JPH05504624A - 測光分析およびそれに関連する色原体のための多源装置 - Google Patents

測光分析およびそれに関連する色原体のための多源装置

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JPH05504624A
JPH05504624A JP3504728A JP50472891A JPH05504624A JP H05504624 A JPH05504624 A JP H05504624A JP 3504728 A JP3504728 A JP 3504728A JP 50472891 A JP50472891 A JP 50472891A JP H05504624 A JPH05504624 A JP H05504624A
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マグノッティ，ラルフ　エー．
エビリー，ジェイ．パトリック
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イーキューエム　リサーチ，インコーポレイティド
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 測光分析およびそれに関連する色原体のための多源装置序論 技術分野 本発明の第１の面は、多数のサンプルの光学濃度を高速で再現性良く、かつ連続 的に測定するための光電子工学上の装置（Ｏｐｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　ｄｅ ｖｉｃｅ）にかかわる。本出願にて開示されている装置は、光源として複数の発 光ダイオード（ＬＥＤｓ）を使用し、かつ、光検出器として複数のホトダイオー ドを使用している。好適実施例においては、光検出器と対をなすＬＥＤのアレイ か、多数の窪みを有するプラスチック製プレート（マイクロプレート）に収容さ れている複数のサンプルの光学濃度を測定するように構成される。ここで、上記 プラスチック製プレートは、通常、免疫性分析に用いられるものである。
本発明の第２の面は、酵素に連結された免疫性吸収剤の分析試験（Ｅｎｚｙｍｅ −１ｉｎｋｅｄ　ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ　ａｓｓａｙｓ、　ＥＬＩＳＡｓ ）における修正された化学反応を使用するための方法および機器一式にかかわる 。これらの修正された化学反応は、ＥＬＴＳＡに使用する際に改良された光吸収 性の性質を有する発色団（Ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）を生成する。さらに、上記 の化学反応は、マイクロプレートの測定装置によって本発明の第」の面における 装置を使用するように調整される。
先行技術の説明 何年もの間、溶液の光学濃度（吸光度）を測定するために光電子工学装置か使用 されてきた。次に示すようなビアーランバート（Ｂｅｅｒ−ｔ、ａｍｂｅｒｔ） の関係式に従って光吸収性発色団の溶液の濃度を決定するために、この光吸収性 発色団の溶液の吸光度か用いられる。すここで、Ａは吸光度、ｅは発色団の吸収 係数、ｂは進行距離、および、Ｃは発色団の濃度を表している。それゆえに、複 数の発色団は、それらの溶液の吸光度から直接評価することか可能である。さら に、これらの発色団は、次段階の化学反応により他の非発色団に結び付き、この ために、種々の非発色団の濃度を間接に測定することか可能となる。ＥＬＩＳＡ の手法においては、発色団の酵素と結び付くような分析対象物に対する非吸収性 の抗体か、この分析対象物との合成物を形成する。このような分析対象物を分離 した後に、酵素により生成される発色団の量に比例する分析対象物の量か、吸光 度により決定される。例えば、エングポール（Ｅｎｇｖａｌｌ）著の竺！学の手 法［（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）、Ｎｏ、７０．　４１９ 〜４３９頁、１９８０年発行〕や、石川（Ｉｓｈ　ｉｋａｗａ）著の臨床生化学 （（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｎｏ、２０．　３７５〜 ３８５頁、１９８７年発行〕を参照されたい。
ＥＬＩＳＡの手法が一般に普及しているために、マイクロプレートにおける市販 のＥＬＩＳＡの溶液の吸光度を読み取るための数多くの商業的に入手可能な装置 か開発されてきた。市販のマイクロプレートの読み取り機の構成は、すべて同じ ようになっている。典型的に、単一の白熱光源の収束された出力か狭帯域のフィ ルタを連続的に通過することによって溶液か分析される。さらに、上記の収束さ れた出力か透明なマイクロプレートを通過した後にこのマイクロプレートにより 吸収されなかった光か光検出器に衝突し、この光の強度に比例するアナログ信号 か生成される。標準の電子部品を使用することにより、このアナログ信号は、光 学透過率をめることを目的として、分析対象物が存在しない場合に得られる信号 に対し正規化される。この場合、上記の光学透過率は、さらに、電子工学的に吸 光度に変換される。この吸光度は、光学透過率と負の対数の関係にある。マイク ロプレートを移動させるための機械的なキャリジを用いることにより、フィルタ 通過後の光源の光線に対しこのマイクロプレートの窪みの各々を順次移動させる ことによってマイクロプレートの９６個の窪みを個別に読み取ることができる。
さほど複雑でない（手動の）モデルにおいては、マイクロプレートの読み取り機 のキャリジは手動操作により移動する。また一方で、より高価でかつ高級な装置 においては、電動の駆動機構か、マイクロプレートを光線に対して自動的に移動 させる。このような構成では、便利さや速度や測定精度が結果として向上する。
一般のマイクロプレート読み取り機の技術は、幾つかの重大な欠点を有している 。主な欠点は、上記構成が機械的な動きに依存していることである。このために 、迅速でかつ再現性の良い動きを保証するには、高価かつ高精度の駆動機構が必 要となる。特に、有用な情報を提供することか可能な発色団生成速度の動的な測 定においては、マイクロプレートの９６個の窪みの各々に対し迅速でかつ時間の 精度か高い測定を再現性良く遂行する能力をマイクロプレート読み取り機に要求 する。このような動的な測定は、手動の読み取り機では不可能であり、きわめて 複雑な装置を使用した場合のみ可能となる。このような装置の一例として、モリ キュラー　デバイス（Ｍ。
１ｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ）社製のＶｍａｘおよびビオ−ラッド（Ｂｉｏ −Ｒａｄ）社製のＭＲ５０００か挙げられる。この場合は、光源の光線を光学フ ァイバにより分割することによってキャリジの動きを節減しているので、マイク ロプレートの窪みにおけるすへての行または列をほとんと同時に読み取ることが 可能となって分析の速さが増加する。
