JPH05502019A - 皮膚萎縮線条の病変を予防しその大きさを減少させるための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚萎縮線条の病変を予防しその大きさを減少させる方法 免亙旦豆ヱ 本発明は、皮膚萎縮線条（ｓｔｒｉａｅ　ｄｉｓｔｅｎｓａｅ）の病変を予防し 及び（又は）その大きさを減少させる方法に関する。さらに詳しくは、本発明は 、皮膚萎縮線条の形成を予防する方法並びに白色線条（ｓｔｒｉａｅ　ａｌｂａ ｅ）及び赤色線条（５ｔｒｉａｅ　ｒｕｂｒａｅ　）の双方の病変の大きさを減 少させる方法に関する。

１豆立１遣 皮膚萎縮線条は、非常にありふれた病変である。これらは、大抵の健康な成人の 婦人に見られ、青春期か最初の妊娠の時期のいずれかで生じたものである。例え ば急な体重の増加におけるような皮膚の伸展又は重量挙げにおけるような機械的 応力は、しばしば、これらの発生を先導させる。妊娠した婦人の約５０％は、妊 娠してから約３〜４か月で大腿部、腹部及び胸部にこれら病変（しばしば「伸展 マーク」と称される）を発生させる。しかし、このような病変は、悪液質の状態 、例えば結核及び腸チフスにも認められ、また激しい痩身ダイエツト後にも認め られた。

皮膚萎縮線条の病変の病因は明確ではない。妊娠した婦人の何人かは、病変を生 じないし、また病変は実験的に生じなかったので、動物モデルは存在しない。

臨床医は、皮膚萎縮線条が炎症の初期段階（赤色線条）を経て典型的な白い伸展 マーク（白色線条）で終わる期間中に変化することを知っている。赤色線条は、 柔らかいであろう赤色のわずかに盛り上がった線状の病変である。その後、病変 部は平らになり、赤色は消え、永久的な波状の凹みが残るが、これが白色線条で ある。白色線条の病変部は幅が５〜１５ｍｍであって、凹んでいてその表面はし わがよっている。これらは、−生続（伸展マークである。なぜならば、今日まで 知られた治療法はなかったからである。

原因の如何にかかわらず同じ外観を常に有する線条の組織病理学的研究は多くの 議論をもたらした。しかし、Ｐ、ゼング氏他は、論文「線条の解剖学」　（英国 皮膚科学会誌（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ ｙ）　１１２　：１８５−１．９３　（１９８５））において、白色線条が弾性 繊維を破壊する初期炎症過程から生じる真の条痕である証拠を提出している。こ れらは、皮膚繊維の網状構造の応力により誘発された破壊によっては形成されな い。

これまでは、レチノイド、持にレチン酸は多くの皮膚傷害の治療のために皮膚に 局所適用されていた。例えば、トーマス氏他の論評「局所用ビタミンＡ酸の治療 用途」　（米国皮膚科学会誌（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈａ　Ａｍｅｒｉｃａ ｎ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　）　４　：　５０５−５ １３　（１９８１））を参照されたい。トレチノインは乾丘や扁平苔爾のような 慢性皮膚病を改善するのに有用な抗炎症作用を有することが知られている。

本発明者の所有する米国特許第４，６０３．１４６号、同４、８７７、８０５号 及び同４．８８８．３４２号によれば、代表的なレチノイドは、新しいコラーゲ ン繊維の形成を刺激し、新しい血管を生成させ、弾性繊維の異常を修正させ、慢 性的な日光損傷を受けた皮膚における腫瘍成長を除去するのに有効であった。レ チン酸は、日光中の紫外線の過度の暴露から生じる光損傷を遅延させ破棄するた め広く使用されている。

また、文献は、局所用レチン酸による背中の座瘉後の盛り上がった肥大性ｍ痕の 改善を報告している。これらの肥大性癖痕は、非常に種々の原因を有し、重い嚢 胞性病変に続いてコラーゲンの高い増加を生じる。しかし、皮膚萎縮線条では、 反対のことが起こり、コラーゲンのは失われず、萎縮性の条痕が残る。

Ｉ豆皮１若 本発明によれば、皮膚萎縮線条は、レチノイド、好ましくはトレチノインを該病 変で冒され又はそれで冒されそうな皮膚の部分に局所的に適用することによって 予防できかつその大きさが減少できることが見出された。レチノイドは、クリー ム基剤のような皮膚科学的に許容できるビヒクル中に入れて、好ましくは、トレ チノインの場合には０．０２５〜０．１重量％の濃度で、一般に毎日適用するこ とにより適用される。赤色線条の段階で適用するときは、レチノイドは、白色線 条の形成を予防し又は減少させる。白色線条の段階で適用すると、病変が全く消 失するわけではないが、条痕はそれほど顕著でなくなり、それほどしわにならず 、また柔柔軟になる。臨床的変化が現れる前の妊娠期間の初期に適用すると、伸 展マークはほとんど完全に予防することができる。

