乾燥し、住じた白色固体 を酢酸エチル（５０ｗｊＭに溶解し、濾過する。濾液を、真空下で濃縮し、ジク ロロメタン（２０１１ｆｆｉ）に溶解する。１．３−ダイサイクロへキシルカル ボジイミド（２０５■，１０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｎ＋ｆ）溶液を アルゴン下、室温で加え、混合物を３０分間攪拌する。不溶の沈澱を濾過し、濾 液を真空下で′ａ縮する。得られた固型物をＤＭＦ　（１０ｍｆｆ１）に溶解し 、グリシンベンジルエステル（１６５■、１．０ミリモル）のＤＭＦ　（１０１ １１１！、）溶液、続いてＮ−メチルモルホリン（０，１３ｔｓｌ、１．２ミリ モル）のＤＭＦ　（５ｍＡ）溶液を滴下する。反応混合物を、１時間攪拌し、次 に酢酸エチル（１００ｍｊりで希釈した。有機層をＩＮ塩酸（２Ｘ５０　ａ＋４ ２）、飽和重曹水（２Ｘ５０　ｍｊ２）と水（２Ｘ５０ｎｊ２）で洗い、乾燥（ ＭｇＳＯ４）　Ｌ、真空下で濃縮して〔６］を不純な固体として得た。純粋な生 成物〔６〕は、粗混合物を１００ｇのシリカゲルでクロマトグラフィーを行い酢 酸エチル／ｎ−へキサンで溶出することによって得た。 ５−　ｎ−ベンジロキシカルボニルメチル　アミド−２−ジフルオロ−−メ　ル ー　−オキソ−６−フェニルヘキサン　マ （６］　（４２９■、１，０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｊ２）の溶液 を一７８°Ｃ１１２分オゾン（約６ミリモルの０３）で処理する。ジメチルスル フィド（０，４ｍｊ！、５．４ミリモル）を加え、溶液の温度を室温まで上げる 。溶剤を除去した後、得られる混合物を、アセトン（６，０ＩＩＩｎ）に溶解し 、Ｊｏｎｅｓ試薬（４，ＯｍＬ　ＩＭＣｒＣＯ３／ＨｚＳＯ４）で−夜処理する 。得られる粗生成物をセライトを通して濾過し、真空下で蒸発を行う。粗生成物 を水（５０ｏ＋ｆ）で希釈し、水相を酢酸エチル（４Ｘ２０ＩＩｌｆｆｉ）で抽 出する。有機層を合し、塩水（２Ｘ５０　ｍＡ）と水（５０ｍｊ２）で洗い、乾 燥（河ｇｓｏ、）　Ｌ、真空下で濃縮し、生成した混合物を５０ｇのシリカゲル を用いてクロマトグラフィーを行い、メチルアルコール／ジクロロメタンで溶出 し、目的物〔７〕を固型物として得る。 ■−１ Ｓ　−３−ヘンシロキシカルボニル　アミノ−２＝オキソ−１−アゼチジン　５ 　のｉ、′１反応経路は、図２０に示されている。β−ラクタム誘導体（Ｓ　） 　３−　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−アゼチジノン〔１］を 報告された手順によって調製した０９）。 Ｓ　−ヘンシル３−ｔｅｒｔ−ブ　キシカルボニル　アミノ−２−オキソ−１− アゼチジン　２　のｉ、′；（Ｓ）　３　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア ミノ−２−アセチジノンと１．９８ｇ（８，２ミリモル）のヘンシル２−ブロモ アセテートを４０１１ｉ！、の無水ＤＭＦに溶解し、窒素雰囲気下、０°Ｃで攪 拌した。ナトリウムハイドライド（６０％油状懸濁液）、０．３９４ｇ（１６ミ リモル）を手早く加え、反応混合物をＯ″Ｃで２時間攪拌した。 この時点で１７５ＩＩ！！、の酢酸エチルを加え、溶液を水（１５０ａ＋ｆ）飽 和重曹水（１５０＋ｍｊりと水（１５０ａ＋ｆｆ１）でそれぞれ洗い、次に無水 硫酸マグネシウム上を濾過することによって乾燥した。溶媒を１発によって減圧 上留去し、生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー（５：４メチレンクロライ ド：ジエチルエーテルで溶出した）によって精製し、０．２８３　ｇ　（０，８ ２ミリモル）の（Ｓ）−ヘンシル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ −２−オキソ−１−アゼチジン酢酸〔２〕を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）　：６１．４（ｓ、９Ｈ）、３．４（ｍ、２）１） 、３．７（ｔ、ＩＨ）。 ４．０６（ｓ、２Ｈ）、４．４（ｂｓ、ＩＨ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、７．３（ ｓ、５Ｈ）。 Ｓ　−ベンジル３−アミノ−２−オキソ−−アゼチジン　３　炉　１１ （Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−オキソ− １−アゼチジン酸０．０２５　ｇ（０，０７５ミリモル）と０．０１４ｇのｐ− トルエンスルホン酸１水和物を、１２ｍｆｆ１の酢酸エチルに溶解し、得られた 溶液を２から１７２時間還流した。次にｌＱｎ＋４２の５％重曹水を加え、水層 を酢酸エチルで抽出した（５Ｘ１０ｍｊ２）。合した有機層を無水硫酸マグネシ ウム上を濾過して乾燥し、溶媒を減圧上蒸発によって留去し、（Ｓ）−ベンジル −３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジン酢酸〔３〕を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＩＣＯＣＤ３）　：δ３．１　（ｂｓ、　ＩＨ）　、　３．５ （ｄｄ、　ＬＨ）　、３．８（ｔ、　ＩＨ）　。 ４．１（ｓ、２Ｈ）、４．９（ｍ、ＩＨ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｓ、 ５Ｈ）。 ｌ−アミノ−−オキソ−１−アゼチジン」土り立汎製 （Ｓ）−ベンジル３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジン酢酸、０．００８１ ｇ　（０，０３５ミリモル）を３Ｉｌｌのメタノールに溶解し、０．０１ｇの酢 酸を加えた。 ０、１０　ｇの１０％パラジウム／活性炭を加え、そして混合液を水素ガスの雰 囲気下で１時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、溶剤を減圧上留去し、Ｏ，Ｏ Ｏ４ｇ（０，０２８ミリモル）の（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチ ジン酢酸〔４］を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）　：δ３．５（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｓ、２Ｈ）、４．４ （ｄｄ、１）１）。 ”ＣＮＭＲ（０２０）　：δ４３．４，４７．２，５３．１，１６７．０．１７ ５．６゜Ｓ　−３−ヘンシロキシカルボニル　アミノ−２＝オキソ−１−アゼチ ジン−酸コ」」」（社）肚袈０．０１ｇ（０，０７ミリモル）の（Ｓ）−３−ア ミノ−２−オキソ−１−アゼチジン酢酸を、水１ｍｌに溶解する。０．０２５ｇ （０，１ミリモル）のカルボベンジロキシクロロホルメートの０，５ｍｆのアセ トン溶液をゆっくり加え、得られる溶液を２時間攪拌する。このとき、ｌＯｍｆ ２の水を加え、水溶性混合物をメチレンクロライド（２Ｘ１０＋／りで洗う。水 層を、次に１Ｍ塩酸でｐ）１３に酸性とし、メチレンクロライドで抽出する（３ Ｘ１０１ＩＩｉり、合した有機層を無水硫酸マグネシウム上を濾過して乾燥し、 溶剤を減圧上蒸発留去し、３−（ベンジロキシカルボニル）アミノ−２−オキソ −１−アゼチジン酢酸〔５〕を得る。 ■１立 ’Ｓ　Ｒ−２−−アミ　−−オキソ−−ゼチジニニル　−３−メチレン　ン　１ ４　のｉ　′この物質は、図２１に示されている反応経路による発表された手順 Ｑ（Ｄに記述されている通りに調製された。 ６−アミノペニシラン酸〔１１〕をラネーニッケルで処理すると、β−ラクタム 誘導体（３’　Ｓ、２Ｒ）　−２−（３−（ベンジロキシカルボニル）アミノ− ２−オキソ−１−アゼチジニニル〕−３−メチル−３−ブテン酸〔１２〕。 Ｃ’ＨＮ阿Ｒ（ＣＤ３ＣＯＣＤｆｆ）　：δ１．０（ｄ、６Ｈ）、２．１（ｍ、 ＩＨ）、３．５（ｄｄ。 ＩＨ）　、　３．８（ｔ、　ＬＨ）　、　４．１　（ｄ、　ＩＨ）　、　４．８ （Ｉｌ、　ＬＨ）　、　５．１　（ｓ、　２Ｈ）　、　７．R（ｓ。 ５Ｈ）１及び（３’　Ｓ、２Ｒ）　−２−（３−（ベンジロキシカルボニル）ア ミノ−２−オキソ−１−アゼチジニニル〕−３−メチルブタン酸（１３）　（’ ＨＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ３）　：δ１．９　（ｓ、　３Ｈ）　、　３．４（ｄ ｄ、　ＩＨ）　、　３．９（ｔ、　ＬＨ）　、　４．８（＋＋、　ＬＨ）　、　 ４．９（ｓ、　Ｌg）　。 ５．０（ｓ、　１．Ｈ）　、　５．０５（ｓ、　ＩＨ）　、　５．１　（ｓ、　 ２Ｂ）　、　７．３（ｓ、　５Ｈ）］　、の２：１の混合物を得た。パラジウム ／活性炭素上での水素化分解により、（３’　Ｓ、２Ｒ）−２−Ｃ３−アミノ− ２−オキソ−１−アゼチジュエル〕−３−メチルブタン酸〔１４〕を得た。（’ ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）　：δ０．９（ｄ、６Ｈ）、２．１（ｍ、ＬＨ）、３．３（ ｄｄ、１）１）、３．８（ｄ、ＬＨ）、３．９（ｔ、ＬＨ）、４．３（ｍ、ＩＦ Ｉ）］。 ■土土 シス−３−ヘンシロキシカルボニル　アミノ−４−カルボキシ−２−アゼチジノ ン　２２　のｉ、１＋この物質は、図２２の反応経路において示されるように発 表された手順（２１）の変法によって調製される。（（３）−ラクタム誘導体シ ス−３−（ベンジロキシカルボニル）アミノ−４−カルボメトキシ−２−アゼチ ジノン〔２１］は発表された手順によって調製された（２２）。 ０．１ｇ（０，３６ミリモル）のシス−３−（ベンジロキシカルボニル）アミノ −４−カルボメトキシ−２−アゼチジノンの５１１１１！、のメタノールの０℃ の溶液に３＋１！の水に溶かした０、１ｇのに２ＣＯｆｆを攪拌下０°Ｃで徐々 に加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、次にリン酸でＯ″ＣでｐＨ７に中和し濾 過した。メタノールを減圧下蒸発下除去し、残っている溶液を酢酸エチル（２１ ｍ１）で抽出した。水層をリン酸でｐｉ（２に酸性化し、次に食塩で飽和した。 得られた溶液を酢酸エチル（５Ｘ５　ｍｆ）で抽出した。そして、合した有機層 を飽和食塩水（５Ｉ！／りで洗い、無水硫酸マグネシウム上を濾過することによ って乾燥した。 溶剤を減圧下で蒸発することによって除去し、０．０８２ｇ（０，３１ミリモル ）のシス−３−（ベンジロキシカルボニル）アミノ−４−カルボキシ−２−アゼ チジノン〔２２〕を得た。 ’ＦＩ　Ｎ？ＩＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤり　：δ４．２　（ｄ、ＩＦＩ）、５．０（ ｓ、２Ｈ）、５．０（ｄｄ。 ＬＨ）、７．２（ｓ、５Ｈ）、８．１（ｄ、ＩＨ）、８．６（ｄ、ＩＨ）。 ±土１ ３−　ベンジロキシカルボニル　アミノ−２−オキソー−シフロブ　ン　ジ　ス ーレオマーの。 人　として　と３−　ベンジロキシカルボニル　アミノ−２−ハイドロキシ−１ −シフロブ　ン　３５ジアス−レオマーのム　し　のｉＩ＋ 反応経路は、図２３に示されている。２−（ジベンジルアミノ）シクロブタノン 〔３１〕の誘導体は、発表された手順（２３）によって調製された。 ペンシル　−ジヘンジル　≧　−２−オキソシクロブン　３２　の礼　１ｆ ２．９ミリモルのリチウムジイソプロピルアミドの５ｍ２のＴＨＦ溶液に０．６ ６ｇ（２，５ミリモル）の２−溶液を攪拌化−７８°Ｃで滴下し、−７８°Ｃで １“・、５分間、次にＯ″Ｃで１５分間攪拌する。次に、溶液は一７８°Ｃに冷 却し、０．５３　ｍｌ！　（２，９ミリモル）のＨＭＰＡを加える。５分間の後 、０．７０ｇ（２，９ミリモル）のベンジル２−フ゛ロモアセテートの１０ｉｊ ２のジエチルエーテル）合液を加え、混合物を一７８°Ｃで１時間攪拌する。溶 剤は減圧下で蒸発することによって除去し、ベンジル３−ジベンジルアミノ−２ −オキソ−１−シクロブタン酢酸［：３２）（ジアステレオマーの混合物として ）シリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する。 −々　−−オキ゛−−シ　ロ　゛　ン　のｆ、＋１ヘンシル３−ジベンジルアミ ノ−２−オキソ−１−シクロブタン酢酸、０．１０ｇ（０，２５ミリモル）を３ 　ｔａｇのメタノールと０．０１ｇの氷酢酸に溶解する。０．１０　ｇの１０％ パラジウム／活性炭を加え、混合物を水素ガスの雰囲気下２４時間攪拌する。触 媒は、濾過によって除去し、溶剤を減圧下で留去して、３−アミノ−２−オキソ −１−シクロブタン酢酸（３３）（ジアステレオマーの混合物として）得る。 ３−　ベンジロキシカルボニル　アミノ−２−オキソー−シ　ロブ　ン　３４　 の札＋１ ０．０１　ｇ　（０，０７ミリモル）の３−アミノ−２−オキソ−１−シクロブ タン酢酸を１ｍρの水に溶解する。カルボヘンシロキシクロロホルメート０．０ ２５ｇ（０，１ミリモル）の０．５ｍｎのアセトン溶液を徐々に加え、混合物を ２時間攪拌する。この時点で、１ＯＩＩｌｌの水を加え、溶液をメチレンクロラ イド（２Ｘ１０ｉｐＶ、）で抽出、洗浄した。水層を次に１Ｍ塩酸でｐｌ（３に 酸性としてメチレンクロライド（３Ｘ１０ｍｆｆｉ）で抽出する。合した有機層 を無水硫酸マグネシウム上を濾過することによって乾燥し、溶媒を減圧下で留去 することによって溶剤を除去し、３−（ヘンシロキシカルボニル）アミノ−２− オキソ−１−シクロブタン酢酸（３４）（ジアステレオマーの混合物として）得 る。 ３−　ヘンシロキシカルボニル　アミノ−２−ハイ゛ロキシー１−シクロブ　ン 　のζ＋＋　３５まず０．０１　ｇ　（０，０３６ミリモル）の３−（ベンジロ キシカルボニル）アミノ−２−オキソ−１−シクロブタン酢酸を１０ｉｊ２のメ タノールに溶解し、０．０１ｇ（０゜２６ミリモル）のＮａＢＨ４を加える。溶 液を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧上蒸発させて取除く。さらにメタノールを 加え（４Ｘ１０ｍｆ）、減圧上蒸発させ除去する。この時点で、１０ｍｆのメタ ノールと１０ａ＋４２の１Ｍ塩酸を加え、メタノールを減圧上蒸発によって留去 する。得られる溶液を、メチレンクロライド（５Ｘ１０ｔｅｌ）で抽出し、合し た有機層を飽和食塩（５ｍ！りで洗い、無水硫酸マグ享シウム上を濾過すること によって乾燥する。溶剤を減圧上蒸発することによって除き、生成物をシリカゲ ルクロマトグラフィーによって精製し、３−（ヘンシロキシカルボニル）アミノ −２−ハイドロキシ−１−シクロブタン酢Ｍ（３５］（ジアステレオマーの混合 物として）得る。 炎土主 ２−　ヘンシロキンカルボニル　アミノ−３−ヒドロキシシ　ロブ　ンカルボキ シレー　ジアス−レオマーのム　として　と２−　ヘンジロキシカ／ｌ、＝；ｉ ：Ｊｕ　７ｆｉノー３−オキソシフロブ　ンカルボキシレ−４５ジアステレオマ ーの　人　として　のＵＪＩ＋反応経路は図２４に示しである。メチル３−ヒド ロキシシクロブタンカルホキシレー１−（４４）（ジアステレオマーの混合物と して）発表された手順によって調製された〔２４〕。 ３−カルボキシメチルシクロブ　ニルアジ′ホルメー−〇（又ユ４」」製 ０．６０ｇ（４，６２ミリモル）のメチル−３−ハイドロキシシクロブタンカル ボキシレートと０．８９ｍ！！、（１１ミリモル）のピリジンの７４　Ｍｌのヘ ンゼン）容ン夜に攪拌しつつ、０．９１ｇ（３，１ミリモル）のトリホスゲンを 加えた。そして、得られた溶液を１時間半撹拌した。次に、溶液を飽和食塩（３ Ｘ６　ｍｆｆ１）で手早く洗い、硫酸マグネシウム上をａ遇することによって乾 燥し、減圧上蒸発によって溶剤を留去した。得られた生成物を２２ｍｆの乾燥Ｄ ＭＦ中に溶解し、１．０３　ｇ　（１，５，９ミリモル）のアジ化ナトリウムを 加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、７２ｍｆｆ１の水を加え、溶液をジエチル エーテル（５Ｘ３０ｉｆ）で抽出した。有機溶媒抽出層を合し、飽和食塩水（３ Ｘ３２ｍｊりで洗い、無水硫酸マグネシウム上を濾過することによって乾燥した 。、溶媒を減圧上蒸発によって除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （１：１酢酸エチル：ヘキサン）で溶出し、０．０７８　ｇ（０，３９ミリモル ）の３−カルボキシ−メチルシクロブタニルアジドホルメート〔４２〕　（ジア ステレオマーの混合物とシテ）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　：ｌ）　： δ２．６−３．２（ｍ。 ５４１）、３．８（ｓ、３ｔ（）、４．９−５．３（ｗ、Ｉｔ（）；　ｒＲ（Ｃ ＤＣ１３）　：μ２１５０ｃｍ弓（アジド）。 ３−カルボキシメチルシクロフ　ニル−−サイクｔ・・クカルハメー　のζ１１ ４３ まず、３−カルボキシメチルシクロブタニルアジドホルメート０．０７８　ｇ　 （０，３９ミリモルンを、５　ｔａ！！の乾燥メチレンクロライドに溶解し、溶 液をガラス反応管中に入れて封じ、１時間１３５　’Ｃに加熱した。溶剤を減圧 上蒸発によって留去し、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１酢 酸エチル：ヘキサンで溶出した）で精製し、０．０２９ｇ（０，１７ミリモル） の３−カルボキシメチルシクロブタニル−１，２−サイクリックカーバメート（ ４３）（ジアステレオマーの混合物として）得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３） 　：δ２．８（１１，２）１）、３．２（ｍ、ＩＨ）、３．８（ｍ、３Ｈ）。 ４．４（ＩＩｌ、ＬＨ）、５．１（ｄｄ、］、ｔｌ）、６．２（ｂｓ、１ｌｌ） 。 ２−　ヘンシルオキシカルボニル　アミノ−３−ヒドロキシシフロブ　ンカルボ キシレート　４４　のｉ。１Ｔまず、０．１１８ｇ（０，６８ミリモル）の２− カルボキシメチルシクロブタニル１，２−サイクリックカーバメートと０．３８ ４　ｇ　（６，８８ミリモル）の水酸化カリウムを２０ｍｊ２のＩ：Ｉ（Ｖ：Ｖ ）ジオキサン：水に溶解する。 溶液は２３時間還流する。得られる溶液を、ジエチルエーテル（２Ｘ２０　ｍｆ ）で抽出し、５　ｍｉｄの水を加える。 溶液を０°Ｃに冷却し、激しく攪拌する。０．２５ｇ（１，０モル）のカルボベ ンジロキシクロロホルメートを加え、溶液を室温で１時間攪拌する。混合物を１ Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性とし、メチレンクロライド（３Ｘ３０ｎ＋４２）で抽出す る。合した有機層を飽和食塩水（３０ｍｆ）で洗い、無水硫酸マグネシウム上を 濾過することにより乾燥する。 溶媒を減圧上蒸発することにより除去する。そして、目的物２−（ベンジロキシ カルボニル）アミノ−３−ノＡイドロキシシク口ブタンカルボキシレート（４４ ）’（ジアステレオマーの混合物として）シリカゲル上のクロマトグラフィーに よって精製する。 −　ベンジロキシカルボニル　々　−−オキ゛シロ゛　ンカルポキシレー　のへ １１ ２−（ベンジロキシカルボニル）アミノ−３−ハイドロキシシクロブタンカルボ キシレート０．１０ｇ（０，３９ミリモル）の２０１１のアセトン溶液に、攪拌 しつつ０．２３５　ｍｌ　（０，５９１ミリモル）のＪｏｎｅｓ試薬（２，５ｇ のクロミウム（Ｖｌ）オキサイドを、濃硫酸に溶解し、１０ｍｊ！の水で希釈す ることによって調製した）を室温で攪拌下１５秒かけて加えた。さらに、３０秒 経った後、２　ｍｌの２−プロパツールを加え、混合物を濾過し、溶媒を減圧上 蒸発によって除去する。残渣を２０ｍｆｆ１の酢酸エチル中にとり、得られる溶 液を飽和食塩水（２Ｘ１０ｍｆ）で洗い、次に無水硫酸マグネシウム上を濾過す ることによって乾燥する。溶媒を減圧上蒸発することによって除去し、２−（ベ ンジロキシカルボニル）アミノ−３−オキソシクロブタンカルボキシレート（４ ５）（ジアステレオマーの混合物として）シリカゲル上のクロマトグラフィーに よって精製する。 ■１土 ３−エキソ−ベンジロキシカルボニル　アミノ−−エキソ−ハイ′ロポルニル− ７−アンチーカルポキシレー　５３　と３−エキソ−ベンジロキシカルボニルミ ノ−−オキソ　ルボルニル−７−アン　−カルボキシレート　５４　のｉＩ′Ｉ 反応経路は、図２５に示される。メチル２−エキソ−ハイドロキシノルボルニル −７−アンチ−カルボキシレート１：５１〕は、発表された手順（２５）によっ て調製される。 １−−カル、ζキシル　ルポルニルー　−エキゝ−サイクト・クカーバメイ　５ ２　のｆＪｌｌｏ、６０ｇ（３，５３ミリモル）のメチル２−エキソ−ハイドロ キシノルボルニル−７−抗−カルボキシレートと０．６７　ｔａｎ　（８，２５ ミリモル）のピリジンの６０ｍｌ２のベンゼン溶液に攪拌上室温で０．６８ｇ（ ２，３ミリモル）のトリホスゲンを１度に加える。そして得られる溶液を１時間 半攪拌する。次に、飽和食塩（３ｘ６　ａ＋４２）で手早く洗い、有機層を乾燥 し、無水硫酸マグネシウム上を濾過することにより乾燥する。溶媒を減圧上除去 することにより留去する。その結果生ずる目的物を、１６＋ｗｆの乾燥ＤＭＦに 溶解し、０．７７　ｇ　（１１，９ミリモル）のアジ化ナトリウムを加える。溶 液を室温で２時間攪拌し、５５１２の水を加え、溶液をジエチルエーテル（５Ｘ ３０ｍｆｆｉ）で抽出する。有機抽出層を合し、飽和食塩水で洗い（３Ｘ３２　 ａ＋ｆ）、無水硫酸マグネシウム上を濾過することによって乾燥し、溶媒を減圧 上蒸発によって除去する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ア ンチ−クーカルボキシメチルシクロブタニル−２−エキソ−アジドホルメートを 得、それを５　ｍｌの乾燥メチレンクロライドに溶解する。この溶液をガラス反 応管中に封じ、１３５°Ｃで１時間加熱する。溶媒を減圧上留去することによっ て除去し、目的物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うことによって精製 し、アンチ−７−カルボキシメチルノルボルニル−２，３−エキソ−サイクリッ クカーバメイト〔５２〕を得る。 −エキソ−ベンジロキシカルボニル　アミノ−２−エキソ−ハイドロキシノルボ ルニル−７−アンチ−カルボキシレー　３　のｆｌｌ アンチ−７−カルボキシメチルノルボルニル−２，３−エキソ−サイクリックカ ーバメート０．１４３ｇ（０，６８ミリモル）と０．３８４　ｇ　（６，８８ミ リモル）の水酸化カリウムを、’２０ｍｊ２のｌ：ｌ（Ｖ：Ｖ）ジオキサン：水 に熔解する。溶液を２３時間還流する。その結果生ずる溶液を、ジエチルエーテ ル（２Ｘ２０　ｍｆｆ１）で抽出し、５　ｔｅｌの水を加える。溶液を０°Ｃに 冷却し、激しく攪拌する。次に、０．２５ｇ（１，０ミリモル）のカルボベンジ ロキシクロロホルメートを加え、溶液を室温で１時間攪拌する。混合物をＩＭの 塩酸でｐＨ１に酸性化し、メチレンクロライド（３Ｘ３０　ｍｆ）で抽出する。 結合有機層を飽和食塩水（３０ｓｆ）で洗い、無水硫酸マグネシウム上を濾過す ることによって乾燥する。溶媒を減圧上蒸発することによって除去し、シリカゲ ル上でクロマトグラフィーによって精製し、３−エキソ−（ベンジロキシカルボ ニル）アミノ−２−エキソ−ハイドロキシノルポルニル−７−アンチ−カルボキ シレート〔５３〕を得る。 ３−エキソ−ベンジロキシカルボニル　アミ　−２−オキソノルボルニル−−ア ン　−カルボキシレーｍ土工Ｊｌ几製 ０゜１２３ｇ（０，３９ミリモル）の３−エキソ−（ベンジロキシカルボニル） アミノ−２−エキソ−ハイドロキシノルボルニル−７−アンチ−カルボキシレー トの２０１１１１アセトン溶液に攪拌しつつ、０．２３５１ａｉｌ　（０，５９ １ミリモル）のＪｏｎｅｓ試薬（２，５ｇのクロミウム（Ｖｆ）オキサイドを、 ２．１５…ｌの濃硫酸に溶解することによって調製した）を、攪拌上室温で１５ 秒かけて加える。さらに、３０秒経った後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾 過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を２０…ｌの酢酸エチルにとり、飽和食塩 水ＮａＣｆ　（２Ｘ１０　ｍｌ２）で洗い、無水硫酸マグネシウム上を濾過する ことによって乾燥する。溶媒を減圧上蒸発することによって除去し、生成物をシ リカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−エキソ−（ベンジロキシカル ボニル）アミノ−２−オキソノルボルニル−７−アンチカルボキシレート〔５４ 〕を得る。 ■土ｊ ３−エン′−ベンジロキシカルボニル　アミノ−２−エン′−ハイ′ロキシノル ボルニル−７−アンチ−カルボキシレー　−エン′−ベンジロキシカルボニル　 アミノ−２−オキソノルボルニル−７−アンチ−カルボキシレー　６４　のｆ′ これらの化合物の合成は、図２６の反応経路に示されているように、メチル２− エキソ−ハイドロキシノルボルニル−７−アンチ−カルボキシレート〔５１〕の 代りに、メチル２−エンド−ハイドロキシノルボルニル−７−アンチ−カルボキ シレー１−（６１）が利用されること以外は、エキソ−アイソマー〔５３〕と（ ５４）について、上に論議した合成と同様である。