上記の一般のマイクロプレート読み取り機の別の欠点は、電気機械的なキャリジ や白熱光源を動作させるために比較的大量の電気的な消質電力を必要とすること である。このために、電池による動作が不可能となり、装置の可搬性が制限され る。その上、キャリジ機構および光源（光バルブ）は、非常に壊れやすく故障し やすいので、現場での粗っぽい使用に対し制限が生ずる。この壊れやすさのため に、装置に対する修理サービスの契約を行うことが往々にして必要である。特に 、バルブのような特定の部分の寿命は限られているので、それらの部分は定期的 に交換しなければならない。このような修理サービスおよび部品供給の必要性は また、マイクロプレート読み取り機の可搬性や現場での動作も制限してしまう。
この事実は、電力ラインが手元になくかつ交換部品の再供給か困難な人里能れた 地域で臨床分析または環境分析を行う場合に特に問題となる。
固体部品のみを使用することは、消費動が小さくかつ耐衝撃性が良好な分光学的 装置を設計するに際してのよく知られた戦略である。この観点に従い、分光学的 装置として、光バルブの代わりにＬＥＤのようなエレクトロルミネセンス装置が 時たま用いられることかある。このＬＥＤは、衝撃に強くかつ安価である。ＬＥ Ｄの定格寿命は約１００年もあり、実質的に補修不要である。
しかしなから、後述のような重大な制限事項のために、上記のしＥＤは、吸光度 を測定するための分光学的装置においては、はんのたまに使用されるのみであっ た。ＬＥＤを白熱源として使用する場合の最も深刻な制限は、このＬ’ＥＤにお いては、限られた種類の狭い波長範囲で弱々しい光放出しか行われないことであ る。この制限があるために、一般的に言って、ＬＥＤにより吸収性の強い広帯域 の発色団の吸光度を測定する場合に制限か生じてしまう。
従来の第」の例として、ローレッツ（ｌｏｒｅｔｚ）の米国特許第４３５７１０ ５号においては、単一の緑色のＬＥＤ光源と、長波長側のカットオフ・フィルタ と、ホトダイオード検出器と、それに関連する電子信号増幅器および読み出し表 示部とを備えたホトメータか開示されている。このローレッツ特許は、特に、Ｌ ＥＤに送られる電力か一定のレベルに保たれると共に一定の明るさか維持される ように、電池による電力供給を安定化させる必要かあることを教示している。
さらに、ローレッツはまた、信号を表示スケール内に収めるために光検出器の利 得を手動により調整する手段も提供している。しかしながら、ここでは、単一の ＬＥＤ、光検出器およびサンプル仕切部しか備えられていないので、−回につき １つのサンプルしか測定できない。この観点より、上記の装置は、ヘモグロビン を測定するために特別に調整されている。このヘモグロビンは、フィルタ通過後 のＬＥＤにより発せられる限られた波長範囲内で、強くかつ広帯域の吸光度を有 するものである。
別のアプローチによる第２の例として、ヘンダーソン（Ｈｅｎｄｅｒｓ。
口）の米国特許第３９１０７０１号においては、複数のＬＥＤを使用した装置か 開示されている。これらのＬＥＤの各々は、より長波長側の光かまたはより短波 長側の光のいずれか一方を放出する。このような２つのタイプのＬＥＤは、中央 の光検出器の周囲にリング状に配列され、かつ、二の光検出器上の１つの点に向 けられている。
サンプルの表面は、このような点に配置されており、このサンプルの表面から反 射された光が光検出器に当たるようになっている。上記２つの異なったタイプの ＬＥＤは、異なった波長の光が交互に反射されるように、交互にパルスを放出す る。それゆえに、このようにして交互に生ずる期間でそれぞれ光検出器に当たる 信号の比か、サンプルの差分の反射率の測定値を表すことになる。ヘンダーソン の装置は、異なった２組のＬＥＤを使用しているので、これら２組のＬＥＤによ り放出される異なった光強度を補償する手段が上記の装置に対し必要となる。こ のような補償は、上記２組のＬＥＤから放出される光強度が等しくなるように、 手動により可変のインピーダンスを一方の組のＬＥＤに提供することによって遂 行される。前述のローレッツの装置と同じように、ヘンダーソンの装置も、−回 につき１つのサンプルのみ測定するように意図されている。したかって、大抵の 実施例においては、上記のような装置は、１つの光検出器のみを使用する。一方 、代替の実施例では、２つの光検出器が使用される。これらの光検出器の一方は 、透過光に対して用いられ、他方は、反射光に対して用いられる。しかしなから 、この場合でも、上記２つの光検出器は、１つのサンプルのみ測定するように制 限されている。結局のところ、ヘンダーソンの発明は、多数のＬＥＤを１つのサ ンプルに向けることにより各ＬＥＤからの比較的弱々しい光放出強度を補償する と共に、異なった波長を放出する複数のＬＥＤを１つのサンプルに向けることに より１つのＬＥＤにおける制限された波長範囲を補償するものである。
第３の例として、ボーディア（Ｂｏｒｄｉｅｒ）およびライタ（Ｒｙｔｅｒ）著 の分析生化学（（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　Ｎｏ 、１５２．　１１３〜１１８頁、１９８６年発行〕では、分析皮膜上における複 数の点の各々の透過率を測定するための装置か記載されている。この装置は、１ 列に配置された４つのＬＥＤ−光抵抗検出器の対を使用している。オペレータは 、色付きの各サンプル点がＬＥＤに対しきらんと配置されるように、手動操作に より皮膜シートの位置を定める。
さらに、オペレータは、ＬＥＤの動および検出回路を切り換えて１つのＬＥＤ− 光抵抗検出器の対を形成し、光抵抗に対し直列に接続された測定抵抗の両端に位 置する電圧計から抵抗値を読み取った後に、この抵抗値を手動で記録する。さら に、オペレータは、次のＬＥＤ−光抵抗検出器の対を形成するための切り換え操 作を行って上記の処理を繰り返す。４つの読み取り処理の中で最大番めの読み取 り処理か完了した後は、オペレータは、次の４つのサンプル点ならびにその後の サンプル点を読み取るために手動操作により皮膜の位置の再位置決めを行わなけ ればならない。この場合、抵抗の値は、手持ち形の計算機により手動でめられ、 この計算結果より吸光度を算出することかできる。
上記の説明から明らかなように、このような装置は非常に退屈で遅々としており 、多数のサンプルのルーチン処理には適さない。このルーチン処理は、臨床上ま たは開発上または工業上の試験所において直面するであろう。
それゆえに、本発明の第１の目的は、電池により動作しかつ携帯可能であるマイ クロプレート読み取り機を提供することである。
さらに、本発明の第２の目的は、上記の読み取りの際にプレート（薄板）を移動 させることなくマイクロプレート全体を読み取るようなプレート読み取り機を提 供する二とである。
さらに、本発明の第３の目的は、電気機械的な部分の故障による装置の障害を回 避するためにこれらの電気機械的な部分を含まないマイクロプレート読み取り機 を提供することである。
さらに、本発明の第４の目的は、装置の寿命内では、定期的な部品（例えば、バ ルブ）の交換を必要としないようなマイクロプレート読み取り機を提供すること である　さらに、本発明の第５の目的は、動的な分析に適合した吸光度のデータ を得るために、正確な時間間隔てもって迅速にかつ再現性良くマイクロプレート 内のすへてのサンプルを分析することか可能なマイクロプレート読み取り機を提 供することである。　さらに、本発明の第６の目的は、上記マイクロプレート読 み取り機の好ましい実施例にて使用される緑色のＬＥＤにより放出される波長に おいて増大した吸光度を有するようなＥＬＩＳＡ用の発色団を生成するための化 学的方法および機器一式を提供すると共に、との発色団か上記マイクロプレート 読み取り機による使用に特に適合しているかを提供することである。この化学的 方法は、通常のペルオキシダーゼ（Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）と基質との反応性混 合物に３，３′−ジメチルナフチジン（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｎａｐｈｔｈｉｄｉｎ ｅ）を添加する過程を含む。
