JPH05502178A - 中空内臓人工器官及び移植方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 中空内臓人工器官及び移植方法 切除された器官又は他の体部分の壁の修復又は復元に用いられる製品及び技術に 関する。更に詳しくは、本発明はこのような器官又は体部分か移植又は端部対端 部吻合のような伝統的技術による復元をうけにくい場合に器官壁の一部の復元又 は全器官壁の置換のため周辺組織に組込むことができる移植用人工器官に関する 。

技術水準：中空内臓の置換又は器官壁の部分的復元が必要とされる多数の疾患又 は症状がある。更に一般的なこれらの疾患又は症状は食道の非応答性狭窄二発生 率が全悪性障害の１％及び胃腸悪性腫瘍の４％として報告される食道癌、糖尿病 患者の一部約８３％に存在する神経因性膀胱である多量法貯留の非応答性神経因 性膀胱、外傷、先天性欠損又は腫瘍形成の結果として尿管又は尿道閉塞を伴う尿 管閉塞：全癌化の２．５％を占める膀胱の腫瘍形成である。

器官又は組織の置換又は復元か非常に貴重な疾患又は症状は他に多数あるが、但 しそうするための技術は欠けている。これらの例としては装着しなければならな い新しい小孔開口及び回収装置のせいでしばしば大きな痛み、不快感及び不便を 生じる癌又は特発生粘膜潰瘍性大腸炎のような様々な疾患かある。例えば気管か 切除されねばならない情況も存在し、気管８センチメートル以上の除去は端部対 端部吻合修復を妨げる。現在、−貫した気管代替品はない。

前記疾患及び症状は、移植片復元の場合のように疾患の代わりに他の中空内臓の 外科的置換又は他の器官からの組織の置換により処置されることが多かった。例 えば、食道は結腸の置換部分により又は更に一般的には食道胃切除により置き換 えられる。下部尿管は尿管回腸吻合と共に一部から全部の膀胱切除により処置さ れる。加えて、回腸肛門吻合と共にレザバー回腸フィステル形成及び粘膜直腸切 除の使用は体腔切除後に利用されたか、但し機械的小孔閉塞装置を用いる更に最 近の操作が開発された。

これら操作のすべては長時間の手術操作を要し、相当数の術後合併症をおこし、 一部のケースでは外部回収装置を要する。加えて、これら操作のうち一部で満足 しえないある明らかな美的効果かある。

これらの症状を治療するためドナー組織又は器官代替品の使用に加えて、ポリマ ー及び金属が単独で又は組合せて食道又は下部尿管置換のために用いられた。多 数の物質か気管、食道及び尿管置換用の人工器官として使用上示唆されてきた。

例えば、Ｅ、Ｆ　バーブマン、“プラスチックチューブによる食道の一部の実験 的置換”、第１３５巻、アンルズ・才ブ・サージエリ−１１９５２年３月、第３ ３７−４３頁（Ｅ、　Ｆ、　Ｂｅｒｇｍａｎ、　ｉｎ″Ｔｈｅ　Ｅｘｐｅｒｉｍ ｅｎｔａｌ　Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｏｆ　Ｐｏｒｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　 Ｅｓｏｐｈａｇｕｓ　ｂｙ　ａ　Ｐｌａｓｔｉｃ　Ｔｕｂｅ”　、　１３５　Ａ ｎｎａｌｓｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒｙ、　Ｍａｒｃｈ　１９５２．　ｐｐ、３３７− ４３　）では食道手術後の代替品としてメタクリレート又はポリエチレンチュー ビングの使用について示唆した。更に、バッタースビーら、“プラスチックチュ ーブによる食道置換”、Ａ、　Ｍ、　Ａ、アーチゲス・オブ・サージエリ−１１ ９５４年、第４００−０９頁（Ｂａｔｔｅｒｓｂｙ、　ｅｔ　ａｔ、、“Ｅｓｏ ｐｈａｇｅａｌＲｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　Ｐｌａｓｔｉｃ　Ｔｕｂｅ ｓ”　、　Ａ、Ｍ、Ａ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒｙ。

＋９５４．　ｐｐ、　４００−０９　（ポリエチレン及びナイロンの積層につい て開示する）、ハーネスら、“複合人工器官及び大綱によるイヌ食道の一部の置 換”、第６４巻、ジャーナル・才ブ・ソーラシック・アンド・カルジオバスキュ シー・サージエリ−，１９７２年１２月、第８９２−９６頁（Ｂａｒｎｅｓ、　 ｅｔ　ａｌ、、“Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｏｒｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃａ ｎｉｎｅＥｓｏｐｈａｇｕｓ　ｗｉｔｈ　Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ　Ｐｒｏｓｔｈｅ ｓｉｓ　ａｎｄ　Ｇｒｅａｔｅｒ　Ｏｍｅｎｔｕｍ、”６４　Ｊｒ、ｏｆ ９６（ポリウレタンの使用について開示する）・ツクシマら、“イヌにおいて人 工食道による食道の置換後における７年間追跡研究゛、第９３巻、サージエリ− １１９８３年１月、第７０−７７頁（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ、　ｅｔ　ａｌ、、　 ’５ｅｖｅｎ−Ｙｅａｒ　Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ　５ｔｕｄｙ　Ａｆｔｅｒ　ｔｈ ｅＲｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｓｏｐｈａｇｕｓ　ｗｉｔｈ　ａ ｎ　Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｅｓｏｐｈａｇｕｓ　１ｎｔｈｅ　Ｄｏｇ、”　９ ３　ＳｕｒｇｅｒＹ、　Ｊａｎｕａｒｙ、　＋９８３．　ｐｐ、　７０−７７　 （外部ダクロンメツツユを有するシリコーンゴムチューブについて開示する）参 照。Ｅ　マイケルソン（Ｅ、　Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ）らは“気管復元における実 験”、第４１巻、ジャーナル・ソーラシック・アンド・カルジオバスキュシー・ サージエリ−１１９６１年６月、第７４８−５８頁で試験された気管置換用の多 数の装置について検討及び論議している。ボアーテックス（Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ” 　）は尿管置換に用いられたが、成功は限定された。Ｓ、バーディら、“新合成 物質、コア・テックスによる尿管置換“第１２８巻、ジャーナル・オブ・ウロロ ジー・１９８２年７月、第１７１−７５頁（Ｓ、Ｖａｒｄｙ、　ｅｔ　ａｌ、、 　”Ｕｒｅｔｅｒａｌ、　Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ａ　Ｎｅｗ　５ ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍａｔｅｒｉａｌ：　Ｇｏｒｅイｅｘ、”　１２８　Ｊｒ、 ｏｆ　Ｌｌｒｏｌｏ（Ｂｙ、Ｊｕｌｙ、　１９８２．　ｐｐ、　１７１−１７５ ）。

