【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
（産業上の利用分野）
本発明は１，４−ジヒドロピリジン誘導体に関
する。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明の目的は、循環器障害症の治療剤として
有用な２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−（２−ニトラトプロピル）エステ
ル−５−（３−ニトラトプロピル）エステル、２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−（１−ニトラト−２−プロピル）エステル−５
−（３−ニトラトプロピル）エステル、２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
（２−ニトラトエチル）エステル−５−（３−ニト
ラトプロピル）エステルおよび２，６−ジメチル
−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（２−ニト
ラトプロピル）エステル−５−（３−ニトラトプ
ロピル）エステルなど〔特開昭58−185562号公報
記載〕の合成中間体として、およびそれ自体循環
器障害症の治療剤として有用な１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体を提供することにある。
（問題点を解決するための手段）
本発明の目的化合物は、一般式、
（式中、Ｒは炭素数２又は３個からなるニトラ
トアルキル基を示す。）で表わされる１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体（以下、化合物と称す
る。）である。
化合物は、本献にて公知の方法を利用して、
例えば次の方法で製造することができる。〔文
献：J.Org.Chem.，Vol.16 1259（1951），Ber.，
Vol.31 743（1898）〕
(1) 一般式
で表わされるニトロベンズアルデヒドと、
一般式、
CH3COCH2CO2R1 （）
（式中、R1はＲ又は２−シアノエチル基を
示す。）で表されるアセト酢酸エステル（以下、
化合物と称する。）と、
一般式、
（式中、R2はR1が２−シアノエチル基のと
きＲを示し、R1がＲのとき２−シアノエチル
基を示す。）で表される３−アミノクロトン酸
エステル（以下、化合物と称する。）を有機
溶媒中又は水中で加温して反応する。この際、
２級アミン又はその無機酸塩若しくは有機酸塩
を添加することもできる。２級アミンとは、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピ
ルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリンなどで
あり、その無機酸塩若しくは有機酸塩とは、塩
酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、燐酸などの無機
酸の塩、又は蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
プロピオン酸、安息香酸、ｐ−クロル安息香
酸、ｏ−クロル安息香酸、ｐ−ブロム安息香
酸、ｏ−ブロム安息香酸、ｐ−ニトロ安息香
酸、２，４−ジニトロ安息香酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸の塩である。
有機溶媒としてはメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなどを用い
ることができる。反応温度は、その溶媒の沸点
が望ましく、70〜100℃が適当である。
(2) ニトロベンズアルデヒドと化合物とを塩基
性触媒の存在下、又は２級アミンと無機酸塩若
しくは有機酸塩の存在下、有機溶媒中、０〜
150℃で反応させ、
一般式、
（式中、R1は前記と同意義である。）で表さ
れるベンジリデン誘導体に導いた後、化合物
と無溶媒下又は有機溶媒中で50〜100℃に加熱
する。
有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを用
いることができる。
塩基性触媒としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、ナトリウムエトキシドなどのア
ルカリ類又はジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペ
リジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペリジン、
モルホリンなどの２級アミンを用いることがで
きる。
また、２級アミンの無機酸塩又は有機酸塩と
しては、前記２級アミンと塩酸、硫酸、硝酸、
臭化水素酸、燐酸などの無機酸の塩、又は蟻
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、
シユウ酸、安息香酸、ｐ−クロル安息香酸、ｏ
−クロル安息香酸、ｐ−ブロム安息香酸、ｏ−
ブロム安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、２，４
−ジニトロ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの有機酸の塩を用いることができる。
本発明においてR1およびR2で示されるニトラ
トアルキル基とは、２−ニトラトエチル基、３−
ニトラトプロピル基、２−ニトラトプロピル基、
１−ニトラト−２−プロピル基など言う。
また、ニトロ基はベンゼン環のオルト位又はメ
タ位に存在する。
本発明により提供される化合物１は、例えば、
化合物１：２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−（２−シアノエチル）エ