々ましい目体　の詳　な２日 レチノイド、好ましくはレチン酸（ビタミン酸とも称される）、特にレチン酸の 全−ｔｒａｎｓ−異性体（トレチノインとも称される）は、本発明に従い皮膚萎 縮線条の病変部に局所適用される。局所適用は、指で展延させるか又は綿布のよ うな適当な適用具を使用することにより行うことができる。

レチノイドは、これまで、ビタミンＡ（レチノール）並びにその関連誘導体、例 えばビタミンＡアルデヒド（レチナール）及びビタミンＡ酸（レチン酸）を単に 含むものとして、即ちいわゆる天然レチノイドを含むものとして狭義に定義され ていた。しかし、その後の研究から、ビタミンＡ及びその関連誘導体に対する生 物学的類似性のためにレチノイドと称される多くの種類の化合物がもたらされた 。従って、本発明において有用な化合物は、皮膚においてビタミンＡの生物学的 活性、他にもあるが、特に皮膚萎縮線条の病変を予防しその大きさを滅少させる 活性を持つビタミンＡ又はレチノール様化合物の全ての天然及び（又は）合成類 似体を包含する。従って、用語「レチノイド」とは、本発明の目的に対して使用 するときは、前記の化合物のいずれをも包含するものと理解れたい。本発明で使 用するのに好適なレチノイドの例を下記の表１に示す。もちろん、本発明はこれ らに限定されない。

」−ユ ム　、パ　び　は）　０ ・イツトレチノイン １３−ｃｉｓ−レチン酸 アキュタン（ＡＣＣ：ＩＪＴＡＮＥ） ・エトレチネート テジソン（ＴＥＧＩＳＯＮ　） （全−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルフエニル）−３，７ −シメチルー２．４，６．８−ノナテトラエン酸エチルエステル ・エトレチン （全−Ｅ）　−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルフエニル）−３， ７−シメチルー２．４，６．８−ノナテトラエン酸 ・モトレチナイド Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルフエニル）−３，７ −シメチルー２．４，６．８−ノナテトラエンアミド ・　（Ｅ、Ｅ）−９−（２，６−ジクロル−４−メトキシ−３−メチルフェニル ）−３，７−シメチルー２．４゜６．８−ノナテトラエン酸エチルエステル・７ ．８−ジデヒドロレチン酸 ・　（Ｅ、Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６，６−ドリメチルー１−シク ロへギセンー１−イル）−１，３−ブタジェニルＪ安思香酸 ・　（Ｅ）−４−［４−メチル−６−（２，６，６−１−ツメチル−ｌ−シクロ ヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］安息香酸 ・　（全−Ｅ）−３，７−シメチルー９−（３−チェニル）−２，４，６，８− ノナテトラエン酸・　（Ｅ、Ｅ、Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−２，４，６ −オクタトリエン酸・　（Ｅ）−６〜［２−（２，６，，６−ドリメチルー１− クロルヘキセン−１−イル）エチニル］−２−ナフタリンカルボン酸 ・　（Ｅ、Ｅ、Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１゜３．３−テトラメチル −ＩＨ−インデン−５−イル）−３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸・ 　（Ｅ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，１゜１−プロペニル］安息香酸 ・ＴＴＮＰＢ （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタレニル−１−プロペニル］安息香酸 ・　（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−５，５ ，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸・　 （Ｅ）−］、、］２．３．４−テトラヒドロー１，１４．４−テトラメチル−６ −（１−メチル−２−フェニルエチル）ナフタリン ・６−　（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テトラメチル−６ −ナフチル）−２−ナフタリンカルボン酸 ・　（Ｅ）−６−［２−［４−（エチルスルホニル）フェニル−１−メチルエチ ニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタ リン・４−　［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，ｓ。

