JPH05503080A

JPH05503080A - １４α，１７α―架橋１６―ヒドロキシエストラトリエン

Info

Publication number: JPH05503080A
Application number: JP3500052A
Authority: JP
Inventors: キルシュ，ゲラルト; ネーフ，ギュンター; ラウレント，ヘンリー; ヴィーヒェルト，ルードルフ; ブル，ジェイムズ　アール．; エスパーリング，ペーター; エルガー，ヴァルター; バイアー，ジビレ
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1989-11-29
Filing date: 1990-11-29
Publication date: 1993-05-27
Anticipated expiration: 2015-01-11
Also published as: IL96501A; EP0430386A1; PT96035A; HU220217B; AU649239B2; CZ286259B6; CA2069880A1; CN1117050A; DE59009011D1; KR927003620A; NO921910D0; IL96501A0; JP2996723B2; ES2074531T3; RU2087479C1; PT96035B; AU6884191A; KR100203003B1; NO921910L; PH31668A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１４α、１７α−架１１１６−ヒトロキシエヌトラトリ本発明は、一般式ｒ。

○Ｒ３が、α−位である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに別個に、水素原子、アシ（式中、Ｒ４は、１１個までの炭素原子を有する有機基またはカルボン酸の基−（ＣＨ，）。Ｃ００Ｈ− １？あり、但しｎ＝１〜４である）を表し、並びに更にＲ１は、ベンジル基、ｃ１〜ｃ８アルキル基またはＣ１〜ｃｓシクロアルキル基を表し、および ○Ｒ３が、α−位である場合。

Ｒ′、Ｒ２およびＲ３は互いに別個に、水素原子、１〜１：ＨＩの炭素原子を有するアシル基を表し、並びにＲ１は、付加的にＣ１〜Ｃ，アルキル基を表し、がっこれら２つの場合に、Ａ−Ｂは、エテノ−またはエタノ橋を表す〕で示される１４α、１７α−架橋エストラトリエン、その製造法、前記化合物を含有する製薬学的製剤並びに医薬品の製造のための前記化合物の使用に関する。

アシル基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３として、１〜１２個の炭素原子を有する有機カルボン酸の基が、該当する。

このアシル基は、１〜１２個の炭素原子を有する脂肪族、脂環式、脂肪族−脂環式、脂環式−脂肪族および芳香族のモノカルボン酸から導き出される。環の中の炭素原子の数は、３〜７に変動する。基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３として、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピパリン酸、カプロン酸、アクリル酸、クロトン酸、ヘプチル酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、３−シクロペンチルプロピオン酸および安息香酸のアシル基が、有利である。

殊に、アシル基Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、２〜８個の炭素原子を有するようなカルボン酸に由来するものである。

また、アシル基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、６個までの炭素原子を有するジカルボン酸に由来するものでもよく：本明細書の場合では、殊にコハク酸が考えられる。

Ｒ１がアルキル基である場合、就中、メチル基が考えられ二また、エチル基、プロピル基およびイソプロビル基に、特別な意味が加わる。シクロアルキル基として、Ｒ１のためにシクロペンチル基が、有利である。

本発明の範囲内では、以下の化合物が、卓越している３−ベンジルオキシ−１４α、１７α−エタノ−１゜３．５　（１０）−エストラトリエン−１６α、１７β−ジオール；１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α 、１７β−トリオール。

１４α、１７α−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α、１７β−ジオール：１６α、１７β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン。

３．１６α、１７β−トリアセトキシ−１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β、１７β−トリオール。

１４α、１７α−エテノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６β、１７β−ジオール。

１４α７１７α−エテノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α、１７β−ジオール。

１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β 、１７β−トリオール。

３−アセトキシ−１４α、１７α−エテノ−１，３゜５（１０）−エストラトリエン−１６β、１７β−ジオール。

３．１６β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−オール。

１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１，１６β 、１７β−トリオ−ルートリアセテート。

１６β、１７β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０） −エストラトリエン−３−オール。

１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α 、１７β−トリオール：３．１６β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エタノ− １，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−オール。

１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β 、１７β−トリオ−ルートリアセテート。

３−アセトキシ−１４α、１７α−エタノ−１，３゜５（１０）−エストラトリエン−１６β、１７β−ジオール；１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α 、１７β−トリオール。

一般式１の化合物に最も近い化合物として、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、１９８６．４５１〜４５３頁の記載には、１４α、１７α−エテノ−および国際特許出願ＰＣＴ　／ＤＥ８７１００３６１号明細書の記載には、１４α、１７α− エテノ−および１４α。

１７α−エタノ−架橋ステロイドが、記載されている。

前記化合物は、発情作用に対するアレン・トイシイ試験で、エチニルエストラジオールよりも強力な発情作用がある。

公知の１４α、１７α−エタノ−架橋エストラトリエンと、一般式Ｉの本発明による化合物は、遊離またはエステル化α−またはβ−位のヒドロキシ基の１６− 炭素原子での付加的な存在によって、区別される。

一方で、３個のヒドロキシ官能基を有する経口発情作用のあるステロイドとして、自然発生した１６α−ニストリオ・−ル（１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α、１７β−トリオール）は、公知である（Ｅ、５ｃｂｒｏｅｄｅｒ、Ｃ，Ｒｕ１ｅｒ、Ｒ，Ｓｃｈｍｉｅｃｂｅｎ著、Ｐｈａ＋ｍａｔｅｕｌｉｓｃｈｅ　Ｃｈｅｍｉｅ、Ｇｅｏ＋ｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　ＶｓｒｌＢ　Ｓｌｌ１ｇａ目、Ｎｅｖ　Ｙｏｒｋ、　１９８２．５７１頁以降）。

記載した、公知技術の水準に属する化合物と同様に、本発明による化合物は、極めて強力な発情作用によって、卓越している。

一般式Ｉの化合物は、皮下投与によるアレン・トイシイ試験で、エストリオールよりも強力な作用がある（第１表、第４禰）。

アレン・トイシイ試験で、卵巣摘出したラットの場合に、試験物質の１回の投与後（ｄｌに関して）、１〜５日で、膣垢標本の評価をした。以下の作業周期段階に、分けられる１＝発情間期（白血球および有核上皮細胞）、２＝発情前期（有核上皮細胞）、３＝発情期　（無核金塊）、４＝発情後期（無核金塊、白血球、上皮細胞）、。

発情作用を有する物質は、経口または皮下投与により、膣上皮の増殖および表面の細胞位置の角質化を生ずる。動物の５０％が、第３段階に達するようなエストロゲンの量が、閾値と見なされる。

しかしまた、エストリオールと異なり、本発明による化合物は、経口投与後にも、強力な発情作用があり、それというのも、１７−０Ｈ−基の分解が、第３級の１７−炭素原子によって、ブロック化されているからである。

第１図は、経口投与後にも、１４α、１７α−エタノ−エストラ−１，３，５（１０）−１−リエンー３゜１７β−ジオールと比べて（並びにエストラジオールおよびエチニルエストラジオールと比べて）、１４α。

１７α−エタノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α、１７ β−トリオールが極めて明確な卓越性を有することを示している。

前記の明確な効果は、特に驚異的であると見なすことができる。相応する１４α 、１７α−架橋誘導体、１４α、１７α−エタノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールへのエストラジオールの移行は、発情性に関して、皮下投与の際に、はとんど作用を有しておらず、これによって、本発明による１４α、１７α−エタノ−エストラ−１，３゜５（１０）−トリエン−３，１６α、１７β−トリオールには、エストリオールと比較可能な発情作用が、期待されるものであった。

従ってまた、本発明は、エストロゲン欠乏症の処置の際の使用および女性の受精能の制御のための一般式１の化合物に関する。

本発明による化合物は、最も多く使用されたエストロゲンであるようなエチニルエストラジオールと同様の方法で、記載されることができ、がっ使用することができる。生薬の薬学で常用の添加剤、担持物質および／または矯味剤を用いて、自体公知の方法により、加工されて、常用の医薬形に変えられる。経口投与のためには、殊に錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、懸濁液または溶液が、該当する。非経口的投与のために、殊に、油性溶液、例えばゴマ油溶液またはひまし油溶液が、該当し、これらは、場合によっては付加的に更に、希釈剤、例えば安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコールを含有することができる。

製薬学的組成での作用物質濃厚液は、投与形態および使用領域に依存している。

従って、例えばカプセル剤または錠剤は、エストロゲン欠乏症の処置のために、作用物質０００１〜０．０５ｍｇ、筋肉内注射のための油性溶液１ｍｌ当り作用物質約０．０１〜０．　１ｍｇおよび軟膏１００　ｍ　ｇ当り膣用軟膏約０．１〜１０ｍｇを含有することができる。女性の場合の避妊のために、本発明によるエストロゲンは、黄体ホルモンとの組合°せて使用することができる。錠剤または糖衣錠の毎日の服用のための錠剤または糖衣錠は、好ましくは、本発明によるエストロゲン０．００３〜０．０５ｍｇおよび黄体ホルモン０．０５〜０．５ｍｇを、含有するものである。

本発明による化合物は、女性のエストロゲン欠乏症の場合に、例えば無月経、月経困難、不妊、子宮内膜炎、膣炎および更年期障害並びに骨粗鬆症の予防のために、使用することができる。更に、この化合物は、エストロゲン成分として、ホルモン避妊法（単相−および多相−並びに多段製剤）で、使用することができる。更に、該化合物は、他の作用物質との化合物の場合、ホルモンを有する子宮内ペッサリー、移植可能な作用物質担体並びに経皮性の投与系での使用に適している。