ステル−５−（３−ニトラトプロピル）エステ
ル
化合物２：２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−（２−シアノエチル）エ
ステル−５−（２−ニトラトプロピル）エステ
ル
化合物３：２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−（２−シアノエチル）エ
ステル−５−（１−ニトラト−２−プロピル）
エステル
化合物４：２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−（２−シアノエチル）エ
ステル−５−（２−ニトラトエチル）エステル
化合物５：２，６−ジメチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−（２−シアノエチル）エ
ステル−５−（３−ニトラトプロピル）エステ
ル
化合物６：２，６−ジメチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−（２−シアノエチル）エ
ステル−５−（２−ニトラトエチル）エステル
が挙げられる。
（発明の効果）
本発明は、１，４−ジヒドロピリジン誘導体
（化合物）を提供した。
本発明の化合物は、本出願と同日出願の特許
願２（特開昭61−24567号）および特許願３（特開
昭61−24568号）で示される如く、循環器疾患治
療剤として有用な非対称１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジ（ニトラトアルキ
ル）エステル〔特開昭58−185562号公報，特願昭
58−197377号公報記載〕を製造する中間体として
有用であるばかりでなく、それ自体冠状動脈血行
障害、脳動脈血行障害、高血圧症などの循環器障
害症の治療剤として有用である。
（実施例）
以下、化合物の製造例を示す実施例と薬理効
果を示す試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に
説明する。
実施例 １
アセト酢酸３−ニトラトプロピルエステル10.3
ｇ、３−アミノクロトン酸２−シアノエチルエス
テル7.7ｇ、３−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇを
イソプロピルアルコール76ml中６時間30分加熱還
流後、氷冷し、析出した結晶をロ取し、乾燥後、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒：ジクロルメタン）に付し、エタノールより再
結晶して２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−（２−シアノエチル）エステル
−５−（３−ニトラトプロピル）エステル〔化合
物１〕16.4ｇを得た。
m.p.140〜141℃。
実施例 ２
アセト酢酸２−ニトラトプロピルエステル20.5
ｇ、３−ニトロベンズアルデヒド15.1ｇ、ピペリ
ジン酢酸塩1.5ｇをベンゼン74ml中共沸脱水条件
下２時間加熱還流後、反応液を水25ml、1N亜硫
酸水素ナトリウム水溶液25ml、水25mlで順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ベンゼンを減
圧下留去した。残査に３−アミノクロトン酸２−
シアノエチルエステル15.4ｇを加え、イソプロピ
ルアルコール44ml中３時間加熱還流後、氷冷し、
析出した結晶をロ取し、乾燥後、シリカゲルクロ
マトグラフイー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）に付し、イソプロピルアルコールよ
り再結晶して２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−（２−シアノエチル）エス
テル−５−（２−ニトラトプロピル）エステル
〔化合物２〕31.2ｇを得た。
m.p.139〜140.5℃。
実施例 ３
アセト酢酸１−ニトラト−２−プロピルエステ
ル20.5ｇ、３−アミノクロトン酸２−シアノエチ
ルエステル15.4ｇ、３−ニトロベンズアルデヒド
15.1ｇをイソプロピルアルコール76ml中６時間加
熱還流後、実施例１と同様に処理して結晶をシリ
カゲルクロマトグラフイー（展開溶媒：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：４）に付し、ジクロルメタ
ン／エーテルより再結晶して２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸３−（２−シアノ
エチル）エステル−５−（１−ニトラト−２−プ
ロピル）エステル〔化合物３〕31.3ｇを得た。
m.p.138.5〜139.5℃
実施例 ４
アセト酢酸２−ニトラトエチルエステル9.7ｇ、
３−アミノクロトン酸２−シアノエチルエステル
7.7ｇ、３−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇをエタ
ノール76ml中７時間加熱還流後、実施例１と同様
に処理して、結晶をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（展開溶媒：ヘキサン：アセトン＝５：３）に
付し、イソプロピルアルコールより再結晶して
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−（２−シアノエチル）エステル−５−（２−
ニトラトエチル）エステル〔化合物４〕14.5ｇを
得た。
m.p.131〜132.5℃
実施例 ５
３−アミノクロトン酸３−ニトラトプロピルエ
ステル10.2ｇ、アセト酢酸２−シアノエチルエス
テル7.8ｇ、２−ニトロベンズアルデヒド7.7ｇを
イソプロピルアルコール77ml中８時間加熱還流
後、イソプロピルアルコールを減圧下留去し、残
査をシリカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒：
ジクロルメタン）に付し、ジクロルメタン／エー
テルより再結晶して２，６−ジメチル−４−（２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−（２−シアノエチル）
エステル−５−（３−ニトラトプロピル）エステ
ル〔化合物５〕16.2ｇを得た。
m.p.132〜134℃。
実施例 ６
アセト酢酸２−ニトラトエチルエステル9.7ｇ、
２−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇ、ピペリジン
0.2ｇをベンゼン40ml中共沸脱水条件下３時間加
熱還流後、実施例１と同様に処理して得た残査に
３−アミノクロトン酸２−シアノエチルエステル
7.7ｇを加えてイソプロピルアルコール40ml中３
時間加熱還流後、減圧下イソプロピルアルコール
を留去し、残査をシリカゲルクロマトグラフイー
（展開溶媒：ジクロメタン）に付し、ジクロルメ
タン／エーテルより再結晶して２，６−ジメチル
−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（２−シア
ノエチル）エステル−５−（２−ニトラトエチル）
エステル〔化合物６）14.3ｇを得た。
m.p.135〜136.5℃。
試験例［血管拡張作用］
雌雄雑犬（体重10〜15Kg）７匹を１群とし、各
群をペントバルビタールナトリウム（30mg／Kg，
i.v.）で麻酔し、下記各動脈の血流量測定位置に
測定に必要な下記手術を施した。手術後30分後、
下記方法により、表１の化合物0.3μgをそれぞれ
投与し各動脈の最大拡張時の血流量を測定した。
冠動脈においては、開胸後へパリン化血を左頚
動脈より左前下行枝に体外循環路を作成して導
き、この循環路中のカテーテル内に表１の化合物
を注入し、人工呼吸を行いながら循環路の途中に
挿入した電磁流量計によつて血流量を測定した。
椎骨動脈においては、左椎骨動脈に体外循環路
を作成し、この循環路中のカテーテル内に表１の
化合物を注入し、循環路の途中に挿入した電磁流
量計によつて血流量を測定した。
大腿動脈においては、その分枝内に挿入したカ
テーテル内より表１の化合物を注入し、大腿動脈
に挿入した電磁流量計によつて血流量を測定し
た。
対照薬物における血流量の測定値との比から、
各動脈における化合物の血管拡張作用を調べ、
表１の結果を得た。
尚、対照薬物としては２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（１
般名：ニフエジピン）を用いた。
(Industrial Application Field) The present invention relates to 1,4-dihydropyridine derivatives. (Problems to be Solved by the Invention) An object of the present invention is to provide 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5- which is useful as a therapeutic agent for cardiovascular disorders. Dicarboxylic acid 3-(2-nitratopropyl) ester-5-(3-nitratopropyl) ester, 2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,
4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3
-(1-nitrato-2-propyl)ester-5
-(3-nitratopropyl)ester, 2,6-
Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-
(2-nitratoethyl)ester-5-(3-nitratopropyl)ester and 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-(2-nitratopropyl)ester 1,4-topropyl) ester, which is useful as a synthetic intermediate for 5-(3-nitratopropyl) ester and the like [described in JP-A-58-185562], and itself as a therapeutic agent for cardiovascular disorders. An object of the present invention is to provide dihydropyridine derivatives. (Means for solving the problems) The target compound of the present invention has the general formula: (In the formula, R represents a nitratoalkyl group having 2 or 3 carbon atoms.) It is a 1,4-dihydropyridine derivative (hereinafter referred to as a compound). Compounds can be prepared using known methods in this publication.
For example, it can be manufactured by the following method. [Reference: J.Org.Chem., Vol.16 1259 (1951), Ber.