合成人工器官装置か置換又は復元に用られた場合には、装！と周辺組織との間で 吻合の漏出、感染、人工器官縫合線の披裂後における管腔内又は体外への人工器 官の突出、中空管の出現及び人工器官の移動を含めていくつかの重大な問題が観 察された。これらの問題は用いられる人工器官のタイプ及び移植の技術の結果と して生じる。

例えば、縫合線の漏出は通常不適正又は不充分な縫合及び人工器官チューブを粘 膜と接触させるために採用された具体的方法の結果である。感染は吻合部位にお ける漏出又は人工器官の移植に際する無菌技術の失敗から生じる。

しかしなから、移動及び縫合線披裂は上皮の独特な性質の結果である。上皮はそ れが他の上皮と接触するまで基質に沿って生長し続け、上皮は本来粘膜以外の何 ものにも永久に回復することができない。非生分解性人工器官の場合に粘膜は人 工器官の内部に移動し始めるが、但し　血管はあるポリマー、例えばシラスチッ ク（Ｓｉｌａｓｔｉｃ”）に浸透できないため粘膜はその血液供給にすぐには追 いつけず、縫合線に向けて逆に粘膜が脱落していく。次いで、縫合線の披裂が生 じる。次いで粘膜は人工器官外に生長し、人工器官周囲の結合組織からその血液 供給をうける。これにより管腔内への人工器官の突出又は中空管の形成を生じる 。

合成基質物質の移植で生じる問題の一部は合成基質へのコラーゲンの適用により 克服された。結合組織及び骨の主要細胞外構造タンパク質である繊維タンパク質 、コラーゲンは、［織を形成させるため細胞を互いに結合させて構造連続体を形 成する。Ｙ　シミズら、“コラーゲンのコポリマー及び合成ポリマーに関する研 究（第一レポート）“、第５巻、バイオマド・メト・デブ・アート・アンド・オ ーガ、１９７７年、第４９−６６頁（Ｙ、Ｓｈｉｍｉｚｕ、　ｅｔ　ａｌ、”５ ｔｕｄｉｅｓｏｎ　Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ　ｏｆ　ＣｏｌＣｏ１１ａ　ａｎｄ　 ａ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｏｌｙｍｅｒ（Ｆｉｒｓｔ　Ｒｅｐ−ｏｒｔＹ、　 ５８ｉｏｍａ１．　Ｍｅｄ、、　Ｄｅｖ、、　Ａｒｔ　ａｎｄ　Ｏｒｑ、、　１ ９７７、　ｐｐ、４９−６６）、“コラーゲン及び合成ポリマーの複合材に関す る研究（第ニレポート）”、第６巻、バイオマド・メト・デブ・アート・アンド ・オーガ、１９７８年、第３７５−３９１頁及び“コラーゲン及び合成ポリマー の複合材に関する研究′、プロシーディンゲス・オブ・ザ・セコンド・ミーティ ング・才ブ・ｌ５ＡＯ１１９７９年４月（”５ｔｕｃｌｙ　ｏｎ　Ｃｒ＋ｍｐｏ ｓｉｔｅ　ｏｆ　ＣｏｌＣｏ１１ａ　ａｎｄ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｏｌｙｍ ｅｒ、”Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　５ｅｃｏｎｄ　Ｍｅｅｔｉｎ ｇ　ｏｆ　＋ＳＡＯ，Ａｐｒｉｌ　１９７９）の発見では、コラーゲン及び合成 物質のコポリマーがコラーゲンで促進される天然結合組織の形成及び生長のせい で人工器官生体物質として使用上高度に有用であることを示唆した。非吸収性繊 維補強を使用するコラーゲン性人工器官移植体はアータンジ（Ａｒｔａｎｄｉ） らの米国特許第３．２７２．２０４号明細書で開示され、外科処置で使用できる コラーゲン被覆シリコーンゴムは才力ムラらの米国特許第３．９５５．０１２号 明細書で開示された。

従来の合成基質−コラーゲンコポリマーの場合、コラーゲンは基質の全域で上皮 生長を促進することか示された。コラーゲンは最終的に体内で吸収され、合成基 質の上部に位置した上皮組織の層を残す。基質上における上皮化はこれらの装置 で生じるか、重大な問題はなお残っていた。例えば、生長上皮層は血管形成を欠 き、生長は最終的に制限される。上皮化が基質上で完全に生じないこともわかっ た。更に、生長はコントロールできず、過剰の結合組織生長は管の狭窄をおこす 。コラーゲン適用の無効方法も移植体を漏出させる。

前記のような合成人工器官装置の移植に伴う問題は、人工器官と体結合組織との 一次接触を促進し、人工器官又は臓器の管腔内で上皮生長を促進し、一方で血管 形成を促進して結合組織を合成物質の孔でアンカー固定する人工器官を提供する こと（こより克服される。

発明の要旨 本発明は従来の合成人工器官形で生しる困難性と取組む体の組織又は内臓への移 植用に独特な物質を提供する。即ち、合成基質へのコラーゲンの制御的適用によ り、本発明では周辺体組織への装置の究極的組込みのために結合組織の調節的生 長を促進する。

本発明は、基質の孔かコラーゲンて閉塞され、それにより液体及び細菌侵入を不 可能にさせ基質を保持するようにコラーゲンか適用された多孔質合成ポリマー基 質にも関する。この不浸透性は本発明か復元又は置換用に尿管、呼吸管又は胃腸 管に用いられた場合に特に重要である。

合成基質はポリエチレン〜ポリウレタン、ポリプロピレン、シリコーンゴム又は テフロンのようないずれかの組織適合性でかつ比較的不活性な合成ポリマーから 通常形成される。それで形成された孔は均−又は不規則な形状及び大きさを有す る。しかしながら多孔度の不規則性は基質に対する上皮結合の強度を高め、しか もそれで生成する肉芽組織（初期結合組織）の量を調節する。タンタルのような 多孔質合成金属物質も本発明で用いてよい。ここで用いられる“合成“とは、望 ましい形のとき天然ではなく本発明の目的のため特に加工しなければならない天 然源の又は金属、ポリマーのいずれかの物質である。