ＯＲ３が、α−位である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに別個に、水素原子、アシ（式中、Ｒ４は、１１個までの炭素原子を有する有機基またはカルボン酸の基−（ＣＨ，）、Ｃ００Ｈ１但しｎ＝１〜４である）を表し、並びに更にＲ１は、ベンジル基、Ｃ１〜Ｃ，アルキル基またはＣ３〜Ｃ，シクロアルキル基を表し、およびＯＲ３が、β−位である場合、Ｒ′、Ｒ２およびＲ３は互いに別個に、水素原子、１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表し、並びにＲ１は、付加的に６１〜Ｃ，アルキル基を表し、かっこの２つの場合に、Ａ−Ｂは、エテノ−またはエタノ僑を表す〕で示される新規化合物は、次のようにして得られ、Ａ）一般式ＩＩＯＲ２゜Ｒ＋　’は、アセチル基またはメチル基を表し、Ｒ２’は、アセチル基を表し並びにＸは、アセトキシ基または塩素原子を表し、ａ）Ｒ”　が、アセチル基を表す場合、カリウム−トリー第ニブチルホウ素水素化物または塩基と反応させて、式ＩＩＩで示される化合物に変えられ、引続き、このＩＩＩは、リチウムアルミニウム水素化物を用いて、更に還元して、式ｒｖおよびＩＶｂで示される１６α−ヒドロキシ−および１６β−ヒドロキシ化合物の混合物にされるかまたは引続き、このＩＩＩは、接触的に水素添加されてＩＩＩａで示される化合物に変えられおよびＩＩＩａは、リチウムアラナートを用いて還元して、ＶＩＩａおよびＶＩＩｂで示される化合物の混合物にされおよびＶ　Ｉ　Ｉ　ａ　／　ＶＩＩｂは、場合によっては以下に記載のようにして後加工され、またはＩＩは、ナトリウムホウ素水素化物と反応して、式ＩＶｂで示される化合物に変えられまたはｂ）Ｒ”が、メチル基を表す場合、式Ｖ゛で示される化合物に鹸化され、引続き、リチウムアラナートを用いて還元して、式ＶＩａおよびＶｌｂで示される１６α−ヒドロキシ−および１６β−ヒドロキシ化合物の混合物にされ、この後、望ましい場合には３β−メチルエーテルは、化合物Ｉ　Ｖ　ａおよびＩｖｂを形成しながら分解されおよび望ましい場合には、Ｃ）工程ａ）またはｂ）の後に、まず、式ＩＶの化合物または式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物の混合物は、接触的に水素添加され、式ＶＩＩｂの化合物または式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物の混合物に変えられ、この後、場合によっては式ｖｉｒｂの化合物または式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの混合物が、部分的または完全にエステル化されまたは場合によっては遊離した３−ヒドロキシ基が、エーテル化されおよび／または他の遊離したヒドロキシ基が、エステル化されるが、しかし望ましい場合には、ｄ）工程ａ）またはｂ）の後に、まず、式ＩＶｂの化合物または式ＩＶａおよび ■ｖｂの化合物の混合物は、選択的に３−位で、式ＶＩＩＩｂの化合物または式ＶＩ１１ａおよびＶＩＩＩｂ〔式中、Ｒ１”は、１〜１２個の炭素原子を有するアシル基である］で示される化合物の混合物を形成しながら、エステル化され、この後場合によっては、接触的に水素添加されて、式ＶＩＩＩｂの化合物または化合物ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの混合物あるいは式■Ｘｂの化合物またはＩＸａおよびＩＸｂ〔式中、ＲＩ　”は、１〜１２個の炭素原子を有するアシル基である〕で示される化合物の混合物に変えられおよび場合によっては、ＩＸｂまたはＩ　Ｘ　ａ　／　Ｉ　Ｘ　ｂは、部分的または完全にエステル化されるかまたは場合によっては遊離した３−ヒドロキシ基が、エーテル化されおよび／または他の遊離したヒドロキシ基が、エステル化されあるいはＶＩＩＩｂまたはＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ　ａ／ＶＩＩＩｂが、場合によっては、更に逐次エステル化されおよび場合によっては、３−アシル基が、選択的に鹸化されおよび／または３−ヒドロキシ基が、場合によってはエーテル化され、あるいはＢ）ＯＲ３が、α−位だけであるような化合物の製造のために、一般式ＸＩＩａｃ式中、Ｒｏは、アシル基またはメチル基を表す〕で示される化合物または一般式Ｘ１ｌｂ：Ｒは、水素原子またはメチル基を表し、Ａ−Ｂは、Ｃ−Ｃ−単結合またはＣ−Ｃ二重結合を表し並びにＲ″′は、水素原子または１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表す〕で示される化合物は、液体アンモニア中のアルカリ金属を用いて、Ａ−環中に芳瞥族の系および場合によっては、Ａ−Ｂ中に二重結合を維持しながら還元され、１４α、１７α−エテン架橋は、場合によっては水素添加されおよび場合によっては、置換基が、３−１１６−および／または１７−位で、既に上記したように、官能基化され、あるいはＣ）ＯＲ３が、α−位だけであり並びにＡ−Ｂが、エタノ架槁を表すような化合物の製造のために、一般式：〔式中、ＲＺｖは、ベンジル基またはメチル基を表す〕で示される化合物は、環化して、一般式Ｉ′　゛で示される化合物に変えられ、引続き場合によっては、３−ベンジル−または３−メチルエーテルが、分解されおよびこの後、遊離したヒドロキシ基が、場合によっては部分的または完全にエステル化されまたは場合によっては遊離した３−ヒドロキシ基が、エーテル化されおよび／または他の遊離したヒドロキシ基が、エステル化されまたは場合によっては環化の後に、まず、遊離した１６α−および１７β−ヒドロキシ基が、エステル化されおよびこれによって、場合によっては３−ベンジル−または３−メチルエーテルが、分解されおよび場合によっては、遊離した３−ヒドロキシ基が、再度エーテル化されまたはエステル化される。

変法　Ａ）に関して一般式ＩＩの出発生成物の製造は、３−アセトキシ化もしくは３−メトキシ−１，３，’５　（１０）、１４゜１６−エスドラペンタエンー１７−オールーアヤテート　（Ｇ、Ｈ，Ｒｘｓｍｕｓｓｏｎ　他、　５ｔｅｒｏｉｄｓ　２　２＋　１　０　７．　（１９７３））　と、α−アセトキシ−アクリルニトリルもしくはα−塩素一アクリルニトリルとの反応によって行われる。この２つの前記化合物は、［４＋２］　−環化付加のためのケテン当量として、ステロイドの出発化合物のＤ−環でのジエン系とともに機能する。今日まで、専ら前記化合物と、シクロペンタジェンとの反応が、知られているだけであった（“Ｋｅｔｅｎｅ　Ｅｑｕｉｖｘｌｅｎｌ！”　、　５Ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７７、　２８９〜２９６頁）。従ってまた、一般式ＩＩの前記出発生成物は、本発明の対象である。

一般式Ｉ　Ｉ　（Ｒ１’　＝アセチル）の出発化合物からの一般式Ｉ　Ｖ　ａおよびＩＶｂの化合物の製造は、式ＩＩＩの１６−ケトンを介して行われる。Ｉｆと、鹸化反応によく用いられる塩基との鹸化の際またはＩＩと、錯体水素化物、例えばに−七しクチド（Ｒ）（カルシウム−トリー第ニブチルホウ素水素化物）との還元の際に、反応は、１６−ケトンＩＩＩの段階に留まっている。

こうして、ＩＩＩの１６−ケト基は、他の立体的により少なく要件を充足する錯体水素化物の使用下に、更に還元して、ヒドロキシ官能基に変えることができる。これに関する例は、立体的に最も少なく要件を充足する錯体水素化物を製出するようなナトリウムホウ素水素化物またはリチウムアルミニウム水素化物である。出発化合物Ｉ　Ｉ　（Ｒ”　＝アセチル）と、２つの前記還元剤との還元は、同様に１６−ヒドロキシ官能基を生ずる。錯体水素化物の大きさく立体的要件）に応じて、１６−ケト基は、最終的に１６β−ヒドロキシ官能基または１６α− および１６β−ヒドロキシ異性体の混合物に変えられる。１６α−ヒドロキシ官能基は、専ら立体的要件のない錯体水素化物と一緒に定着することができ、それというのもこの場合、前記作用は、二重結合面から（１４α、１７α−エテノ橋の方向から）行わなければならないからである。

前記条件下で、同時にアセトキシ基は、３−および１７−位で、還元的に一緒に鹸化される。望ましい最終生成物に応じて、Ｉ　Ｖ　ｂ　／　Ｉ　Ｖ　ａから開始して、場合によっては２つの異性体の事前の分離によって、更に反応を続けることができる。

１４α、１７α−エテノ僑の二重結合は、接触的に容易に水素添加することができ（ＩＶａ／ＩＶｂ−ＶＩ　Ｉａ／ＶＩ　Ｉ　ｂ）、引続きエタノ化合物ＶＩＩａ／ＶＩＩｂのヒドロキシ基は、逐次エステル化することができる。また、まずＩ　Ｖ　ａ　／　Ｉ　Ｖ　ｂが、部分的にエステル化し、引続き１４α、１７α −エテノ架橋の二重結合が、接触的に水素添加されてもよく、これによって、最終的に、部分的または完全にエステル化した同じ１４α、１７α−エタノ化合物を得る。

遊離したヒドロキシ基のエステル化のために、公知方法が採用される（遊離したＯＨ−化合物と、相応する塩化カルボン酸または無水カルボン酸との反応）。

遊離した３−，１６−および１７−ヒドロキシ基の異なる反応性を注目することによって、部分的にエステル化した化合物並びに異なるエステル化剤を用いた逐次的なエステル化によって、異なるアシル基Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３を有するエステル化した化合物を製造することができる。３−位でエステル化されている以外にも、１６−および／または１７−位でもエステル化されている一般式Ｉの化合物の選択的な鹸化によって、１６−および／または１７− 位でエステル化されている３−ヒドロキシ化合物を得る。

こうして、トリヒドロキシ化合物Ｉ　Ｖ　ａ　／　Ｉ　Ｖ　ｂおよびＶｌｌａ／ＶＩＩｂから、実施例に記載したアセトキシ化合物ばかりでなく、例えば局所的に使用すべき処方物に対して重要でありうるより高次のエステル、例えばプロピオネート、ブチレート、吉草酸等も製造することができる。

もう１つの本発明の変法は、１６一ケト化合物Ｉｆ■を、記載したように製造し、かつこれを接触的に水素添加して、相応する１４α、１７α−エタノ化合物に変え、かつこの後、発生した１４α、１７α−エタノ−１６ケト化合物を還元することにあり、この場合、還元剤としてのリチウムアルミニウム水素化物の使用の際に、分離することができ、かつ既に記載したように後加工することができる２つの１６−ヒドロキシ異性体ＶＩＩａ／ＶＩＩｂを、再度入手できる。