発明の開示 我々は、前述のような関連する目的のほとんどすべてを達成する全固体装置を開 発した。特に、本発明のマイクロプレーン読み取り機は、吸光度測定のための光 源および検出器の組み合わせとして、複数のＬＥＤ−ホトダイオードの対を使用 している。マイクロプレートのサンプルの窪みの各々に対し１つのＬＥＤ−ホト ダイオードの対か備えられている。さらに、マイクロプレートの窪みのアレイに 合わせてＬＥＤ−ホトダイオードの対のアレイか空間的に配置されている。１つ の好適実施例においては、各ＬＥＤは、開口部および光学フィルタの下方に設置 され、かつ、対応するマイクロプレートの窪みの透明なプラスチック面の真下に 設置されている。上記しＥＤからの放出光は開口部およびフィルタを通過し、さ らに、マイクロプレートの窪みに含まれる分析溶液を通過する。上記複数のＬＥ Ｄ−ホトダイオードの対におけるホトダイオードの各々は、サンプルの窪み上に それぞれ対応して配置され、カリ、サンプル溶液がら発せられるＬＥＤの放出光 を測定する。さらに、上記の各ホトダイオードは、この測定された放出光を電気 信号に変換する。この電気信号は、増幅されて減衰器に送られる。この減衰器は 、異なるＬＥＤ−ホトダイオードの対の間でベースラインの信号出力を可変的に 調整する。さらに、この調整された信号は、電子フィルタを介してアナログ／デ ィジタル変換器に送られる。このアナログ／ディジタル変換器は、上記の信号を 数字で表した値に変換する。さらに、マイクロプロセッサは、この数字の値から 吸光度の値を計算する。
二のような計算は、ＬＥＤによる光放出かない場合のＬＥＤ−ホトダイオードの 対からの信号（０％透過率）と、分析対象物かない場合のＬＥＤ−ホトダイオー ドの対からの信号（１００％透過率）とを比較することによって実行される。
本発明の拡大された面において、この本発明は、マイクロプレートの窪みに含ま れる溶液以外の多くの種類のサンプルに関する光学濃度の測定を遂行するように 構成される。この場合、変更なしてまたはわずかな変更のみて分析皮膜上の複数 の点や、着色されたゲル状の生化学上のサンプルを測定することか可能である。
比較的小形でかつ密に実装されたＬＥＤおよび光検出器アレイを用いることによ り、装置の分解能か向上し、さらに、規則正しいグリッドに位置するサンプルは かりてなく不規則な間隔て配置されたサンプルも読み取ることかできる。例えば 、このような高分解能のアレイによって、着色された２次元のゲルを直接読み取 ることか可能となる。ここでは、２次元のゲル上または皮膜上の任意の位置で着 色サンプルのスポットを見い出すことかできる。このような本発明の一面がある ために、“複数のサンプル”という用語は、個々の窪みまたはキュベツト（Ｃｕ ｖｅｔｔｅ）内に位置する複数の別個のサンプルに対して引用されるのみてなく 、複数の空間的に異なる位置における吸光度を測定することか要望される単一種 または複数種のサンプルに対しても引用される。
我々はまた、ＥＬＩＳＡ用の新奇な発色団を生成するための化学的方法も開発し てきた。この発色団は、前述のようなマイクロプレート読み取り機の好適実施例 に使用するために特別に調整されている。この種の実施例では、約５５５ｎｍに ピークの波長を有するようないわゆる“純緑色”のＬＥＤか使用される。既に公 知のＥＬＩＳＡ用発色団の反応は、この純緑色のＬＥＤの光源を備えたマイクロ プレート読み取り機の使用には適さない。その理由として、結果として生ずる発 色団か５５５ｎｍでは弱い吸収しか示さないために、測定の感度か低下すると共 に測定の多色誤差か増大することか挙げられる。しかしながら、本発明の発色団 は、５５５ｎｍの波長領域において最大の吸光度を有している。このような発色 団の生成は、次のような事実を見い出したことに基づいている。すなわち、黄色 のかつ酸に対して安定な酸化物であってペルオキシダーゼに対する気質となる３ 、３’　５．　５’−テトラメチルベンジジン（ＴｅｔｒａｍｅｔｈＹｌｂｅｎ ｚｉｄｉｎｅ）の２電子による酸化物か、電気的に活性な発色団である３、３′ −ジメチルナフチジン（ＭＮＡＰ）およびＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テト ラメチル−パラ−フェニレンジアミン（Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−ｐ−ｐｈｅｎ ｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅＸＴＭＰＤ）と結合することにより、５５０ｎｍの近 傍て増大した吸収率を有する安定な発色団か生成されることである。
図面の簡単な説明 図１は、本発明の光電子工学装置の主要なサブシステムを示すブロック図である 。
図２は、ＬＥＤからパルスを放出し、さらに、サンプル通過後にこの放出された 光をホトダイオード・アレイにより検出し、そして、検出の結果として生ずる信 号を電子的に処理するように構成された電子回路を示すブロック図である。
図３は、ＬＥＤ／ホトダイオードの対を取り付けるための一対の取り付は用穴と 、これら一対の取り付は用穴の間に配置された多数の窪みを有するマイクロプレ ートの中の１つの窪みとをを示す断面図である。ここでは、ＬＥＤにより放出さ れた光か開口部を通過した後の円錐状の光線が、Ｖ形の線によって示されている 。さらに、上記開口部の高さくｈ）および直径（ｄ）も示されている。
図４は、ＬＥＤ／ホトダイオードの対を収容するための取り付は用穴の空間的な 配置を説明するために、これらの取り付は用穴の１つの列を示す断面図である。
図５は、図３のような取り付は用穴の１つの列と、ＬＥＤ／ホトダイオードの対 の１つと、ＬＥＤアレイおよびホトダイオード・アレイ間に配置された多数の窪 みを有するマイクロプレートとをを示す断面図である。
図６は、レバー排出機構を備え、かつ、上部に後部壁を存するマイクロプレート 読み取り機の平面図である。
図７は、外側の保持器を説明するために前方から見たマイクロプレート読み取り 機の償個の平面図である。
図８は、外側の保持器を説明するために慣から見たマイクロプレート読み取り機 の側面の平面図である。
図９は、マイクロプレート読み取り機の前部、後部および左側に嵌合するように 成型かなされた外側の保持器の平面図である。
図１Ｏは、外側の保持器の一部をなすノブ・ボートを示すための左側平面図であ る。
図１１は、外側の保持器の一部をなすマイクロプレート出入りボートを示すため の正面図である。