基質の孔内への結合組織の制御的生長は体内への本発明の最適組込みを保証する 上で重要である。即ち、コラーゲンが体で吸収される速度及びそれに関して得ら れる結合組織の形成は基質上の上皮化速度に影響を与え、装置の最終的組込み速 度にも影響を与える。例えば、以前のコラーゲン被覆移植体において、不充分な 結合組織内生長か基質から管腔にかけて生しる場合、縫合線から移植体の中心に 向けた上皮生長は停止することが観察された。これは結合組織における血液供給 の不足のためであり、縫合線に向けて逆に上皮の分離脱落をおこす。上皮が内生 長結合組織を覆うように生長しないならば、結合組織は生長し続け、内臓の管腔 の狭窄を生しる。基質へのコラーゲンの制御的適用は基質内への結合組織の不充 分な内生長又は過剰な内生長を改善し、結合組織の最適な生長を調節する。

基質への結合組織内生長の増加及び制御とその後の上皮化は基質上のコーティン グとしてコラーゲンへの線維芽細胞の添加により促進してもよい。線維芽細胞は 結合組織で豊富にみられる繊維状の細胞であって、結合組織におけるコラーゲン 源である。コラーゲンに加えられた場合、線維芽細胞は基質に対してコラーゲン と相互作用し、それら自体のコラーゲンを産生し、このため基質上で結合組織の 内生長を促進して周辺組織への移植体の完全な組込みを行う。

コラーゲンコーティングは放射線、紫外線、グルタルアルデヒド又はポリグリセ ロールポリグリシジルエーテル（ＰＰＥ）を含めたいくつかの手段のうちいずれ で架橋してもよい。架橋はコラーゲンの密度及び強度を高め、しかもコラーゲン を基質孔内でわずかに拡張させて、基質に対するコラーゲンのアンカー固定を強 める。架橋は基質孔に対するコラーゲンコーティングの密度及び強度を高めるか 、架橋は一部の適用において不必要であるか又は望まれないかもしれない。

基質として用いられる多孔質合成ポリマーに加えて、弾性を必要に応じて移植体 又は人工器官に与える他の合成物質も基質に用いてよい。即ち一部の適用におい ては、ある量の弾性が望まれる。１１削″Ｚ、Ｌ）移植体の拡張及び収縮が充満 及び排出時に要求される膀胱用の人工器官移植体である。使用してよい典型的弾 性物質としてはシリコーンゴム（シラスチック６）又はポリウレタンがある。

移植体の最良効力は周辺内臓又は組織からの粘膜上皮と移植体の管腔内表面との 結合により達成される。多数の器官の上皮内層化（ライニング）はその器官の機 能にとり重要である。例えば、気管の粘膜ライニングは肺からくずを移動させる 線毛を含む。気管又は鼻洞からの粘膜上皮の移植片は、管腔内に向けられる移植 体又は人工器官の表面に付着させてもよい。合成基質内の血管形成と上皮化とで 、管腔内移植片は最終的にその機能を果たす。

本発明の組込み用物質は様々な医学的又は外科的適用で適合化される。例えば、 組込み用物質は偶発的外傷又は必要な外科的切除により生しる内臓の穴を修復又 は復元するためにあるいは狭窄管腔を拡張するためにバッチの形で製造される。

この適用に必要な例として、通風機の前におかれた乳児の９％は声門下狭窄をお こす。これは声門か全体的に閉塞されるところまで進行することか多い。現在、 狭窄された声門を拡張させるために利用しうる人工器官はなく、肋骨軟骨か利用 されねばならない。この操作では通常声門において長時間の気管切開及び車線を 要する。急速に上皮化して全体的に組込まれるパッチの使用は声門下狭窄の更に 重度のケースで罹患率を減少させ、これらの患者で回復させる。

一方、組込み用物質は端部対端部吻合か不可能な気管、食道又は腸への移植のた めチューブに形成してもよい。はとんどの食道切除は食道の癌又は心食道結合部 の癌で行われる。食道切除は一部の良性障害及び化学的熱傷にも要求される。放 射線療法又は化学療法の使用は、個別的にも又は組合せても、食道癌の治療のた め食道の外科的切除に関する断続的必要性を解消できなかった。唾液及び食物の 通過用に管腔を維持するため管腔内食道チューブの非外科的な姑息的使用は通常 食道癌の姑息的手段として不充分であり、外科的切除よりも劣ることがわかった 。管腔内チューブは最後の手段として時々用いられるか又は全（用いられない。

食道癌の姑息的食道切除及び広域的切除は、化学療法及び放射線の使用と共に及 びそれなしで、はとんどの患者において生存期間を診断時から２年以下と非常に 限定させてしまう。限定された生存期間の予後にもかかわらず、多くの患者は移 植片の産生のため胸郭及び腹部双方の外科的侵入を含めた大きな外科的処置にな お付される。

現在、うまく切除しつる気管の最大量は張力のために６〜８ａｎである。ネビル （Ｎｅｖｉｌｅ）人工器官（いずれかの末端にポリエステル被覆ダクロンソーイ ングリングを有する医用グレードシリコーンコポリマーチューブ）が時々用いら れるが、但しこれは管腔内結合組織内生長又は上皮内生長をさせず、突出したり 又はフィステルを形成することが多い。これらの大きな外科的処置はほとんどの 年長又は衰弱患者において高罹患率を育するであろう。食道の人工セグメントの 使用によれば、腹部処置の必要性なしに外科的処置を胸郭及び可能であれば首に 限定することかできる。腹部処置の解消はほとんどの患者において胃腸管による 術後の栄養物摂取を即時に回復させる。それは側腹切開後腸閉塞の問題も解消し 、予後非常に限られた生存期間を有するこれらの患者に関して術後入院期間を短 縮する。

別の態様において、本発明は全器官又は器官系の人工器官代替品として用いられ る。例えば、膀胱置換は膀胱癌の膀胱切除後に要求さ０る。報告された膀胱癌ケ ースは年間３７．０００〜４０．０００件であり、そのうち約２５％は最終的に 膀胱切除を要する。加えて、子宮頚部もしくは直腸癌又は萎縮膀胱に関する神経 障害及び骨盤内容除去（選択的臓器摘出）では尿管迂回路形成又は膀胱切除を要 することか多い。膀胱切除検尿迂回路形成に関する現在の方法では通常回腸又は 結腸からの腸導管を利用する。これらの処置は高い合併症発生率を育し、しかも 外部器具の使用を必要とし、患者に泌尿器科学上ハンディキャップを負わせるこ とになる。