また、一般式ＩＩ（式中、Ｒ１′は、メチル基を表す）の化合物から開始して、塩基、例えば水酸化カリウムとの鹸化によって、本発明による化合物へ接近でき、この場合、まず１４α、１７α−エテノ架橋した３−メトキシ−１６−ケトンが、形成される。前記の１４α、１７α−エテノ架橋した３−メトキシ−１６− ケトンは、更に還元することができ：同様に水素化アルミニウムリチウムを用いて、１６α−ヒドロキシ−および１６β−ヒドロキシ化合物Ｖ　Ｉ　ａ　／　Ｖ　Ｉ　ｂからなる混合物を得ることができ；望ましい場合には、前記混合物が、分離することができる。出発物質としての３−アセトキシ化合物の使用の場合以外に、３−メトキシ化合物は、鹸化および還元の際に、相変わらず支障なく、その結果、Ｒ１が、最終的にメチル基以外の基でなければならない場合には、この３−メチルエーテルは分解されなければならない。このために、例えば水素化アルミニウムジイソブチルを用いた反応のようなエーテル分解の常法が使用される。式ＴＶａ／ＩＶｂの得られた生成物は、前記のように、更に反応することができる。

また、本発明の枠は、一般式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＶの中間化合物にも及ぶものである。

変法に　Ｂ）関して液体アンモニア中のアルカリ金属を有するディールス・アドラー化合物ＩＩａは、ステレオ選択的に、この後同様に水素添加してエタン化合物ビ′に変えることができる３、１６α、１７β−トリオールＩ゛を生ずる。本明細書に記載された変換は、ラジカル基を介して行われ、かつ熱動力学的に安定性の生成物を形成する。

また、前記方法により、１６−ケト／ＸｌＩｂ’　およびＸＭｂ”は、アンモニア中のナトリウムを用いて、ラジカルにステレオ選択的に還元して３，１６α。

１７β−ニス）・リオール■”　もしくはＩ“に変えることができる。例えば第三の１７位で、場合によっては存在するエステル基は、反応条件下で鹸化される。

ｘｎｂ’　ｘｎｂ” Ｒ＝　ＣＨ，・ＨＲｊｊ　ＣＨ３，ＨＩｌ　エラ” 有利に、本発明による還元Ｂ）は、アルカリ金属としてのナトリウムを用いて行われる。

この場合、反応温度は、有利に一６０℃以下に、例えばドライアイヌ（−７８℃ ）を用いた冷却によって、維持される。

記載した反応条件下で、Ａ−環の芳香族系は、維持され続ける。

変法　Ｃ）に関して一般式ＩＩの化合物の環化け、反応種としてのランカル陰イオンを介して行われ、前記ラジカル陰イオンは、アルデヒド官能基から、本発明によれば、ＴｉＣＬ／Ｚｎ粉末からなる混合物を用いた還元によって形成される。しかしまた、還元性カップリングのためには、系Ｍｇ／Ｈｇ−Ｔ　ｉ　ＣＬ、Ｍ　ｇ　Ｔ　ＩＣＩ　ｔまたはＡｌ／Ｈｇの使用も考えられる。

ヘンシルエーテルの分解は、本発明によれば水素添加分解的に行われる。３−メトキシ基！ま、ルイス酸との反応によって分解することができ；二のために、例えばヨウ化ナトリウム／トリメチルクロルシランからなる混合物が、使用できる。前記の分解は、環化の直後に行われ、一般式（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素原子である）の化合物を生ずる。

しかしまた、一般式■゛の化合物中で、まず１６−および１７−ヒドロキシ基が、エステル化され、この後、エーテル官能基は、３−位で分解されおよび二の後、形成された３−ヒドロキシ基は、望ましい場合には、再度エステル化されるか（Ｒ’≠ＣｓＨｇＣＨ１−またはＣＨ，）またはエーテル化されてもよい。遊離されたヒドロキシ基のエステル化のために、公知方法が採用される（遊離したＯＨ−化合物と、相応する塩化カルボン酸または無水カルボン酸との反応）。遊離した３−，１６−および１７−ヒドロキシ基の異なる反応性を注目することによって、部分的にエステル化した化合物並びに異なるエステル化剤を用いた逐次的なエステル化によって、異なるアシル基Ｒ１および／またはＲ２および／′またはＲ３を有するエステル化した化合物を製造することができる。３−位でエステル化されている以外にも、１６−および／または１７−位でもエステル化されている一般式Ｉの化合物の選択的な鹸化によって、１６−および／または１７−位でエステル化されている３−ヒドロキシ化合物を得る。

また、本発明の範囲は、一般式ＸＸＩＩ〔式中、Ｒ’、Ｖは、メチル基またはベンジル基を表し。

該基は、環化のための出発生成物として使用される〕で示される化合物にも及ぶものである。この際、３−位にベンジルオキシ基が、存在する場合には、そのエーテル結合は、環化後に、望ましい場合には、水素添加分解的に容易に分解することができる。

以下の実施例は、発明を詳説するものである。

例　１３．１６β、１７β−トリアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α−カルボニトリル無水ペンゾール５ｍｌ中の１．３．５　（１０）、１４．１６−エスドラペンタエンー３，１７−シオールージアセテート１０ｇの溶液に、１−シアノ−ビニルアセテート５　ｍ　ｌ並びにヒドロキノン１０ｍｇを添加し、かつ３日間、密閉した管の中で１４０℃に加熱した。部分的に樹脂化した反応混合物を、沸騰したジクロルメタンで処理した。傾瀉および溶剤の蒸発後に、結晶残分１．６１ｇが残留し、これを、シリカゲル４００ｇでクロマトグラフィ処理した。この処理したものを、ヘキサン−エチルアセテート−勾配（酢酸エチルＯ〜５０％）で溶離し、かつジクロルメタン−ジイソプロピルエーテルから再結晶した１、３０ｇを得、３．１６β９１７β−トリアセトキシ−１４α、１７０−エテノ−１，３，５（１０）　−エストラトリエン−１６α−カルボニトリル８８２　ｍ　ｇを生じた。

融点、１６４℃。

例　２１６β、１７β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン１６α−カルボニトリルペンゾール２ｍｌ中の３−メトキシ−１，３，５（１０）、１４．１６−エスドラペンタエンー１７−オール−アセテート２００ｍｇの溶液に、１−シアノ−ビニルアセテート０．２６ｍ１を添加し、かつ密閉した管の中で６３時間で、１４５℃に加熱した。二の反応混合物を、Ｃｅ１ｉｔｅ（登録商標）で濾過し、かつ真空中でべ発濃縮した。３３８　ｍ　ｇの残分を、シリカゲル２　Ｑ　ｇで、溶離物としてのエチルアセテート−ドルオールと一緒に（５１９５）クロマトグラフィ処理し、１６β、１７βシア七トキシー１４α、１７α−エテノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α−カルボニトリル１８９　ｍ　ｇを生じた。

融点、１４５℃。

例　３１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β 、１７β−トリオール無水エタノール６　ｍ　ｌ中の３，１６β、１７β−トリアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン１６α−カルボニトリル２４０　ｍ　ｇの溶液に、エタノール１３ｍ１中の硼水素化ナトリウム６００ｍｇを添加し、かつ室温で１５時間、撹拌した。この反応混合物を、エチルアセテートで希釈し、この溶液を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。この残分１９０ｍｇを、シリカゲル１５０ｇで、ジクロルメタン−メタノール混合物と一緒に（９５：　５）クロマトグラフィ処理した。油の１４０ｍｇを、溶離した。ジクロルメタン−ヘキサンからの結晶化の後に、１４α。

１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエノ３，１６β、１７β− トリオール８３　ｍ　ｇを得た。

融点、１９９℃。

例　４３−メトキシ−１４α、１７α−エテノ−１７β−ヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６−オンシメチルスルホキシド１．０ｍｌと、テトラヒドロフラン１．０ｍｌとからなる混合物中の１６β、１７β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）エストラトリエン−１６α−カルボニトリル４８ｍｇの溶液に、０℃で、２Ｎの水酸化カリウム溶液０．０７ｍ１を添加した。−１８時間後に、更に、水酸化カリウム溶液０．０７ｍ１を添加し、２２時間後に、反応を終了した。後加工は、残分３２　ｍ　ｇを生じ、これを、シリカゲルで、クロマトグラフィ処理した。クロロホルム−メタノールからの再結晶化の後に、３ −メトキシ−１４α、１７α−エテノ−１７β−ヒドロキシ１，３．５　（１０）−エストラトリエン−１６−オン１５　ｍ　ｇを得た。

融点、１５９℃。

例　５１４α、１７α−エテノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６β、１７β−ジオールおよび１４α、１７α−エテノ−３−メトキシ− １，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α、１７β−ジオールテトラヒドロフラン１０ｍ１中の３−メトキシ−１４α、１７α−エテノ−１７ β−ヒドロキシ−１，３゜５（１０）−エストラトリエン−１６−オン１７０ｍｇの溶液に、窒素下に０℃で、水素化アルミニウムリチウム６０　ｍ　ｇを添加した。１．５時間後に、反応を、炭酸アンモニウム水溶液の添加によって終了した。引続き、エチルアセテートで抽出し、この抽出液を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。結晶生成物１６０ｍｇが、残留し、これを、シリカゲル１６ｇで、溶離物としてのエチルアセテート−ヘキサン（３：　２）と−緒にクロマトグラフィ処理し、１４α、１７α−エテノ３− メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６β。

１７β−ジオール１２３　ｍ　ｇ、融点１６２℃（クロロホルム−メタノールから）並びに１４α、１７α−エテノ−３−メトキシ１．３．５　（１０）−エストラトリエン−１６α、１７β−ジオール、融点１９５℃（メタノール−ドルオールから）を生じた。

例　６１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β 、１７β−トリオールエタノール６　ｍ　ｌと、テトラヒドロフラン１．５ｍｌとからなる混合物中の１４α、１７α−エテノ−１゜３．５　（１０）−エストラトリエン−３，１６β、１７β−トリオール１１０　ｍ　ｇの溶液に、炭化パラジウム２０ｍｇ　（Ｐｄ１０％）を添加し、かつ常圧下で水素添加した。３０分間で、水素１０．５ｍ１（計算値８．７ｍ１）の吸収後に、触媒を濾別した。

この瀘液を、真空中で蒸発濃縮し、かつ残分を、メタノール−ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶させた。収量、１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β、１７β−トリオール１０５ｍｇ。