メチル２−エンド−ハイドロ キシ−ノルボルニル−７−アンチ−カルボキシレート（６１）は、発表された手 順によって調製されアミジンハブーンイムノー゛ンのｆ、＋１２−　１６−マレ イミド　ブ　ノイル　アミノ　−３−フェニル−プロピ１ミノ−Ｄ−アーニンの ウシ　′アルブミンとキーホールｉンペ・・トヘモシアニンとの金 ２つのタンパク質結合物が、抗原固有抗体の検出のためのスクリーニング手順で あるエンザイムーリンクトイムノソルベントアンセイ（ＥＩＩＳＡ）における固 相をコートするために調製された。チオール化したウシ血清アルブミン（ＢＳＡ ）を、３０■のＢＳＡにイミノチオラン（Ｔｒａｕｔ試薬）（２７）の１００倍 モル過剰、すなわち、ＩＭトリエチルアミン中５．１■のＴｒａｕｔの試薬とｐ Ｈ８，０において、４°Ｃで９０分混合することによって調製した。ＢＳＡ−Ｓ Ｈは、ｐＨ７，１の５０ｍＭホスフェートで平衡化し、同じ溶液で溶出したＰＤ −１０脱塩カラム（セファデックス９−２５Ｍ）上でサイズ排除クロマトグラフ ィーによって精製した。１００倍モル過剰の（２−［（６−マレイミド）ブタノ イル〕アミノ〕−３−フェニル−プロビリミノ−Ｄ−アラニン（ハプテン、上記 例６に記述されたように調製された）（０，５＋／！中２．８ｍｇ）を、５０ｍ Ｍホスフェート、ｐＨ７，１中に再懸濁し、５■のＢＳＡ−３Ｈと３時間室温で 混合した。ハプテン−ＢＳＡ結合体は、１０ｍＭ０ｍＭホスフェ−トル、４．０ ．１５Ｍ　ＮａＣｌ！、（ＰＢＳ）を平衡及び熔出パフファーとして用いたゲル 濾過によって未結合ハプテンから分離精製した。結合体の遊離のチオールの分析 （２８）から（ＢＳＡに対して６４，０００を分子量として用いて）ハプテン蛋 白比は、２３：１であった。蛋白質濃度は、ＢＳＡを標準として用い、ｂｉｃｉ ｎｃｈｏｎｉｎｉｃ酸法（２９）により定量した。 アミジンハブテンキーホールリンペソトヘモシアニン（ＫＬＨ）結合体は、未結 合のハプテンを除くために、ゲル濾過の代りにハプテン−ＫＬＨ結合体を１０ｍ Ｍホスフェート、ｐＨ７，４，０，１５Ｍ　ＮａＣｊ！　（ＰＢＳ）に対して透 析を行ったことを除き、３■のＫＬＨ−５Ｈと１．７■のアミジンハプテン−Ｇ ＭＢＳ試薬で同様な方法で調製した。チオール分析により、ＫＬＨあたり３この ハプテンが結合していることが示された（ＢＳＡと比較が容易になるように、６ ４．　ＯＯＯ１７）Ｍ、　Ｗ、を使用して）。 マ　スの　感　バイブｉ　′−マのｉ０′１と　ム゛に・　る　のスフ１−ニン グ １２遇齢Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスにフロイントの完全アジュバント中でエ マルジョンにしたアミジンハブテンＫＬ）Ｉ結合体１０μｇを腹腔内（ＩＰ）に 注射した。３週後に１０μｇ、そしてさらに３週間に３０μｇの、不完全フロイ ンドアジュバント中でエマルジョンにしたハブテン結合体で強化感作した。逆血 清力価は、ＥＬＩＳＡにより５１，２００であった。マウスを犠牲死させる３日 前に、ＰＢＳ中の結合体１０μｇを肺臓に最後の注射を行い、肺臓細胞を融合の ため調製した。融合は、融合の相手として５Ｐ２１０ミエローマを用いて、標準 法（３０）によって遂行された。ＥＬＩＳＡによりハプテン−ＢＳＡ共軛体に対 して抗体を産生した４５のハイブリドーマのうち、２４が拮抗阻害ＥＬＩＳＡに おいて、シス−マレイミド−リンカ−ハプテンと結合する抗体を産生じた。 これら２４のうち、１７はアセチル化ハブテンとも反応した。 に・　る　ルミ゛・センスア・セイ Ｄ−アラニンの産生は、そのＤ−アミノ酸オキシダーゼで触媒されたＤ−アラニ ンの、そのα−ケト酸への変換によって間接的に測定された。この変換は、化学 当量の過酸化水系を生成する。次に、）Ｉ２０□は、ルミノールとの化学ルミネ ッセンス反応に利用され、得られるルミネッセンスはＢｅｒｔｈｏｌｄ　Ｂｉｌ ｍａｔ　Ｌ　Ｂ　９５００　Ｃルミノメータ−上で測定される。 ２４種のハイブリドーマからの１１　ｍｌずつの上清液を濃縮し、次に洗浄し、 ｐＨ８，０の０．７５ｍｊ２の２０ｍＭＰＢＳに再懸濁された。１　ｍｆｆ１の 基質（２０ミリモルＰＢＳ、ｐＨ８，０中の１ミリモルＡｃ−Ｄ−ｐｈｅ−Ｄ− ａｌａ　）を、０．５ｍｊ！の抗体溶液に加え、３７°Ｃで一夜インキュベート した。溶液は、すべて０．２ミクロンフィルターユニットを通して濾過すること によって無菌とした。反応混液を調製してから１時間後にアッセイを行った。反 応混液は以下から成立っている。 ＝１０ミリモルのＥＤＴＡを含むｐＨ１２の９９０μｌの５０ミリモルリン酸バ ッファー食塩水（ＰＢＤ−ＥＤＴＡ） 一１５ｕｌの４■／１１１ミクロベルオキシダーゼストンク溶液 一７５μ！のダイアザバイサクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）の４００　ｇ／　ｍｌ 溶液 一３７５μ！のＰＢＳ−ＥＤＴＡ中の２５０ミリモルルミノール溶液 抗体試料からの内生）１２０□の寄与を、すべて除くために、１００μ！抗体／ 基質試料を９７μｌの反応混液と混合し、室温で１５〜３０分インキュベートし た。次に、３μｌのＤ−アミノ酸オキシダーゼ（３，６モル硫酸アンモニウム４ ．２■／ｌｌのストック、ｐ［１６，５）を反応混合物に加え、混合し、ルミ７ ノセンスを６分間にわたってモニターした。８つのハイブリドーマが、陰性対照 のシグナルの２倍を越えるシグナルを生じた。これらのハイブリドーマのうち、 ４つはクローニングの後安定な抗体産生細胞であった。腹水を、ＨＰＬＣでのア ツセイ用に用ホスホネートエステルハプーン　の１゜！ＢＳＡ−３ＨとＫＬＨ− ３Ｈは、前の例で記述されたように調製した。蛋白質のそれぞれ５■を、５■の ０−［（６−マレイミド）へキサニル］アミノ〕　（２−フェニル−エチル）ホ スフィニル酪酸ジナトリウム塩（）＼ブテンは上記の例４において記述したよう に調製された）を、室温で３時間混合した。結合物は、非結合ノーブテンを除去 するためにＰＢＳに対して透析した。 マウスの　感　ハイ　Ｉ　ドーマの札ｌＩ　び　Ａゞに・　る　のス　ｌ−ニン グ ８週齢のＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃのマウスを、腹腔内（Ｉ　Ｐ）投与により、完 全フロインドアジュバント中で乳化した５０ｔｔｌのハプテン−ＫＬＨ結合体で 免疫感作した。マウスは、ＩＰで３週間及び８週間後に、不完全フロインドアジ ュバント中の１０μｇのアンチゲンで、ＩＰで強化免疫感作した。ＥＬＩＳＡに よる逆血清力価は、２５．６００であった。最後の注射の４週間後に、ＰＢＳ中 のＩＯμｇの抗原を肺臓内に注射した。マウスは、その３日後に犠牲死させ、肺 細胞と５Ｐ２１０ミエローマの融合を、標準的方法で遂行した。ＥＬＩＳＡによ り、４２のハイブリドーマが、ハプテン−ＢＳＡ結合体に対して抗体を産生じた 。そして、拮抗阻害ア・ンセイにおし）て、遊離ハブテンによって阻害されるこ とができた。１つを除いてすべてが、Ａｃ−ハブテンとシス−マレイミド−リン カ−ハブテンの両方と結合した。 ア・・セイ ４１の上清液からの抗体を直接に前に記述された化学ルミネッセンスアッセイで 、以下の改変を行って、Ａｃ−Ｌ−ｐｈｅ−Ｄ−ａｌａとＡｃ−Ｄ−ｐｈｅ−Ｄ −ａｌａに対する活性について直接測定した。濃縮を行っていない上清の（それ ぞれ０．５ｍｊ２）一定量を２試料ずつ１１ＶＩｌの１ミリモル基質溶液と混合 し、３７°Ｃで２−８日間インキュベートした。反応混液には、ミクロペルオキ シダーゼの代りに西洋ワサビペルオキシダーゼの２■／ｃａｌ！ストンクを用い た。８つのハイブリドーマが、７１（−［］−］ｐＨｅ−Ｄ−ａｌａ基に対して 陰性対象の２倍をこえるルミネンセンスシグナルを生じた。 ４１のハイブリドーマは、いずれもＡｃ−Ｌ−ｐｈｅ−Ｄ−ａｌａ基質について 、陽性のルミ７ノセンスシグナルを生じなかった。８つのハイブリドーマのうち ４つは、クローニング後も安定な抗体産細胞であり続けた。４つのうち１つは、 Ａｃ−Ｌ−ｐｈｅ−Ｄ−ａｌａ基ｔに対しても陽性のルミネンセンスシグナルを 生した。４つのクローニングを行ったハイブリドーマからの抗体上清液の１０倍 の濃縮物を、Ａｃ−Ｄ−ｐｈｅ−Ｄ−ａｌａと、シス−マレイミド−リンカ−Ｄ 　−ｐｈｅ−Ｄ−ａｌａ基質に対する触媒活性について、以下の改変化学ルミ不 。 センスアッセイによって、再スクリーニングを行った。 濃縮した抗体、０．２３＋ａｆｆを０．４８ｍＪ２の１ミリモル基質のストック 溶液（２０ミリモルトリス塩酸、ｐＨ８，０中）とともに、３７°Ｃで一夜イン キユベートした。抗体１基質混合物の１部一定量（３４μりを、次に６６μ２の ２０ミリモルトリス塩酸と３μ２のＤ−アミノ酸オキシダーゼと混合した。３分 後に９７μｌの反応混液（７１部の５０ミリモルトリス塩酸、ｐＨ９，ｏ；２５ 部のトリスバッファー中の２５０ミリモルルミノール及び１部の１０ミリモルト リス−塩酸、ｐＨ８，０中の４■／ｌａｎにおけるミクロペルオキシダーゼ）を 注入しルミネッセンスを測定した。ハイブリドーマのうち２つは、両基質につい て抗体単独で得られたシグナルの■標準偏差よりも大きい陽性ルミネッセンスシ グナルを生じた。次に腹水を調整し、抗体を、この分野の技術で知られている方 法で精製し、ペプチド結合の加水分解を触媒するのに使用する。 ■１主 ジアルキルホスフ　−ハ　−ン　のｔＥＪにＪＢＳＡ−３ＨとＫＬＨ−３Ｈを前 に記述したように調製した。上記の例５において調整されたハブテンである（（ ６−マレイミド）ヘキサノイル〕アミノー２−フェニルエチル（２−カルボキシ −１−プロピル）ハイドロキシ−亜スルホン酸（６■）を水に溶解した。そして 、２つの蛍白質それぞれ５■と室温で３時間混合した。結合体をＰＢＳに対して 透析した。遊離チオールの分析により、ハブテンのＢＳＡとＫＬＨ（６４，００ ０の分子量を使用して）の比は、それぞれ８：１と３：１であることが示された 。 マ　の　宰　バイブ１−マのｉ、＋１　の　人゛′　についての　のスフ１−ニ ング ９適齢のＢ　Ｓ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスを、完全フロインドアジュバント中で乳 化させたジアルキルホスフィネートハプテン−ＫＬＨ結合体５０μｇで腹腔内（ １，Ｐ、　）注射で怒作した。マウスは、３，７．１０．　そして、１７週間の 後に、不完全フロインドアジュバント中で乳化した１０μｇの結合体で、１．　 Ｐ、で強化怒作した。ＥＬＩＳＡによる逆血清タイターは、１０２．４００であ った。ＰＢＳ中の１０μｇの結合体での最後の注射は、肺臓内に６週間後に行っ た。マウスは最終注射の３日後犠牲死させた。 融合は、Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃ肺細胞と融合の相手としての５Ｐ２１０ミエロ ーマを使用しての標準法によって遂行した。ハイブリドーマはハブテン−ＢＳＡ 特異的抗体酸性につき、ＥＬ　Ｉ　ＳＡによってスクリーニングを行った。１０ のハイブリドーマは、ハブテン−蛍白質結合体への結合をＡｃ−ハブテンによっ て拮抗的に阻害された抗体を産生した。 これらのハイブリドーマは、次にモノクローナル性を確かめるためにクローニン グを行う。 炎上ｌ ホスホノアミ−−のｉ６′１ ＢＳＡ−３ＨとＫＬＨ−３Ｈは、非結合Ｔｒａｕｔ試薬ｐＨ８，４の５０ｍＭホ スフェートがゲル濾過によって除去されたことを除けば、前に述べた如くに調整 した。例３において上記の如く調整されたハブテン〔（６−マレイミド）ヘキサ ノイルシアミノ（２−フェニルエチル）ハイドロキシホスフィニルＤ−アラニン （７−１０■）を２つの部分にわけ、ＢＳＡ−３ＨとＫＬＨ−３Ｈのそれぞれ５ ■を、室温で３時間混合した。結合体は、ｐＨ８，０でＰＢＳに対して透析し、 次に一２０°Ｃで凍結保存した。 チオールの決定の結果、２６ハブテンはＢＳＡ分子に結合し、１２のハブテンが 、ＫＬＨに（分子量を６４　、０００と仮定し）結合していることが示された。 これらの結合を、Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスに注射した。 炭Ｉ立 ヒトレニンの°゛フー・ブ″Ｗ　るモノクロール　の　、スクリーニング　び　 についての力抜論 その作用が、レニンアンギオテンシンカスケードを開始するアスパラギン酸プロ ティナーゼであるレニンの阻害は、近年において盛んに研究の対象とされている 。レニンの阻害を通しての高血圧の治療のための潜在能力があるために、天然の 基質であるアンギオテンシンノーゲンのペプチド配列に基いた強力な種々のレニ ンの阻害剤の合成を産んだ。これに替る方法は、レニンに対する蛍白質分解性抗 体である。 ヒトレニンのフラップ領域は、Ｔｈｒ　８５とＧｌｙ　８６のアミノ基と、相互 作用するＴｙｒ　８３のカルボニル基へと導＜４つのアミノ酸残査のループ領域 を有するヘアピンであることが報告されている（３１）。ヒトレニンの〔８０− アピン構造をとっていることが見出された。 本例においては、モノクローナル抗体は、本発明による抗原を含むジフルオロケ トンで誘発されている。モノクローナル抗体は、ヒトレニンの残基８５と８６の 間でペプチド配列の開裂を触媒する。 残基８５と８６は、触媒的部位中に基質を保持する“フラップ領域を構成してい るので、この部分の開裂は、触媒的機構の破壊をひき起す（３２）。合成ペプチ ド断片（配列８ｌ−９０）に対して誘発されたウサギポリクローナル抗血清が、 その合成ヒトテトラデカペプチド基質によって測定したとき、ヒトレニン活性を ４０％だけ阻害することができることが、以前に示されている（３３）。 ヒトレニンのこのフラップ領域に対する触媒抗体を作るために、（ＴＳ）が標的 アミド（ペプチド〕結合の類縁体を表すサイクリックペプチドハブテンツクペプ チドハブテン、ＳＴ　（ＴＳ）Ｇが発明にしたがって、ジフルオロケトン、遷移 状態類似体トリペプチドに相当するＣＬＲＹＳＴ　（ＴＳ）ＧＴＶＣの合成は、 固相法にしたがって行い（３４Ｌその無水物を通じて全ペプチドの中に組込む。 完成したペプチドは、トリフルオロ酢酸を使用して全部の保護基をはずし、固体 支持体から開裂させる。 ペプチドの閉環は、２つの末端システィン残査の間にジスルフィド架橋結合を生 しさせるために、ペプチドを低濃度で１時間水溶液（ｐＨ８）中で放置すること によって達成される。ペプチドのＮ末端アミノ基によってマウスを免疫感作する ための担体蛋白質に結合することができる。 Ａ、ユ１４糺製 １、ご１１」づ針象戊 ペプチドハブテンは、ポリアミド−Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ　（珪藻土）複合体樹 脂（３４）を用いた固相技術によって合成される。側鎖の保護基は以下の通りで ある：０−ｔｅｒｔ−ブチル（チロシン、グルタミン酸、セリン、スレオニン） ；Ｎ−４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（アルギニン ）；及びＳ−トリチル（システィン）。 Ｎ官能基の１時的保護は、ピペリジン／ＤＭＦ　；　２０／８０で１０分処理す ると除去されるフルオレニルメトキシカルボニルによる。力・ンブリング反応は 、ＦＭＯＣ−アミノ酸無水物（３４）を使用して行われる。保護されたペプチジ ル−樹脂は、トリフルオロ酢酸／チオアニゾール／ｍ−クレゾール／チオフェノ ール／エタンジチオール溶液；　９０／２／２／２／４で３時間処理して完全に 脱保護を行う。濾過の後、濾液を真空下で小量にし濃縮する。エーテルを加え、 ペプチドの沈澱を得る。エーテルの上清を除き、ペプチドの沈澱を、２度エーテ ルで洗い、カッコで囲った部分が、発明のジフルオロケトン遷移状態類似体トリ ベブタイドアイソステアであるペプチドハブテンを得る。 Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−［５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃ−ＣＦｚ−Ｇｌｙｌ　 −Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ２、さ１叉ヱ上Ｌブ±２夏輩ｌ ペプチドハブテンは、２つの末端システィン残基の間に、ジスルフィド結合を形 成閉環することによって、“″β−ヘアピン”配置を得る。ジスルフィド結合は 、１ｚｍｌあたり０．３　ｍｇのペプチドの濃度で、水溶液（ｐＨ８）を、空気 酸化することによって、１時間で完了する。次に、酸化生成物を凍結乾燥によっ て取出し、ＨＰＬＣによって精製する。 ３、ハブ−ンの日　への　Ａ 環状ペプチドハブテンを グルタルアルデヒドを用いてキーホールリンベットヘモシアニン（ＫＬＨ）に結 合する（３５）。結合効率は、反応混合物に加えた微量の１２５１ペプチドの結 合によって５０−８０％と算定される。 Ｂ、モノ　ロー　ル　の１１＋とスフ１−ニング完了フロイントのアジュバント 中のＫＬＨ結合ペプチド（５０μｇ）を、Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスに注射 する。ハイブリドーマ融合は、５Ｐ２１０ミエローマを融合パートナ−として使 用し、標準的方法により行う。融合の結果性ずるポリクローナル抗血清応答と分 泌ハイブリドーマ細胞を、ＥＬＩＳＡによる結合活性についてスクリーニングす る。 ミクロタイタープレートのウェル（Ｆａｌｃｏｎ　３９１５Ｐｒｏｂｉｎｄ　、 　Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　Ｌａｂ＋ｍａｒｅ　ＣＡ　、Ｕ　Ｓ　Ａ ）を、トリス塩酸バッファー（０，１モル、ｐＨ９，６）中の５０μＬのペプチ ドまたはレニン（５μｇ／ｍＬ）でコートする。 プレートを、まず３７°Ｃで３０分間、次に室温で一夜インキユベートする。ト ウィーンを含むホスフェートパンファー食塩水（Ｐ　Ｂ　Ｓ　−Ｔｗｅｅｎ　０ ．１％、ｐＨ７，４）で３回洗浄した後、１％ｐＨ７，４のＰＢＳ−ＢＳＡ中の 抗血清の５０μＬの連続希釈物を、ペブタイドでコートした２つずつのウェルに 加え、２時間３７°Ｃでインキュベートする。プレートを、Ｐ　Ｂ　Ｓ　−Ｔｗ ｅｅｎ　Ｏ，１％で３回洗い、ウェルは次にに５００に希釈した５０１１Ｌのア ルカリホスファターゼで標識したヤギ抗−マウスＩｇＧ　（Ｓｉｇｍａ。 ＭＯ，ＵＳＡ）で処理する。インキュベーションは３７°Ｃで１時間行う。 Ｐ　Ｂ　Ｓ　−Ｔｗｅｅｎ　Ｏ，１％でさらに十分洗浄してから、門ｇＣＬ　と Ｚｎ　Ｃ１ｚ　、　１／Ｌを含む０．１モルグリシン−ＮａＯＨハンフｙ　（ｐ Ｈ１０，４）に熔かした１５０ｕＬのアルカリホスファターゼ基質（２錠／Ｓｉ ｇｍａ　１０４　１０５の１０ｏ＋ｆ）と共にインキュベートする。酵素反応は 、３７°Ｃで２時間進行させ、５０μＬのＮａ、ＣＯ３（１，５Ｍ　）の添加に よって停止する。 ４０５　ｎｍの吸光度を、ＴｉｔｅｒｔｅｃｋマルチスキャンＥＬＩＳＡリーダ ー（Ｆｌｏｗ　１ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　）で読みとる。 力価の表現は、吸光度に陰性対照（１：１００に希釈した、とっておいた正常マ ウス血清からなる）の３倍の吸光度を与える最大希釈倍数をかけることによって 決定する。 このスクリーニングアンセイにおいて、ペプチド、レニンまたは両方に対して、 陽性の反応を与えるハイブリドーマをさらに研究に用いる。　ｒｇＧは、腹水か らＢａｋｅｒｂｏｎｄ　Ａ　Ｂ　Ｘ　ＨＰ　Ｌ　ＣカラムでのＨＰＬＣによって 精製する。 Ｃ，ヒ　レニンの“ツー・・プ゛６　に　・なに　るベプ　゛の デカペプチド基質（２，７μモル） ＨｚＮ−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｇ　１ｙ−Ｔｈｒ−Ｖａ ｌ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−ＧＯ！を、上に概略を示した手順によって調製された触媒 抗体とインキュベートし、反応を混合物の逆相ＨＰＬＣ解析によってモニターす る。反応は、触媒作用のある抗体による高Ｋｃａｔのための最適ｐＨにおいて行 われる（最適ｐＨは、発色性ｐ−ニトロアニリド基質、 または蛍光性のクマリン基質 を使用し、ｐＨの変化とともに、開裂部位のＣ末端側の残基についての触媒抗体 の結合玉名ルギーを考慮に入れて決定する）。 デカペプチド基質の開裂についての最良のＫｃａｔ値を示す抗体は、ヒトレニン を阻害するそれらの能力について試験する。 Ｄ、ｌ：’　のヒ　レニンに・　る　人トその“ツー・・プ”６　に番る　５− ８６　の　による　、′　の 血漿レニン活性の阻害−レニン活性を阻害する触媒抗体の能力−は、高レニン活 性（４０ｎｇのアンギオテンシンＩ／ｈ／ｍＬ）をもつヒト血漿のプールについ て試験する。血漿（２５μｌ）を、１％ＥＤＴＡ　（最終容量０．２ｍＬ）を含 むＰＢＳ（ｐＨ７，５）中の１００μＬの触媒抗体で、種々な時間でプレインキ ュベートする。次にゼロオーダーの挙動を確実にするために、過剰のプラズマレ ニン基質（：２００ｐモル）を加える。そして、混合物を３０分３７°ＣでＰＢ Ｓ（ｐＨ５，７）中でインキュベートする。触媒抗体の最終希釈は、１：５と１ ＝５０である。生成するアンギオテンシンＩをラジオイムノアンセイで測定する （３６）。ブランクは相当するエンザイムの不在の溶液を同じく希釈することに よる。生成したアンギオテンシン■の量は、手つかずのレニンで観察されるもの よりも少く、したがって、′フラツジ“領域における残基８５−８６の開裂と阻 害を示している。 倒」」− ＨＩＶ　１２０コー　１゛のペプ　イド　４゛抗原性遷移状態類似体のｉｎ　ｖ ｉｖｏ調製Ａ、五胤塵■製 ＨＩＶ　ｇｐ１２０コート蛋白質からの−Ａｌａ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔ ｈｒ−へ５ｎ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−オクタペプチド配列は、Ｔ４ヘルパー／インデ ンサー細胞の０ＫＴ４抗原とのウィルス相互作用にとって重要である。このオク タペプチドに配列が同一であるか、極めて類似した合成ペプチドは、この抗原レ セプターに対するＨＴＶの付着を阻害する（３７）。コンピューターの助けを借 りた検索によって、エプスタイン−バーウィルスのエンベロープ領域にお（１て 見出された１つのペプチドに対して相同性が示された。 その上、ＨＴＶのオクタペプチド、ＨＩＶオクタペプチドとリンパ腺症ウィルス （ＬＡＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウィルス（ＨＴＬＶ−Ｉ［Ｉｂ）単離物において 存在するペプチドとの間に近い相同性が存在する。ＨＩＶペプチド゛とウシ膵臓 リボヌクレアーゼＡ　（ＲＮＮアーゼ）の１９−２６の残基を含む配列との間に 、さらに相同性が存在する。この配列は、残基２０と２１の間、及び２１と２２ の間のＲＮアーゼの露出したスブチリシン開裂部位を含む（３８）。 発明によるペプチドハプテンは： （１）　Ａｌａ−［５ｅｒ−Ｕ−Ｔｈｒｌ　−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ −Ｃｙｓ（２）　−Ａｌａ−５ｅｒ−［Ｔｈｒ−［Ｊ−Ｔｈｒｌ−Ｔｈｒ−Ａｓ ｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ（３）　−Ａｌａ−３ｅｒ−Ｔｈｒ−［Ｔｈｒ−ｔｌ−Ｔｈ ｒｌ　−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ（４）　−Ａ１．ａ−３ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ −［Ｔｈｒ−［１−Ａ５ｎｌ−Ｔｙｒ−ＣｙｓＵが本発明のハプテンの原子のい ろいろなアミド結合の類似配列（例えば式Ｉのハブテンにおいては、ＵはＡであ り、式■のヘプテンにおいてはＵはＡ−Ｚである）、すなわち、前に記述された ような原子の配列を表すジペプチド類似体アイソステア（カッコ内に示されてい る）が、例１９において記述されたように、ペプチド中に組込まれる。各ペプチ ドハブテンは、クロス−リンカ−であるニーマレイミドベンゾイル−Ｎ−ハイド ロキシサクシニミドエステルを利用して、末端システィン残基を通じて担体蛋白 質であるキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）と結合させる（３９）。 Ｂ、モノクロ−ル　のｆ０′１ Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスを、完全フロインドアジュバント中で乳化させた ＫＬＨ−ペプチド類似体結合体で免疫感作した。各マウスから血液試料を得、血 清を遠心によつて分離し、４°Ｃで貯蔵する。この方法で得られた血清は、標準 エリザ操作によって、原型の遷移状態類似体抗原に対する結合活性についてスク リーンされる。上に述べたように、免疫感作し、遷移状態類似体ペプチド抗原と の反応についてアッセイした抗体産生マウスは犠牲孔させ、ｌｌ１１！臓を取出 し、上述の例１９Ｂに記載したように５Ｐ２１０ミエローマ細胞を使用してハイ ブリドーマを調製した。 遷移状態類似体を含むそれぞれのペプチドに対する抗体の結合は、事実上、上述 の例６において記載されたように遂行される。モノクローナル抗体を分泌し、陽 性の結合反応を与えるハイブリドーマをさらに検討するために選択する。　Ｉｇ Ｇを腹水からＢａｋｅｒｂｏｎｄ　Ａ　Ｂ　Ｘ　ＨＰ　Ｌ　ＣでＨＰＬＣを行っ て精製する。 ±２２ ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）を選択的に阻害するウニー■ニ透＆ Ａ、症濃夏皿製 ジペプチド遷移状態アイソステアは、例１９チドの中に組込まれ、ハブテンを与 える。