８．８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安息香酸 ・　（Ｅ）−２−（１，ｌ、４．４−テトラメチル−１゜２．３．４−テトラヒ ドロナフチルナフト−７−イル−［４−テトラゾール−５−イル）フェニル］− １−プロペン ・　（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベンジル アルコール ・　ＡＭ−８０ ２−（４−カルボキシベンズアミド）−５，６，７゜８−テトラヒドロ−５，５ ，８，８−テトラメチルナフタリン ・ＡＭ−５８０ ２−［Ｎ−４−（カルボキシフェニル）カルバモイル］−５．６，７．８−テト ラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタリン ・ＣＨ−５５ １−［３，５−（ジ−ｔ−ブチル）ベンゾイル］−２−（４−カルボキシフェニ ル）エデン ・ＴＴＮＴ ２−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラメチル−２− ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボン酸 ・ＴＴＮＦ ２−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラメチル−２− ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸 ・ＴＴＮ　１ ２−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラメチル−２− ナフチル）−６−インドールカルボン酸 ＴＮＮ ２−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラメチル−２− ナフチル）−６−ナフタリンカルボン酸 ・ｐ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラメチル−２− アントラセニル）安息香酸・１３−ｔｒａｎｓ−レチン酸又は１３−ｃｉｓ−レ チン酸のエステル又はアミド（ここで、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）　の−ＯＨ 基は−ＯＲ＋又は−ＮＲ２Ｒ３基で置換されており、そしてＲ１，Ｒ１及びＲ３ はこれらのエステル又はアミドが加水分解、代謝、解裂などにより１３−ｔｒａ ｎｓ−レチン酸又は１３−ｃｉｓ−レチン酸に転化できるようなものである）ま た、用語「レチノイド」には、レチノイドの幾何異性体及び立体異性体も包含さ れる。後記の特別の実施例はテレチノイン（全−ｔｒａｎｓ−レチン酸）を使用 するが、インドレチノイン（１３−ｃｉｓ−レチン酸）も使用できる。この場合 に同等の効果を得るためには高い濃度が必要である。

レチノイドは、クリーム又は軟膏のような心地よいモイスチャリング基剤中に３ Ｊｉ掌低濃度で処方することができるが、より黒い皮膚については高濃度を使用 することができる。レチノイドは、好ましくは、皮膚に対して過度に刺激性でな い量で適用すべきである。レチノイドが安定であるその他の非毒性の皮膚科学的 に許容できるビヒクル又は担体は、当業者には明らかであろう。一般に、皮膚に 水分補給するのを助ける油性物質のような軟化性又は潤滑性のビヒクルが好まし い。従って、用語「軟化性（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）　ｊとは、本明細書で使用す るときは、全体として組成物の非９＋１激性をいうものと理解されたい。即ち、 ここで使用されるビヒクルの種類及びレチノイドの量は、局所適用に対して刺激 性の少ない用皿を与久るように選定すべきである。アルコール及びアセトンのよ うな皮膚を乾燥させ又は皮膚を害するような揮発性ビヒクルは避けなければなら ない。

冬期や非常に乾燥した皮膚の患者には軟膏基剤（水を含まない）が好ましい。好 適な軟膏基剤の例は、ペトロラタム、ペトロラタムと揮発性シリコーンの混合物 、ラノリン、モしてオイセリン（バイエルスドルフ社）のような油中水型エマル ジョンである。

暖かい天候の時やしばしば若い人については、水中油型エマルジョン（クリーム ）基剤が好ましい。好適なりリーム基剤の例は、ニへアクリーム（バイエルスド ルフ社）、コールドクリーム（ＵＳＰ社）、パーパスクリーム（ジョンソンアン ドジョンソン社）、親水性軟膏（ＵＳＰ社）、リュプリダーム（ワーナーーラン バート社）である。

若干のレチノイドは軽い刺激剤であって、赤変及び落屑を生じさせる可能性があ り、これにはひりひりした痛みや引きつった状態を伴う。これらの反応は変わり やすく、適用をやめるとすぐに消失する。しかし、皮膚は迅速に適応し、レチノ イドが目に見える炎症を生じさせるほどに過剰に適用されても反応はゆっくりと 消失し、永久的な後遺症を残さない。本発明に従うこのような低濃度からは全身 的な副作用は知られないし、予期されない。適当な軟化性のビヒクルの選択によ りレチノイド、の非常に効果的であるが刺激性の少ない薬量の使用が一層容易に なろう。

レチン酸は、ゲル又はクリーム基剤のような任意の皮膚科学的に許容できるビヒ クル中に入れて適用できる。

クリーム基剤中のレチン酸は、ジョンソンアンドジョンソン社から部品名ｒＲＥ Ｔ　Ｉ　Ｎ−ＡＪとして座癒の治療用として商業的に入手できる。これは０，０ ２５〜０．１重量％の１度で得られる。ＲＥＴＩＮ−Ａのゲル基剤も入手できる 。その他の好適な処方物は本発明の開示に基づいて当業者には明らかであろう。

レチノイドがレチン酸である本発明の好ましい態様では、レチン酸は、一般に、 全組成物の約０．○２５〜０．１重量％、好ましくは組成物の約０，２５〜０． 　１重量％の濃度で適用される。このような濃度はあまりにも低いので出産上の 欠陥（催奇形性）を生じさせない。

また、０．１％以下の濃度は、皮膚が徐々に適応するなんらかの初期刺激以外の どんな副作用も生じさせるには不十分である。多数の座漬患者の治療において全 身的な効果は報告されたことはない。