融点、２３０℃。

例　７３−アセトキシ−１４α、１７α−エテノ−１，３゜５（１０）−エストラトリエン−１６β、１７β−ジオールおよび３，１６β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン１７β−オールピリジン１．４ｍｌと、無水酢酸０．６ｍｌとからなる混合物中の１４α、１７ α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β、１７β−トリオール１３０ｍｇの溶液を、室温で３時間放置した。反応生成物を、水の添加によって沈澱させ、かつジクロルメタン中で吸収した。この有機相を、水で洗浄し、乾燥させかつ蒸発濃縮した。この残分を、ジクロルメタン−ジイソプルピルエーテルから再結晶させ、３−アセトキシ−１４α、１７α−エテノ１，３．５（１０）−エストラトリエン−１６β、１７β−ジオール４３ｍｇを生じた。融点、１８５℃。この母液を、シリカゲル板２枚、層厚１ｍｍ、表面積２０Ｘ４０ｃｍ、展開剤　ヘキサン−エチルアセテート（７３）で、クロマトグラフィ処理した。溶離およびジクロルメタン−ジエチルエーテル−ベンクンからの再結晶化の後に、３，１６β−ジアセトキシ−１４α、１７αエテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−オール７５　ｍ　ｇを得た。

融点、２０２℃。

例　８１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β 、１７β−トリオ−ルートリアセテートピリジン３．７ｍｌと、無水酢酸１．８ｍｌとからなる混合物中の１４α、１７ α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β、１７β−トリオール３７０ｍｇの溶液に、４−ジメチルアミノピリジン４０　ｍ　ｇを添加し、かつ室温で１８時間放置した。反応生成物を、水の添加により沈澱させ、かつジクロルメタン中で吸収した。有機相を、水で洗浄し、乾燥させかつ蒸発濃縮した。この残分を、シリカゲル板５枚、層厚１　ｍ　ｍ　、表面積２０Ｘ４０ｃｍ、展開剤ヘキサン−エチルアセテート（１３）でクロマトグラフィ処理した。

溶離およびジエチルエーテル−ペンタンからの再結晶化の後に１４α、１７α− エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β。

１７β−トリオ−ルートリアセテート２３０　ｍ　ｇを得た。

融点、７６℃。

例　９１６β、１７β−ジアセトキシ−１４α７１７α−エテノ−１，３，５（１ｏ） −エストラトリエン−３−オールメタノール２．５ｍｌ中の１４ａ、１７ａ　１テノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β、１７β−トリオ−ルートリアセテ−１−５０ｍｇの溶液を、水０．４ｍｌおよび炭酸カルシウムＬｏｏｍｇと一緒に、２４時間加熱して沸騰させた。引続き、この反応溶液を、直接的にシリカゲル板２枚、層厚１ｍｍおよび表面積２０Ｘ４０ｃｍに塗布し、かつヘキサン−エチルアセテート（７：　３）でクロマトグラフィ処理した。溶離およびジクロルメタン−ヘキサンからの再結晶化の後に、１６β、１７β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０）　−エストラトリエン−３−オール３３　ｍ　ｇを生じた。

融点、２１４℃。

例　１０１４α、１７α−エテノ−３，１７β−ジヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６−オンテトラヒドロフラン１５　ｍ　ｌ中の３，１６β、１７β−トリアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−１゜３．５　（１０）−エストラトリエン−１６α−カルボニトリル１５０ｍｇの溶液に、アルゴン雰囲気下で、Ｋ−５ｅ　ｌｅｃ　ｔ　ｒ　ｉｄｅ　（Ｗ録商標）３ｍｌを添加し、かつこの反応混合物を、室温で２時間撹拌した。

この後、この反応混合物に、水３０ｍ１を添加し、かつジクロルメタン−メタノール混合物（９：　１）で、数回抽出した。この抽出液を、乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。この残分を、シリカゲル１００ｇでクロマトグラフィ処理した。その処理したものを、ヘキサン−エチルアセテート−勾配（エチルアセテートＯ〜４０％）を用いた溶離によって、ジエチルエーテルから結晶的に得られた５　０　ｍ　ｇを、取得した。収量。

１４σ、１７α−エテノ−３，１７β−ジヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６−オン２８ｍｇ、融点、〉３００℃。

例　１１１４α、１７α−エテノ−３，１７β−ジヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン１６−オンシメチルスルホキシド８　ｍ　ｌと、テトラヒドロフラン８ｍｌとからなる混合物中の３，１６β、１７β−トリアセトキシ−１４α 、１７α−エテノ−１，３゜５（１０）−エストラトリエン−１６α−カルボニトリル３８４　ｍ　ｇの溶液に、０℃で、２Ｎの水酸化カリウム溶液１．１２ｍ１を添加し、かつ５℃で１５時間維持した。反応生成物を、エチルアセテートで抽出し、この抽出液を、水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。この残分、約３７０ｍｇを、シリカゲルで、ヘキサン−エチルアセテート（１：　１）と−緒にクロマトグラフィ処理した。収量＝１４α、１７α−エテノ−３，１７β−ジヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６−オン１３０ｍｇ。

融点、３００℃。

例　１２　・１４α、１７α−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β、１７β −トリオールおよび１４α。

１７α−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３゜１６α、１７β−トリオールテトラヒドロフラン１５ｍ１中の１４α、１７α−エテノ−３，１７β−ジヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン１６−オン１２０ｍｇの溶液に、リチウムアラナート１００ｍｇを添加し、かつ２０℃で９０分間、撹拌した。

この反応混合物を、飽和したフン化ナトリウム水溶液２０　ｍ　ｌと、ジクロルメタン−メタノール混合物１５０ｍ１　（７：３）との添加後に、抽出した。この抽出液は、蒸発により、油３０ｍｇを生じた。この水相を、蒸発濃縮して、真空中で乾燥させ、二の残分に、メタクール１００ｍ１を添加し、短時間加熱して沸騰させた。濾過および溶剤の蒸発後に、固体１３０　ｍ　ｇが、残留した。この固体および油を、合わせた後で、シリカゲルカラム（直径＝４ｃｍ、長さ＝２０ｃｍ）で、ヘキサン−エチルアセテート（７３）と−緒にクロマトグラフィ処理した。

混合物２０　ｍ　ｇ並びに１４α、１７α−エテノ１．３゜５（１０）エストラトリエン−３１６β、１７β−トリオールを、単離した。この混合物を、シリカゲル板４枚（２０Ｘ２０ｃｍ、層厚０．２５ｍｍ）で、展開剤としてのヘキサン −エチルアセテート（７：　３）　トー緒にクロマトグラフィにより分離し、１４α、１７α−エテノ−１，３，５（１０）エストラトリエン３゜１６α、１７ β−トリオ−ルア　ｍ　ｇを得た。

例　１３３．１６β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−オールピリジン１．３ｍｌと、無水酢酸０．７ｍｌとからなる混合物中の１４α、１７ α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン３，１６β、１７β−トリオール９０　ｍ　ｇの溶液を、室温で６時間放置した。

反応生成物を、水の添加により沈澱させ、かつジクロルメタン中で吸収した。有機相を、水で洗浄し、乾燥させかつ蒸発濃縮した。この残分は、ジエチルエーテル−ベンクンから再結晶し、３，１６β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）エストラトリエン−１７β−オール４３ｍｇを生じた。

融点、１２９．５℃。

例　１４１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β 、１７β−トリオ−ルートリアセテートピリジン３．７ｍｌと、無水酢酸１．８ｍｌとからなる混合物中の１４α、１７ α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１’６β、１７β一トリオール２５０ｍｇの溶液に、４−ジメチルアミノピリジン３０　ｍ　ｇを添加し、かつ室温で１５時間放置した。反応生成物を、水の添加により沈澱させ、かつジクロルメタン中で吸収した。この有機相を、水で洗浄し、乾燥させかつ蒸発濃縮した。この残分を、シリカゲルカラム（直径＝４ｃｍ、長さ＝２０ｃｍ）で、ジエチルエーテル−ベンタン（６４）と（１°ｌ）のそれぞれ１リツトルと一緒にクロマトグラフィ処理した。ジエチルエーテル−ベンクンからの再結晶化によって、１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン− ３，１６β、１７β−トリオ−ルートリアセテート１０８　ｍ　ｇを得た。

融点、１２２℃。

例　１５３−アセトキシ−１４α、１７α−エタノ−１，３゜５（１０）−エストラトリエン−１６β、１７β−ジオール３−アセトキシ−１４α、１フα−エタノ−１，３゜５（１０）−エストラトリエン−１６β、１７β−ジオール１８０ｍｇを、壬タノール１０ｍ１並びにテトラヒドロフラン４ｍｌからなる混合物中に溶解させた。

パラジウム−炭素触媒（Ｐｄ１０％）４０ｍｇの添加後に、２２℃および１０２４ｈＰａの圧力で、水素添加した。１０分間で、水素１５．０ｍｌ　（計算値° １２゜５２　ｍ　ｌ　）の吸収後に、触媒から、吸引濾過し、この濾液を、蒸気処理して乾燥させ、かっこの残分を、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶させた。１４α、１７α−エタノ−３，１７β−ジヒドロキシ−１゜３．５　（１０）エストラトリエン−１６−オン９１ｍｇを、得た。融点、１９１℃。

例　１６１４α、１７α−エタノ−３，１７β−ジヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６−オン１４α、１７α−エタノ−３，１７β−ジヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６−オン２６０ｍｇを、エタノール２０　ｍ　ｌ並びにテトラヒドロフラン１０　ｍ　ｌからなる混合物中に溶解させた。

パラジウム−炭素触媒（Ｐ　ｄ　１０％）３０ｍｇの添加後に、２２℃および１０１２ｈＰａの圧力で、水素添加した。１５分間で、水素２３．０ｍ１（計測値：２０．６２ｍ１）の吸収後に、触媒から、吸引濾過し、この濾液を、蒸気処理して乾燥させ、かっこの残分を、ジクロルメタン−メタノールから再結晶させた。１４α、１７α−エタノー３．１７β−ジヒドロキシ−１゜３．５　（１０）エストラトリエン−１６−オン１２４ｍｇを得た。

融点、２５９℃。

例　１７１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β 、１７β−トリオールおよび１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α、１７β−トリオールテトラヒドロフラン１０ｍ１中の１４α、１７α−エタン−３，１７β−ジヒドロキシ−１，３，５（１０） −エストラトリエン１６−オン１１０ｍｇの溶液に、リチウムアラナート７５ｍｇを添加し、かつ２０℃で９０分間放置した。飽和したフン化ナトリウム水溶液１０ｍ１の添加後に、この混合物を、真空中で乾燥するまで蒸発濃縮し、残分に、メタノール７５ｍ１を添加し、加熱して沸騰させ、濾過後に、溶剤を蒸発させた。残留した残分は、シリカゲルカラムで、溶離液としてのヘキサン−エチルアセテート（７：３）１リツトルと一緒にクロマトグラフィ処理し、１４α７１７ α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β、１７β−トリオール５３ｍｇ、融点２２８℃（ジイソプロピルエーテル−メタノールから）および１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α、１７β−トリフ１表土５−５０３０８０　（１５）オール１２ｍｇ、融点３０８℃（ジクロルメタン−メタノールから）を生じた。