発明の詳細な説明 図１は本発明の光電子工学装置の主要なサブシステムを示すものである。図１に おいて、電源（１）は、電池のバックにより与えられるかまたは直流アダプタか ら供給される電力ラインにより与えられる入力電圧を調整する。さらに、上記電 源は、１）＋５Ｖのディジタル電源と、２）＋５Ｖのアナログ電源と、３）−５ Ｖのアナログ電源とを生成する。多くの可能な電源設計の中の任意の一つが、直 流アダプタから供給される電力ライン上で本発明を実施するために適切であるこ とかわかるだろう。本発明において電池の動作を可能にするために、高い電力変 換効率と低い休止電流を有する電源か必要となる。本発明の好適実施例では、ハ リス　セミコンダクタ（Ｈａｒｒｉｓ　Ｓｅｍ１ｃｏｎｄｕｃｔｏｒ）社製のＩ ＣＬ７６６３Ｓ形電圧調整器およびＩＣＬ７６６０Ｓ形電圧インバータによりほ ぼ最適に近い電源設計かなされている。マイクロプロセッサに基づくコンピュー タンステム（２）は、本発明の動作および応答を調整する。実際のところ、多数 の使用可能なかつマイクロプロセッサに基づくコンピュータの中のいずれによっ ても必要な機能を充分に遂行することか可能ではあるか、この場合は、日立製の ６４１８０形マイクロプロセツサから構成されるシステムか大いに望ましい。こ の６４１８０形は、低電流にて動作するマイクロプロセッサであり、ＩＭＢ（メ ガバイト）の主記憶装置のアドレス指定が可能である。さらに、上記の６４１８ ０形は、本発明を実施する際に有用なオン−チップ形のサポート回路を幾つか備 えている。ここでは、６４１８０形の動作電流か小さいので、電池での動作か容 易になる。さらに、ＩＭＢの主記憶装置のアドレス指定か可能であるために、本 発明では、非常に複雑なソフトウェア・パッケージを実行することができる。こ のような６４１８０形の幾つかのオンーチップ形サポート回路は、遠く離れた位 置のコンピュータや遠く離れた位置のプリンタと交信するための機構を備えてい る。また、６４１８０形のサポート回路により、本発明に必要な正確なタイミン グ生成も可能となる。この６４１８０形マイクロプロセツサの他に、上記のマイ クロプロセッサに基づくコンピュータンステムは次の構成要素を具備している。
すなわち、ｌ）不揮発性の時計付きカレンダ機能を有する８ＫＢ（キロバイト） の不揮発性のスタティック・ランダム・アクセス・メモリと、２）３２ＫＢのス タティック・ランダム・アクセス・メモリと、３）最大５１２ＫＢの消去可能か つプログラミング可能なリード・オンリ・メモリ付きのニーす−か変更可能なメ モリ・カートリッジと、４）本発明の他のサブシステムとの交信を可能にするイ ンタフェース回路とからなる構成要素である。ユーザー・インタフェース用の入 出力機器（３）は、本発明の装置か人間のオペレータと相互作用を行うことを可 能にするものである。この入出力機器は次の構成要素を具備している。すなわち 、ｌ）文字・数字両用の液晶ディスプレイと、２）２４種のキー膜電極からなる キーバッドと、３）圧電による可聴音生成部と、４）遠く離れた位置のプリンタ や遠く離れた位置のコンピュータに対するＲ３−２３２Ｃインタフエースとから なる構成要素である。
本発明において特電すべき革新事項は、ＬＥＤ／光検出器アレイからなるインタ フェースおよびコントローラである。このようなインタフェースおよびコントロ ーラに関しては、次の項でより詳細に説明することとする。
図２は、上記のＬＥＤ／光検出器アレイからなるインタフェースおよびコントロ ーラの主要な構成要素を示すものである。各構成要素の回路を集合させることに よって次の機能を遂行させることができる。すなわち、１）上記のＬＥＤ／光検 出器の対のアレイから１つの光検出器およびそれに対応するＬＥＤを選択する機 能と、２）このようにして選択されたＬＥＤか正確な光パルスを発するように、 このＬＥＤを適切に駆動する機能と、３）上記の選択された光検出器から受け取 った微小の電流信号を妥当なアナログ電圧信号へ適切に変換する機能と、４）Ｌ ＥＤ／光検出器の対の各々に対しＡＤＣ（アナログ／ディジタル変換器）の入力 範囲の大部分か使用できるように、上記の受け取った信号を減衰させる機能と、 ５）減衰後の信号をＡＤＣに適合した形式に調整する機能と、６）マイクロプロ セッサに基づくコンピュータシステムに用いられるように、アナログ信号をディ ジタル形式に変換する機能である。
上記のマイクロプロセッサに基づくコンピュータシステムからの一部の制御信号 は、信号マルチプレクサおよび電流マルチプレクサの両方に送られる。ｌから１ ２までの信号マルチプレクサ（１）は所望の光検出器の列を選択し、１から８ま での信号マルチプレクサ（２）は所望の光検出器の行を選択する。８×１２の光 検出器アレイ（３）における行および列の両方を特定することにより、単一の光 検出器のアドレスが指定される。同様にして、■から１２までの電流マルチプレ クサ（４）は所望の光検出器の列を選択し、ｌから８までの電流マルチプレクサ （５）は所望の光検出器の行を選択する。この場合も、８×１２のＬＥＤアレイ （６）における行および列の両方を特定することにより、単一のＬＥＤのアドレ スが指定される。装置かマイクロプレートの読み取り機であるような好適実施例 においては、１から８およびｌから１２の行列からなるマルチプレクサが適切で ある。このようなマルチプレクサの寸法は、標準の９６個（８Ｘ　１２）の窪み を有するマイクロプレートを読み取るために必要な８行および１２列の光電子工 学的構成成分に明確に対応している。当然のことながら、本発明が適用可能な他 の応用例においては、異なった数の光電子工学的構成成分か要求され、マルチプ レクサの寸法およびその数か適宜調整されなければならない。さらに、好適実施 例においては、上記信号マルチプレクサは、受信後の光検出器の信号を歪ませる ことのないように入力電流の漏洩か小さいＣＭＯ３素子からなる。そして、電流 マルチプレクサは、ＬＥＤの駆動電流を歪ませることのないように高利得素子か らなる。これらの記述に合致する代表的な装置は、ＲＣＡ社製のＣＤ４０５１形 信号マルチプレクサと、スブラーグ（Ｓｐｒａｇｕｅ）社製のＵＤＮ２９８３Ａ およびＵＤＮ２００３Ａ形電流マルチプレクサである。
ＬＥＤから正確な光パルスか確実に放出されるようにするために、光放出電流か 印加電流に正比例するような正確な電流源（７）か必要となる。電流源における とのような不正確さや不安定性であっても、これらの不正確さや不安定性は、Ｌ ＥＤの光パルスにすぐさま伝わってしまうであろう。本発明により光学透過率を 十分の−まで正確に測定することかできるようにするためには、０．　１％より 優れた電流の安定度か必要とされる。正確な電流源の設計に際しては、パルスの 負荷に対する過渡安定度と、半導体装置の自己発熱に対する熱的安定度か特に重 要である。マイクロプレートの読み取り機を備えた好適実施例では、上記の電流 源は、２０ｍＡを生成するように構成される。
電流／電圧変換器（８）は、選択された光検出器における微小の出力電流（フル スケールで１００ｍＡ）を、次の信号処理およびアナログ／ディジタル変換に適 合した電圧（フルスケールで０．２ＶおよびＩＶ）に変換する。この場合、極め て小さな入力オフセット電流と極めて高い入力インピーダンスとを有する演算増 幅器が必要となる。本発明の好適実施例においては、上記電流／電圧変換器は、 ＲＣＡ社製のＣＡ３１４０形演算増幅器またはハリス　セミコンダクタ社製のＩ ＣＬ７６１１形演算増幅器を用いて構成される。さらに、このような変換器はま た、高周波の雑音源か増幅されないようにするために、意図的にハンド幅を制限 している。