多数の異なる修復法か最近の数十年間で提案かつ試験されてきたか、但しほとん どの方法は感染、炎症、拒絶、突出、閉塞、漏出又はフィステル形成により失敗 したか又は不充分であるとわかった。

わずかではあるが成功した唯一の方法は、一部の膀胱かそのまま残され、それに より移行細胞上皮の形成源を与える方法である。

本発明は周辺組織に組込めることで以前の人工器官装置に伴う結果を克服し、こ のような適用における機能的な装置を提供する。

図１は多孔質合成基質について示す一部切欠斜視図である。

図２は孔の開放気泡化された配置について示す基質の断面図である： 図３はコラーゲンと接触した基質の断面図である；図４は結合組織の内生長と管 腔内及び管腔外表面上の上皮層について示す移植された人工器官装置の断面図で ある：図５は管腔内表面のホスト移植上皮について示す人工器官装置の断面図で ある； 図６は人工器官パンチからなる本発明の態様の斜視図である：図７は中空チュー ブからなる本発明の態様の斜視図である：及び図８は人工膀胱器官からなる態様 の一部切欠斜視図である。

示された態様の詳細な説明 本発明はコラーゲンあるいはコラーゲン及び線維芽細胞の混合物のいずれかと接 触された多孔質基質物質を通常含む。自家移植片又は組織培養粘膜上皮の層はホ スト粘膜上皮の生長を促進するため物質の一表面、即ち管腔内表面に適用される 。本発明の人工器官物質は移植用パッチ、人工器官チューブ又は人工器官臓器を 含めていずれかの形をとる。基本物質及び人工器官形状は以下で更に詳細に挽物 質の基質は金属物質及び有機ポリマーを含めて組織適合性のいかなる多孔質合成 物質であってもよい。ポリエチレン又はポリウレタンのように体内で不活性であ る有機ポリマーが好ましい。好ましい態様において、基質はポリエチレン物質で あって、それから形成された実質数の不規則形状の開放気泡化さした孔を育する 。このような物質の例はボレックス・メディカル社（Ｐｏｒｅｘ　Ｍｅｄｉｃａ ｌ　Ｃｏ、）〔フェアバーン、ジョーシア州（Ｆａｉｒｂｕｒｎ、　Ｇａ、）） で製造されたメトボア（Ｍｅｄｐｏｒ）である。図１で示されるように、このタ イプの合成物質２０における孔２２は形状及び大きさが不規則な孔であって、必 ずしも直線路に限定しない。開孔幅の径は、そこを通過しうる充分に小さな物体 の径で通常測定されるように、１ミクロンの何分の一以上数百ミクロン以下であ る。本発明の目的のためには、約１００〜３６０ミクロンの孔径か好ましい。

基質の厚さは結合組織内生長の速度及び量に影響を与える。即ち、基質が厚くな るに従い、結合組織が生長しなければならない孔の深さは大きくなる。したかっ て、基質の厚さは約０．２５　ミリメートル（ｍｍ　）〜約１．５０センチメー トル（ロ）の範囲内である。

この多孔質合成ポリマーの薄いシートか図２で示されたように断面図化された場 合、孔２４は湾曲した不規則な路を形成していることかわかる。実質数の孔が開 放気泡２５化されているが、これは基質の両表面で孔に開口部が存在することを 意味する。しかしながら、独立気泡２６化された、即ち一方の表面のみに開口部 を有するいくつかの孔が存在していてもよい。基質において不規則な多孔性は基 質に対するコラーゲン又はコラーゲン及び線維芽細胞の付着を強める。加えて、 不規則形状孔への結合組織の内生長は基質に対する組織の強度及び付着性を強め て、生体組織への人工器官の組込みを確コラーゲンを基質に付着させかつ非液体 浸透性シールを生じるほと充分に孔をコラーゲンで充填させるいずれかの方法に より基質は、コラーゲンと接触させられる。図３で示されたように、コラーゲン ２８は基質３０の孔を実質上充填し、基質の一方の表面上にコラーゲン３２の薄 層を限定する。

本発明の人工器官物質は血管形成される結合組織の内生長をコントロールするこ とで上皮の内生長をコントロールできる。これは基質に適用されるコラーゲンの 厚さ及び／又は密度（即ち、溶液中におけるコラーゲンの濃度）を変えることで 並びに基質の厚さを変えることで行われる。このため基質におけるコラーゲン又 はコラーゲン線維芽細胞コーティングか薄くなるほど、より速い結合組織内生長 かおきる。逆にコラーゲンコーティングかより厚い及び／又はより濃厚である場 合には、結合組織内生長は遅くなる。コラーゲンの厚さは約０．０２５〜約１． ｏｏｍｍである。

結合組織内生長か速くなるほど、上皮生長も速くなる。したかって、縫合箇所に おけるより大きな結合組織内生長及び上皮生長はその箇所においてより薄く濃厚 でないコラーゲン層又はより薄い基質によって促進される。逆に、内側で過剰の 結合組織生長により生じる管腔の狭窄はより厚くて濃厚なコラーゲン層又はより 厚い基質で回避される。これで上皮形成化を続けさせることかできる。コラーゲ ンの吸収速度とその後の結合組織の内生長は、コラーゲン又はコラーゲン及び線 維芽細胞が基質の孔において適用される深さを変えることて調節してもよい。コ ラーゲン吸収は下記のようなコラーゲンの架橋ても調節される。

図４はとのようにしてコラーゲン３６が基質４２の孔４０中に生長する結合組織 ３８で置換されるかについて示す。結合組織の血管形成４４は上皮４６が生長す るように組織の生存力を保つ。

いかなるタイプの非抗原性コラーゲンも基質を被覆するために用いてよい。好ま しくはアテロコラーゲン（コーケン、東京、日本）か用いられる。アテロコラー ゲンは最強の抗原決定基を欠いた酵素可溶化コラーゲンであり、その結果体に対 する抗原活性をほとんど有しない。アテロコラーゲンは生分解性であり、有意な 炎症反応をほとんど示さず、その粘性のために基質の孔を封じる上で特に適して いる。

コーケン社（１６１日本、東京都新宿区下落合３丁目５−１８）から購入したア テロコラーゲンは約４０°Ｆで冷蔵室中その乾燥形で保たれる。乾燥アテロコラ ーゲンは適切な大きさく通常２０−）のスクリューキャップ付ガラスバイアル中 で０．　ＯＩ　Ｍ　ＣＨｓＣＯＯＨ（氷酢酸）に溶解される。