変法　Ｂ）のための出発化合物の製造例　１８３．１６β、１７β−トリアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６α−カルボニトリルジクロルメタン１０ｍ１中のエストラ−１，３，５（１０）、１４．１６−ペンタエン−３，１７−ジオール−ジアセテート３．０ｇの溶液に、１−シアノ−ビニルアセテート１０　ｍ　ｌを添加し、かつ４日間、密閉した管の中で１４０℃ に加熱した。樹脂化した反応混合物を、乳鉢中で微粉砕し、かつ沸騰したアセトンで処理した。傾瀉および溶剤の蒸発後に、残分４．９ｇが残留し、これをシリカゲルで、クロマトグラフィ処理した。この処理したものを、ヘキサン−酢酸エステル混合物（７：　３）で溶離し、ジクロルメタン−ヘキサンから再結晶した３、７８ｇを得、３，１６β。

１７β−トリアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエン−１６α−カルボニトリル３．２８ｇを生じた。

融点、１６２℃。

例　１９１７β−アセトキシ１４α、１７α−エテノ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オンおよび１４α、１７α−エテノ−３，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オンシメチルスルホキシド８ｍｌと、テトラヒドロフラン８ｍｌとからなる混合物中の１６β、１７β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１ｏ）−トリエン−１６α−カルボニトリル３８５　ｍ　ｇの溶液に、０℃で、２Ｎの水酸化カリウム溶液１．２ｍｌを添加し、かつ０℃ で２日間保存した。この反応混合物に、水を添加し、かつ酢酸エステルで、抽出した。この抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。この残分を、シリカゲルでクロマトグラフィ処理した。この処理したものを、ヘキサン−酢酸エステル混合物（７：３および１°１）で、溶離し、かつペンタン−ジエチルエーテルから再結晶させた。

融点２４５℃を有する１７βアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３゜５（１０）−トリエン−１６−オン８４　ｍ　ｇ並びに１４α、１７α−エテノ−３，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，ｓ　（１０）−）ジエン１６−オン、融点３１３℃を得た。

例　２０１４α、１７α−エタノ−３，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オンテトラヒドロフラン１０ｍ１と、エタノール２０ｍ１とからなる混合物中の１４ α、１７α−エテノ−３゜１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン１６−オン１３０ｍｇの溶液に、パラジウム−炭素触媒（Ｐｄ１０％）３０ｍｇを添加し、かつ２２℃で、水素と一緒に大気圧で水素添加した。この触媒を濾別し、この溶剤を、真空中で蒸発させ、かつ残分を、ジクロルメタン −メタノールから結晶化させた。融点２５９℃を有する１４α、１７α−エタノ −３，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６ −オン９１　ｍ　ｇを得た。

例　２１テトラヒドロフラン２５　ｍ　ｌと、エタノール２５　ｍ　ｌとからなる混合物中の１４α、１７α−エテノ−１７β−ヒドロキシ−３−メトキシ−エストラ− １，３゜５　（１０）−）ジエン−１６−オン５００　ｍ　ｇの溶液に、パラジウム−炭素触媒（Ｐｄ１０％）１２５ｍｇを添加し、かつ２５℃で、大気圧の水素で水素添加した。この触媒を濾別し、この溶剤を、真空中で蒸発させ、かつ残分を、ヘキサン−酢酸エステルから結晶化させた。１４α、１７α−エタノ−１７β−ヒドロキシ３−メトキシ−エストラ１，３．５　（１０）−トリエン−１６−オン３５５　ｍ　ｇを得た。

例　２２ａ）アンモニア２０ｍ１を濃縮し、かつ緩慢に、２０分間で、細断されたナトリウム２００ｍｇを添加した。

深青色の溶液を、生じた。テトラヒドロフラン２０ｍ１中に溶解した３、１６β 、１７β−トリアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−エストラ−１，３，５（１０）−１−ツエン１６α−カルボニトリル４５０ｍｇを、こうして、液体アンモニア中の金属ナトリウムの溶液中に滴加した。反応混合物を、ドライアイスで冷却しながら、３０分間撹拌した。引続き、飽和した塩化アンモニウムを、慎重に添加し、かつ混合物を、室温に導いた。これに、アンモニアの蒸発後、水を添加し、かつジクロルメタン−メタノール（４：１）５０ｍｌで、６回抽出した。

合わせた抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。

３１９ｍｇの油性残分を、シリカゲルカラムでクロマトグラフィ処理した。この処理したものを、ジクロルメタン−メタノール（９１）と−緒に、ジクロルメタン−メタノールから再結晶した２６０ｍｇを得、２７１℃の融点を有する１４α 、１７α−エテノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α。

１７β−トリオール１２５ｍｇを生じた。

ｂ）テトラヒドロフラン８　ｍ　ｌと、メタノール２　ｍ　ｌとからなる混合物中の１４α、１７α−エテノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α。

１７β−トリオール８０ｍｇの溶液に、トリス（トリ特表千５−５０３０８０　（１６）フェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）８０ｍｇを添加し、２５℃で１１時間、大気圧の水素下で振盪した。

この溶液に、少量のシリカゲルを添加し、かつ回転蒸発器で蒸発濃縮した。この残分を、シリカゲルカラムで、ヘキサン−酢酸エステル（４６）と−緒にクロマトグラフィ処理した。ジクロルメタン−メタノールから再結晶した結晶物質７９　ｍ　ｇを溶離し、３１２℃の融点を有する１４α、１７α−エタノ−エストラ −１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α、１７β−トリオール５６　ｍ　ｇを生じた。

例　２３アンモニア１５　ｍ　ｌを濃縮し、かつ緩慢に、２０分間で、細断されたナトリウム１２５ｍｇを添加した。

深青色の溶液を、生じた。テトラヒドロフラン１５ｍ１中に溶解した１６β、１７β−ジアセトキシ−１４α、１７α−エテノ−３−メトキシ−エストラ−１゜３．５　（１０）−トリエン−１６α−カルボニトリル２５０　ｍ　ｇを、引続き液体アンモニア中の金属ナトリウムの溶液中に滴加した。この反応混合物を、ドライアイスで冷却しながら、４０分間撹拌した。この後、飽和した塩化アンモニア溶液を、慎重に添加し、かつこの混合物を、室温に導いた。これに、アンモニアの蒸発後、水を添加し、かつジクロルメタンで、数回抽出した。合わせた抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。油性残分を、シリカゲルでクロマトグラフィ処理した。その処理したちの１６５　ｍ　ｇ得、ヘキサン−酢酸エステルから再結晶し、１９３℃の融点を有する１４α、１７ α−エテノ−３−メトキシ−エストラ１，３．５　（１０）−トリエン−１６α 、１７β−ジオール１０５ｍｇを生じた。

例　２４アンモニア１０ｍ１を濃縮し、かつテトラヒドロフラン１０ｍ１中の１４α、１７α−エテノ−３，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オン１００ｍｇの溶液を滴加した。

この溶液に、細断したナトリウム４０　ｍ　ｇを添加し、かつドライアイスで冷却しながら、３０分間撹拌した。

この時間の後に、最初に深青色の溶液は、脱色している。引続き、飽和した塩化アンモニウム溶液を、慎重に添加し、かつこの混合物を、室温に導いた。これに、アンモニアの蒸発後、水を添加し、ジクロルメタン−メタノール（４°１）で、数回抽出した。合わせた抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。結晶残分を、ジクロルメタン−メタノールから再結晶させた。

２６７℃の融点を有する１４α、１７α−エテノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α、１７β−トリオール６２ｍｇを得た。

例　２５アンモニア２０　ｍ　ｌを濃縮し、かつテトラヒドロフラン１０ｍ１中の１４α 、１７α−エタノ−３，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１６−オン２００ｍｇの溶液を滴加した。

この溶液に、細断したナトリウム７５ｍｇを添加し、かつドライアイスで冷却しながら、３０分間攪拌した。

この時間の後に、最初に深青色の溶液は、脱色している。引続き、これに、飽和した塩化アンモニウム溶液を、慎重に添加し、かつこの混合物を、室温に導いた。

これに、アンモニアの蒸発後、水を添加し、ジクロルメタン−メタノール（４：　１）で、数回抽出した。合わせた抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。この残分を、ジクロルメタン−メタノールから再結晶させた。３１４℃の融点を有する１４α、１７αエタノ−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１６α、１フβ−トリオール１２０　ｍ　ｇを得た。

例　２６アンモニア１０　ｍ　ｌを濃縮し、テトラヒドロフラン１０ｍ１中の１４α、１７α−エタノ１７β−ヒドロキシ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オン５０ｍｇの溶液を滴加した。

この溶液に、細断したナトリウム２０ｍｇを添加し、かつドライアイスで冷却しながら、３０分間撹拌した。

これに、アンモニアの蒸発後、水を添加し、かつジクロルメタン−メタノール（４°１）で、数回抽出した。

合わせた抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。

この油性残分を、シリカゲルでクロマトグラフィ処理した。その処理したちの４７ｍｇ得、ジクロルメタン−メタノールから再結晶し、２５１℃の融点を有する１４α、１７α−エタノ３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６α、１７β−ジオール２２ｍｇを生じた。

例　２７アンモニア１０ｍ１を濃縮し、かつテトラヒドロフラン１０ｍ１中の１４ａ、１ｅａ　ｘナノ−１フβ−ヒドロキシ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オン１５０ｍｇの溶液を滴加した。この溶液に、細断したナトリウム６０　ｍ　ｇを添加し、かつドライアイスで冷却しながら、３０分間撹拌した。この時間の後に、最初に深青色の溶液は、脱色している。引続き、これに、飽和した塩化アンモニウム溶液を、慎重に添加し、かつこの混合物を、室温に導いた。これに、アンモニアの蒸発後、水を添加し、かつジクロルメタン −メタノール（４１）で、数回抽出した。合わせた抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。この油性残分を、シリカゲルでクロマトグラフィ処理した。その処理し特表平５−５０３０８０　（１７）たちの１１６　ｍ　ｇを得、ヘキサン−酢酸エステルから再結晶し、１９５℃の融点を有する１４α、１７α−エテノ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６α、１７β−ジオール６５　ｍ　ｇを生じた。