上記電流／電圧変換器からの電圧信号は、プログラミング可能な減衰器（９）に 送られる。このプログラミング可能な減衰器（９）は、複数のＬＥＤ／ホトダイ オード間の出力信号の差異を補償する手段を備えている。多数のＬＥＤ源からな る装置を作製する際の障害は、個々のＬＥＤか所定のパルス電力に対し互いに異 なった量の発光強度を生成することである。このために、購入したロットの中で 最も明るいＬＥＤか、最も暗いＬＥＤよりも３倍の明るさを有することも起こり 得る。同じようにして、上記のアレイ中の個々の光検出器は、この光検出器にて 生ずる暗電流のレベルや、所定の発光量に対する感度において互いに異なる。そ れゆえに、複数のＬＥＤ／ホトダイオードの対から送られる信号の大きさは、互 いに等しくならないので、正規化されなければならない。このような正規化は、 ソフトウェア処理によってマイクロプロセッサに基づくコンピュータシステムに 伝達される値を調整する方法等により、測定過程の後の方の段階で実行すること もできるが、この場合は、アナログ信号の段階で、プログラミング可能な減衰器 を用いることか好ましい。
この減衰器を用いる理由として、複数のＬＥＤ／ホトダイオードの対から出力さ れる信号の各々かＡＤＣの動的範囲を充分に利用することかできるようにこれら の信号か調整され、測定精度の向上か図れるようになることか挙げられる。
プログラミング可能な減衰器からの出力信号は、信号フィルタ（ｌＯ）に送られ る。この信号フィルタは、信号マルチプレクサか光検出器を切り換える際に発生 する過渡的な高電圧を抑制するためのローパスフィルタとして作用する。さらに 、このローパスフィルタは、連続的にサンプリングされるアナログ信号から生ず る望ましくない高周波の雑音を除去する。このような回路は電子工学の分野では 公知であり、数多くの二者択一的な回路か考えられる。抵抗、コンデンサおよび 検波器のような受動素子を用いて適切なフィルタ回路を構成することかできる。
上記の信号は、さらに、アナログ／ディジタル変換器（ＡＤＣ）（１１）に送ら れる。マイクロプレート読み取り機の好適実施例においては、積分形のＡＤＣか 用いられる。ここでは、電力ラインに誘起される雑音を大幅に減少させる目的て 、この電力ラインの周期（１／６０または１１５０秒）の製数倍にわたってアナ ログ信号か積分される。積分される。特に、電池で動作する場合でも電源に誘起 される雑音を除去することかできるように、この積分の周期は、水晶発振器によ り生成される。この場合、積分関数は、他の外部からの雑音源の影響を少なくす る信号平均化メカニズムとしても作用する。アナログ信号は、１／４０９６のデ ィジタルの精度でもって変換される。さらなる分析のために、１２本の変換器出 力コートラインの他に、信号極性表示ラインおよびレンジ・オーバー表示ライン か、マイクロプロセッサに基づくコンピュータシステムに送られる。本発明の好 適実施例においては、ハリス　セミコンダクタ社製のＩＣＬ７１０９の積分形Ａ ＤＣか使用される。
マイクロプロセッサに基づくコンピュータシステムが、ＬＥＤ／光検出器からな るコントローラおよびインタフェースと相互作用を行うと共にこのコントローラ およびインタフェースにコマンドを与えるための方法は、本発明の正確な動作を 可能にする特別な革新事項であるといえる。ＬＥＤ／光検出器からなるコントロ ーラおよびインタフェースを動作させるためのソフトウェアは、次のようなアル ゴリズムに基づいている。すなわち、１）ＬＥＤ／光検出器の対の各々に対して 設定される適切なプログラミング可能な減衰器を決定するためのアルゴリズム、 ２）ＬＥＤ／光検出器の対を較正するためのアルゴリズム、３）ＬＥＤ／光検出 器の対から生のデータを得るためのアルゴリズム、 ４）各々のＬＥＤ／光検出器の対の間に配置されたサンプルの透過率、さらに、 その吸光度、 ５）ＬＥＤ源ユニットの安定動作を可能にするための方法、および、 ６）複数のＬＥＤ／光検出器の対における各ＬＥＤの個別の長期間にわたるト刃 フト要因を補償するためのアルゴリズムである。
上記マイクロプレート読み取り機を最初に構成した後に、ＬＥＤＺ光検出器の対 の各々に対して設定される適切なプログラミング可能な減衰器を決定するための ソフトウェア処理か実行される。この処理は、ＬＥＤ／光検出器の対の各々に対 しデータ捕捉サイクル（後に説明する）を実行し、さらに、上記各ＬＥＤ／光検 出器の対に対する減衰器の定数ａ〔１〕を調整するためのアルゴリズムである。
この調整は、ＡＤＣよりおおよそ３８００／４０９６の出力値を得るような形式 で行われる。８サイクルにわたり上記の読み取りおよび調整のサイクルを繰り返 し行いなから逐次近似法を用いることにより、８ビツトのプログラミング可能な 減衰器に関する正確な定数か得られる。上記ＬＥＤ／光検出器の対の各々に対し 減衰器の定数ａ　（ｉ）の正確な値か得られた後は、プログラミング可能な減衰 器の定数から構成される“減衰器テーブル”か、マイクロプレート読み取り機内 の不揮発性記憶部に記憶される。さらに、上記減衰器テーブルの値の有効性を引 き続いて判定するために、“減衰器の検査合計”が不揮発性記憶部に記憶される 。上記の発明が探準的な使用に向けられる場合は、マイクロプロセッサに基づく コンピュータシステムによって減衰器テーブルかアクセスされ、かつ、減衰器の 検査合計か有効なものとなる。この検査合計か正しい場合、標準の動作か結果と して行われるであろう。しかしながら、この検査台１と、減衰器テーブルに記憶 されている値とか一致しない場合、後に続く動作のために上記テーブルを確立す ることを目的として、前述のプログラムか再実行されるであろう。このような構 成により、システムが破壊した場合でもユニットを機能的な状態のままにしてお くことか可能となる。
マイクロプレート読み取り機かスイッチ・オン状態になった場合、較正（キャリ ブレーション）のプログラムか、ＬＥＤ／光検出器の対の較正を自動的に実行す る。このプログラムは、試験サンプルか存在しないときにＬＥＤ／光検出器の対 の各々に対しフルスケール値およびゼロスケール値をめるアルゴリズムに基づい ている。実際の動作においては、装置内にマイクロプレートか配置されていない 状態でデータ捕捉サイクル（後に説明する）を実行され、各々のＡＤＣの出力値 か、“フルスケール・テーブル”内にＦ　（ｉ）として記憶される。これらのＦ 　（ｉ）は、ＬＥＤ／光検出器の対の各々に対する１００％透過率の値を示すも のである。次に、ＬＥＤ源かスイッチ・オフ状態になったときに読み取りサイク ルか実行される。
このときに、各ＡＤＣの出力値は、“ゼロスケール・テーブル“内にＺ　Ｃｉ） として記憶される。これらのＺ　［：ｉ］は、ＬＥＤ／光検出器の対の各々に対 する０％透過率の値を示すものである。上記のようにマイクロプレートの読み取 りを開始する際に実行される較正処理に加えて、装置の使用者により再較正を強 力に押し進める場合にこの装置使用者か同様の処理を任意の時間に行うこともて きる。
データ捕捉のアルゴリズムに基づくプログラムか、本発明においては拡張されて 使用される。このアルゴリズムは、ＬＥＤ／光検出器の対の各々に対し次のステ ップを連続して適用することを明記している。すなわち、１）データを得るため のＬＥＤ／光検出器の対。
ｉを選択するステップ、２）プログラミング可能な減衰器にａ〔ｉ〕をロードす るステップ、３）ＬＥＤに駆動電流を流すステップ、４）ＬＥＤ、正確な電流源 および電流／電圧変換器を安定化させるステップ、５）積分形ＡＤＣを始動させ るステップ、６）ＡＤＣの積分期間か完了するのを待つステップ、７）ＡＤＣの 出力値を得るステップ、８）この出力値を適当に記憶するステップ、９）ＬＥＤ の駆動電流を切るステップである。