前記のように、コラーゲン吸収の速度は基質に適用されるコラーゲンの密度を変 えることで調節される。この開示で用いられる密度とは溶液中におけるコラーゲ ン分子の濃度に関する。コラーゲンの濃度は１〜５％で変わりうる。

例えば、コラーゲンの５％溶液は可溶化コラーゲンｌグラムを０、１０　Ｍ　Ｃ ＨＩＣＯＯＨｌ　９ミリリツトル（−）に加えることで調製される。その溶液は コラーゲンを完全に溶解させるため約２４時間維持される。溶液はこの期間中２ 〜３回攪拌される。次いてコラーゲンは冷蔵室内で貯蔵される。コラーゲンか溶 解されると、汚染の徴候か存在しないかぎり、その溶液は調製後４か列以内に使 用することかできる。溶液中におけるコラーゲンの濃度は装置の望ましい使用に 従い決定される。このためコラーゲンの速い溶解か必要である場合には、より低 率のコラーゲンか用いられる。より遅い結合組織内生長か要求されるほど、より 高いコラーゲン率か用いられる。

アテロコラーゲンを基質と接触させる１つの方法は下記実施例で記載された方法 により得られる 実施例Ａ− 約１００〜３００マイクロメーターの孔径を有するメトボア（ボレ、クス社、フ ェアバーン、ジョーシア州）の片をハサミで２センチメートル（ｏｎ）Ｘ４ａｎ のほぼパッチサイズに切断した。バッチを秤量したところ３．１４　ｇであった 。等量の調製された５％可溶化コラーゲン１４ｇを秤量した。コラーゲンをスパ チュラでメトボア上に塗布して、メトボアの上面を被覆した。被覆されたメトボ アを直ちに５％ＮａＣｆ溶液１０〇−中に１時間浸漬した。コラーゲンは濁りだ し、コラーゲンのランダムな非平行フィブリルを形成し始めた。

一方、被覆されたメトボア片はメトボア片を被覆した直後にリン酸緩衝液（ＰＢ Ｓ）１００−に浸漬してよい。この操作はコラーゲンの自然又は平行配置フィブ リルを形成する。

基質へのコラーゲン付着 不規則多孔性の多孔質基質へのコラーゲン接触は、孔の入り組んだ空洞中に浸透 するコラーゲンのために基質へのコラーゲンのアンカー固定を増強する。この機 械的アンカー固定の結果として、コラーゲン及び基質間のさらなる結合は不要で ある。更にアテロコラーゲンが下記実施例Ｃで示されたように培地中で線維芽細 胞と混ぜられた場合、線維芽細胞培地は通常ゼラチン物質のアテロコラーゲンを 生し、稠度の点で更に液体化させる。液化状態における基質へのアテロコラーゲ ン及び線維芽細胞の接触は基質の不規則孔中に浸透しうるアテロコラーゲンの能 力を増加させ、このためさらなる結合は不要である。

コラーゲンの架橋 ２．５〜５％アテロコラーゲンは通常非常に可溶性であって、液体環境中では自 身を維持しない。アテロコラーゲンの溶解度を減少させかつ体内で吸収される前 にそれを長く持続させるため、それは架橋させてもよい。架橋はコラーゲンポリ マー鎖間の結合を誘導することによりコラーゲンの密度を増加させる。架橋度か 高くなるほど、コラーゲンはより密でかつより低生分解性である。このため、コ ラーゲンの吸収速度はコーティング中のコラーゲン濃度、これらコラーゲン鏡開 の架橋量及び基質における孔の多孔度又は気孔率に依存していると認識すること ができる。

架橋は当業界で周知の技術であり、放射線、紫外線又はグルタルアルデヒドのよ うな化学物質を含めた多くの方法で実施できる。

グルタルアルデヒドの使用による架橋の誘導方法はり、Ｔ、チェノ及びＭ、Ｅ、 ニムニ、“グルタルアルデヒドＩによるタンパク質の架橋メカニズム：モデル化 合物との反応″、第１０巻、コネクティブ・ティシュ・リサーチ、第１８７−９ ９頁、■９８２年ＣＤ、Ｔ。

Ｃｈｅｕｎｇ及びＭ、Ｅ、Ｎｉｍｎ１．　”Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｃｒｏ ｓｓｌｉｎｋｉｎｇ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓｂｙ　Ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙ ｄｅ　ｒ：Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｍｏｄｅｌ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、” ｌＯＣｏｎｎｅｃｔ。

Ｔｉ５ｓ、　Ｒｅｓ、　１８７−９９　（１９８２）　）並びにＤ　Ｔ、チェノ 及びＭ、Ｅニムニ、“グルタルアルデヒド■によるタンパク質の架橋メカニズム ：モノマー及びポリマーコラーゲンとの反応、“第１０巻、コネクティブ・ティ ツュ・リサーチ・第２０１−１６頁、１９８２年で記載されており、それらの内 容は参考のためここに組込まれる。放射線の使用による架橋の誘導方法はＲＪ、 デビッドソン及びり。

Ｒクーパー、“酸可溶性コラーゲンに関する紫外線照射の効果“、第１０５巻、 バイオケミカル・ジャーナル、第９６５−６９頁、１９６７年（Ｒ，Ｊ、　ｐａ ｖｉｄｓｏｎ　ａｎｄ　Ｄ、Ｒ，Ｃｏｏｐｅｒ、ゴｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆＵ ｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ　Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｏｎ　Ａｃ１ｄ−５ｏｌｕｂ ｌｅ　ＣｏｌＣｏ１１ａ、”　１０５　Ｂｉｏｃｈ但し」ユ、　９６５−６９　 （１９６７）　）　Ｄ、　Ｒ，クーパー及びＲ，Ｊ　デビッドソン、“可溶性コ ラーゲンに関する紫外線照射の効果“、第９７巻、バイオケミカル・ジャーナル 、第１３９−４７頁、１９６５年並びにＴ　ミャタ、Ｔ　ソンデ、Ａ、Ｌ、ルピ ン及びに、　Ｈ，ステンゼル、“天然及びテロペプチド欠乏コラーゲンに関する 紫外線照射の・アクタ、第６７２−６８０頁、１９７１年（Ｔ、入１ｉ　ｙａ　 ｔａ、　Ｔ、　５ｏｎｄｅ。

Ａ、Ｌ、　Ｒｕｂｉｎ、　ａｎｄ　Ｋ、Ｈ，５ｔｅｎｚｅ１．　’Ｅｆｆｅｃｔ ｓ　ｏｆ　Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ　１ｒｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｏｎ　Ｎａｔｉ ｖｅ　ａｎｄ　Ｔｅ１ｏｐｅｐｔｉｄｅ−ｐｏｏｒ　ＣｏｌＣｏ１１ａ、　”　 ２２９　Ｂｉｏｃｈｉ々の内容は参考のためここに組込まれる。