但しＵは本発明の詳細な説明において記述された如くである。 Ｃ）Ｉ（ＯＨ）Ｃ）１３　Ｃ）ｌ（ＯＨ）ＣＨ３−Ａ　Ｉａ−５ｅｒ−［ＮＨ− ＣＨ−Ｕ　−ＣＨ−ＣＯＩ　−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−得られるハプ テンは、ＨＩＶ　ｇｐ１２０ヤギ蛍白質の１部を模倣するようにデザインされて いる。合成ペプチドは、文献の操作の改変を用いて、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ免疫感作 操作において使用される（４０）。牌細胞は、２０％ウシ胎児血清、５×１０〜 ５Ｍ　β−メルカプトエタノール、２ｍＭグルタミン及びＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　 ｃマウス胸腺細胞からの５０％ならし培地とともに、５０％の新鮮なイーグルの ＭＥＭ　（最小必須培地）からなる培地中で、１０６細胞／ａａｌ！において培 養する。ならし培地を供給するために、胸腺細胞を上記と同じイーグルＭＥＭ培 地において、３−５Ｘ１０”細胞／ｍＬにおいて培養する。４８−７２時間後に 培地を除去し、濾過によって殺菌し、直ちに釦ν１ｔｒｏ活性化に使用する。抗 原を約１μｇペプチド／ｍＩ！に等しい濃度において、肺細胞培地に加える。牌 細胞は、抗原の存在において、培地変更を行うことなく、４日間培養し、後にハ イブリッド形成を行う。 ハイブリッド形成は、５ａｌｋ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅのＣｅ１ｌ　Ｄｉｓｔｒｉ −ｂｕｔｉｏｎ　Ｃｅｎｔｅｒから得られるマウスプラスマ細胞腫細胞系４５　 ６ＴＧＬ・７で行う（４１）。牌細胞（新たに単離されるか、ｉｎｖｉ　ｔｒｏ 活性化培養から）とブラスマ細胞腫をセリンを含まないＥａｇｌｅｓ　Ｍ　Ｅ　 Ｍ中で２回洗い、次に、前に文献に記載されたように、ＰＥＧ１００Ｏを用いて 融合する（４２）。ハイブリッドは、培養物をＨＡＴ（４３）で処理することに よって選択する。ペプチド遷移状態類似体と反応性（ＥＬＩＳＡアッセイによっ て判断されるように）の抗体を産生ずるハイブリッド細胞を、親のブラスマ細胞 腫からのならし培地中における限界希釈法によってクローニング及び再クローニ ングを行う。 遷移状態類似体を含んでいるそれぞれのペプチドまたはウィルスそのものに対す る抗体の結合についてのスクリーニングは、事実上、上記１９の例において記載 された如く遂行される。陽性結合反応を与えるモノクローナル抗体を分泌するハ イブリドーマは、さらに検討を行うために選ばれる。ＩｇＧは、ＨＰＬＣによっ てＢａｋｅｒｂｏｎｄＡＢＸＨＰＬＣによって、腹水から精製される。この分野 で普通に用いられる技術の１つにより遷移状態類似体を含まないペプチドに対し て試験できることが理解される。 ウィルスの複製アッセイは、培地が２００μＬを含むミクロチューブウェル中で 繁殖させることを除けば、事実上文献において記述されるよう行われる（４４） 。ｉｎｖ　ｉ　ｔｒｏ免疫感作操作から得られた精製抗体の等級づけ濃度、また はバッファー単独を、各２５μＬずつ、２５μＬの５０ＴＣＩ　Ｄ５０　ＨＩ　 ＬＶ−ＤＩＢと共に５％二酸化炭素下で、３７°Ｃで１時間ブレインキュベート する。 ブレインキュベーションの後、Ｈ９細胞（２０％熱不活性化ＦＣ３を補った１５ ０μＬＲＰＭＩ−０４０中の１×１０５細胞）をウェルに加え、０．１部ｇ　ｌ １ｌ−’からｌ０ｌｇ　ｍｌ−’の範囲の最終抗体濃度を得る。ミクロタイター プレートを５％ＣＯ□中３７“Ｃで１４日間インキュベートする。細胞に、３日 目、７日目及びＩＯ０日目１００μＬの細胞不含上清を新鮮な培地と交換し、こ の期間中には、さらに抗体を加えない。細胞不含上清（１００μｆｆ）は、ＲＩ Ａ　（Ｄｕｐｏｎｔ　、ＮＥＫ−０４０）によって、ｐ２４抗原について分析し た。Ｐ２４の量は、ウィルスの感染と複製の程度と相関するので、対照抗体で処 理したウィルスに較べて有意なＰ２４の減少を有する触媒抗体で処理したウェル は、触媒抗体によってｇｐ１２０の開裂から生ずる阻害を示す。 Ｃ８１６６の融合アッセイは、文献に記載されている（４５）。３つのモノクロ ーナル抗体（クローンＡＨＩＶ１．６；ＡＨＩＶｌ、３とＡＨＩＶ２．０）を、 ２時間アッセイで試験する。ＨＩ　ＬＶ−Ｉ［［Ｂで慢性的に感染しているＨ９ 細胞（ＩＸＩＯ’）を、９６−穴プレートの中の１５０μＬ培地の抗体の種々の 濃度でブレインキュベートする。アッセイはすべて、３試料ずつで行った。５％ のＣＯｘ中で３７°Ｃで１時間インキュベーションを行った後、５０μＬ中３Ｘ １０’　Ｃ８１６６細胞（ＨＴＬＶ−Ｉで形質転換した謄帯リンパ球）をウェル に加える。抗体の最終ウェル濃度は、４１部ｇ　ｍｌ−’と５部ｇ　ｔａｒｔ− ’である。ＯＫ　Ｔ　４　Ａ　（Ｏｒｔｈｏ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　）を２ ５μｇ−ｌ−１でプレインキュベーションしたものを、対照として役立てた。プ レートを３７°Ｃで５％ｃｏ２中２時間インキュベートしてから、シンシチウム （３つのリンパ球細胞の直径よりも大きいふくらんだ細胞質）を数える。計数中 の偏りをさけるために、試料にコード番号をつける。 り０−７ＡＨｒ　Ｖ　１．３．　ＡＨＩ　Ｖ　１．６とＡＨＩＶ２．０の抗ウィ ルス活性を、ＨＩＶ−１の複製と細胞融合アッセイにおいて試験する。図２７は クローンＡＨＩＶ１．３による感染Ｈ９細胞のｐ２４ｇａｇ産生の用量依存性阻 害を示す。図２８は、クローンＡＨＩＶｌ、３．ＡＨＩＶｌ、６及びＡＨｒＶ２ ．０によるＨＩＶ誘発による細胞融合の用量依存性阻害を示す。 ＨＩｖｇｐ１２０の露出したペプチド配列に組込まれた遷移状態ジペプチドアイ ソステア類似体でのｉｎ　ｖｉｔｒ。 免疫感作によって誘発された触媒性モノクローナル抗体は、リンパ球上のＣＤ４ レセプターに対する結合に関するウィルスコブロチインの重要な領域の開裂をひ き起すことによって、ＨＩＶウィルスによる感染を防ぐことができる。触媒的モ ノクローナル抗体は、蛋白分解酵素の作用に類似した方法で選ばれた配列（例え ば、例２０において示されているオクタペプチドの左から最初の２つのスレオニ ン残基の間）におけるペプチド結合を開裂する。オクタペプチドまたはａｐ１２ ０の抗体で触媒される加水分解の機構には金属イオンは関与せず、抗体の活性部 位における核試薬が、もしくは抗体結合部位におけるアミノ酸残基によって活性 化された水の核性付加が関与するものと思われる。 拠ｌ主 ２つの　のスレオニンーグ１シン　人　４５と１２　１３　”・−トーー゛カペ プチドにおしるスレオニンーグ１シン　人、９と１０の亡　・ この例においては、触媒的抗体が、２つの他のスレオニン−グリシン結合、１つ は残基４と５、他の１つは、残基１２と１３、を含むテトラデカペプチドの残基 ９と１０のスレオニン−グリシン結合を開裂する目的のために誘発される。 触媒抗体は、テトラデカペプチド抗原 Ａ　Ｉａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ４−Ｇｌｙｓ−Ａｌａ−Ｖａｌ−（Ｓｅｔ− Ｔｈｒｑ−Ｔ、Ｓ、−Ｇｌｙ　ｌ　Ｏ］−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ＋ｚＧｌｙ＋３−Ｖａ ｌ。 に対して例１９において記述される方法論によって誘発される。抗原中において 、（Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔ、Ｓ、　−Ｇｌｙ　）によって表されるトリペプチド遷 移状態類似体アイソステアが例１９において記述されているように、その無水物 を通して組立てられたペプチドに組込まれ、上に示されるテトラデカペプチドを 生ずる。ＡＢＸＨＰＬＣクロマトグラフィーによって腹水から単離され、テトラ デカペプチド抗原におけるトリペプチド遷移状態類似体に対して特異的であると して同定された抗体は、テトラデカペプチド基質 Ａｌａ−シａｌ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−ＧＩｙ−Ａｌａ−シミｌ−５ｅｒ−Ｔｈｒ− Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ。 とともに、３７℃で約１時間インキュベートする。 反応混合物は、次にＨＰＬＣによって分析する。酢酸（３Ｍ）を加え、試料を１ ０分間遠心分離する。得られる上清の一部一定量を、Ｖｙｄａｃ　Ｃ〜１８分析 カラムを使用して、ＨＰＬＣによって分析する。２１４ｎｍにおける吸光度をモ ニターし、分画を集める。得られたペプチド分画は、標準アミノ酸分析と配列決 定によって分析する。触媒性抗−遷移状態類似体の作用からの開裂産物の分析に より、２つのペプチド断片、すなわち、ノナペプチドＨ，Ｎ−Ａ　ｌａ−Ｖａ　 １−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｇ　１ｙ−Ａ　Ｉａ−Ｖａ　ｌ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−ＣＯｚ Ｈ。 と、ペンタペプチドＨｚＮ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＣＯｚ Ｈを生ずることが示される。もとのテトラデカペプチド基質中の他のＴｈｒ−Ｇ ｌｙ残基においては開裂がみられず、本抗体が本発明のトリペプチド遷移状態類 似体アイソステアに対してだけ、極めて厳密な特異性をもつことを示している。 皇−」Ｌ二（−献 １　、　Ｓｅｅ　Ｃｅｍｉｓｔｒ　ｏｆ　Ｅｎｚ　ｍｅ　Ａｃｔｉｏｎ　、　Ｃ ｈａｐｔｅｒ　ｌ＋Ｍ、１．Ｐａｇｅ　、　ｅｄｉｔｏｒ　（ｅｌｓｅｖｉｅｒ 　、　Ａｍ５ｔｅｒｄａｎ＋　１９８４）。 ２、　Ａ、Ｄ、　Ｎａｐｐｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　”Ａ　５ｔｅｒｅｏｓｐｅｃ ｉｆｉｃ　Ｃｙｃｌｉｚａ−ｔｉｏｎ　Ｃａｔａｌｙｚｅｄ　ｂｙ　ａｎ　Ａｎ ｔｉｂｏｄｙ　”　、　５ｃｉｅｎｃｅ　。 Ｉ主ｌ、１０４１−１０４３　（１９８７）。 ３、　Ａ、　Ｔｒａｔａａｎｔａｎｏ　ｅｔ　ａｌ、、”　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　 Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙａｔ　ａｎ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　５ｉｔ ｅ　Ｅｌｉｃｉｔｅｄ　Ｂｙ　Ｍｅｃｈａｎ−４ｓｔｉｃ　Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ 　ａ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ａｎｔｉｇｅｎ″、　Ｐｒｏｃ。 ハエ１．Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ、８３．６７３６−６７４０（Ｉ９８６）。 ４　、　Ｈ，Ｗｈｉｔｅ　ａｎｄ　Ｗ、Ｐ、　Ｊｅｎｃｋｓ　、　Ｊ、Ｂｉｏｌ 、　Ｃｈｅｍ、、　２５１＋ｐ、　１６８８（１９７６）；　Ｈ，１４ｈｉｔｅ 　ｅｔ　ａｌ、、　ｉｂ旦、　１７００゜５、呵、Ｐ、　Ｊｅｎｃｋｓ　＋　Ｓ 　ｎｉ　ｏｓｉａ　ｏｎ　Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｂｉｏｌｏ。 １．６５　（１９８７）。 ６、　Ｈ，Ｍ、　Ｇｅｙｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｉｎ＋ｍｏｎｏｌｏ　 １ｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　＋１０２．２５９−２７４　（１９８７）。 ７、Ｈ，Ｍ、　Ｇｅｙｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ’ｌ　Ａｃａ ｄ　、　Ｓｃｉ　。 」銃、８２，１７８−１８２　（１９８５）。 ８、　Ｊ、Ａ、　Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ　、　５ｃｉｅｎｃｅ　、Ｌ２ｉ、９３２ −９４０　（１９８５）。 ９、　Ｔ、Ｐ、　Ｈｏｐｐ　ａｎｄ　Ｋ、Ｒ，Ｗｏｏｄｓ　、Ｐｒｏｃ、　Ｎａ ｔ’ｌ　Ａｃａｄ　。 」亘、」、ユニ、３Ｂ２４−３８２８　（１９８１）。 １０、　Ｊ、　Ｎｏｖｏｔｎｙ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ’１．　 Ａｃａｄ　、　Ｓｃｉ。 ｎ影（１９８６）。 １１　、　Ｈ，Ｍ、　Ｇｅｙｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅｎｃｅ　、　Ｌ ３ｉ。 ｉ　１ｓ４　（１８７８）。 １２　、Ａ、Ｆｅｒｓｈｔ　、Ｅｎｚ　ｍｅ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｌ ’ｌｅｃｈａｎｉｓｍ　。 ２ｄ　ｅｄ、＋　４　３　３　４　３　６　（Ｗ、Ｈ，Ｆｒｅｅｍａｎ　ａｎｄ 　Ｃｏ、。 Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、　１９８５　）　。 １　３、Ｄ、Ｐｉｓｚｋｉｅｗｉｅｗｉｃｚ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｎ＋ 、Ｂｉｏ　ｈ　ｓ。 Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、、　Ａ」■泣、１１７３　１１７８（１９７０）。 １４　、Ｔ、Ｇｅｉｇｅｒ　ａｎｄ　Ｓ、Ｃ１ａｒｋ　、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ ｉ、＋ｌ」じｕユ、７８５−７９３　（１９８７）。 １５、Ｍ、Ｓｈｉｍａｚａｋｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ ｌ、＋ｌＯ＋３１３９　（１９８２）。 １６　、Ｇ、０ｓａｐａｙ　ｅＬ　ａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ’、Ｐｅｒｋ ｉｎ　Ｔｒａｎｓ。 １．２４８５　（１９８４）。 １７、Ｓｅｅ　Ｄ、Ｈｅｒｓｃｈｌａｇ　、’　Ｔｈｅ　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｉｎ ｄｕｃｅｄ　Ｆｉｔａｎｄ　Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ　Ｃｈａｎｇｅｓ　 ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｅｓ　１ｎＳｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　Ｃａｔａｌｙｓ ｉｓ　”　、　影μ匹恨ユ匡０μ畦■ＬＬ、−巨−，６２−９６（１９８８）。 １８、Ｅ、に、Ｂａｙｌｉｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋ ｉｎＴｒａｎｓ、Ｉ　、２４８５　（１，９８４）。 １９、Ｄ、Ｍ、Ｆｌｏｙｄ　、ＡＪ、Ｆｒ１ｔｚ　、Ｊ、Ｐｌｕｓｃｅｃ　、Ｅ 、Ｒ。 Ｗｅａｖｅｒ　、ａｎｄ　Ｃ，Ｍ、Ｃｉｍａｒｕｓｔｉ　、Ｊ、Ｏｒ　、Ｃｈｅ ｗ、。 ４７．５１６０　（１９８２）。 ２０、Ｅ、Ｄｕｒａｎｔｉ　ａｎｄ　Ｂｏｎｉｆａｚｉ　、Ｐ、　」衣ｌユ息邦 Ｊ１９７７、　４９４゜ ２１　、Ｊ、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ　、Ｋ、Ｇ、Ｈｏ１ｄｅｎ　、Ｒ，５ｎｅ ｅｄ　。 ａｎｄ　Ｃ，Ｄ、　Ｐｅｒｃｈｏｎｏｃｋ　、Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔｅｒｓ　２２゜ １８５５　（１９７７）。 ２２　、Ｓ、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ　＋　Ｍ、５ｅｎｄａｉ　＋　Ｍ、　Ｔｏｗｉ ｎｏｔｏ　、Ｓ。 １（ａｓｈｉｇｕｃｈｉ　、Ｔ、Ｍａｔｓｕｏ　、ａｎｄ　Ｍ、０ｃｈｉａｉ　 、ＣｈｅＩＩＩ。 Ｐｈａｒｍ−叱匝１３２，２６４６　（１９８４）；讐、Ｆ。 Ｈｕｆｆｍａｎ　、Ｋ、Ｇ、Ｈｏ１ｄｅｎ　、Ｔ、Ｆ、Ｂｕｃｋｌｅｙ　、ＩＩ ＬＪ、Ｇ、Ｇｌｅａｓｏｎ　、ａｎｄ　Ｌ、Ｗｕ　、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏ ｃ。 ９９、　２３５２　（１９７７）。 ２３、Ｄ、Ｄ、Ｍｉｌｌｅｒ　、Ｆ、−Ｌ、Ｈｓｕ　、Ｋ、Ｎ、Ｓａｌｍａｎ　 、ａｎｄＰ、Ｎ、Ｐａｔｉｌ　、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、　１９．　１８０　（ １９７６）。 ２４　、Ｋ、Ｂ、Ｉ＋Ｉｉｂｅｒｇ　、Ｇ、Ｍ、Ｌａｍｐｍａｎ　、Ｒ，Ｐ、Ｃ ｕ１ｌａ　。 Ｄ、Ｓ、Ｃｏｎｎｏｒ　、Ｐ、５ｃｈｅｒｔｌｅｒ　、ａｎｄ　Ｊ、Ｌａｖａｎ ｉｓｈ　。 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２１　、　２７４９　（１９６５）　。 ２５、Ｐ、Ｆｌｕｒｙ　ａｎｄ　Ｃ，Ａ、Ｇｒｏｂ　、Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｅｗ、Ａ ｃｔａ６６、　１９９１　（１９８３）。 ２６、Ｐ、Ｆｌｕｒｙ　ａｎｄ　Ｃ，Ａ、Ｇｒｏｂ　、）Ｉｅｌｖ、Ｃｈｅｍ、 Ａｃｔａ６６、　１９９１　（１９８３）。 ２７、Ｊ、Ｍ、Ｌａｍｂｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅ＋ｓ、、２２．　 ３９１３−３９２０　（１９８３）。 ２８、　Ｇ、Ｌ、　Ｅｌｌｍａｎ　＋　Ａｒｃｈ、旧ｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏ　ｈ 　ｓ、、ＬＬ。 ７０−７７　（１９５９）。 ２９、Ｐ、に、５ＩＩｌｉｔｈ　ｅｔ　ａｌ、、Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、 　〜Ｌｂ」−。 ７６−８５　（１９８５）。 ３０、Ｓ、Ｆａｚｉｃｋａｓ　ｄｅ　Ｓｔ、Ｇｒｏｔｈ　ｅｔ　ａｌ、、≦Ｉ　 Ｉｍｍｕｎｏ１３１、Ｃ，Ｌｉｕ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　、 Ｑ、６７５−６８３　（１９８８）。 ３２、Ｊ、Ｂｌｕｎｄｅｌｌ　ｅｔａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ　、３０４．　２７３ −２７５　（１９８３）。 ３３　、　Ｐ、　Ｃｏｒｖｏｌ　ｅＬ　ａｌ、、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｎ＋ 、、　ｑ。 ２９１３−２９１８　（１９８７）。 ３４　、Ｅ、Ａｔｈｅｒｔｏｎ　ａｎｄ　Ｒ，Ｊ、　５ｈｅｐｐａｒｄ　、Ｊ、 　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ。 Ｃｏｍｏｌｕｎ、、１１５１　１１５２　（１９８１）。 ３５　、Ｍ、Ｗｉｌｃｈｅｋ　ａｎｄ　Ｓ、Ｂａｎｎｉｇｅｒ　、Ｍｅｔｈｏｄ ｓ　Ｅｎｚ　ｍｏｌ、。 ユ、１５１−１５９　（１９８０）。 ３６　、Ｊ、Ｍｅｎａｒｄ　ａｎｄ　に、Ｊ、Ｃａｔｔ　、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ ｌｏ　＋工立、４２２−４３０　（１９７２）。 ３７　、Ｃ，Ｂ、Ｐｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ’１．Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ　。 ＵＳＡ、８主、９２５４−９２５８　（１９８６）。 ３　８、Ｍ、Ｒ，Ｐｉｎｃｕｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏ　ｈ　 ｓ、Ｒｅｓ。 Ｃｏｍｍｕｎ、　＋ユｌ、２４Ｂ−２５１（１９８７）。 ３９、Ｄ、Ｍ、Ｋａｔｚ　ａｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｎ＋１ｓｔｒ　、、ＬＬ 、６９０−６９７　（１９７９）。 ４０、　Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　ＣＲＵ　＋上ｉ　２７　（１９７ ７）。 ４１、　Ｍ、Ｄ、　５ｃｈａｆｆ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｅ１１．８．　４０５　 （１９７６）。 ４２　、　Ｃ，Ｍｉｌｓｔｅｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ　、１」ＬＬ、 ５５０（１９７７）。 ４３、ＪＪ、Ｌｉｔｔｌｅｆｉｅｌｄ　、Ｅｘ　ｔ’１．　Ｃｅ１ｌ　Ｒｅｓ、 、　ｉＬＬ。 １９０　（１９６６）。 ４４、　Ｄ、　Ｈｏ　、　Ｊ　Ｖｉｒｏｌ、、ｉ↓、２０２４　（１９８７）。 ４５　、Ｂ、Ｄ、Ｗａｌｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ’ｌ　Ａｃａ ｄ、Ｓｃｉ。 ＵＳＡ、ｉｉＬ、８１２０　（１９８７）。 さＳら ヤ（、ｌ必 壇幀萌　（２） へ１ｆ（）へ） ■ さ’１１−ｉ さ１−砧 ン１１１？ さ１）明 Ｏカ ニ′−＞１肖 （ｘｍ） １１外１砧 ’１１ｔ＋ｔ”ＢＬ域） ン１１唱　（喪） うＩＳ（２） Ｇｏ、、Ｈ １２−Ｘい ６′（２１＞　ゝＨＯ’　（２２）　日々ｚｆ印 ）χＳ０ ）≧汁〕 Ｖい箱（＋３１ Ｄｏｓｅ　Ｄｅｐｅｎｄｅｎ＋　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｃ１ｏｎｅ　Ａ ＨＩＶ　１．３ｏｆ　ＨｒＶ−１ｐ２４　ｇａｇ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　１ｎ １ｎｆｅｃｔｅｔ３　Ｈ９Ｃｅ１ｌｓ １１″ｌ？ ＡＨｒＶ　１．６．　ａｎｄ　／１ｄ（ＴＶ　２．０　ｏｆＨｒＶ−１−Ｉｎｄ ｕｃｅｄ　Ｃｅ１ｌ−Ｆｕｓｉｏｎブｚｇら 手続補正書（自発）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．分子内の特定のアミド結合、エステル結合、またはグリコシド結合の開裂あ るいは形成を触媒する方法において、前記開裂あるいは形成を起こさせるのに適 した条件下で、前記アミド、エステルまたはグリコシド結合の開裂あるいは形成 を触媒する有効量のモノクローン抗体と前記分子とを接触させることからなり、 そして前記モノクローン抗体は、 （イ）開裂あるいは形成させるべき特定のアミド、エステルまたはグリコシド結 合を選び、 （ロ）開裂あるいは形成させるべき前記アミド、エステルまたはグリコシド結合 の類縁体からなりそしてまた前記アミド、エステルまたはグリコシド結合の類縁 体をとり巻く部分（前記部分は、開裂あるいは形成させるべきアミド、エステル またはグリコシド結合をとり巻く部分の若干またはすべてに実質的に相当する） を含有してなる抗原を選び、 （ハ）抗体を産生しうる細胞を前記抗原に暴露することにより抗体産生細胞を発 生せしめ、 （ニ）前記抗体産生細胞を骨髄腫細胞で雑種形成を行なうことにより各々がモノ クローン抗体を産生する多数のハイブリドーマ細胞を発生させ、そして（ホ）前 記多数のモノクローン抗体をスクリーニングすることにより前記アミド、エステ ルまたはグリコシド結合の開裂あるいは形成を触媒するモノクローン抗体を同定 する という工程からなる方法により調製される上記方法。 ２．分子中に含まれる特定のアミノ酸配列内の特定のアミド結合またはエステル 結合の開裂あるいは形成を触媒する方法において、前記開裂あるいは形成を起こ させるのに適した条件下で、前記アミドまたはエステル結合の開裂あるいは形成 を触媒する有効量のモノクローン抗体と前記分子とを接触させることからなり、 そして前記モノクローン抗体は、 （イ）開裂あるいは形成させるべき特定のアミド結合またはエステル結合を選び 、 （ロ）開裂あるいは形成させるべき前記アミドまたはエステル結合の類縁体から なり、そしてまた前記アミドまたはエステル結合の前記類縁体をとり巻く部分（ 前記部分は、開裂あるいは形成させるべきアミド結合またはエステル結合をとり 巻く部分の若干あるいはすべてに実質的に相当する）からもなっている抗原を選 び、（ハ）抗体を産生しうる細胞を前記抗原に暴露し、それにより抗体産生細胞 を発生させ、 （ニ）前記抗体産生細胞を、骨髄腫細胞で雑種形成させることにより、各々がモ ノクローン抗体を産生する多数のハイブリドーマ細胞を発生させ、そして（ホ） 前記多数のモノクローン抗体をスクリーニングして前記のアミドまたはエステル 結合の開裂あるいは形成を触媒するモノクローン抗体を同定するという工程から なる方法により調製される上記方法。 ３．