マイクロプレート内のすへてのサンプル用窪みの透過率は、次のアルゴリズムに 基づいたプログラムにより計算される。すなわち、１）所定の位置に配置されか つサンプルを含むマイクロプレートに対しデータ捕捉サイクルを実行し、各サン プルのＡＤＣ出力値をＤ（ｉ）として記録するアルゴリズム、および２）数学的 な関係式Ｔ（ｉ）＝（Ｄ　（ｉ）−Ｆ　（ｉ〕）／（Ｆ　（ｉ）−Ｚ　（ｉ）） を適用するアルゴリズムである。ここで、Ｔ　（ｉ）はサンプルｉの透過率であ り、その他の値は既に説明したとおりである。この透過率の値Ｔ　［ｉ：ｌをも とに、光度の値Ａ　Ｃｉ）は、よく知られた関係式Ａ（ｉ）＝−１ｏｇＩＯ（Ｔ 　（ｉ））を用いて自動的に計算される。
本発明の別の面においては、上記ＬＥＤの光出力を安定化させるための方法か使 用されている。任意のＬＥＤからの光放出強度は、半導体のダイ（Ｄｉｅ）か動 作する温度により変動する。ＬＥＤを流れる電流により光放出かなされている間 、ＬＥＤは加熱され、このＬＥＤ内の電気エネルギから放射エネルギへの変換効 率か変化する。
ＬＥＤかパルスを放出した場合、このパルスか放出されている間はＬＥＤか加熱 されるか、パルスとパルスとの間の期間はＬＥＤか冷却される。ＬＥＤ光源を使 用したパルス装置では、放出される光の強度は、パルス間の間隔およびパルス持 続時間の関数として変化する。パルス間の間隔か長い場合に光放出の効率の変化 を補償するために、好適実施例においては、装置かデータ捕捉サイクルのために 使用されていないときに、マイクロプレート読み取り機のＬＥＤか、一定の期間 でもって短い加熱用パルスを受けるようにしている。この加熱用パルスの時間平 均とサンプル用パルスの時間平均とをほぼ等しく保つことによって、ＬＥＤの正 味の電力流入量は一定に保持される。このようにして、ＬＥＤのダイかほぼ一定 の温度に保たれ、サンプル間の光放出か厳密に調整されている。本発明の好適実 施例においては、加熱用パルスの持続時間は、１００〜ｌ０００マイクロ秒（μ ｓ）である。
加熱用パルスの戦略は、ＬＥＤの光放出を顕著に安定化させることに貢献してい るか、この場合でもなおかつ、長期間（１ｈｒ）ではわずかなドリフトか観察さ れた。このようなドリフトは、ＬＥＤのダイや、ＬＥＤのダイと周囲のプラスチ ック・パッケージとの間の熱伝導率におけるちょっとした製造上の違いにより生 ずるものと考えられる。本発明の非常に好ましい実施例においては、最初に上記 マイクロプレート読み取り機を構成した後に、ＬＥＤ／光検出器アレイにおける 各ＬＥＤの個々の加熱用パルス持続時間を調整するためのプログラムか実行され る。このプログラムは、次のような長期間のドリフト補償アルゴリズムに基づい ている。すなわち、まず初めに、本発明の不揮発性記憶部内で“ドリフト・テー ブル”が確立される。ここでは、テーブルの各エントリ（Ｅｎｔｒｙ）　ｄ　（ ｉ）か同じ初期値を付与されている。このような非臨界の初期値は、約５００マ イクロ秒の加熱パルス時間に変換されなければならない。次に、データ捕捉サイ クルか遂行されてＡＤＣの出力値が記憶される。数分の時間遅れの後に、別のデ ータ捕捉サイクルか遂行され、このデータ捕捉サイクルでのＡＤＣの出力値か、 その前のデータ捕捉サイクルでの出力値と比較される。もし、これらのサイクル 間で同一のＬＥＤ／光検出器の対に対応するＡＤＣ出力値における差か増加した ならば、このＬＥＤ／光検出器の対に対応するドリフト・テーブルの値も増加す る。この場合は、ＬＥＤ内の平均電力かわずかに増大してＬＥＤの効率かわずか に低下する。それゆえに、長期間で見た場合に光放出かわずかに減少する。また 一方で、もし、これらのサイクル間で同一のＬＥＤ／光検出器の対に対応するＡ ＤＣ出力値における差か減少したならば、このＬＥＤ／光検出器の対に対応する ドリフト・テーブルの値も減少する。この場合は、ＬＥＤ内の平均電力かわずか に減少してＬＥＤの効率かわずかに向上する。それゆえに、長期間で見た場合に 光放出かわずかに増加する。ここでは、連続する数時間にわたり、装置か任意の ＬＥＤ／光検出器の対に対応するＡＤＣ出力値における変化を示さなくなるまで 、数分の間隔て連続的にサンプルを比較する過程が繰り返され、かつ、ト刃フト ・テーブルか調整される。さらに、このドリフト・テーブルの値の有効性を引き 続いて判定するために、“ドリフトの検査合計”が不揮発性記憶部に記憶される 。上記の発明か標準的な使用に向けられる場合は、マイクロプロセッサに基づく コンピュータシステムによってドリフト・テーブルかアクセスされ、かつ、ドリ フトの検査合計か有効なものとなる。この検査合計か正しい場合、標準の動作が 結果として行われるであろう。しかしながら、この検査合計と、ドリフト・テー ブルに記憶されている値とか一致しない場合、省略時のドリフト定数か使用され るので、装置使用者か欠損状態のテーブルに注意するであろう。このような構成 により、システムが破壊した場合でもユニットを機能的な状態のままにしておく ことが可能となり、なおかつ、上記プログラムか、欠損テーブルを再構成するこ とを装置使用者に要求するであろう。
好適実施例においては、上記のアレイ内の光検出器は、ホトダイオードである。
このホトダイオードは、可視光に対し好ましい感度を有すると共に、光抵抗や光 電池のような他の固体光検出器に比べて迅速な応答時間を有している。ホトダイ オードは、好ましくは、それらの受光面を覆う積分形赤外フィルタを有している 。これらのフィルタは、多くのＬＥＤにより偶発的に放出されるような望ましく ない赤外光を遮断するものである。マイクロプレート読み取り機において本質的 に好ましいホトダイオードの特定の一例として、浜松製作新製の５１１３３か挙 げられる。一般に、ユニットが動作状態にあるときは、上記アレイ内のすへての 光検出器に電力が供給される。しかしながら、ある瞬間においては、これらの光 検出器の中の１つからの信号のみか増幅器に向けられるであろう。
上記のような漂遊光の影響を減少させるための別の手段として、光線の主要部分 か、マイクロプレートの窪みのサンプルを含む部分に限定されるように、上記各 ＬＥＤからの自然に発散する光線に対し規準を合わせることか考えられる。規準 を合わせる手段かない場合、上記各ＬＥＤから放出される光線は、円形の窓辺外 のマイクロプレートの透明な表面、すなわち、マイクロプレートの各窪みの底部 から反射される傾向にある。この各窪みの底部は、ＬＥＤからの放出光に対し垂 直方向に位置している。このようにして反射された光は、サンプルを通過するこ となく光検出器に当たるので、測定結果か歪曲されてしまう。
図３は、マイクロプレート読み取り機の好適実施例における規準手段を示すもの である。上記ＬＥＤと、サンプルを含むマイクロプレート（２）との間には、複 数の開口部を有する不透明板（３）が設けられている。これらの開口部は、ＬＥ Ｄから放出される光線（１）に対する中心にそれぞれ位置している。特に好まし い実施例においては、開口部は円形状であり、この円形状開口部の直径に対する 高さの比は、約４から７．５である。上記マイクロプレート読み取り機の特に好 ましい実施例においては、上記開口部の直径は、０．０５と０．０７との間にあ る。上記マイクロプレート読み取り機の製造上の容易性により、上記タイプの開 口部を有する不透明板は、上記ＬＥＤの保持および位置決め手段としても機能す る。