誘導された架橋の例は以下である。

実施例Ｂ： ２ａｎＸ４ａｎの測定する基質を（前実施例Ａで記載された）コラーゲンで被覆 し、被覆された基質パッチを５％ＮａＣ１溶液に浸漬することにより沈降させた 。グルタルアルデヒド架橋溶液１００ミリリツトルはＭｅＯＨ５０ｍｌ及びｌ（ ，０５０−を−緒に加えることで調製した。その溶液を磁気攪拌プレート上１５ ０−エルシンマイヤーフラスコ中で維持した。溶液のｐＨはＩ　Ｎ　ＮａＯＨＯ ，５ｙｄを加えることで１１．５に調整した。２５％グルタルアルデヒド４０ミ リリツトルを溶液に加え、ｐＨをＩ　Ｎ　ＮａＯＨＯ，Ｉｒｎ１の添加で１２に 調整した。溶液をプレート上で１時間ゆっくりと攪拌した。

コラーゲン中ＮａＣｌで沈降直後に、バッチをキャップ付バイアル内のグルタル アルデヒド溶液中に直ちにいれた。パッチを溶液中で完全に浸水した。

バイアルを２５〜２６°Ｃで振盪水浴中に２時間いれ、高度の架橋を形成させた （コラーゲンの速い溶解か必要な場合はど少ない時間で済む）。

２時間経過後、バッチをグルタルアルデヒド溶液から取出し、アジ化ナトリウム （ＮａＮｓ）含有リン酸緩衝液１００−にいれた（リン酸緩衝液はリン酸カリウ ム（ＫＨ，ＰＯ４）　０．２７２　ｇ／１２．　リン酸ナトリウム（ＮａＪＰＯ −）　１．１３６　ｇ　／　ｌ及び塩化ナトリウム（ＮａＣ１）８．４７４ｇ／ ｊ７を蒸留水２５０ｍｊ’に加え、しかる後１０００ｍ／の溶液を得るために充 分な量の蒸留水を加えることで調製される。これにアジ化ナトリウム（ＮａＮｆ ）　Ｉ　ｇ／　ｌを加える）。

ＰＢＳ及びアジ化ナトリウム中のバッチを振盪水浴中２５〜２６°Ｃで５〜７日 間保った。溶液は最初の３日間にわたり１日２回、しかる後１日歩なくとも１回 変えた。この溶液交換操作を行って、コラーゲン中に残存していたかもしれない 未反応グルタルアルデヒドを除去した。

この期間の最後にバッチをアジ化ナトリウム含有塩水溶液中で保ち、外科移植の ２４時間前まで冷蔵室中で保った。

移植の約２４時間前に、バッチをアジ化ナトリウム−温水浴から取出した。次い でそれを無菌塩水含有無菌容器中にいれた。塩水は無菌技術を用いて最初の１２ 時間に５〜６回変えた。最終交換はセファジル溶液１ｇ／１００Ｏ＋ｔ＋ｊ’含 有無菌塩水中にであった。バッチはこの時間中冷蔵室内で貯蔵した。

この時点で前記操作により製造された装置は移植準備できたと考えられ、無菌技 術を用いて取扱われる。

線維芽細胞 基質は前記のようにアテロコラーゲン単独と接触させても又はアテロコラーゲン 及び線維芽細胞の混合物が基質に適用されてもよい。

線維芽細胞は輪紋状て密な繊維状の弾性組織のようなフィブリル組織及び膜の全 タイプに存在し、コラーゲンフィブリル源である。組織培養された線維芽細胞を アテロコラーゲンに加え、しかる後多孔質基質と接触さぜる。線維芽細胞はそれ ら自身のコラーゲンを産生し、アテロコラーゲンを収縮させ、更に密にさせる。

この収縮及び密変増加はコラ−ケン−線維芽細胞コーティングを基質の孔に更に 強く付着させるため、架橋は不要である。加えて、架橋は生存線維芽細胞を損傷 させるか又は殺してしまう。基質内において線維芽細胞で形成される生存細胞内 容物は結合組織の内生長を高める。基質内におけるこの生存膜も架橋されたアテ ロコラーゲ〉より速く基質に栄養素を運ぶ。栄養素の運搬は結合組織の生長にと り重要であり、したかって無粘膜又は組織培養移植片の更に良い生存性を保証す る。

多孔質基質をコラーゲン及び線維芽細胞混合物と接触させる１つの方法が下記実 施例で示されている。

イヌ口腔粘膜を採取し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）ｌリットル（１）で洗浄し、ナ イフで約２ａｎＸ２ａｎの小外植片に切断した。これらの外植片を２５立方ロフ ラスコの上部継目上におき、ｌＯ％牛脂児血清（Ｆ　Ｂ　Ｓ）含有ダルベツコ変 性イーグル培地（ＤＭＥＭ）９ｍｉ＋を供給した。

ダルベツコ変性イーグル培地はニューヨーク州、グランドアイランドのギブコ・ ラボ（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｓ）から購入される組織培養培地である。その培地は 蒸留脱イオン水１０００ｙｄ、ＤＭＥＭ粉末（＃４３０−１６００、ギブコカタ ログ）１０グラム（ｇ）、炭酸水素ナトリウム３；７ｇ、ｊ！−グルタミン０． ３ｇ５Ｎ−２−ヒトロキシエチルビベラジンーＮ′−２−エタンスルホン酸（Ｈ ＥＰＥＳ）４、７６　ｇ、アンホテリシンＢＺ５■／　１０．５−及びペニシリ ン−ストレプトマイシン１０−を−緒に混ぜることで調製される。混合液のｐＨ をＩＭＮａＯＨで７，３に高める。混合液を無菌技術で濾過する。次いてユタ州 ローガンのハイクローン・ラボ（Ｈｙｃｌｏｎｅ　Ｌａｂｓ）から購入した牛胎 児血清（ＦＢＳ）１００−を加える。牛胎児血清は牛胎児血液から抽出された血 清であり、それは細胞増殖用の栄養培地を与える。

これらのフラスコを培地かフラスコの継目のみにくるよう（＝やや傾斜させて３ ７°摂氏（Ｃ）でインキュベートする。線維芽細胞は外植片から生長して、フラ スコ内に下方移動し始める。線維芽細胞が充分に増殖した３週間後に、細胞を培 養皿に移し、ＤＭＥ培地中で７日間増殖させる。