分子中に含まれる特定のアミノ酸配列内の特定のアミド結合またはエステル 結合の開裂あるいは形成を触媒する方法において、前記開裂あるいは形成を起こ させるのに適した条件下で、前記アミドまたはエステル結合の開裂あるいは形成 を触媒する有効量のモノクローン抗体と前記分子とを接触させることからなり、 そして前記モノクローン抗体は、 （イ）開裂あるいは形成させるべき特定のアミド結合またはエステル結合を選び 、 （ロ）（ｉ）前記アミド結合またはエステル結合の開裂あるいは形成における一 つ以上の高エネルギー中間体あるいは遷移状態をまねる、あるいは（ｉｉ）前記 アミドまたはエステル結合の一つ以上の高エネルギー立体配座をまねるか、ある いは（ｉｉｉ）前記アミドまたはエステル結合の開裂あるいは形成における一つ 以上の高エネルギー中間体あるいは遷移状態および前記アミドまたはエステル結 合の一つ以上の高エネルギー立体配座の両方をまねたジペプチド類縁体からなる 抗原を遜び、そして前記抗原は、開裂あるいは形成させるべきアミド結合または エステル結合をとり巻く部分の若干あるいは全部に実質的に相当するジペプチド 類縁体を包囲する部分も含有してなるものであり、 （ハ）抗体を産生しうる細胞を前記抗原に暴露することにより抗体産生細胞を発 生させ、 （ニ）前記抗体産生細胞を骨髄腫細胞と雑種形成させ、それにより各々がモノク ローン抗体をつくり出す多数のハイブリドーマ細胞を発生させ、そして、（ホ） 前記多数のモノクローン抗体をスクリーニングして前記アミド結合またはエステ ル結合の開裂あるいは形成を触媒するモノクローン抗体を同定するという工程か らなる方法により調製される上記方法。 ４．免疫原において、 （イ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、 ａおよびｂは同じかまたは異なり、そして各々は０から１０の整数であり、 ｃおよびｄは同じかまたは異なり、そして各々は０か２であり、 ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基によ り保護されたＮＨ２、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アル コキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスル フィニル、またはフェニルスルホニル（前記フェニル基は非置換か、またはハロ ゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルコキシカルボニルにより一、二、または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが、ただしｃが２であるとき、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨまたは上に定義された保 護ＮＨであることを条件とし、ｅは１から１０の整数であり、 ｆとｇは０か２であるが、ただしｆとｇが両方とも２ではなく、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼であり、 ＺはＡが▲数式、化学式、表等があります▼であるとき、Ｏ．ＮＨ，ＣＨｚまた はＳであるが、ただしＺはｄが２であるときＮまたはＣＨとなｖ２ ることを条件とし；ＺはＡが▲数式、化学式、表等があります▼であるとき、Ｏ ，ＮＨまたはＣＨ２であるが、ただしＺはｄが２であるときＮまたはＣＨとなる ことを条件とし；ＺはＡが▲数式、化学式、表等があります▼であるときＣＨ２ またはＣＦ２であるが、ただしＺは、ｄが２であるときＣＨかＣＦとなることを 条件とし；またＺはＡが▲数式、化学式、表等があります▼であるときＮＨであ るが、ただしＺはｄが２であるときＮとなることを条件とし；ＺはＡがＣ＝Ｏで あるときＣＦ２であるが、ただしＺはｄが２であるときＣＦとなることを条件と し；そしてＺはＡがＳｉかＢであるときＯかＣＨ２であるが、ただしＺはｄが２ であるときはＣＨとなることを条件とし、 Ｙは水素、ＣＯＲ５、末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基に より保護されたカルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９〕アルコ キシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフ ィニル、またはフェニルスルホニル（前記フェニル基は非置換かまたはハロゲン 、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルコキシカルボニルにより一、二、または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ でうり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉとｊは両方とも２ではなく、 Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そして各々は天然に生ずるアミノ酸の側 鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるが、ただしｃが２であるとき、Ｒ１はＣＨ２ であり、またｄが２であるとき、Ｒ２はＣＨ２であることを条件とし、 Ｒ３は水素またはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ば れる保護基であり、Ｒ４は、ｅ＞１であるときは同−か、または全てが同じとは 限らず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるが 、ただしｆかｇが２であるときはＲ４はＣＨ２であり、 Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２またはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６はｈ＞１であるときは同じか、または全てが同じであるとは限らず、そして 天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉかｊ が２であるときＲ６はＣＨ２であり、 Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保 護基により保護されたＯＨ、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９ ）アルコキシ、フエニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニ ルスルフィニル、またはフェニルスルホニル（前記フェニル基は非置換か、また はハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ ４）アルコキシカルボニルにより−、二、または三置換される）であり、 ＤおよびＥはｅが１であるとき同じかまたは異なり、そしてｅ＞１のときには同 じか、または全てが同じであるとは限らず、そしてｆとｇが０であるときＤとＥ の各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；ｆが２で あるときＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり；ｇが２であるときＥはＮ，ＣＨまたは ＣＦであり；ｅ＞１そしてＤとＥが互に直接隣接するときは、ＤおよびＥはＣＨ またはＮで、これらは二重結合によりつながるが、ただしｆかｇが２であるとき ＤまたはＥはＣであることを条件とし、ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、ただしＣが２であるときＧはＮ，ＣＨまたはＣＦで あることを条件とし、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 しおよびＱはｈが１であるとき同じかまたは異なり、そしてｈ＞１であるときは 同−かまたは全く同−とは限らず、ｉとｊが０であるときしおよびＱの各々はＮ Ｈ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；ｉが２であるときＬ はＮ，ＣＨまたはＣＦであり；ｊが２であるときＱはＮ，ＣＨまたはＣＦであり ；そしてｈ＞１で、しとＱが互に直接隣接しているとき、しおよびＱはＣＨかＮ であり、そして二重結合によりつながるが、ただしｉかｊが２であるときにはＬ またはＱがＣであることを条件とし、Ｖ１はＯまたはＳであり、 Ｖ２はＯ、孤立電子対、ＮＨ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたはＮＨＮＨ２で あり、 Ｖ３はＯＨ，ＮＨ２，またはＮＨＮＨ２であり、Ｗ１はＯＨ，ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ １〜Ｃ１０）アルキル、ＳＨ，Ｈ，ＮＨＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２であり、Ｗ２ はＯ、孤立電子対、ＮＨ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたはＮＨＮＨ２であり 、 Ｗ３はＨまたはＣＨ２ＮＨ２であり、 また式中、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＲ６の一つ以上は結合していないか、または前記の残り の置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，およびＲ６の一つ以上に対して結合するが、ただし ｃが２であるときＲ１は結合せず、ｄが２であるときＲ２は結合せず、ｆかｇが ２であるときＲ４は結合せず、そしてｉかｊが２であるときＲ６は結合せず、ま たもし上記基が互に結合するとすれば、共有結合かまたは次の基：−（ＣＨ２） ｕ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−， −（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２ ）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ −（ＣＨ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ− からなる群から選ばれる連結基部分によるのであるが、ただしもしＶ１がＯでＷ １がＯＨであるときＺがＯかＮＨであるならば、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＲ６の 少なくとも一つは、前記残りの置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＲ６の一つに結合 することを条件とし、 ｕおよびｖは同じかまたは異なり、各々は連結基部分が−（ＣＨ２）ｖ−（この 場合、ｖは１から１０の整数である）でない限り０または１から１０の整数であ る〕を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩、および （ロ）担体分子（前記ハプテンは適当なカップリング部分により前記担体分子に 結合される）からなる上記免疫原。 ５．免疫原において、 （イ）式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、 ａは０から１０の整数であり、 ｂは０か１であり、 Ｒ８は水素、フッ素またはＣＨＲ９Ｙ１であり、Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１は同 じか、または全部が同じとは限らず、そして各々は天然に生ずるアミノ酸の側鎖 か前記側鎖の類縁体であり、 Ｒ１２は水素、またはＴとＴが結合している炭素との間の第二の結合であるが、 ただし、もしＲ１２が第二の結合であるならば置換基Ｒ１３は存在しないことを 条件とし、Ｒ１３は水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ３＋はＣｒ（ＩＩＩ）かＣｏ（ＩＩＩ）であり、ＴはＯかＳであり、 ＶはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、 ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基によ り保護されたＮＨ２、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アル コキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスル フィニル、またはフェニルスルホニル（前記フェニル基は非置換か、またはハロ ゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルコキシカルボニルにより、一、二または三置換される）、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆとｇは０か２であるが、ただしｆとｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹ１は同じかまたは異なり、そして各々は水素、ＣＯＲ５、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニ ル（前記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、 二または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉとｊは０または２であるが、ただしｉとｊは両方とも２ではなく、 Ｒ３は水素またはアミノ−末端およびカルボキシルー末端保護基からなる群から 選ばれる保護基であり、Ｒ４は、ｅ＞１であるとき同じか、または全部が同じと は限らず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖または前記側鎖の類縁体であるが 、ただし、ｆかｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ５はＯ Ｈ、ＮＨ２またはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６は、ｈ＞１であるとき同じか、または全てが同じとは限らず、そして天然に 生ずるアミノ酸の側鎖あるいは前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉかｊが２で あるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端 カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＯＨ、アル ケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノ キシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニル スルホニル（前記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アル キル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより 一、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥはｅが１であるとき同じかまたは異なり、ｅ＞１であるときは同じか 、または全てが同じとは限らず、そしてｆとｇが０であるとき、ＤおよびＥの各 々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｆが２である ときＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり；ｇが２であるときＥはＮ，ＣＨ，またはＣ Ｆであり、またｅ＞１で、ＤとＥが互に直接隣接しているときは、ＤとＥはＣＨ かＮで、二重結合によってつながるが、ただしｆかｇが２であるときＤまたはＥ はＣであることを条件とし、ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝Ｏまたは Ｃ＝Ｓであり、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 しおよびＱはｈが１であるとき同じかまたは異なり、またｈ＞１であるときは同 じか、または全てが同じであるとは限らず、そしてｉとｊが０であるときしとＱ の各各はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが２で あるときしはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２であるときＱはＮ，ＣＨまたは ＣＦであり、そしてｈ＞１でＬとＱが互に直接隣接するときは、ＬおよびＱはＣ ＨかＮで二重結合によりつながるが、ただしｉまたはｊが２であるとき、Ｌまた はＱがＣであることを条件とし、また式中、 Ｒ４，Ｒ６，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１の一つ以上は結合していないか、または 前記残りの置換基Ｒ４，Ｒ６，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１の一つ以上に結合する が、ただしｆかｇが２であるときＲ４は前記残りの置換基に結合せず、またｉか ｊが２であるとき、Ｒ６は前記残りの置換基に結合せず、またもし前記基が互に 結合しているならば、それは共有結合によるか、または、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ− Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ−， −（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨｚ）ｖ− からなる群から選ばれる連結基部分によるのであり、ｕおよびＶは同じかまたは 異なり、そしてもし連結基部分が−（ＣＨ２）ｖ−（この場合、ｖは１から１０ の整数である）でなければ、各々は０または１から１０の整数である）を有する ハプテンまたはその生理学上容認しうる塩、および （ロ）担体分子（前記ハプテンは適当なカップリング部分により前記担体分子に 結合される）からなる上記免疫原。 ６．免疫原において、 （イ）式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中、 ａは０から１０の整数であり、 ｂは０か１であり、 ｃは１から１０の整数であり、 Ｒ８およびＲ９は同じかまたは異なり、そして各々は天然に生ずるアミノ酸の側 鎖か、前記側鎖の類縁体であり、 Ｒ１０は水素またはＴとＴが付いている炭素との間の第二の結合であるが、ただ しもしＲ１０が第二の結合であれば置換基Ｒ１１は存在しないことを条件とし、 Ｒ１１は水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ３＋はＣｒ（ＩＩＩ）かＣｏ（ＩＩＩ）であり、ＴはＯまたはＳであり、 ＶはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、 ＷはＯ，Ｓ，ＮＨ，ＣＨ２またはＣＦ２であり、そしてｃ＞１のとき、各所在に おけるＷは前記置換基またはＣＨまたはＮのいずれかであるが、ただしもしＷが ＣＨまたはＮであれば、それは他のＣＨまたはＮに直接隣接し、そしてその二つ は二重結合によりつながることを条件とし、ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミ ノ保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＮＨ２、アルケン、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル （前記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ １〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二また は三置換される）、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆとｇは０または２であるが、ただしｆおよびｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹ１は同じかまたは異なり、そして各々は水素、ＣＯＲ５、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル （前記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ １〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二 、または三置換される）、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉおよびｊは両方とも２ではなく、 Ｒ３は水素か、またはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から 選ばれる保護基であり、Ｒ４は、ｅ＞１のとき同じか、または全てが同じとは限 らず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるが、 ただしｆかｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、 Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２またはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６は、ｈ＞１のとき同じか、または全てが同じとは限らず、そして天然に生ず るアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉまたはｊが２ であるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２、末 端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＯＨ、ア ルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェ ノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニ ルスルホニル（前記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルによ り一、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥは、ｅが１であるとき同じかまたは異なり、そしてｅ＞１であるとき 同じかまたは全てが同じであるとは限らず、そしてｆとｇが０であるときは、Ｄ およびＥの各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ｆが２であるとき、ＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｇが２であるときＥはＮ， ＣＨまたはＣＦであり、そしてｅ＞１でＤおよびＥが互に直接隣接するときは、 ＤとＥはＣＨかＮであって、二重結合によりつながるが、ただしｆかｇが２であ るときＤまたはＥはＣであることを条件とし、 ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＬおよびＱはｈが１であるとき同じかまたは異なり、そしてｈ＞１であるときは 同じかまたは全てが同じであるとは限らず、ｉとｊが０であるとき、ＬおよびＱ の各各はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが２で あるとき、ＬはＮ，ＣＨ，またはＣＦであり、ｊが２であるときＱはＮ，ＣＨま たはＣＦであり、またｈ＞１でＬおよびＱが互に直接隣接するときには、Ｌおよ びＱはＣＨかＮであり、そして二重結合によりつながるが、ただしｉかｊが２で あるときしまたはＱはＣであることを条件とし、 また式中、 Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８およびＲ９の一つ以上は結合しないか、あるいは前記残りの置 換基Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８およびＲ９の一つ以上に結合するが、ただしｆかｇか２で あるときＲ４は前記の残りの置換基に結合せず、そしてｉかｊが２であるときＲ ６は前記残りの置換基に結合せず、そしてもし前記基が互に結合するならば、そ れは共有結合によるかあるいは −（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２ ）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ − からなる群から選ばれる連結基部分によるのであり、ｕおよびｖは同じかまたは 異なり、そしてもし連結基部分が−（ＣＨ２）ｖ−（この場合ｖは１から１０の 整数である）でなければ、各々は０または１から１０の整数である〕を有するハ プテンまたはその生理学上容認しうる塩、および （ロ）担体分子（前記ハプテンは適当なカップリング部分により前記担体分子に 結合される）からなる上記免疫原。 ７．免疫原において、 （イ）式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、 ａは０から１０の整数であり、 ｂは０か１であり、 ｃは１から１０の整数であり、 Ｒ８は水素、フッ素またはＣＨＲ９Ｙであり、Ｒ９は天然に生ずるアミノ酸の側 鎖か、または前記側鎖の類縁体であり、 Ｒ１０は水素、またはＴとＴが付く炭素との間の第二の結合であるが、ただしも しＲ１０が第二の結合であれば、置換基Ｒ１１は存在せず、 Ｒ１１は水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ３＋はＣｒ（ＩＩＩ）かＣｏ（ＩＩＩ）であり、ＴはＯまたはＳであり、 ＶはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、 ＷはＯ，Ｓ，ＮＨ，ＣＨ２，またはＣＦ２であり、そしてｃ＞１であるとき、各 所在におけるＷは上記置換基またはＣＨあるいはＮのいずれかであるが、ただし もしＷがＣＨかＮであればそれは他のＣＨまたはＮに直接隣接し、そしてその二 つは二重結合によりつながることを条件とし、ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端ア ミノ保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＮＨ２、アルケン、 （Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、 シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニ ル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二ま たは三置換される）、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただしｆおよびｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹ１は同じかまたは異なり、そして各々は水素、ＣＯＲ５、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフェニルまたはフェニルスルホニル （上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ １〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二 、または三置換される）、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、更にまた、Ｙは天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体 でもあり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉおよびｊは両方とも２ではなく、 Ｒ３は水素またはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ば れる保護基であり、Ｒ４は、ｅ＞１のとき同じか、または全てが同じであるとは 限らず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるが 、ただしｆかｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ５はＯＨ ，ＮＨ２，またはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６は、ｈ＞１のとき同じかまたは全てが同じであるとは限らず、そして天然に 生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉかｊが２ であるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末 端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＯＨ、ア ルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェ ノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニ ルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルによ り一、二、または三置換される）であり、 ＤおよびＥはｅが１であるとき同じかまたは異なり、またｅ＞１であるときは同 じか、または全てが同じであとは限らず、そしてｆおよびｇが０であるとき、Ｄ およびＥの各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ｆが２であるとき、ＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｇが２であるときＥはＮ， ＣＨまたはＣＦであり、そしてｅ＞１で、ＤとＥが互に直接隣接しているときは 、ＤおよびＥはＣＨまたはＮであり、そして二重結合によりつながるが、ただし ｆかｇが２であるときはＤまたはＥはＣであることを条件とし、 ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓであり、ＪはＮＨ１Ｏ，Ｓ ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＬおよびＱは、ｈが１であるときは同じかまたは異なり、そしてｈ＞１のときは 、同じか、または全てが同じであるとは限らず、そしてｉおよびｊが０であると き、ＬおよびＱの各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓで あり、ｉが２であるときＬはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊか２であるときＱは Ｎ，ＣＨまたはＣＦであり、そしてｈ＞１で、ＬおよびＱが互に直接隣接してい るとき、ＬおよびＱはＣＨかＮであり、そして二重結合によりつながるが、ただ しｉまたはｊが２であるときＬまたはＱがＣであることを条件とし、 また式中、 Ｙが天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるとき、Ｒ４， Ｒ６．Ｒ９およびＹの一つ以上は結合しないか、または前記残りの置換基Ｒ４． Ｒ６，Ｒ９およびＹの一つ以上に結合するが、ただしｆかｇが２であるときには 、Ｒ４は前記残りの置換基に結合せず、またｉかｊが２であるときにはＲ６は前 記残りの置換基に結合せず、またもし上記基が互に結合するのであれば、それは 共有結合によるか、または、 −（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２ ）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ − からなる群から選ばれる連結基部分によるのであり、ｕおよびｖは同じか、また は異なり、そして各々はもし連結基部分が−（ＣＨ２）ｖ−（この場合ｖは１か ら１０の整数である）でなければ０または１から１０の整数である）を有するハ プテンまたはその生理学上容認しうる塩、および （ロ）担体分子（前記ハプテンは適当なカップリング部分により前記担体分子に 結合される）からなる上記免疫原。 ８．式ＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）〔式中、 ａは０から１０の整数であり、 ｂおよびｃは同じかまたは異なり、そして各々は０か２であり、 ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基によ り保護されたＮＨ２、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アル コキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスル フィニルまたはフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲ ン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アル コキシカルボニル、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが、ただしｃが２であるときは、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨまたは上で定義した保 護基により保護されたＮＨであることを条件とし、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただしｆおよびｇの両方とも２ではなく、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼であり、 ＺはＡが▲数式、化学式、表等があります▼であるとき、Ｏ，ＮＨ，ＣＨ２，ま たはＳであるが、ただしｃが２であるときＺはＮまたはＣＨであることを条件と し、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であるとき、ＺはＯ，ＮＨまたはＣ Ｈ２であるが、ただしｃが２であるときＺはＮかＣＨであり、Ａが▲数式、化学 式、表等があります▼であるとき、ＺはＣＨ２またはＣＦ２であるが、ただしｃ が２であるときＺはＣＨまたはＣＦであることを条件とし、そしてＡが▲数式、 化学式、表等があります▼であるときＺはＮＨであるが、ただしｃが２であると きＺはＮであることを条件とし、ＡがＣ＝ＯであるときＺはＣＦ２であるが、た だしｃが２であるときＺはＣＦであることを条件とし、ＡがＳｉまたはＢである ときＺはＯまたはＣＨ２であるが、ただしｃが２であるときＺはＣＨであること を条件とし、ＹはＣＯＲ５、末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保 護基により保護されたカルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９） アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニル スルフィニルまたはフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハ ロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ ４）アルコキシカルボニルにより一、二または三置換される）、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉおよびｊは両方とも２ではなく、 Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そして各々は天然に生ずるアミノ酸の側 鎖かまたは前記側鎖の類縁体てあるが、ただしｃが２であるときＲ１はＣＨ２で あり、ｄが２であるときＲ２はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ３は水素、ＣＯ ＮＨ２、またはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ばれ る保護基であり、Ｒ４は、ｅ＞１であるときには、同じかまたは全てが同じであ るとは限らず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体 であるが、ただしｆかｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ ５はＯＨ、ＮＨ２またはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６はｈ＞１であるとき同じか、または全てが同じであるとは限らず、そして天 然に生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉかｊ が２であるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２ ，末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＯＨ 、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、 フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェ ニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４） アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルに より一、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥは、ｅが１であるとき同じかまたは異なり、そしてｅ＞１であるとき は同じか、または全てが同じであるとは限らず、ｆとｇが０であるときＤおよび Ｅの各各はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｆが２ であるときは、ＤはＮ，ＣＨ，またはＣＦであり、ｇが２であるときは、ＥはＮ ，ＣＨまたはＣＦであり、そしてｅ＞１でＤおよびＥが互に直接隣接するときは 、ＤおよびＥはＣＨかＮであり、そして二重結合によりつながるが、ただしｆか ｇが２であるとき、ＤまたはＥはＣであることを条件とし、 ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓであるが、ただしｂが２で あるときＧはＮ，ＣＨまたはＣＦであることを条件とし、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＬおよびＱはｈが１であるとき同じかまたは異なり、そしてｈ＞１であるときは 同じか、または全てが同じであるとは限らず、ｉおよびｊが０であるときＬおよ びＱの各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが ２のときはＬはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２のときＱはＮ，ＣＨまたはＣ Ｆであり、そしてｈ＞１でＬとＱが互に直接隣接するとき、ＬおよびＱはＣＨか Ｎで、これらは二重結合によりつながるが、ただしｉまたはｊが２であればＬま たはＱはＣであることを条件とし、Ｖ１はＯまたはＳであり、 Ｖ２はＯ、孤立電子対、ＮＨ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、またはＮＨＮＨ２ であり、 Ｖ３はＯＨ，ＮＨ２，またはＮＨＮＨ２であり、Ｗ１はＯＨ，ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ １〜Ｃ１０）アルキル、ＳＨ，Ｈ，ＮＨＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２であり、Ｗ２ はＯ、孤立電子対、ＮＨ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、またはＮＨＮＨ２であ り、 Ｗ３はＨまたはＣＨ２ＮＨ２であり、 また式中、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＲ６の一つ以上は結合してなく、あるいは前記残りの置 換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＲ６の一つ以上に結合するが、ただしｃが２である ときＲ１は結合せず、ｄが２のときＲ２は結合せず、ｆかｇが２であるときＲ４ は結合せず、そしてｉかｊが２であるときＲ６は結合せず、そしてもし上記基が 互に結合するとすれば、それは共有結合によるか、または−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ− Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ−， −（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ− からなる群から選ばれる連結基部分によるのであり、ｕおよびｖは同じかまたは 異なり、そして各々は、もし連結基部分が−（ＣＨ２）ｖ−（この場合、ｖは１ から１０の整数である）でなければ、０または１から１０の整数である〕 を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 ９，式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）〔式中、 ａおよびｂは同じかまたは異なり、そして各々は０から１０の整数であり、 ｃおよびｄは同じかまたは異なり、そして各々は０か２であり、 ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基によ り保護されたＮＨ２、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アル コキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスル フィニルまたはフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換かまたはハロゲン 、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルニコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アル コキシカルボニルにより一、二または三置換される）、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが、ただしｃが２であるとき、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨまたは上で定義した保護 基により保護されたＮＨであることを条件とし、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるか、ただしｆとｇの両方とも２ではなく、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼であり、 ＺはＡが▲数式、化学式、表等があります▼であるとき、Ｏ，ＮＨ，ＣＨ２，ま たはＳであるが、ただしｄが２であるときＺはＮかＣＨであることを条件とし、 Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であるときＺはＯ，ＮＨまたはＣＨ２で あるが、ただしｄが２であるときＺはＮまたはＣＨであることを条件とし、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼であるときＺはＣＨ２またはＣＦ２であるが 、ただしｄが２であるときＺはＣＨまたはＣＦであることを条件とし、Ａが▲数 式、化学式、表等があります▼であるときＺはＮＨであるが、ただしｄが２であ るときＺはＮであることを条件とし、ＡがＣ＝ＯであるときＺはＣＦ２であるが 、ただしｄが２であるときＺはＣＦであることを条件とし、ＡがＳｉまたはＢで あるときＺはＯまたはＣＨ２であるが、ただしｄが２のときＺはＣＨであること を条件とし、ＹはＣＯＲ５、末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保 護基により保護されたカルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９） アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニル スルフィニルまたはフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハ ロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１〜 Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二または三置換される）、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉとｊは両方とも２ではなく、 Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そして各々は天然に生ずるアミノ酸の側 鎖か、あるいは前記側鎖の類縁体であるが、ただしｃが２のときＲ１はＣＨ２で あり、またｄが２のときＲ２はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ３は水素、また はアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ばれる保護基であ り、Ｒ４は、ｅ＞１であるとき同じかまたは全てが同じであるとは限らず、そし て天然に生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｆ かｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ５はＯＨ、ＮＨ２ま たはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６は、ｈ＞１であるとき、同一かまたは全てが同じであるとは限らず、そして 天然に生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の額縁体であるが、ただしｉか ｊが２であるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ ２，末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＯＨ、ア ルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェ ノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニ ルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルによ り一、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥはｅが１であるとき同じかまたは異なり、またｅ＞１であるとき同じ か、または全てが同じであるとは限らず、そしてｆとｇが０のときＤおよびＥの 各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｆが２であ るときＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｇが２であるときＥはＮ，ＣＨまたはＣ Ｆであり、ｅ＞１のときそしてＤとＥが互に直接隣接するときは、ＤおよびＥは ＣＨかＮであり、そして二重結合によりつながるが、ただしｆかｇが２であると きＤまたはＥはＣであることを条件とし、 ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、ただしｃが ２のとき、ＧはＮ，ＣＨまたはＣＦであることを条件とし、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＬおよびＱはｈが１のとき同じかまたは異なり、またｈ＞１であるときは同じか 、すべてが同じであるとは限らず、そしてｉとｊが０のとき、ＬおよびＱの各々 はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが２のときＬ はＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２のときＱはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、そ してｈ＞１で、ＬおよびＱが互に直接隣接しているときは、ＬとＱはＣＨかＮで あり、二重結合によりつながるが、ただしｉかｊが２であるときは、ＬまたはＱ がＣであることを条件とし、Ｖ１はＯかＳであり、 Ｖ２はＯ、孤立電子対、ＮＨ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたはＮＨＮＨ２で あり、 Ｖ３はＯＨ，ＮＨ２，またはＮＨＮＨ２であり、Ｗ１はＯＨ，ＮＨ２．