一般に、局所適用は１日１回行われるが、ある場合には１臼２回又は３回の少量 の適用が有益であり又は満足できよう。臨床的に有意義な改善は、通常、毎日の 処置をして４〜５か列後に見れれる。伸展マークの幅及び深さは大いに減少する 。ひりひりとした痛さ及び赤変は改善される。

最良の結果を得るためには、レチノイドの局所適用は、妊娠後の最初の数か列以 内の初期赤変段階（赤色線条）において開始される。この段階で開始すれば、病 変部は細（、浅（、そして顕著でな（なるのみならず、治療した患者の少なくと もほぼ半数の人において永久的な条痕の生成が大いに予防される。初期の妊娠期 間において本発明の治療法を開始する予防計画により最適な結果が得られる。こ の処置は、少なくとも誕生まで、そしておそらくは誕生後さらに数か月間続ける べきである（出生後の治療の利点はまだ研究中であるが）、。

本発明のレチノイドによる局所的治療を病変が白色線条の段階に達するまで開始 しないときでも、まだ局所適用により条痕を軟化させ、その深さを減少させ、皮 膚の組織を改善させることが可能である。これらの場合には、懸念された厄介な 伸展マークは、それが顕著でなくなるほどに有意に減少させることができる。古 く長（続いた白色線条はわずかに改善される。

本発明者はどんな特定の理論と結び付けようと欲しないが、皮膚萎縮線条を予防 しそのの大きさを減少させる際のレチノイドの作用の機構は二つの作用、即ち（ １）赤色線条中に存在する炎症の抑制（赤色線条からの生体組織検査において強 い炎症反応が存在することが証明された）及び新しいコラーゲンの生成の刺激の 結果として赤色線条及び（２）白色線条の双方に浅く柔らかい条痕を生じさせる ことのためであると思われる。

本発明を、後記の特定の非限定的な実施例を参照して更に詳細に例示する。

１竺Ｊ 皮膚萎縮線条のある４０Å以上の婦人を本発明に従って処置した。腹部の一方の 側にある病変部を０．０５〜０１％のＲＥＴＩＮ−Ａクリームで毎日１回処置す るが、腹部の他方の側には対照例としてニベアクリームのみを適用した。４０人 の被検患者の大部分は３〜５か月の妊娠期間であり、赤色線条を示した。残りの 患者は異なる期間（通常５年以下）の白色線条を有した。トレチノインは治療法 の開始時に毎日１回適用した。これは、時には、あまり刺激を経験しない患者に は１日２回に増やした。

処置を赤色線条の段階で開始した場合には、約半数が対照例と比較して大いに改 善された。処置を皮膚萎縮線条が現われる前の妊娠の曇初の数週間内に開始した 第三の場合には、処置した側での線条の抑制は二つの場合とも印象的（はとんど 完全）であった。処置を白色線条の段階まで開始しなかった場合には、約三分の −は、毎日処置して４〜５か周接に臨床的に有意義な改善を示した。改善された 婦人はこの結果に感動した。唯一の副作用は若干の初期刺激であって、これは一 時的なものであった。

生体組織検査を行なった第四の場合には、組織学検査は、ＲＥＴＩＮ−Ａで処理 した側には良好なコラーゲンの束とともにほぼ正常な皮膚を示した。対照例の側 は、条痕の典型である平行に整列して固く充填された微細な繊維を示した。

本発明は、その精神から逸脱することな（その他の特定の形態で具体化でき、従 って本発明の範囲を示すものとして、前記の明細書よりもむしろ請求の範囲を参 照すべきである。

国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．皮膚萎縮線条の病変を患った皮膚の部分に該病変を減少又は除去するのに有 効な量のレチノイドを含む組成物を局所適用することからなる皮膚萎縮線条の病 変を予防しその大きさを減少させる方法。
2. ２．該組成物が該部分に毎日約１回適用される請求項１記載の方法。
3. ３．該レチノイドが軟化性のビヒクルに入れて適用される請求項１記載の方法。
4. ４．該レチノイドがトレチノインである請求項１記載の方法。
5. ５．該組成物が約０．０２５〜０．１重量％のレチン酸の濃度で皮膚科学的に許 容できるビヒクルに入れて適用される請求項４記載の方法。
6. ６．該ビヒクルがクリーム又はゲル基剤である請求項５記載の方法。
7. ７．該組成物が、病変の大きさを減少させ且つ白色線条の形成を予防するために 病変の赤色線条の段階で皮膚に適用される請求項１記載の方法。
8. ８．該組成物が病変の大きさを減少させるために病変の白色線条の段階で皮膚に 適用される請求項１記載の方法。
9. ９．病変が臨床的に発現する前に初期妊娠期間中に有効量のレチノイドを腹部の 皮膚に局所適用することからなる腹部の大きな皮膚萎縮線条の形成を予防する方 法。
10. １０．該レチノイドがトレチノインである請求項９記載の方法。