図４および図５は、１列のＬＥＤ／光検出器の対のアレイに沿った上記マイクロ プレート読み取り機の断面図である。ＬＥＤと保持用開口板（１）との組み合わ せにより、ＬＥＤ素子が、ホトダイオード素子の真下の適切な位置に設定される 。ここで、上記ホトダイオード素子は、第２の保持用板（２）によって位置決め される。前部側壁（３）および後部側壁（４）は、２つの保持用板を支持し、か つ、サンプルを含むマイクロプレート（５）が逆さまにも挿入できるようなスペ ースを形成する。図３ではまた、所定の位置に挿入されている１対のＬＥＤ／ホ トダイオードにおけるＬＥＤ　（６）およびホトダイオード（７）も示されてい る。
上記マイクロプレート読み取り機の好ましい実施例においては、上記ＬＥＤと、 サンプルを含むマイクロプレート（２）との間に、光学カットオフ・フィルタ（ ８）も設けられている。このカットオフ・フィルタは、いわゆる多色誤差効果（ Ｐｏｌｙｃｈｒｏｍａｔｉｃ　ｅｒｒｏｒ　ｅｆｆｅｃｔ）を回避する機能を有 している。この多色誤差効果は、吸光度の測定の不正確さを示すものであり、吸 収性の発色団の波長帯域幅と合わないような波長帯域幅を育する励起光源を使用 することにより生ずる。さらに、上記多色誤差効果は、光源により放出される波 長範囲において吸収性の発色団の吸光度の変化が最小であるときに最小限に抑え られる。さらに詳しく言えば、光検出器に対し位置合わせされている光源により 放出される光のすべての波長範囲にわたり、発色団の吸光度か一定であるときに 、多色誤差が零となる。ＬＥＤのような光源は、波長範囲においておおよそガウ ス分布の吸光度を有している。この吸光度の変化は、ＬＥＤの放射スペクトルの 立ち上かり区間および立ち下かり区間の両方て最も大きくなり、さらに、ＬＥＤ の光放出は、立ち下かり区間で最も非対称になるので、このＬＥＤの放射スペク トルの立ち下かり区間にてカットオフ・フィルタを適用することか最も有効であ ると考えられる。
本発明の別の面は、光遮断用ドア部および排出機構部を備えていることである。
ＬＥＤの光出力か小さいために、周囲の漂遊光を遮断することは重要である。図 ６および図７に示す好適実施例においては、下部の保持用開口板（１）と上部の 保持用板（２）との間のスペーサにマイクロプレートか挿入される。さらに、こ のマイクロプレートの側面の位置は、側壁（３）および側壁（４）により限定さ れる。マイクロプレートか完全に挿入された場合、このマイクロプレートの後部 はピボット板（５）に当たる。このピボット板上には、ピボット・ピン（７）お よび排出レバー（９）か設けられている。マイクロプレートの後部が入ってくる と、排出レバー（９）がピボット・ピン（７）の周囲を旋回し、最終的に、排出 レバー（９）の長軸かピボット板（５）に対し平行となる。
さらに、排出レバー（９）の外側の端部は、側面の支持用壁（図５の（４））内 のスロットに対し突出している。排出レバー（９）かピボット・ピン（７）の周 囲を旋回している間はこの排出レバーの端を収容するようにスロット（８）か設 けられているので、上記排出レバー（９）は、後部壁（６）に接触するまで自由 に回転する。
マイクロプレートか挿入される装置の前部の開口部は、帯状の柔軟性に富んだ不 透明部材（１１）により閉じられている。好適実施例においては、上記帯状の部 材は、黒色のフッ素樹脂（例えば、“テフロン”）からなる。さらに、帯状の部 材（１１）は溝（１０）内を移動する。この溝（ｌＯ）は、右側の側壁（３）の 前部の開口部から左側の側壁（４）および後部壁（６）の周囲にまで伸びている 。帯状の部材の長さは、左側の側壁（４）および後部壁（６）の長さに相当する 。帯状の部材は、マイクロプレートが挿入されている装置前部の開口部を完全に 覆えるように前方にスライドし得る。
長方形の横断面を有する小さなブロックか、帯状の部材（１１）の内側の面に取 り付けられる。このブロックは、溝（１０）の長さを伸ばすための長方形の凹部 （４）内でスライドする。このブロックはまた、所定の位置で帯状の部材（１１ ）に固定される。この固定処理は、帯状の部材（９）の右端が、マイクロプレー トを挿入するための開口部の左端を通り越したちょうとそのときに上記ブロック をレバー（９）に接触させることによって行われる。このようなブロックとの接 触によって、レバー（９）は、ピン（７）の周囲を旋回する。さらに、レバー（ ９）は、前部の開口部よりマイクロプレートを押圧することによりこのマイクロ プレートの取り外しを容易にする。
このようにスライドする帯状の部材（１１）は、図９に示す外側の保持器により 所定の位置に保持される。この場合、上記帯状の部材（１１）は、図６，７およ び８に示すマイクロプレート保持器の輪郭線の中に嵌合されるように、成型によ り作製される。ここでは、次の２つの長方形のボートが、外側の保持器内に切断 加工されている。１つは、図１０に示すようなマイクロプレート出入りボートで あり、もう１つは、図１１に示すようなノブ・ボートである。マイクロプレート は、マイクロプレート読み取り機の前部の出入りボートを介してマイクロプレー ト保持器内に挿入される。マイクロプレートのドア部を開閉するために、オペレ ータは、ノブ・ボートを介してノブ（スライドする帯状の部材（ＩＩ）に取り付 けられている）を動かす。
本発明の別の面は、ＥＬＩＳＡにおける発色団を生成するための方法を提供し、 かつ、どの発色団か、緑色のＬＥＤを用いたマイクロプレート読み取り機による 使用に特に適合しているかを提供することである。ペルオキシダーゼは、一般に 使用されているＥＬＩＳＡ用の発色団の酵素である。実際には、種々の基質が、 ＥＬＴＳＡ反応溶液に添加される。さらに、上記の種々の基質は、過酸化物の存 在の下で、ペルオキシダーゼにより酸化されて発色団を生成する。
一般の基質を有する発色団は、３．　３’　５．　５’−テトラメチルベンジジ ン（ＴＭＢ）　、オルト−フェニレンジアミン（Ｏｒｔｈｏ−ｐｈｅｎｙｌｅｎ ｅｄｉａｍｉ　ｎｅ）　（ＯＰＤ）または２．２′−アジノービス（ａｚｉｎｏ −ｂｉｓ）　Ｃ３−エチルベンゾチアゾリン（Ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉａｚ ｏＬｉｎｅ）　−６−スルホン酸）　（ＡＢＴＳ）を含む。本発明の方法は、発 色団を生成するために一般の基質の中にペルオキシダーゼを培養し、かつ、可視 光スペクトルの緑色の領域に最大の吸収を育する新しい発色団を生成するために 結合用の試薬を添加する過程を含む。ここでは、次の２つの試薬か使用可能であ る。すなわち、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラメチル−パラ−フェニレン ジアミン（ＴＭＰＤ　）および３，３′−ジメチルナフチジン（ＭＮＡＰ）であ る。発色団を生成するための機器一式を備えた１つの好適実施例では、１０ｍ１ ｉｌの塩酸と混合された１０ｍＭのＴＭＰＤの２塩酸化合物の溶液０．　１ｍｌ が、充分に開発されたＥＬＩＳＡの反応溶液０．　１ｍｌに添加されている。こ のＥＬＩＳＡの反応溶液は、１ｎＭのペルオキシダーゼと、５０ｍＭの酢酸カリ ウムと、２蒔の過酸化水素と、０．　５ｍＭのＴＩＶｉＢとを含んでおり、ｐＨ ，４，５の酸性度を有するものである。この場合は、結果として、おおよそ５６ ０ｎｍの波長に最大の吸収を育する紫色の発色団か生成される。別の好適実施例 では、上記ＥＬＩＳＡの反応性溶液か、０．２Ｍの塩酸と５０％の酢酸を含む１ 嘘のＮＭＡＰの溶液０．　１ｍｌと反応する。この結果として、５５０ｎｍの波 長の近傍に最大の吸収を有する赤紫色の発色団か生成される。前者の好適実施例 の機器一式においては、青緑色のＴＭＢ発色団が、青紫色のＴＭＰＤ発色団に変 化する。一方、後者の好適実施例の機器一式においては、青緑色のＴＭＢ発色団 か、赤紫色のＭＮＡＰ発色団に変化する。