ＮＨ（Ｃ １〜Ｃ１０）アルキル、ＳＨ，Ｈ，ＮＨＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２であり、Ｗ２ はＯ、孤立電子対、ＮＨ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたはＮＨＮＨ２であり 、 Ｗ３はＨまたはＣＨ２ＮＨ２であり、 また式中、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＲ６の一つ以上は結合していないか、または前記の残り の置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，およびＲ６の一つ以上に結合するが、ただしｃが２ のときＲ１は結合せず、ｄが２のときＲ２は結合せず、ｆかｇが２であるときＲ ４は結合せず、ｉかｊが２であるときＲ６は結合せず、そしてもし上記基が互に 結合するとすれば、それは共有結合によるか、あるいは−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−Ｓ −（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ２ ）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ−，− （ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ２ ）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ− からなる群から選ばれる連結基部分によるのであるが、ただし、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ ４およびＲ６の少なくとも一つは前記残りの置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＲ６ の少なくとも一つに結合することを条件とし、ｕおよびｖは同じかまたは異なり 、そして各々は、もし連結基部分が−（ＣＨ２）ｖ−（この場合、ｖは１から１ ０の整数である）でなければ、０または１から１０の整数である〕 を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 １０．式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）〔式中、 ａおよびｂは同じかまたは異なり、そして各々は０から１０の整数であり、 ｃおよびｄは同じかまたは異なり、そして各々は０または２であり、 ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基によ り保護されたＮＨ２、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アル コキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスル フィニル、またはフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロ ゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルコキシカルボニルにより一、二、または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが、ただしｃが２のとき、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨまたは上で定義した保護基に より保護されたＮＨであることを条件とし、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただしｆとｇは両方とも２ではなく、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼であり、 ＺはＡが▲数式、化学式、表等があります▼であるとき、Ｏ，ＮＨ，ＣＨ２また はＳであるが、ただしｄが２であるときＺはＮまたはＣＨであることを条件とし 、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であるとき、ＺはＯ，ＮＨまたはＣＨ ２であるが、ただしｄが２のときＺはＮかＣＨであることを条件とし、Ａが▲数 式、化学式、表等があります▼であるとき、ＺはＣＨ２かＣＦ２であるが、ただ しｄが２のときＺはＣＨかＣＦであることを条件とし、Ａが▲数式、化学式、表 等があります▼であるとき、ＺはＮＨであるが、ただしｄが２のときＺはＮであ ることを条件とし、ＡがＣ＝Ｏであるとき、ＺはＣＦ２であるが、ただしｄが２ のときＺはＣＦであることを条件とし、ＡがＳｉかＢであるときＺはＯまたはＣ Ｈ２であるが、ただしｄが２のときＺはＣＨであることを条件とし、 ＹはＣＯＲ５、末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保 護されたカルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、 フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル またはフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ １〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ シカルボニルにより一、二または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただし１およびｊは両方とも２ではなく、 Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そして各々は天然に生ずるアミノ酸の側 鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｃが２のときＲ１はＣＨ２であ り、またｄが２のときＲ２はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ３は水素またはア ミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ばれる保護基であり、 Ｒ４は、ｅ＞１のとき同じか、または全てが同じであるとは限らず、そして天然 に生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｆかｇが ２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ５はＯＨ，ＮＨ２またはＯ （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６はｈ＞１のとき同じか、または全てが同じであるとは限らず、そして天然に 生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉまたはｊ が２であるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２ ，末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＯＨ、アル ケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノ キシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルス ルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ ル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一 、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥは、ｅが１のとき同じかまたは異なり、またｅ＞１であるときは、同 じかまたは全てが同じであるとは限らず、ｆおよびｇが０であるとき、Ｄおよび Ｅの各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｆが２ のときＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｇが２のときＥはＮ，ＣＨまたはＣＦで あり、ｅ＞１でＤとＥが互に直接隣接するときは、ＤおよびＥはＣＨまたはＮで あり、そしてこれらは二重結合によりつながるが、ただしｆかｇが２であるとき ＤまたはＥはＣであることを条件とし、また前記Ｄ置換基の少なくとも一つはＮ Ｈとは異なり、あるいは前記Ｅ置換基の少なくとも一つはＣ＝Ｏと異なることを 条件とし、 ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであるが、ただしｃが ２のときＧはＮ，ＣＨまたはＣＦであることを条件とし、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＬおよびＱはｈが１のとき同じかまたは異なり、またｈ＞１であるときは、同じ かまたは全てが同じであるとは限らず、ｉおよびｊが０であるときＬおよびＱの 各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが２のと きＬはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２のときＱはＮ，ＣＨまたはＣＦであり 、そしてｈ＞１で、ＬとＱが互に直接隣接する場合には、ＬおよびＱはＣＨまた はＮであり、そしてこれらは二重結合によりつながるが、ただしｉまたはｊが２ であるとき、ＬまたはＱがＣであることを条件とし、 Ｖ１はＯまたはＳであり、 Ｖ２はＯ、孤立電子対、ＮＨ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、またはＮＨＮＨ２ であり、 Ｖ３はＯＨ，ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたはＮＨＮＨ２であり、 Ｗ１はＯＨ、ＮＨ２，ＳＨ，Ｈ，ＮＨＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２であり、Ｗ２は Ｏ、孤立電子対、ＮＨ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたはＮＨＮＨ２であり、 Ｗ３はＨまたはＣＨ２ＮＨ２であり、 また式中、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＲ６の一つ以上は結合しておらず、あるいは前記残りの 置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＲ６の一つ以上に結合し、ｃが２のときＲ１は結 合せず、ｄか２であるときＲ２は結合せず、ｆまたはｇが２であるときＲ４は結 合せず、そしてｉまたはｊが２であるときＲ６は結合せず、そしてもし上記基が 互に結合するとすれば、それは共有結合によるか、または−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ− Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ−， −（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ− からなる群から選ばれる連結基部分によるのであり、ｕおよびｖは同じかまたは 異なり、そして各々は、もし連結基部分が−（ＣＨ２）ｖ−（この場合ｖは１か ら１０の整数である）でなければ、０または１から１０の整数であるが、 ただし、 （ｉ）Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合、前記Ｅ置換基の少なくとも一つはＣ＝Ｏとは異なり、あるいは前記 ＧまたはＤ置換基の少なくとも一つはＮＨと異なり、あるいは （ｉｉ）Ｙが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合、前記Ｌ置換基の少なくとも一つはＮＨとは異なり、または前記Ｊか Ｑ置換基の少なくとも一つはＣ＝Ｏとは異なることを条件とする） を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 １１． 式ＸＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）〔式中、 ａは０から１Ｏの整数であり、 ｂは０か１であり、 Ｒ８は水素、フッ素またはＣＨＲ９Ｙ１であり、Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１は同 じかまたは全てが同じであるとは限らず、そして各々は天然に生ずるアミノ酸の 側鎖か、または前記側鎖の類縁体であり、Ｒ１２は水素またはＴとＴが付いてい る炭素との間の第二の結合であるが、ただしもしＲ１２が第二の結合であれば、 置換基Ｒ１３は存在せず、 Ｒ１３は水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ３＋はＣｒ（ＩＩＩ）またはＣｏ（ＩＩＩ）であり、ＴはＯまたはＳであり、 ＶはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、 ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基によ り保護されたＮＨ２、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アル コキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスル フィニル、またはフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロ ゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルコキシカルボニルにより、一、二または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただしｆとｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹ１は同じかまたは異なり、そして各々は水素、ＣＯＲ５、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル （上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ １〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二 または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉとｊは０か２であるが、ただしｉおよびｊは両方とも２ではなく、 Ｒ３は水素またはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ば れる保護基であり、Ｒ、は、ｅ＞１であるとき同じかまたは全てが同じであると は限らず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体である が、ただし、ｆまたはｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ ５はＯＨ、ＮＨ２またはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６はｈ＞１のとき、同じかまたは全てが同じであるとは限らず、そして天然に 生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉまたはｊが ２であるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２， 末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＯＨ、 アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フ ェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェ ニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４） アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルに より一、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥは、ｅが１であるとき同じかまたは異なり、そしてｅ＞１であるとき は、同じかまたは全てが同じであるとは限らず、またｆおよびｇが０であるとき 、ＤおよびＥはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｆ が２であるとき、ＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｇが２であるとき、ＥはＮ， ＣＨまたはＣＦであり、またｅ＞１でＤとＥが互に直接隣接しているときには、 ＤおよびＥはＣＨまたはＮで、二重結合によりつながるが、ただしｆまたはｇが ２であるときＤまたはＥはＣであることを条件とし、 ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＬおよびＱはｈが１であるとき同じかまたは異なり、またｈ＞１のときには同じ かまたは全てが同じであるとは限らず、ｉとｊが０であるときＬおよびＱの各々 はＮＨ，０，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが２のときＬ はＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２のとき、ＱはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、 またｈ＞１で、ＬおよびＱが互に直接隣接するとき、ＬおよびＱはＣＨかＮであ り、そしてこれらは二重結合によりつながるが、ただしｉまたはｊが２であると きＬまたはＱはＣであることを条件とし、また式中、 Ｒ４，Ｒ６，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１の一つ以上は結合していないか、または 前記残りの置換基Ｒ４，Ｒ６，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１の一つ以上に結合する が、ただしｆまたはｇが２であるとき、Ｒ４は前記残りの置換基に結合せず、ま たＲ６はｉかｊが２であるときには前記残りの置換基に結合せず、またもし上記 基が互に結合するとすれば、それは共有結合によるか、または−（ＣＨ２）ｕ− Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−，−（ ＣＨ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ −，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−（ ＣＨ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ− からなる群から選ばれる連結基部分によるのであるが、ただし前記置換基Ｒ４， Ｒ６，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つは前記残りの置換基Ｒ４，Ｒ ６，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つに結合することを条件とし、 ｕおよびｖは同じかまたは異なり、そして各々はもし連結基部分が−（ＣＨ２） ｖ−（この場合ｖは１から１０の整数である）でなければ、０か１から１０の整 数である〕を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 １２．式ＸＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）〔式中、 ａは０から１０の整数であり、 ｂは０か１であり、 Ｒ８は水素、フッ素またはＣＨＲ９Ｙであり、Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１は同じ か、または全てが同じであるとは限らず、そして各々は天然に生ずるアミノ酸の 側頭かまたは前記側鎖の類縁体であり、Ｒ１２はは水素か、またはＴとＴが付い ている炭素との間の第二の結合であるが、ただしもしＲ１２が第二の結合である ならば置換基Ｒ１３は存在しないことを条件とし、Ｒ１３は水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ３＋はＣｒ（ＩＩＩ）かＣｏ（ＩＩＩ）であり、ＴはＯまたはＳであり、 ＶはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、 ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基によ り保護されたＮＨ２、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アル コキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスル フィニルまたはフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲ ン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アル コキシカルボニルにより一、二または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただしｆおよびｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹ１は同じかまたは異なり、そして各々は水素、ＣＯＲ５、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル （上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ １〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二 または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉとｊは０か２であるが、ただしｉおよびｊは両方とも２ではなく、 Ｒ３は水素またはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ば れる保護基であり、Ｒ４は、ｅ＞１のとき同じか、または全てが同じとは限らず 、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるが、ただ しｆかｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、 Ｒ５は水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、Ｒ６は、ｈ＞１のとき同じ か、または全てが同じであるとは限らず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖か 、または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉかｊが２であるときＲ６はＣＨ２ であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２または末端カルボキシル保護 基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＯＨ、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキ シル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル（上記フ ェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４ ）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二または三置換 される）であり、 ＤおよびＥはｅが１のとき同じかまたは異なり、またｅ＞１のときは同じかまた は全てが同じであるとは限らず、ｆおよびｇが０のとき、ＤおよびＥの各々はＮ Ｈ，Ｏ，Ｓ．ＣＨ２，ＣＦ２．