線維芽細胞コーティング メトポア１多孔質合成基質の２ａｎＸ３ａｎパツチをピペットにより適用される １、２５％アテロコラーゲンｌ−で被覆する。被覆されたバッチを３７°Ｃで１ ６〜２４時間放置して、基質の孔をソールする。

次いで、約４Ｘ１０’線維芽細胞含有１，２５％アテロコラーゲンｌｌ７１１を 各バッチ上にピペットで移す。次いで被覆されたバッチをＩＯ％ＦＢＳ含有ＤＭ Ｅ５ｒｎｌにいれる。線維芽細胞か増殖するにつれて、それらはそれら自身のコ ラーゲン産生を始める６２週間後、バッチを漏出に関して試験する。これは培地 皿上のリング上にバッチをおいて行う。ＤＭＥＭｏ、５Ｅリリツトルをバッチ上 にピベツｌ□て移し、バッチを５分間観察して、バッチからのＤＭＥＭ！出を検 出する。

何らかの漏出か観察された場合には、更に１．２５％コラーゲン及び線維芽細胞 １ｄを前記のように各バッチに加える。漏出に関する試験はバッチかノールされ るまで２週間毎に行う。

最皮及び内皮起源の多くのタイプの細胞は、コラーゲンのようなＨ要様細胞外マ トリックス上におかれた場合、細胞増殖、細胞分化及び遺伝子発現か促進される ような培養環境により増殖する。このような増殖及び分化機能はヒト肝癌及びユ ーイング肉腫、大動脈、肺動脈、へそ血管、大動脈からの牛血管内皮、副腎皮質 、脳皮質、黄体からの牛毛管内皮並びに鼻ポリープからのヒト上部呼吸上皮を用 いて証明された。このような細胞は以前に培養で成功的試みに抵抗した。しかし ながら、コラーゲン上の血清補充培養物中におかれた場合、それらはしっかりと 付着し、移動し、増殖して、平坦な非重複の密に並列された上皮層を形成する。

粘液分泌、線毛移動、組織特異的抗原の発現及び他の類似特徴のような機能的特 徴が証明される。通常このような培養物はこれまでに測定された各方法における インビボ（生体内）対応物と似ている。

口腔粘膜上皮のような上皮組織の自家移植片の使用は人工器官を短期間で生理学 上機能的にすることにより人工器官装置をホスト組織に更に容易に組込むことが できることは明らかである。ここで用いられる“自家″とはホスト内臓又は周辺 ｍ織から摘出されたドナー組織に関する。組織は同様の個体から摘出してもよく 、その場合には外科的処置が行われる。図５はコラーゲン５４及び線維芽細胞５ ６で被覆された基質５２上における移植片上皮５０の配置について示す。

自家移植片上皮は直接的に又はインビトロ培養でコラーゲン又はコラーゲン線維 芽細胞被覆基質に適用される。これら２通りの操作は実施例Ｅ及び実施例Ｆで各 々示されている。

実施例Ｅ 移植準備のできたコラーゲン被覆基質を外科用ボウル内にいれる。

次いで基質を患者から採取した血液で前凝固させる。口腔又は呼吸粘膜の１　／ 　２　ａｎ幅片を患者から採取する。その片を吸収性縫合糸で基質の管腔表面上 に縫合する。管腔表面は移植片を保護するためフィブリングルのような合成生分 解性物質で被覆してもよい。基質を修復される領域で適所に縫合する。移植操作 後、装置をダルベツコ組織培地で保湿する。

実施例Ｆ： メドボア（ボレックス社、フェアバーン、ジョーシア州）のパンチをＯ，１％セ ファジル含有塩水中に約４８時間浸漬して、それらか貯蔵されていた残留エタノ ール又はアジ化ナトリウムを除去する。

次いでそれらをダルベツコ変性イーグル組織培地中で約２４時間かけて前平衡化 させる。

外科的に摘出されたイヌ口腔又は尿管皮組織をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で洗浄し 、真皮及び上皮の最上部分を５００μｍで切断するようにセントされたダーマト ーム（スライサー）で取出す。下部真皮は捨てる。次いで上皮−真皮を約１〜２ 叩２の小さな外植片に切断する。これらの外植片をバッチのコラーゲン被覆側又 は管腔内表面となる側におく（約５移植片／ａＩり。次いてバッチを６０Ｘ１５ 暉組織培養皿にいれ、組織培養培地〔ケラチノサイト増殖培地（ＫＧＭ）、クロ ーンティックス社（Ｃ１ｏｎｅｔｉｃｓ　Ｃｏｒｐ、）、サンジエゴ、カリフォ ルニア化〕　５薊を供給する。尿管皮の場合には、ＫＧＭはＫＧＭ９０％　ｌＯ ％ＦＢＳ含有ＤＭＥ　１０％の比率でダルベツコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ） と混ぜる。バッチを３７°で１４日間培養する。その時点で、バッチは移植する ために十分上皮化されている。

人工器官か移植されると、コラーゲン又はコラーゲン−線維芽細胞層は細菌又は 汚染か基質中に浸透することを妨げ、同時に結合組織（肉芽組織）を周辺組織か ら基質中に生長させる。図４で示されるように、コラーゲン、コラーゲン／線維 芽細胞層か侵入結合組織で生分解されたときまでに、孔４０は肉芽組織３８（未 成熟結合組織）の殺菌層で充填される。この肉芽組織は生存する上で上皮にとり 及び縫合部位から内生長する上で上皮にとり必要な血液供給を行う。コラーゲン 線維芽細胞は上皮を生存かつ生長させるために周辺組織から栄養素の浸透輸送も 行う。

人工器官形状 人工器官の基本物質は潰瘍領域の復元用又は全器官の置換用にかなり多数の装置 に形成することができる。−態様において、その物質は図６で示されたようなパ ンチ、即ち単層のコラーゲン被覆基質に形成される。この具体的なａ様は組織又 は内臓の端部対端部吻合が不可能な組織又は内臓において損傷領域を復元するた めに用いられる。バッチは復元される領域で示されるようにいがなる形状又は大 きさで作ってもよい。図６は例えば一部コラーゲン６２のフィルムで被覆され、 このため移植準備のできた丸形片の多孔質基質６゜について示す。

もう１つの態様において、図７で示されたようなチューブ６４は多孔質合成基質 から形成され、コラーゲン６６又はコラーゲン及び線維芽細胞と接触させること ができる。自家移植片上皮層も追加してよい。こうして形成されたチューブは、 端部対端部吻合が過剰な組織切除により不可能となった気管、食道を復元するか 又は腸管の長さを変えるために用いることができる。