本明細書に掲げられたすべての刊行物および特許出願は、本明細書中の関係する 箇所で説明することをそれぞれ特別におよび個々に示唆するような形で参考のた め本明細書に組み込まれている。
今まで本発明を充分に説明してきたか、当業者においては本文に添付の請求項の 精神またはその範囲を逸脱することなく数多くの変形および変更かなされ得るこ とは明らかである。
ＦＩＧ、　３ ＦＩＧ、　８　ＦＩＧ、　６ 要約書 複数のサンプルにそれぞれ対応する複数の発光ダイオードおよびホトダイオード の対を用いてこれらの複数のサンプルの吸光度を測定するための光電子工学装置 （４）か提供される。また、この光電子工学装置か適用可能なように調整するこ とによって、“ＥＬＩＳＡ”の分析試験の際に修正された化学反応を使用するた めの機器一式（３）および方法も提供される。
国際調査報告

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. １．複数のサンプルの吸光度を測定するための光電子工学装置であって、 複数のＬＥＤ／光検出器の対を備え、該複数のＬＥＤ／光検出器の対の各々は、 ＬＥＤ素子により放出される光が対応する光検出器素子の対の受光面に向けられ るように、内部で一直線上に配置されており、かつ、前記複数のＬＥＤ／光検出 器の対は、隣合う対同士で空間的なアレイを形成するように配列されており、前 記光電子工学装置は、さらに、 前記サンプルの各々が、前記ＬＥＤ素子と、該ＬＥＤ素子に対応する前記光検出 器素子との間に位置し、かつ、該一対のＬＥＤ素子および光検出器素子における ＬＥＤ素子からの光が、該一対のＬＥＤ素子および光検出器素子における光検出 器素子に当たる前に前記の各サンプルを通過するように、前記複数のサンプルを 取り外し可能に配置するための手段と、 前記アレイのＬＥＤ素子から連続的にパルスを放出するための電子手段と、 前記光検出器素子の各々に対応する前記ＬＥＤ素子が光を放出している期間にお いて前記の各光検出器素子からの信号を連続的に測定するための電子手段とを備 えることを特徴とする光電子工学装置。
  2. ２．前記の隣合うＬＥＤ／光検出器の対からなる前記空間的なアレイが、多数の 窪みを有するマイクロプレートに含まれる複数のサンプルを測定するように構成 される請求項１記載の光電子工学装置。
  3. ３．前記の各ＬＥＤ素子から放出される光が、円筒状の開口部により視準合わせ がなされ、該開口部の各々における高さ対直径の比が、約４から約７．５までの 間にある請求項２記載の光電子工学装置。
  4. ４．前記の各開口部の直径が、おおよそ０．０５インチから０．０７インチまで の間にある請求項３記載の光電子工学装置。
  5. ５．前記光電子工学装置が、さらに、多色誤差を最小にするための長波長カット オフ・フィルタ手段を備え、該フィルタ手段は、前記ＬＥＤ素子と前記光検出器 手段との間に配置される請求項２記載の光電子工学装置。
  6. ６．前記の複数のＬＥＤ素子が、５５０ｎｍから５７０ｎｍまでの間でピークの 波長を有する緑色のＬＥＤであり、前記フィルタ手段が、ロスコレン（Ｒｏｓｃ ｏｌｅｎｅ）の８７４形フィルタである請求項５記載の光電子工学装置。
  7. ７．ペルオキシダーゼと発色団の基質との間の反応において、１つの発色団を作 製するために有効な量の塩酸および酢酸を添加して該ペルオキシダーゼと該発色 団の基質とを反応させる過程を有することを特徴とする緑色を吸収する溶液を生 成する方法。
  8. ８．前記の光 検出器が、前記受光面を覆う積分形赤外フィルタを有するホトダイオードである 請求項１記載の光電子工学装置。
  9. ９．前記の複数のＬＥＤ素子が、前記の多数の窪みを有するマイクロプレートの 下方に配置され、かつ、前記の複数の光検出器が、前記の多数の窪みを有するマ イクロプレートの上方に配置される請求項２記載の光電子工学装置。
  10. １０．前記複数のサンプルを逆さまにも配置できるようにするための手段が、光 遮断用ドア部および排出機構部を備え、該ドア部は、溝内をスライドすると共に 、前記複数のサンプルを含むサンプル・プレートを受ける開口部を通過するよう に調整された帯状の柔軟性に富んだ不透明部材であり、前記溝は、前記光電子工 学装置の側面の周囲部の回りに部分的に伸び、前記の帯状の部材は、前記開口部 と少なくとも同程度の長さを有し、さらに、該開口部の内側表面に取り付けられ る前記帯状の部材は、前記ドア部か開いたときに前記排出機構部に接触して該排 出機構部を作動させるための手段を有し、前記排出機構部は、前記開口部より前 記サンプル・プレートを排出するように構成される請求項１記載の光電子工学装 置。
  11. １１．前記の帯状の柔軟性に富んだ不透明部材が、フッ素樹脂材料からなる請求 項１０記載の光電子工学装置。
  12. １２．前記の各光検出器からのアナログ形式の信号が、アナログ／ディジタル変 換器によりディジタル化される前に減衰器によって減衰され、該減衰器は、 ａ）サンプルが存在しない場合の前記ＬＥＤの放出光により前記複数のＬＥＤ／ 光検出器の対の各々からフルスケールのアナログ電流信号を得るステップと、 ｂ）アナログ／ディジタル変換器によって前記フルスケールのアナログ電流信号 をフルスケールのアナログ電流信号に変換するステップと、 ｃ）前記フルスケールのアナログ電圧信号を前記減衰器に印加するステップと、 ｄ）前記減衰器内の減衰器定数と前記フルスケールのアナログ電圧信号との組み 合わせにより、前記アナログ／ディジタル変換器に対する最大入力信号よりも小 さくかつ該最大入力信号に近いような予め定められた値を有する電圧出力信号が 生成される形式で、前記ＬＥＤ／光検出器の対の各々に対し該減衰器定数を決定 するステップと、 ｅ）前記ＬＥＤ／光検出器の対の各々に対応する前記減衰器定数の各々を、コン ピュータ記憶部内の減衰器テーブルに記憶するステップと、 ｆ）前記減衰器の各々に対応する前記ＬＥＤ／光検出器の対の各々からの信号が 測定されたときに、該減衰器に対する前記減衰器定数の各々を再記憶するステッ プと、 ｇ）前記信号と、該信号に対応しかつ前記再記憶された前記減衰器内の減衰器定 数とを組み合わせ、前記減衰器から前記アナログ／ディジタル変換器へ、前記組 み合わせの結果として生ずる出力を送るステップとを有する請求項１記載の光電 子工学装置。
  13. １３．測定用パルスの間の期間において前記ＬＥＤの各々に対し安定化のための 加熱用パルスを印加することにより、前記ＬＥＤからの光出力が安定化され、該 加熱用パルスは、好ましくは、該加熱用パルスの時間平均電力が、前記測定用パ ルスの時間平均電力にほぼ等しくなるように選定された電力レベルと時間間隔と 持続時間とを有する請求項１記載の光電子工学装置。
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