例　２８アンモニア１０　ｍ　ｌを濃縮し、テトラヒドロフラン１０ｍ１中の１７β−アセトキシ−１４α、１７ａ−エテノ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オン５０ｍｇの溶液を添加した。この溶液に、細断したナトリウム２０ｍｇを添加し、かつドライアイスで冷却しながら、３０分間撹拌した。この時間の後に、最初に深青色の溶液は、脱色している。引続き、これに、飽和した塩化アンモニウム溶液を、慎重に添加し、かっこの混合物を、室温に導いた。これに、アンモニアの蒸発後、水を添加し、かつジクロルメタン−メタノール（４：　１）で、数回抽出した。合わせた抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。ジクロルメタン−メタノールから再結晶した結晶残分４３　ｍ　ｇを号、２６７℃の融点を有する１４α、１７α−エテノ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α。

１７β−トリオール３１　ｍ　ｇを生じた。

例　２９アンモニア２０ｍ１を濃縮し、かつテトラヒドロフラン２０ｍ１中の１７β−アセトキシ−１４α、１フα−エタノ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１−ジエン−１６−オン２５０ｍｇの溶液を添加した。この溶液に、細断したナトリウム１００ｍｇを添加し、かつドライアイスで冷却しながら、３０分間撹拌した。この時間の後に、最初に深青色の溶液は、脱色している。引続き、これに、飽和した塩化アンモニウム溶液を、慎重に添加し、かつこの混合物を、室温に導いた。これに、アンモニアの蒸発後、水を添加し、かつジクロルメタンで、数回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。この残分は、ヘキサン−酢酸エステルから再結晶し、２４８℃ の融点を有する１４α、１７α−エタノ−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６α、１７β−ジオール１６５　ｍ　ｇを生じた。

例　３０１７β−アセトキシ−３−ベンジルオキシ−１４α。

１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α−カルボアルデヒｌ’（３０）３−ベンジルオキシ−１，３，５（１０）、１４゜１６−エスドラベンタエンー１７−イルアセテート１９．４４ｇ　（融点１１４〜１１５℃ ；　Ｊ、Ｐｉｊｉｋｉ他、Ｊ。

ＯｔＬＣｈｅｍ、３７　２１２７　（１９７２）による反応結果と同様にして３ −ベンジルオキシ−エストロンから得られた）およびドルオール２０５ｍ１中のアクロレイン１３．２ｍｌに、氷で冷却して、ドルオール２０ｍ１中の三フッ化ホウ素−エーテル化物０．６ｍｌを窒素下に滴加した。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、この後、氷／水に添加した。引続き、これを、酢酸エステルで抽出し、有機相を、水で洗浄して中和し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶剤の蒸発は、固体残分２４．２ｇを生じた。酢酸エステル中の再結晶化によって、融点１５０〜１５１℃の目的物質３０　１６．７ｇを得た。

例　３１３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−１，３，５（１０）、１５−エストラテトラエン−１４β−プロピオン酸アルデヒド（３１）テトラヒドロフラン５５６　ｍ　ｌおよびメタノール１３９　ｍ　ｌ中の前記目的物質３０　１６．７ｇに、０゜ＩＮの水酸化リチウム溶液３８２　ｍ　ｌを添加し、かつ室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、ＩＮの塩酸４５ｍ１で、酸性にし、この後、テトラヒドロフランを蒸発させた。水相を、酢酸エステルで抽出し、有機相を、水で洗浄して中和し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶剤の蒸発は、残分としての油１７ｇを生じた。シリカゲルで、酢酸エステル／ヘキサン（１：　２）と−緒にクロマトグラフィ処理して、泡状の固体としての目的物質３１　５．６５ｇを得た。

例　３２１４β−［（Ｅ／Ｚ）−３−アセトキシ−２−プロペニル］−３−ベンジルオキシ−１，３，５（１０）。

１５−エストラテトラエン−１７−オン（３２）前記目的物質３１　５．６ｇ、イソプロペニルアセテート１０１．６ｍｌおよびｐ−スルホン酸ドルオール１．０９ｇを、６時間、窒素下で還流の際に、維持した。この反応混合物を、酢酸エステルで希釈し、有機相を、゛炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、がっ硫酸す＋−リウム上で乾燥させた。濾過および溶剤の蒸発は、油性残分としての目的物質３２６．７ｇを生じ、これには、更に、ルミュー・ジョンソン酸化の精製をしなかった。

例　３３３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−１，３，５（１０）、１５−エストラテトラエン１４β−アセトアルデヒド（３３）テトラヒドロフラン１１７　ｍ　Ｉ中の前記目的物質３２６．６ｇに、室温で、テトラヒドロフラン５９ｍ１中のオヌミウムー四酸化物２９５　ｍ　ｇおよび５分後に、水５９ｍ１を添加した。更に５分後、氷で冷却して、過ヨウ素酸ナトリウム１７．７ｇを、これに添加し、かつ室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、沸騰した塩溶液に撹拌添加し、かつ酢酸エステルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過、溶剤の蒸発およびシリカゲルによって酢酸エステル／ヘキサン（１：　２）と−緒の泡状の残分の濾過後に、濃縮により、無色の油としての目的物質３３　２．５３ｇを得た。

例　３４３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−１，３，５（１０）−エストラトリエン− １４β−アセトアルデヒドテトラヒドロフラン５６　ｍ　Ｉ中の前記目的物質３３２．２３ｇを、Ｐｄ−Ｂａ　Ｓｏａ　（１０％）０゜４５ｇで、常圧で水素添加した。触媒の除去および濾液の濃縮の後に、油２．４８ｇを得た。酢酸エステル／ヘキサン（１：　２）と−緒にシリカゲルを用いたクロマトグラフィ処理により、無色の油としての目的物質３４１．８ｇを生じた。

例　３５３−ベンジルオキシ−１４α、１７α−エタノ−１゜３．５　（１０）−エストラトリエン−１６α、１７β−ジオール（３５）テトラヒドロフラン２９ｍ１中の前記目的物質３４１．７５ｇに、−１０℃の窒素下に、塩化メチレン中のチタン（ＩＶ）−塩化物の１モルの溶液８．７ｍｌを滴加した。１０分後、亜鉛８５ｏｍｇを、４０分間で、少量ずつ添加した。この後、更に１時間、氷で冷却して、撹拌し、次に反応混合物を、氷で冷却した炭酸カリウム溶液中に注入した。これを、塩化メチレンで希釈した後、スラッジから分離し、有機相を、水で洗浄して中和し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた。

濾過および溶剤の蒸発により、油１．３５ｇを得た。酢酸エステル／ヘキサン（１１）と−緒にシリカゲルを用いたクロマトグラフィ処理により、融点１８６℃ の目的物質３５　２７０ｍｇを生じた。

例　３６１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α 、１７β−トリオール（３エタノール５０　ｍ　ｌ中の前記目的物質３５　２６０ｍｇを、Ｐｄ−Ｃ（１０％）６５ｍｇで、常圧で水素添加した。触媒の除去および濾液の濃縮後に、固体６０ｍｇを得た。酢酸エステル／ヘキサン（３：　１）と−緒にシリカゲルを用いたクロマトグラフィ処理により、融点３１０〜３１２℃の目的物質３６　２３ｍｇ１７β−アセトキシ−１４α、１７α−エテノ− ３−メトキシ−１，３，，５（１０）−エストラトリエン−１６α−カルボアルデヒド（３７）ドルオール１２４　ｍ　ｌ中の３−メトキシ−１，３゜５　（１０）、１４．１６−エストラ−ペンタエンー１７−イルアセテート１０．、Ｏｇ　（３０，８ミリモル）［Ｇ、Ｍ、Ｒａｏｏｕｓｓｏｎ池、５ｔｅｒｏｉｄｓ　２２．１０７　（１９７３）コおよびアクロレイン４．１７ｍ１　（６２，７ミリモル）に、氷で冷却して、ドルオール１１．４ｍｌ中の三フッ化ホウ素−エーテル化物０．１９ｍ１（１，６ミリモル）を滴加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に氷／水上に添加した。引続き、これを、酢酸エステルで抽出し、かつ有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶剤の蒸発は、固体残分９．９ｇを生じた。酢酸エステル／ヘキサン（１：２→１゛１）と−緒にシリカゲルを用いたクロマトグラフィ処理によって、融点１８３〜１８５℃の目的物質（３７）　８．５５ｇを得た。

［αコ。２０＋１０２．５°　（Ｃ０，１２０、ＣＨＣｌ　ｍ）例　３８１７β−アセトキシ−１４α、１７α−エタノ−３−目としき−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α−カルボアルデヒド（３８）酢酸エステル２５０ｍ１中の前記目的物質（３７）２．０ｇを、Ｐｄ−Ｃ（１０％）０．５ｇで、常圧で水素添加した。触媒の除去および溶剤の蒸発後、融点１５１〜１５２℃の目的物質（３８）１．９９ｇを得た。

例　３９１７β−アセトキシ１６−ア七トキシメチレン−１４α、１７α−エタノ−３− メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン（３９）無水酢酸１３０ｒｎｌおよびインプロペニルアセテート１３０ｎｏｌ中の１７β −アセトキシー１４ａ、１７α−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）− エストラトリエン−１６α−カルボアルデヒド（３８）２９１ｇの溶液を、ｐ− ドルオールスルホン酸１０゜７３ｇの添加後に、弱い還流で３１時間（浴温１２０℃）加熱した。冷却後、この反応溶液を、緩慢に、約３１の、氷で冷却した５％のＮ　ａ　ＨＣＯ，溶液中に滴加し、室温で６０分間撹拌し、がっ酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル−抽出液を、Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させ、かつ濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルと一緒にシリカゲル約１．５ｋｇを用いた粗生成物のクロマトグラフィ処理後、無色の油として酢酸エノール３０゜０ｇを得、これはより長い放置の際に、十分に結晶した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ、３００ＭＨｚ）：　δ＝０゜９０ＰＰｍ（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）：２．１１　（ｓ、３Ｈ，ＣＯＣＨｍ）：　２．１５　（ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ，）：３．７８　（ｓ、３Ｈ１ＯＣＨｓ）　：　６　、　６４　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−４）：６．７２　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−２）ニア１１　（ｍ、ＩＨ１酢酸エノール−Ｈ）：　７．２１　（ｄ、Ｊ　−９Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ−１）。