更にもう１つの態様において、基本物質は天然臓器の置換のため膀胱のような人 工器官に形成してもよい。図８は一部切欠いて示す多孔質合成基質７０から形成 された膀胱６８について示す。この態様においては、図８で示されたように例え ば膀胱粘膜組織７６の自家層を管腔内表面に付着させることが望ましい。患者の 尿管７２及び尿道７４か人工器官に縫合された。

様々な態様の装置の移植に関する操作技術及び装置の組込み結果について示す実 施例は以下で記載されている。

実施例■： 気管又は声門パッチ移植体 患者の気管又は声門を縦に切開する。欠損と同じ縦方向の長さを存するバッチを 選択する。欠損幅はバッチ当てされる領域の大きさで決定される。５％コラーゲ ン、２５％コラーゲン、２．５％コラシーン／線維芽細胞及び２．５％コラシー ン／線維芽細胞と口腔粘膜組織培養物のコーティングを育する２×３−のパンチ を移植した。粘膜を軟骨から切取って、組織の２韮フランジを形成させる。

粘膜フランジを連続前置吸収性縫合糸でバッチの管腔面に縫合する。粘膜縫合糸 を結んだ後、軟骨を溝又はフランジ下にいれ、断続的非吸収性縫合糸及び綿撤糸 で固定する。

空気漏出又は感染の証拠はなかった。５％コラーゲンの第一パッチはずれて、内 生長を示さなかった。ｚ５％コラーゲンのバッチハバッチの端部て内生長を示し たか、但し端部からの上皮生長はなかった。２．５％コラシーン／線維芽細胞の バッチはそのバッチの中央で組織生長を示した。２．５％コラシーン／線維芽細 胞口腔粘膜のバッチはそのバッチの中央で組織生長を示した。２．５％コラシー ン／線維芽細胞口腔粘膜のバッチは組織培養粘膜生存という一部の証拠から組織 内生長も示した。溝形パッチは機械的固定か結合組織内生長なしに生じうること を示した。

５％コラシーン被覆チューブ製である長さ７国以内の気管チューブ移植体はイヌ において基質及び管腔内結合組織層で完全な結合組織内生長を示した。一部基質 の中央における狭窄は過剰結合組織生長のせいで生した。

縫合線からの上皮内生長は各端部から２ＣＩｌ１以内で生じた。遊離口腔粘膜移 植片を有する１つのチューブは長さ７ａｎチユーブの完全上皮化を示した。

実施例■・ 長さ５０以内の５％コラーゲン被覆チューブをイヌにおいて摘出された腸セグメ ントに移植した。腸セグメントを摘出した。粘膜−粘膜下組織を漿液−筋肉層か ら取出した。粘膜は前置連続吸収性縫合糸で移植体の管腔内に縫合した。漿液− 筋肉層は非吸収性物質の連続縫合糸で移植体の外側に縫合した。提出された腸の 一端を閉じ、他端を結腸フィステル形成のため外側に出した。移植体を網で包み 、網をチューブ周囲の適所で縫合した。漏出又は感染はなかった。すべてのチュ ーブは術後４週間で結合組織の管腔層を形成した。６０日日計、各端部から０． ６ｍｍの距離で縫合線から装置の中央に向けた粘膜移動の証拠が一部のチューブ であった（正常な腸は０．８ｍｍの上皮生長を示すだけである）。摘出された腸 において粘膜及び液体の産生と高細菌数か存在していた。

実施例■ ５％コラーゲン、２５％コラーゲン、２．５％コラシーン／線維芽細胞とコラー ゲン上で培養された自家尿管上皮又は口腔上皮組織とのコーティングを育する大 きさ２Ｘ４ａｎのバッチをイヌの膀胱に移植した。膀胱を露出させた。バッチと 同サイズの欠損を膀胱に作った。粘膜−粘膜下組織を漿液−筋肉層から取出して 、２−フランジを形成した。粘膜層は吸収性物質の連続縫合糸でバッチの培養（ 管腔）表面に縫合した。漿液−筋肉層は吸収性連合縫合糸でバッチの外側に縫合 した。バッチを網で被覆し、適所で縫合した。感染又は尿漏出の証拠はなかった 。はとんとのバッチは端部周囲で結合組織内生長を示した。ｚ５％コラーゲン／ 線維芽細胞／培養バッチはバッチ中央における結合組織内生長と組織培養細胞生 存の一部証拠を示した。

要約 ことかてきる。

平成４年６月８日 喝

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．体の生存組織における移植用に適した人工器官装置であって、不規則な形状 の孔を有しかつ反対表面を規定する薄い合成基質；及び 上記薄い合成基質の少なくとも一方の上記表面の少なくとも一部と接触するコラ ーゲン物質； からなる人工器官装置。
2. ２．コラーゲン物質と接触する線維芽細胞を更に含む、請求項１記載の人工器官 装置。
3. ３．コラーゲンがアテロコラーゲンである、請求項２記載の人工器官装置。
4. ４．コラーゲン物質が溶液であって、その場合にコラーゲンの濃度が１．５％コ ラーゲンから５．０％コラーゲンの範囲である、請求項１記載の人工器官装置。
5. ５．コラーゲン物質の厚さが０．０２５から１．０ｍｍの範囲である、請求項１ 記載の人工器官装置。
6. ６．コラーゲン物質が孔を実質上閉塞させるために充分な厚さで薄い合成基質と 接触している、請求項１記載の人工器官装置。
7. ７．薄い合成基質が０．２５ミリメートルから１．５センチメートルの厚さであ る、請求項１記載の人工器官装置。
8. ８．薄い合成基質が第一管腔内表面を有し、自家上皮組織が上記第一管腔内表面 上でコラーゲン物質に付着されている、請求項１記載の人工器官装置。
9. ９．体の生存組織への移植用に透した人工器官装置の製造方法であって、 反対表面及び不規則な形状の孔を有する合成基質を用意し；及び 上記孔をコラーゲン物質でシールするためコラーゲン物質を上記合成基質に少な くとも一方の上記表面上で適用する；ことからなる方法。
10. １０．コラーゲン物質においてコラーゲンの架橋を行うように合成基質を更に処 理し、しかる後残留物質を除去するため上記合成基質を浸漬する、請求項９記載 の方法。
11. １１．コラーゲン物質の適用に続いて合成基質を培養生存線維芽細胞と更に接触 させる、請求項９記載の方法。