Ｃ＝０またはＣ＝Ｓであり、ｆが２であるとき、 ＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｇが２であるとき、ＥはＮ，ＣＨまたはＣＦで あり、ｅ＞１で、ＤおよびＥが互に直接隣接するとき、ＤおよびＥはＣＨかＮで 、これらは二重結合によりつながるが、ただしｆまたはｇが２であるときＤまた はＥはＣであることを条件とし、ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝Ｏま たはＣ＝Ｓであり、 ＪはＨＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＬおよびＱはｈが１であるとき同じかまたは異なり、またｈ＞１のときには同じ か、または全てが同じであるとは限らず、ｉおよびｊが０であるとき、Ｌおよび Ｑの各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが２ であるとき、ＬはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２であるとき、ＱはＮ，ＣＨ またはＣＦであり、ｈ＞１で、しとＱが互に直接隣接するとき、ＬおよびＱはＣ ＨかＮで、これらは二重結合によりつながるが、ただしｉかｊが２であるときＬ またはＱはＣであることを条件とし、また式中、 Ｒ４，Ｒ６，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１の一つ以上は結合していないか、または 前記残りの置換基Ｒ４，Ｒ６，Ｒ１０およびＲ１１の一つ以上に結合するが、た だしｆまたはｇが２であるとき、Ｒ４は前記残りの置換基に結合せず、またｉか ｊが２であるときＲ６は前記残りの置換基に結合せず、またもし上記基が互に結 合するとすれば、それは共有結合によるか、または、 −（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２ ）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ − からなる群から選ばれる連結基部分によるのであり、ｕおよびｖは同じかまたは 異なり、そして各々は、もし連結基部分が−（ＣＨ２）ｖ−（この場合、ｖは１ から１０の整数である）でなければ、０または１から１０の整数であるが、ただ し （ｉ）Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であるときは、前記置換基Ｅの少なくとも一つはＣ＝Ｏと異なり、あるいは前記 ＧまたはＤ置換基の少なくとも一つはＮＨと異なり、あるいは （ｉｉ）Ｙが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であるときは、前記Ｌ置換基の少なくとも一つはＮＨと異なり、また前記Ｊまた はＱ置換基の少なくとも一つはＣ＝Ｏと異なることを条件とする〕 を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 １３．式ＸＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）〔式中、 ａは０から１０の整数であり、 ｂは０か１であり、 ｃは１から１０の整数であり、 Ｒ８およびＲ９は同じかまたは異なり、そして各々は天然に生ずるアミノ酸の側 鎖かまたは前記側鎖の類縁体であり、 Ｒ１０は水素またはＴとＴが付く炭素との間の第二の結合であるが、ただしもし Ｒ１０が第二の結合であるならば置換基Ｒ１１は存在しないことを条件とし、Ｒ １１は水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ３＋はＣｒ（ＩＩＩ）またはＣｏ（ＩＩＩ）であり、ＴはＯまたはＳであり、 ＶはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、 ＷはＯ，Ｓ，ＮＨ，ＣＨ２またはＣＦ２であり、そしてｃ＞１のとき各所在にお けるＷは上記置換基のいずれか、またはＣＨかＮであるが、ただしもしＷがＣＨ またはＮであるならば、これは他のＣＨまたはＮに直接隣接し、そして両者は二 重結合によりつながることを条件とし、ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保 護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＮＨ２、アルケン、（Ｃ１ 〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロ ヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニル（ 上記フェニル基は非置換かまたはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜 Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二または三 置換される）、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただしｆおよびｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹ１は同じかまたは異なり、そして各々は水素、ＣＯＲ５、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニ ル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一 、二または三置換される）、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉおよびｊは両方とも２ではなく、 Ｒ３は水素またはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ば れる保護基であり、Ｒ４は、ｅ＞１のとき同じか、または全てが同じであるとは 限らず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるが 、ただしｆまたはｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ５は ＯＨ、ＮＨ２またはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６は、ｈ＞１のときは同じかまたは全てが同じであるとは限らず、そして天然 に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉまたはｊ が２であるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２ ，末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＯＨ、アル ケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノ キシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルス ルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ ル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一 、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥはｅが１のとき同じかまたは異なり、またｅ＞１であるときは、同じ かまたはすべてが同じであるとは限らず、ｆおよびｇが０であるときＤおよびＥ の各各はＮＨ，０，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｆが２で あるときＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｇが２であるとき、ＥはＮ，ＣＨまた はＣＦであり、またｅ＞１で、ＤとＥが互に直接隣接するときには、ＤとＥはＣ ＨかＮであって、これらは二重結合によりつながるが、ただしｆかｇが２である ときにはＤまたはＥはＣであることを条件とし、 ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＪはＮＨ，０，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＬおよびＱはｈが１であるとき同じかまたは異なり、またｈ＞１のときは同じか 、または全てが同じであるとは限らず、また１とｊが０であるとき、ＬおよびＱ の各各はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが２の ときＬはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２のときＱはＮ，ＣＨまたはＣＦであ り、そしてｈ＞１で、しとＱが互に直接隣接するときには、ＬおよびＱはＣＨか Ｎでこれらは二重結合によりつながるが、ただしｉかｊが２であるときにはＬま たはＱはＣであることを条件とし、また式中、 Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８およびＲ９の一つ以上は結合していないか、または前記残りの 置換基Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，およびＲ９の一つ以上に結合するが、ただしｆまたは ｇが２であるときＲ４は前記残りの置換基に結合せず、またｉかｊが２であると きＲ６は前記残りの置換基に結合せず、またもし上記基が互に結合するとすれば 、それは共有結合によるか、または −（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２ ）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ − からなる群から選ばれる連結基部分によるのであるが、ただし前記置換基Ｒ４， Ｒ６，Ｒ８およびＲ９の少なくとも一つは前記残りの置換基Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８お よびＲ９の少なくとも一つに結合することを条件とし、ｕおよびｖは同じかまた は異なり、そして各々はもし連結基部分が−（ＣＨ２）ｖ−（この場合、ｖは１ から１０の整数である）でなければ、０または１から１０の整数である〕 を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 １４．式ＸＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）〔式中、 ａは０から１０の整数であり、 ｂは０か１であり、 ｃは１から１０の整数であり、 Ｒ８およびＲ９は同じかまたは異なり、そして各々は天然に生ずるアミノ酸の側 鎖か、または前記側鎖の類縁体であり、 Ｒ１０は水素またはＴとＴが付いている炭素との間の第二の結合であるが、ただ しもしＲ１０が第二の結合であれば置換基Ｒ１１は存在しないことを条件とし、 Ｒ１１は水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ３＋はＣｒ（ＩＩＩ）またはＣｏ（ＩＩＩ）であり、ＴはＯまたはＳであり、 ＶはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、 ＷはＯ，Ｓ，ＮＨ，ＣＨ２またはＣＦ２であり、ｃ＞１のとき各所在におけるＷ は上記置換基のいずれか、またはＣＨかＮであるか、ただしもしＷがＣＨまたは Ｎであるならば、それは他のＣＨまたはＮに直接隣接し、そしてこれら両者は二 重結合によりつながることを条件とし、ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保 護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＮＨ２、アルケン、（Ｃ１ 〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロ ヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニル（ 上記フェニル基は、非置換かまたはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１ 〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二、また は三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただしｆとｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹ１は同じかまたは異なり、そして各々は水素、ＣＯＲ５、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル （上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ １〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二 または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉおよびｊは両方とも２ではなく、 Ｒ３は水素またはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ば れる保護基であり、Ｒ４は、ｅ＞１であるとき同じかまたは全てが同じであると は限らず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体である が、ただしｆまたはｇか２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ５ はＯＨ，ＮＨ２またはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６はｈ＞１であるとき同じか、または全てが同じであるとは限らず、そして天 然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉまたは ｊが２であるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ ２，または末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護さ れたＯＨ、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フ ェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルま たはフェニルスルホニル（上記フェニル基は、非置換か、またはハロゲン、（Ｃ １〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカ ルボニルにより一、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥはｅが１のとき同じかまたは異なり、またｅ＞１であるときは同じか または全てが同じであるとは限らず、そしてｆおよびｇが０であるとき、Ｄおよ びＥの各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｆが ２であるとき、ＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｇが２であるときＥはＮ，ＣＨ またはＣＦであり、ｅ＞１で、ＤとＥが互に直接隣接するときは、ＤおよびＥは ＣＨかＮでこれらは二重結合によりつながるか、ただしｆまたはｇが２であると きＤまたはＥはＣであることを条件とし、ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２， Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＬおよびＱはｈが１であるとき同じかまたは異なり、またｈ＞１のときには同じ かまたは全てが同じであるとは限らず、ｉおよびｊが０であるとき、ＬおよびＱ の各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが２で あるときＬはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２であるとき、ＱはＮ、ＣＨまた はＣＦであり、そしてｈ＞１でしとＱが互に直接隣接するときには、ＬおよびＱ はＣＨまたはＮでこれらは二重結合によりつながるが、ただしｉまたはｊが２で あるときＬまたはＱはＣであることを条件とし、 Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８およびＲ９の一つ以上は結合していないか、または前記残りの 置換基Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８およびＲ９の一つ以上に結合するが、ただしｆまたはｇ が２であるとき、Ｒ４は前記残りの置換基に結合せず、またｉかｊが２であると き、Ｒ６は前記残りの置換基に結合せず、そしてもし上記基が互に結合するとす れば、それは共有結合によるか、または −（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２ ）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ − からなる群から選ばれる連結基部分によるのであるが、ただし前記置換基Ｒ４， Ｒ６，Ｒ８およびＲ９の少なくとも一つは前記残りの置換基Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８お よびＲ９の少なくとも一つに結合することを条件とし、また（ｉ）Ｘか ▲数式、化学式、表等があります▼ であるときは、前記Ｅ置換基の少なくとも一つはＣ＝Ｏと異なり、あるいは前記 ＧまたはＤ置換基の少なくとも一つはＮＨと異なり、あるいは （ｉｉ）Ｙが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であるとき、前記Ｌ置換基の少なくとも一つはＮＨと異なりまた前記ＪまたはＱ 置換基の少なくとも一つはＣ＝Ｏと異なることを条件とし、 ｕおよびｖは同じかまたは異なり、そして各々は、もし連結基部分が−（ＣＨ２ ）ｖ−（この場合ｖは１から１０の整数である）でなければ、０または１から１ ０の整数である〕 を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 １５．式（ＸＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）〔式中、 ａは０から１０の整数であり、 ｂは０か１であり、 ｃは１から１０の整数であり、 Ｒ８は水素、フッ素またはＣＨＲ９Ｙ１であり、Ｒ９は天然に生ずるアミノ酸の 側鎖または前記側鎖の類縁体であり、 Ｒ１０は水素またはＴとＴが付いている炭素との間の第二の結合であるが、ただ しもしＲ１０が第二の結合であれば、置換基Ｒ１１は存在しないことを条件とし 、Ｒ１１は水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ３＋はＣｒ（ＩＩＩ）またはＣｏ（ＩＩＩ）であり、ＴはＯかＳであり、 ＶはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、 ＷはＯ，Ｓ，ＮＨ，ＣＨ２またはＣＦ２であり、そしてｃ＞１であるとき、各所 在におけるＷは上記置換基のいずれかまたはＣＨかＮであるが、ただしもしＷが ＣＨかＮであるならば、このものは他のＣＨまたはＮに直接隣接し、そして両者 は二重結合によりつながることを条件とし、ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，または末 端アミノ保護基からなる鮮から選ばれる保護基により保護されたＮＨ２、アルケ ン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキ シ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フエニルスルフィニルまたはフェニルスル ホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル 、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、 二または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただしｆおよびｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹ１は同じかまたは異なり、そして各々は水素、ＣＯＲ５、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル （上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ １〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二また は三置換される）または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、またＹは更に天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体で もあり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉおよびｊは両方とも２ではなく、 Ｒ３は水素またはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ば れる保護基であり、Ｒ４は、ｅ＞１のとき同じかまたは全てが同じであるとは限 らず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であるが、 ただしｆまたはｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ５はＯ Ｈ，ＮＨ２またはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６は、ｈ＞１のとき同じかまたは全部が同じであるとは限らず、そして天然に 生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉまたはｊ が２であるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２ ，末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたＯＨ 、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、 フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェ ニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４） アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルに より一、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥはｅが１のとき同じかまたは異なり、またｅ＞１のときには同じかま たは全てが同じであるとは限らず、ｆおよびｇが０であるとき、ＤおよびＥの各 々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｆか２のとき ＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｇが２であるとき、ＥはＮ，ＣＨまたはＣＦで あり、ｅ＞１でＤおよびＥが互に直接隣接するときには、ＤとＥはＣＨかＮで、 これらは二重結合によりつながるが、ただしｆまたはｇが２であるときＤまたは ＥはＣであることを条件とし、ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝Ｏまた はＣ＝Ｓであり、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 しおよびＱはｈが１のとき同じかまたは異なり、またｈ＞１であるときには同じ かまたは全てが同じであるとは限らず、ｉおよびｊが０であるとき、ＬおよびＱ の各各はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが２で あるとき、ＬはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２であるとき、ＱはＮ，ＣＨま たはＣＦであり、ｈ＞１でしとＱか互に直接隣接するときはＬおよびＱはＣＨか Ｎでこれらは二重結合によりつながるが、ただしｉまたはｊが２であるときＬま たはＱはＣであることを条件とし、また式中、 Ｒ４，Ｒ６，Ｒ９およびＹの一つ以上は、Ｙが天然に生ずるアミノ酸の側鎖かま たは前記側鎖の類縁体であるときには結合していないか、または前記残りの置換 基Ｒ４，Ｒ６，Ｒ９およびＹの一つ以上に結合するが、ただしｆか８が２である ときＲ４は前記残りの置換基に結合せず、またｉかｊが２であるときＲ６は前記 残りの置換基に結合せず、そしてもし上記基が互に結合するとすればそれは共有 結合によるか、または −（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨｚ ）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ − からなる群から選ばれる連結基部分によるのであるが、ただし前記置換基Ｒ４， Ｒ６，Ｒ９およびＹの少なくとも一つは前記残りの置換基Ｒ９およびＹの少なく とも一つに結合することを条件とし、 ｕおよびｖは同じかまたは異なり、そして各々は、もし連結基部分が−（ＣＨ２ ）ｖ−（この場合ｖは１から１０の整数である）でなければ０かまたは１から１ ０の整数である〕 を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 １６．式ＸＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）〔式中、 ａは０から１０の整数であり、 ｂは０か１であり、 ｃは１から１０の整数であり、 Ｒ８は水素、フッ素またはＣＨＲ９Ｙ１であり、Ｒ９は天然に生ずるアミノ酸の 側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であり、 Ｒ１０は水素またはＴとＴが付いている炭素との間の第二の結合であるが、ただ しもしＲ１０が第二の結合であれば、置換基Ｒ１１は存在しないことを条件とし 、Ｒ１１は水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ３＋はＣｒ（ＩＩＩ）またはＣｏ（ＩＩＩ）であり、ＴはＯかＳであり、 ＶはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、 ＷはＯ，Ｓ，ＮＨ，ＣＨ２またはＣＦ２であり、そしてｃ＞１のとき、各所在に おけるＷは上記置換基のいずれか、またはＣＨかＮであるが、ただしもしＷがＣ ＨかＮであれば、それは他のＣＨかＮに直接隣接し、これら二つは二重結合によ りつながることを条件とし、 ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保護基からなる群から選ばれる保護基によ り保護されたＮＨ２、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アル コキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスル フィニル、またはフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロ ゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルコキシカルボニルにより一、二または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただしｆおよびｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹ１は同じかまたは異なり、そして各々は水素、ＣＯＲ５、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル （上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ １〜Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、 二または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、また更にＹは天然に生ずるアミノ酸の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体で もあり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉとｊは両方とも２ではなく、 Ｒ３は水素またはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選ば れる保護基であり、Ｒ４は、ｅ＞１のとき同じかまたは全てが同じとは限らず、 そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただ しｆかｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、 Ｒ５はＯＨ，ＮＨ２またはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６は、ｈ＞１であるとき同じかまたは全てが同じであるとは限らず、そして天 然に生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉまた はｊが２であるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，Ｎ Ｈ２、末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護された ＯＨ、アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニ ル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、また はフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜 Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボ ニルにより一、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥはｅが１のとき同じかまたは異なり、またｅ＞１のときには同じかま たは全てが同じであるとは限らず、ｆおよび８が０であるとき、ＤおよびＥの各 々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｆが２のとき 、ＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｇが２のとき、ＥはＮ，ＣＨまたはＣＦであ り、そしてｅ＞１でＤおよびＥが互に直接隣接するとき、ＤとＥはＣＨかＮで、 二重結合によりつながるが、ただしｆまたはｇが２であるときにはＤまたはＥは Ｃであることを条件とし、ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ ＝Ｓであり、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 しおよびＱはｈか１のとき同じかまたは異なり、またｈ＞１のときには同じか全 てが同じであるとは限らず、ｉおよびｊが０であるとき、しおよびＱの各々はＮ Ｈ，Ｏ，Ｓ．ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉが２のときＬはＮ ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２のときにはＱはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｈ ＞１でしとＱが互に直接隣接するときには、ＬおよびＱはＣＨかＮで、これらは 二重結合によりつながるが、ただしｉまたはｊが２であるとき、ＬまたはＱはＣ であることを条件とし、 また式中、 Ｙが天然に生ずるアミノ酸の側鎖か、または前記側鎖の類縁体であるとき、Ｒ４ ，Ｒ６，Ｒ９およびＹの一つ以上は結合していないか、または前記残りの置換基 Ｒ４，Ｒ６，Ｒ９およびＹの一つ以上に結合するが、ただしｆまたはｇが２であ るとき、Ｒ４は前記残りの置換基に結合せず、またｉかｊが２であるとき、Ｒ６ は前記残りの置換基に結合せず、またもし上記の基が互に結合するとすれば、そ れは共有結合によるか、または−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ −，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−Ｃ Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｖ−および−（ＣＨ２ ）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ− からなる群から選ばれる連結基部分によるのであり、ｕおよびｖは同じかまたは 異なり、そして各々は、もし連結基部分が−（ＣＨｚ）ｖ−（この場合、ｖは１ から１０の整数である）でなければ、０または１から１０の整数であるが、ただ し （ｉ）Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であるとき、前記Ｅ置換基の少なくとも一つはＣ＝Ｏと異なり、あるいは前記Ｇ またはＤ置換基の少なくとも一つはＮＨと異なり、あるいは （ｉｉ）Ｙが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であるときには、前記Ｌ置換基の少なくとも一つはＮＨと異なりまた前記Ｊまた はＱ置換基の少なくとも一つはＣ＝Ｏと異なることを条件とする〕 を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 １７．式ＸＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩ）〔式中、 ａは０から１０の整数であり、 ｂは０か１であり、 ｃは１から１０の整数であり、 Ｒ８は水素、フッ素またはＣＨＲ９Ｙ１であり、Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１は同 じか、または全てが同じであるとは限らず、そして各々は天然に生ずるアミノ酸 の側鎖かまたは前記側鎖の類縁体であり、Ｒ１２は水素またはＴとＴが付いてい る炭素との間の第二の結合であるが、ただしもしＲ１２が第二の結合であれば、 置換基Ｒ１３は存在しないことを条件とし、Ｒ１３は水素であり、 Ｌは配位子であり、 Ｍ３＋はＣｒ（ＩＩＩ）かＣｏ（ＩＩＩ）であり、ＴはＯかＳであり、 ＶはＣまたはＮであるが、ただしもしＶかＮであれば、置換基Ｒ８は存在しない ことを条件とし、ＸはＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，末端アミノ保護基からなる群から選 ばれる保護基により保護されたＮＨ２，アルケン，（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチ オ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニル（上記フェニル基は非置 換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、 （Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二または三置換される）、ある いは ▲数式、化学式、表等があります▼ （であり、 ｅは１から１０の整数であり、 ｆおよびｇは０か２であるが、ただしｆとｇは両方とも２ではなく、 ＹおよびＹ１は同じかまたは異なり、そして各々は水素、ＣＯＲ５、末端カルボ キシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保護されたカルボキシル、（ Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シ クロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル （上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ １〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルにより一、二 または三置換される）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｈは１から１０の整数であり、 ｉおよびｊは０か２であるが、ただしｉおよびｊは両方とも２ではなく、 Ｒ３は水素かまたはアミノ末端およびカルボキシル末端保護基からなる群から選 ばれる保護基であり・Ｒ４は、ｅ＞１のとき同じか、または全てが同じとは限ら ず、そして天然に生ずるアミノ酸の側鎖または前記側鎖の類縁体であるが、ただ しｆまたはｇが２であるときＲ４はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ５はＯＨ， ＮＨ２またはＯ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、 Ｒ６は、ｈ＞１のとき同じか、または全てが同じであるとは限らず、そして天然 に生ずるアミノ酸の側鎖または前記側鎖の類縁体であるが、ただしｉまたはｊが ２であるときＲ６はＣＨ２であることを条件とし、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２， 末端カルボキシル保護基からなる群から選ばれる保護基により保養されたＯＨ、 アルケン、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）アルコキシ、フェニル、フ ェノキシ、シクロヘキシル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニ ルスルホニル（上記フェニル基は非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルによ り一、二または三置換される）であり、 ＤおよびＥはｅが１のとき同じかまたは異なり、またｅ＞１のときには、同じか または全てが同じであるとは限らず、ｆおよびｇが０であるとき、ＤおよびＥの 各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｆが２のと きには、ＤはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｇが２のときには、ＥはＮ，ＣＨまた はＣＦであり、ｅ＞１で、ＤおよびＥが互に直接隣接するときには、ＤおよびＥ はＣＨかＮであって、これらは二重結合によりつながるが、ただしｆまたはｇが ２のときＤまたはＥはＣであることを条件とし、 ＧはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 ＪはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、 しおよびＱはｈが１であるとき同じかまたは異なり、またｈ＞１であるときには 同じか、または全てが同じであるとは限らず、ｉおよびｊが０であるとき、しお よびＱの各々はＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＣＦ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｉ が２のとき、ＬはＮ，ＣＨまたはＣＦであり、ｊが２のときＱはＮ，ＣＨまたは ＣＦであり、そしてｈ＞１でしおよびＱが互に直接隣接するとき、ＬおよびＱは ＣＨかＮで、これらは二重結合によりつながるが、ただしｉまたはｊが２である ときにはＬまたはＱはＣであることを条件とし、 また式中、 Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ４およびＲ６の一つ以上は結合していないか、または 前記残りの置換基Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ４およびＲ６の一つ以上に結合する が、ただしｆまたはｇか２のとき、Ｒ４は前記残りの置換基に結合せず、またｉ かｊが２であるときには、Ｒ６は前記残りの置換基に結合せず、もし上記基が互 に結合するのであれば、それは共有結合によるか、または−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ− Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｖ−，−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−，−（ＣＨ ２）ｕ−Ｓ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ−， −（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−（ＣＨ ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−フェニル−（ＣＨ２）ｖ− からなる群から選ばれる連結基部分によるのであり、ｕおよびｖは同じかまたは 異なり、そして各々は、もし連結基部分が−（ＣＨ２）ｖ−（この場合、ｖは１ から１０の整数である）でなければ０または１から１０の整数である〕 を有するハプテンまたはその生理学上容認しうる塩。 １８．Ｒ８は水素、Ｒ１２はＴ原子とＴが付いている炭素原子との間の第二の結 合であり、Ｙは酸素、ａは１そしてｂは０である、請求項第１７項記載のハプテ ン。 １９．Ｒ８，Ｒ１２およびＲ１３は水素、Ｔは酸素、ａは１、そしてｂは０であ る、請求項第１７項記載のハプテン。 ２０．請求項第８項、第９項、第１０項、第１１項、第１２項、第１３項、第１ ４項、第１５項、第１６項または第１７項記載のハプテンと担体分子とからなり 、前記化合物は適当なカップリング部分により前記担体分子に結合される免疫原 。 ２１．ハプテンは、５−（セリニル）アミノ３，３−ジフルオロ４−オキソ６− ヒドロキシヘプタン酸である、請求項第４項記載の免疫原。 ２２．ハプテンは ▲数式、化学式、表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＡおよびＺは請求項第４項で 定義した通りである）からなる群から選ばれる、請求項第４項記載の免疫原。 ２３．ハプテンは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡおよびＺは請求項第４項で定義した通りである）である、請求項第４ 項記載の免疫原。 ２４．ハプテンは、二つの末端システイン残基における硫黄原子が結合してジス ルフィド橘を形成した天然タンパク質の立体配置をまねたβ−ターン配置をもつ 、請求項第２３項記載の免疫原。 ２５．請求項第４項、第５項、第６項または第７項記載の免疫原により誘発され た触媒抗体。 ２６．請求項第８項、第９項、第１０項、第１１項、第１２項、第１３項、第１ ４項、第１５項、第１６項または第１７項記載のハプテンと担体分子とからなり 、前記化合物が適当なカップリング部分により前記担体分子に結合されている免 疫原により誘発された触媒抗体。 ２７．興味の対象となる化学反応を触媒することかでき、請求項第４項から第１ ７項のいずれか１項に記載のハプテンからなる抗原により、容器内または生体内 技術を通して誘発される触媒抗体において、前記触媒抗体は次の工程： （イ）抗体をつくり出すことのできる細胞を前記抗原に暴露することにより抗体 産生細胞を発生させ、（ロ）前記抗体産生細胞を骨髄腫細胞で雑種形成させるこ とにより、各々がモノクローン抗体をつくり出す多数のハイプリドーマ細胞を発 生させ、そして（ハ）前記多数のモノクローン抗体をスクリーニングして興味の 対象となる前記化学反応を触媒するモノクローン抗体を同定する からなる方法により製造されたものである、上記触媒抗体。 ２８．興味の対象となる化学反応を触媒することができ、請求項第４項から第１ ７項のいずれか１項に記載のハプテンを含有する抗原により容器内または生体内 技術を通して誘発される触媒抗体の製造法において、前記方法は次の工程： （イ）抗体をつくり出すことのできる細胞を前記抗原に暴露することにより抗体 産生細胞を発生させ、（ロ）前記抗体産生細胞を骨髄腫細胞で雑種形成させるこ とにより、各々がモノクローン抗体をつくり出す多数のハイプリドーマ細胞を発 生させ、そして（ハ）前記多数のモノクローン抗体をスクリーニングして興味の 対象となる前記化学反応を触媒するモノクローン抗体を同定する からなる上記製造法。 ２９．分子内のアミド、ペプチドまたはエステル結合の開裂または形成を触媒す る方法において、前記分子を請求項第４項から第１７項のいずれか１項に記載の ハプテンを含有する抗原により誘発された有効量の触媒抗体と接触させることか らなる上記方法。 ３０．ヒト免疫欠損ウィルスを抑制することによる後天性免疫不全症候群の治療 法において、患者を請求項第２２項記載のハプテンで誘発させた有効量の触媒抗 体で処置することからなる上記方法。 ３１．ヒトレニン活性を抑制することによる高血圧治療法において、患者を請求 項第２３項記載のハプテンで誘発させた有効量の触媒抗体で処直することからな る上記方法。 ３２．ミオヘメリトリン分子の８５位および８６位におけるグリシン残基間の開 裂を触媒する方法において、前記ミオヘメリトリン分子を請求項第１１項から第 １７項のいずれか１項に記載のハプテンを含有する抗原により誘発させた有効量 の触媒抗体と接触させることからなる上記方法。 ３３．ミオヘメリトリンフラグメント１〜８５とミオヘメリトリンフラグメント ８６〜１１８との間のグリシン−グリシン結合の形成を触媒する方法において、 前記分子を請求項第１１項から第１７項のいずれか１項に記載のハブテンを含有 する抗原により誘発させた有効量の触媒抗体と接触させることからなる上記方法 。 ３４．ハプテンは、Ｎ−〔Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチルアミノ スルホニルアセチル〕グリシンである、 請求項第４項記載の免疫原。 ３５．ハプテンは３−（Ｎ−カルボベンジルオキシメチル）スルホニル−２−メ チルプロパン酸である、請求項第４項記載の免疫原。 ３６．ハプテンは５−アミノ−３−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−６− フェニルヘキサン酸である、請求項第４項記載の免疫原。 ３７．５−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド〕−３，３−ジフルオ ロ−２−メチル−４−オキソ−６−フェニルヘキサン酸であるハプテン。 ３８．ハプテンはアミノ−（２−フェニルエチル〕ヒドロキシホスフィニルＤ− アラニンである、請求項第４項記載の免疫原。 ３９．ハプテンはアミノ−（２−フェニルエチル）ヒドロキシホスフィニルＤ− アラニンである、請求項第４項記載の免疫原。 ４０．ハプテンはＯ−〔１−アミノ−（２−フェニルエチル〕ホスフィニル〕乳 酸ニナトリウム塩である、請求項第４項記載の免疫原。 ４１．ハプテンは１−アミノ−２−フェニルエチル（２−カルボキシ−１−プロ ピル）ヒドロキシ亜リン酸である、請求項第４項記載の免疫原。 ４２．ハプテンは２−アミノ−３−フェニルプロピルイミノ−Ｄ−アラニンであ る、請求項第４項記載の免疫原。 ４３．ハプテンは（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキ ソ−１−アゼチジン酢酸である、請求項第５項記載の免疫原。 ４４．ハプテンは（３′Ｓ，２Ｒ）〔３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニ ル〕−３−メチルブタン酸である、請求項第５項記載の免疫原。 ４５．ハプテンはｃｉｓ−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−カル ボキシ−２−アゼチジノンである、請求項第５項記載の免疫原。 ４６．ハプテンは３−（ベンジルオキシカルボニル〕アミノ−２−オキソ−１− シクロブタン酢酸である、請求項第５項記載の免疫原。 ４７．ハプテンは３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ− １−シクロブタン酢酸である、請求項第５項記載の免疫原。 ４８．ハプテンは２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシシ クロブタンカルボキシレートである、請求項第５項記載の免疫原。 ４９．ハプテンは２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−オキソシクロ ブタンカルボキシレートである、請求項第５項記載の免疫原。 ５０．３−エキソー（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−エキソーヒドロ キシノルボルニル−７−アンチカルボキシレートであるハプテン。 ５１．３−エキソー（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソノルボル ニル−７−アンチカルボキシレートであるハプテン。 ５２．３−エンドー（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−エンドーヒドロ キシノルボルニル−７−アンチカルボキシレートであるハプテン。 ５３．３−エンドー（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソノルボル ニル−７−アンチカルボキシレートであるハプテン。 ５４．アミド結合はペプチド結合である、請求項第２項記載の方法。 ５５．アミド結合はペプチド結合である、請求項第３項記載の方法。 ５６．ジペプチド類縁体は、請求項第４項から第１７項のいずれか１項に記載さ れたハプテンからなる、請求項第３項記載の方法。
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