例　３９ａ１７β−アセトキシ−１４α、１７α−エタノ−１６α−ヒドロキシメチル−３ −メトキシ−エストラ−１゜３．５　（１０）−トリエン氷水の間に、メタノール１０９６ｍ１中の塩化セリウム（Ｉ　Ｉ　Ｉ）−七水和物６３．０ｇを装入し、これに、テトラヒドロフラン１２１８　ｍ　ｌおよびメタノール９５７ｍ１中の１７β−アセトキシ−１４ａ、１７α−エタノ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１−ジエン−１６α−カルボアルデヒ・ド８７゜１ｇの溶液を滴加した。硼水素化ナトリウム８．４５ｇを少量ずつ添加した後、室温で１６時間撹拌した。

これを後加工のために、水５１中に注入し、かつジクロルメタンで抽出した。乾燥（Ｎ　ａ　ｘ　Ｓ　Ｏ４）および濃縮後、無色の油としての目的化合物８６．５ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝１．０２ｐｐｍ（Ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）：　２．０７　（ｓ、３Ｈ，０ＡＣ）；３．５２〜３６５および３．８３〜３．９４（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚＯＨ）；　３．７８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）：　６．６２　（ｄ、ＬＨ，Ｈ−４）；６．７１（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ−２）＋　７．２１　（ｄ、ＩＨ，Ｈ−１）。

例　４０１７β−アセトキシ−１４α、１フα−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６−オン（４０）ジクロルメタン９００ｍ１およびメタノール４５０ｍ１中の酢酸エノル３９３ｏ、ｏｇの溶液を、−７０℃に冷却した。強力に撹拌しながら、この溶液を通して、オゾン−酸素流を導いた。０．１０．混合物を、オゾン発生器（オゾン発生器ＯＺ　Ｉ　Ｉ　、Ｆｉｓｃｂｅ＋−Ｌａｂｏｒｌｅｃｂｎｉｋ、Ｂａｄ　Ｇｏｄｅｓｂｅｒｇ在）で３０１／ｈの０２−貫流量の調節により製造し、−次電流の０．濃度は、オゾン発生器からの退出後、酸素の混入により、もう１度、２〜３分の１に減少した。こうして得られた０！１０１混合物の約２時間の導入後、この反応溶液を、窒素で洗浄し、次にトリフェニルホスフィン２０．７ｇを少量ずつ１５分間で添加した。添加後、更に一７０℃で３０分間撹拌し、室温にし、かっこの反応溶液を、約３１　（Ｄ　Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液中に注入した。ＣＨ，Ｃ１２相を分離し、Ｎ　ａ　ｊ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させ、かつ濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルと一緒にシリカゲルを用いたクロマトグラフィ処理および酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルからの主要生成物の再結晶後、融点２１６〜２１８℃の目的物質４０　１７．２ｇを得た。

例　４０ａ１７β−アセトキシ−１４α、１フα−エタノ−３−メトキシ−１６α−（４− ドルオールスルホニルオキシ）−メチル−エストラ−１，３，５（１０）　−１ −リエンピリジン１８００ｍｌ中の１７β−アセトキシ１４α、１７α−エタノ−１６α −ヒドロキシメチル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン１７２．８ｇの溶液に、氷水で冷却しながら、４−トルオールヌルホニル塩化物１７１．４ｇを少量ずつ添加した。添加後、室温で２５時間撹拌し、引続き、この反応溶液を、水５１中に注入し、かつＮａＨＣｏ、７５ｇを少量ずつ添加した。これを、室温で３０分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル −抽出液を、水および２Ｎ−ＨＣＩで洗浄し、Ｎａ、ＳＯ４上で乾燥させ、かつ濃縮した。目的化合物（２４５，８ｇ）のこうして得られた粗生成物を、更に生成せずに、次の工程に使用した。

例　４１１４α、１７α−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６β、１７β−ジオール（４１）エタノール１６０　ｍ　ｌ中のケトン２．３ｇの溶液に、氷水で冷却しながら、８０％の水性エタノール１００ｍ１中の硼水素化ナトリウム５００ｍｇの溶液を滴加した。引続き、室温で１４時間撹拌し、次に本釣１１中に注入し、かつ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから粗生成物の再結晶化後、融点１７０〜１７２℃、［ａｌｏ”＋４８．８’　（ＣＨＣｌＮ、ｃ＝０．５１０）の目的生成物４１２゜０５ｇを得た。

例　４１ａ３−メトキシ−１４β　（２−プロペニル）−エストラ−１，３，５（１０）− ）ジエン−１フーオンメタノール２４００　ｍ　ｌおよび２　Ｎ　−Ｎ　ａ　ＯＨ９６４ｍ１中の、例４０ａで得られた粗生成物２４５．８ｇの溶液を、６０℃ で２．５時間撹拌した。冷却後、本釣５１中に注入し、かつジクロルメタンで抽出した。

このジクロルメタン−抽出液を、水で洗浄し、Ｎ　ａ　。

ＳＯ４／活性炭上で乾燥させ、かつ濃縮した。この油性残分を、メタノール１５０ｍ１および酢酸エチル１５ｍ１中で、加熱しながら溶解し、引続き、室温で放置し結晶化させた。濾過後、融点７５〜７７℃の目的化合物１６４．８ｇを得た。ヘキサン／酢酸エチルと一緒にシリカゲルを用いた母液のクロマトグラフィ処理によって、更に生成物１９．０ｇを生じた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）：δ＝１．１１ｐｐｍ（Ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）：３．７８　（ｓ、３Ｈ，ＱＣＨｓ）；　５．ＯＯ〜５．１４　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ２）：　５．７０〜５．８５　（ｍ、ＬＨ，ＣＨ＝ＣＨ２）。

例　４２３−メトキシ−１７−オキシー１．３．５　（１０）−エストラトリエン−１４ β−アセトアルデヒド（４２）ジクロルメタン２３　ｍ　ｌおよびインプロパツール２３　ｍ　ｌ中のジオール４１　１．９ｇの溶液に、氷水で冷却しながら、ＨａＩＯｓ２．Ｏｌｇを少量ずつ添加した。２５℃で１５分間撹拌し、水に注入し、かつジクロルメタンで抽出した。ＣＨ！　Ｃｌ　２−抽出液を、５％のＮ　ａ　ＨＳ　Ｏｓ水溶液で洗浄し、ＮａｚＳＯｎ上で乾燥させ、かつ濃縮した。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから粗生成物の再結晶化後、融点１２６〜１２８℃の目的物質４２　１．７４ｇを得た。

例　４２ａ３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１４ β−アセトアルデヒドジクロルメタン７５０　ｍ　ｌおよびメタノール３７５ｍ１中の３−メトキシ−１４β−（２−プロペニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン２５ｇの溶液を、−７０℃に冷却した。強力に撹拌しながら、溶液を通して、オゾン／酸素流（０，−流８０１／ｈ、Ｏ，産出物１０　ｇ／ｈ）を導いた。５０分間の導入後、この反応溶液を、窒素で洗浄し、トリフェニルホスフィン１７．３３ｇを少量ずつ添加し、−７０℃で、更に３０分間撹拌し加熱して室温にした。

後加工のために、これを、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液中に注入し、かつジクロルメタンで抽出した。ヘキサン／酢酸エチルと一緒にシリカゲルを用いたクロマトグラフィ処理および酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルからの結晶化後に融点２１６〜２１８℃の目的化合物２１゜６ｇを得た。

例　４３１４α、１７α−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α、１７β−ジオール（４３）ジクロルメタン９ｍｌ中のアルデヒド４２　５００ｍｇの溶液に、−１０℃で、ジクロルメタン中の四塩化チタンの１モル溶液２．５ｍｌを滴加した。引続き、４０分間で亜鉛粉末２４２ｍｇを添加し、かつ０℃で６０分間撹拌した。後加工のために、この反応溶液を、氷で冷却したＫｆｆｉＣＯ１溶液中に注入し、生じた懸濁液を、セライトを介して濾過し、かつフィルター残分をＣＨ＝ＣＨ２で洗浄した。このＣＨ＝ＣＨ２相を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ＊５Ｏ４）、かつ濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルと一緒にシリカゲルを用いたクロマトグラフィ処理により、結晶性の目的物質４３３２０ｍｇを生じ；’Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン −ｄ、、３００ＭＨｚ）：δ＝　１　、　１５　Ｐ　Ｐ　ｍ　（ｓ、３Ｈ，Ｈ− １８）：３．７３　（ｓ、３Ｈ１ＯＣＨｓ）　；　４　、７８　（ｍ、ＬＨ，Ｈ −１６）。

例　４４１６α、１７β−シア七トキシー１４α、１７α−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン（４４）ジオール４３　３１０ｍｇと、アセトニトリル２０ｍ１中のヨウ化ナトリウム１．４２ｇとからなる懸濁液に、氷水で冷却しながら、塩化アセチル０．６８ｍ１を滴加し、＋５〜＋１０℃で３０分間撹拌した。引続き、Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏｓ溶液中に注入し、かつ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルからの粗生成物の結晶化の後に、融点１７０〜１７２℃の目的物質４４　２７０ｍｇを得た。

例　４５３．１６α、１７β−トリアセトキシ−１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエンジアセテート４４　４９ｍｇと、アセトニトリル３ｍｌ中のヨウ化ナトリウム１７８ｍｇとからなる懸濁液を、トリメチルクロルシラン０．１５ｍ１の添加後に、３時間還流しながら加熱した。これを、冷却後、Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏｓ溶液中に注入し、かつ酢酸エチルで抽出した。濃縮後に得られた粗生成物を、無水酢酸１　ｍ　ｌおよびピリジン０．５ｍｌ中で、６０℃で３０分間撹拌した。この反応溶液を、飽和したＮ　ａ　ＨＣＯｓ溶液中に滴加し、かつ酢酸エチルで抽出した。シリカゲルでクロマトグラフィ処理後、融点１５９〜１６１℃の目的物質４５　２９ｍｇを得た。

相対的子宮２１式重量（ｍｇ／１００ｇ　ＫＧ）国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），〔式中、ＯＲ３が、α−位である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに別個に、水素原子、アシル基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４は、１１個までの炭素原子を有する有機基またはカルボン酸の基−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨであり、但しｎ＝１〜４である）を表し、並びに更にＲ１は、ベンジル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基を表し、およびＯＲ３が、β−位である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに別個に、水素原子、１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表し、並びにＲ１は、付加的にＣ１〜Ｃ８アルキル基を表し、かつこれら２つの場合に、Ａ−Ｂは、エテノ−またはエタノ橘を表す〕で示される１４α，１７α−架橋エストラトリエン。２．一般式Ｉ〔但し、ＯＲ３はα−位であり、かつＡ−Ｂはエテノ橋を表す〕の１４α，１７α−架橋エストラトリエン。３．一般式Ｉ〔但し、ＯＲ３はα−位であり、かつＡ−Ｂはエタノ橋を表す〕の１４α，１７α−架橋エストラトリエン。４．一般式Ｉ〔但し、ＯＲ３はβ−位であり、かつＡ−Ｂはエテノ橋を表す〕の１４α，１７α−架橋エストラトリエン。５．一般式Ｉ〔但し、ＯＲ３はβ−位であり、かつＡ−Ｂはエタノ橋を表す〕の１４α，１７α−架橋エストラトリエン。６．請求の範囲１、２、３、４または５記載の１４α，１７α−架橋エストラトリエンにおいて、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３は、アシル基を表し、かつこのアシル基が、炭素原子２〜８個を有する１４α，１７α−架橋エストラトリエン。７．請求の範囲１、２、３、４または５記載の１４α，１７α−架橋エストラトリエンにおいて、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３は、同一であり、かつそれぞれ炭素原子２〜８個を有するアシル基を表す１４α，１７α−架橋エストラトリエン。８．請求の範囲１、２、３、４または５記載の１４α，１７α−架橋エストラトリエンにおいて、Ｒ１およびＲ３は、同一であり、かつそれぞれ炭素原子２〜８個を有するアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子またはＲ１およびＲ３とは異なる炭素原子２〜８個を有するアシル基を表す１４α，１７α−架橋エストラトリエン。９．請求の範囲１、２、３、４または５記載の１４α，１７α−架橋エストラトリエンにおいて、Ｒ２およびＲ３は、同一であり、かつそれぞれ炭素原子２〜８個を有するアシル基を表し、Ｒ１は、水素原子またはＲ２およびＲ３とは異なる炭素原子２〜８個を有するアシル基を表す１４α，１７α−架橋エストラトリエン。１０．請求の範囲１、２、３、４または５記載の１４α，１７α−架橋エストラトリエンにおいて、Ｒ２およびＲ３は、水素原子であり、かつＲ１は、炭素原子２〜８個を有するアシル基を表す１４α，１７α−架橋エストラトリエン。１１．請求の範囲１、２、３、４または５記載の１４α，１７α−架橋エストラトリエンにおいて、Ｒ１は、メチル基を表し並びにＲ２およびＲ３は、水素原子を表すかまたはＲ２およびＲ３は、それぞれ炭素原子２〜８個を有するアシル基を表し、この場合、Ｒ２およびＲ３は、同一である１４α，１７α−架橋エストラトリエン。１２．３−ベンジルオキシ−１４α，１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α，１７β−ジオール；１４α，１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α ，１７β−トリオール；１４α，１７α−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α１７β−ジオール；１６α，１７β−ジアセトキシ−１４α，１７α−エタノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン；３，１６α，１７β−トリアセトキシ−１４α，１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン；１４α，１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β，１７β−トリオール；１４α，１７α−エテノ− ３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６β，１７β−ジオール；１４α，１７α−エテノ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６α，１７β−ジオール；１４α，１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β ，１７β−トリオール；３−アセトキシ−１４α，１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６β，１７β−ジオール；３，１６β−ジアセトキシ−１４α，１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−オール；１４α，１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１，１６β ，１７β−トリオール−トリアセテート：１６β，１７β−ジアセトキシ−１４α，１７α−エテノ−１，３，５（１０） −エストラトリエン−３−オール；１４α，１７α−エテノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α ，１７β−トリオール；３，１６β−ジアセトキシ−１４α，１７α−エタノ− １，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−オール；１４α，１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６β ，１７β−トリオール−トリアセテート；３−アセトキシ−１４α，１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６β，１７β−ジオール；１４α，１７α−エタノー１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α ，１７β−トリオール。１３．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），〔式中、ＯＲ３が、α−位である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに別個に、水素原子、アシル基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４は、１１個までの炭素原子を有する有機基またはカルボン酸の基−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨを表し、但しｎ＝１〜４である）を表し、並びに更にＲ１は、ベンジル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ２〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、およびＯＲ３が、β−位である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに別個に、水素原子、１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表し、並びにＲ１は、付加的にＣ１〜Ｃ３アルキル基を表し、かつこの２つの場合に、Ａ−Ｂは、エテノ−またはエタノ橋を表す〕で示される１４ α，１７α−架橋エストラトリエンの製造方法において、Ａ）一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ），〔式中、Ｒ１′は、アセチル基またはメチル基を表し、Ｒ２′は、アセチル基を表し並びにＸは、アセトキシ基または塩素原子を表す〕で示される化合物を、ａ）Ｒ１′が、アセチル基を表す場合、カリウム−トリ−第二ブチルホウ素水素化物または塩基と反応させて、式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ），で示される化合物に変え、引続き、このＩＩＩを、水素化アルミニウムリチウムを用いて、後還元して、式ＩＶおよびＩＶｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｖａ，ＩＶｂ），ａ＝１６α ｂ＝１６β で示される１６α−ヒドロキシ−および１６β−ヒドロキシ化合物の混合物に変えるかまたは引続き、このＩＩＩを、接触的に水素添加してＩＩＩａ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ），で示される化合物に変え、ＩＩＩａを、リチウムアラナートを用いて還元して、ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ），ａ＝１６α ｂ＝１６β で示される化合物の混合物に変え、ＶＩＩａ／ＶＩＩｂを、場合によっては以下に記載のようにして後加工するか、またはＩＩを、硼水素化ナトリウムと反応させて、式ＩＶｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｂ），で示される化合物に変えるか、またはｂ）Ｒ１′が、メチル基を表す場合、ＩＩを鹸化して式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ），で示される化合物に変え、引続き、リチウムアラナートを用いて還元して、式ＶＩａおよびＶＩｂ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩａ，ＶＩｂ），ａ＝１６α ｂ＝１６β で示される１６α−ヒドロキシ−および１６β−ヒドロキシ化合物の混合物に変え、その後、必要に応じて３−メチルエーテルを、化合物ＩＶａおよびＩＶｂを形成しながら分解し、必要に応じて、ｃ）工程ａ）またはｂ）の後に、まず、式ＩＶの化合物または式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物の混合物を、接触的に水素添加し、式ＶＩＩｂの化合物または式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物の混合物に変え、その後、場合によっては式ＶＩＩｂの化合物または式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの混合物を、部分的または完全にエステル化するかまたは場合によっては遊離した３−ヒドロキシ基をエーテル化しおよび／または他の遊離したヒドロキシ基を、エステル化するが、あるいはしかし必要に応じて、ｄ）工程ａ）またはｂ）の後に、まず、式ＩＶｂの化合物または式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物の混合物を、選択的に３−位で、式ＶＩＩＩｂの化合物または式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ），ａ＝１６α ｂ＝１６β 〔式中、Ｒ１′′は、１〜１２個の炭素原子を有するアシル基である〕で示される化合物の混合物を形成しながら、エステル化し、その後に場合によっては、式ＶＩＩＩｂの化合物または化合物ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの混合物を、接触的に水素添加して、式ＩＸｂの化合物またはＩＸａおよびＩＸｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸａ，ＩＸｂ），ａ＝１６α ｂ＝１６β 〔式中、Ｒ１′′は、１〜１２個の炭素原子を有するアシル基である〕で示される化合物の混合物に変えおよび場合によっては、ＩＸｂまたはＩＸａ／ＩＸｂを、部分的または完全にエステル化するかまたは場合によっては遊離した３−ヒドロキシ基を、エーテル化しおよび／または他の遊離したヒドロキシ基を、エステル化するかあるいはＶＩ１ＩｂまたはＶＩＩＩａ／ＶＩＩＩｂを、場合によっては、更に逐次エステル化し、場合によっては、３−アシル基を、選択的に鹸化しおよび／または３−ヒドロキシ基を、場合によってはエーテル化するか、もしくはＢ）ＯＲ３がα−位だけであるような化合物の製造のために、一般式ＸＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩａ），〔式中、Ｒ′は、アシル基またはメチル基を表す〕で示される化合物または一般式ＸＩＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩｂ），〔式中、Ｒは、水素原子またはメチル基を表し、Ａ−Ｂは、Ｃ−Ｃ−単結合またはＣ−Ｃ二重結合を表し並びにＲ′′′は、水素原子または１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表す〕で示される化合物を、液体アンモニア中のアルカリ金属を用いて、Ａ−環中に芳香族の系および場合によってはＡ−Ｂ中に二重結合を維持しながら還元し、１４α，１７α−エテン架橋を、場合によっては水素添加し、場合によっては、置換基を、３−、１６−および／または１７−位で、既に上記したように、官能基化するか、もしくはＣ）ＯＲ３が、α−位だけであり並びにＡ−Ｂが、エタノ架橋を表すような化合物の製造のために、一般式ＸＸＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩＩ），〔式中、Ｒ１ＩＶは、ベンジル基またはメチル基を表す〕で示される化合物を、環化して、一般式Ｉ′：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′），で示される化合物に変え、引続き場合によっては、３−ベンジル−または３−メチルエーテルを分解し、その後、遊離したヒドロキシ基を、場合によっては部分的または完全にエステル化するかまたは場合によっては遊離した３−ヒドロキシ基を、エーテル化しおよび／または他の遊離したヒドロキシ基を、エステル化するかまたは場合によっては環化の後に、まず、遊離した１６α−および１７β−ヒドロキシ基を、エステル化し、それによって、場合によっては３−ベンジル−または３−メチルエーテルを分解し、場合によっては、遊離した３−ヒドロキシ基を、再度エーテル化するかまたはエステル化することを特徴とする、１４α，１７α−架橋エストラトリエンの製造法。１４．一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ），〔式中、Ｒ１′は、アセチル基またはメチル基を表し、Ｒ２′は、アセチル基を表し並びにＸは、アセトキシ基または塩素原子を表す〕で示される出発生成物。１５．式ＩＩＩ、ＩＩＩａ並びにＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ），▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ），▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ），で示される中間化合物。１６．一般式ＸＸＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩＩ），〔式中、Ｒ１ＩＶは、メチル基またはベンジル基を表す〕で示される化合物。１７．製薬学的製剤において、該製薬学的製剤が、少なくとも一般式Ｉの化合物並びに製薬学的に認容性の担持剤を含有することにより特徴付けられる、製薬学的製剤。１８．医薬製剤の製造のための一般式Ｉの化合物の使用。