Vol.31 743 (1898)〕 (1) General formula Nitrobenzaldehyde represented by the formula, and acetoacetate (hereinafter referred to as
It is called a compound. ) and the general formula, (In the formula, R 2 represents R when R 1 is a 2-cyanoethyl group, and represents a 2-cyanoethyl group when R 1 is R.) (hereinafter referred to as a compound) ) in an organic solvent or water to react. On this occasion,
A secondary amine or an inorganic or organic acid salt thereof can also be added. Secondary amines include dimethylamine, diethylamine, diisopropylamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, N-methylpiperidine, and morpholine, and their inorganic and organic acid salts include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and hydrogen bromide. acids, salts of inorganic acids such as phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid,
Propionic acid, benzoic acid, p-chlorobenzoic acid, o-chlorobenzoic acid, p-bromobenzoic acid, o-bromobenzoic acid, p-nitrobenzoic acid, 2,4-dinitrobenzoic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. It is a salt of an organic acid. Organic solvents include methanol, ethanol,
Isopropyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc. can be used. The reaction temperature is preferably the boiling point of the solvent, and is suitably 70 to 100°C. (2) Nitrobenzaldehyde and the compound in the presence of a basic catalyst, or in the presence of a secondary amine and an inorganic acid salt or an organic acid salt, in an organic solvent, from 0 to
The reaction was carried out at 150℃, and the general formula: (In the formula, R 1 has the same meaning as above.) After the benzylidene derivative represented by the above formula is introduced, the compound is heated to 50 to 100° C. in the absence of a solvent or in an organic solvent. As the organic solvent, benzene, toluene, xylene, ethanol, isopropyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, etc. can be used. Examples of the basic catalyst include alkalis such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium ethoxide, or dimethylamine, diethylamine, diisopropylamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, N-methylpiperidine,
Secondary amines such as morpholine can be used. In addition, as the inorganic acid salt or organic acid salt of the secondary amine, the secondary amine and hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid,
Salts of inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid,
Oxalic acid, benzoic acid, p-chlorobenzoic acid, o
-Chlorbenzoic acid, p-brobenzoic acid, o-
Brombenzoic acid, p-nitrobenzoic acid, 2,4
- Salts of organic acids such as dinitrobenzoic acid and p-toluenesulfonic acid can be used. In the present invention, the nitratoalkyl group represented by R 1 and R 2 includes 2-nitratoethyl group, 3-nitratoethyl group,
Nitratopropyl group, 2-nitratopropyl group,
Such as 1-nitrato-2-propyl group. Furthermore, the nitro group is present at the ortho or meta position of the benzene ring. Compound 1 provided by the present invention is, for example, Compound 1: 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,
5-dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl) ester-5-(3-nitratopropyl) ester compound 2: 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,
5-dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl) ester-5-(2-nitratopropyl) ester compound 3: 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,
5-dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl) ester-5-(1-nitrato-2-propyl)
Ester compound 4: 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,
5-dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl) ester-5-(2-nitratoethyl) ester compound 5: 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,
5-Dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl) ester-5-(3-nitratopropyl) ester compound 6: 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,
Examples include 5-dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl) ester-5-(2-nitratoethyl) ester. (Effects of the Invention) The present invention provided a 1,4-dihydropyridine derivative (compound). The compound of the present invention is useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases, as shown in Patent Application 2 (Japanese Unexamined Patent Publication No. 61-24567) and Patent Application 3 (Japanese Unexamined Patent Application No. 61-24568) filed on the same day as the present application. Asymmetric 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid di(nitratoalkyl) ester [JP-A-58-185562, patent application Sho.
58-197377] and is itself useful as a therapeutic agent for cardiovascular disorders such as coronary artery blood circulation disorders, cerebral artery blood circulation disorders, and hypertension. (Example) Hereinafter, the present invention will be explained in further detail by giving examples showing production examples of compounds and test examples showing pharmacological effects. Example 1 Acetoacetic acid 3-nitratopropyl ester 10.3
g, 7.7 g of 3-aminocrotonic acid 2-cyanoethyl ester, and 7.6 g of 3-nitrobenzaldehyde were heated under reflux for 6 hours and 30 minutes in 76 ml of isopropyl alcohol, cooled on ice, the precipitated crystals were collected by filtration, and after drying,
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5- was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: dichloromethane) and recrystallized from ethanol.
16.4 g of dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl) ester-5-(3-nitratopropyl) ester [Compound 1] was obtained. mp140~141℃. Example 2 Acetoacetic acid 2-nitratopropyl ester 20.5
After heating and refluxing 15.1 g of 3-nitrobenzaldehyde and 1.5 g of piperidine acetate in 74 ml of benzene under azeotropic dehydration conditions for 2 hours, the reaction solution was sequentially washed with 25 ml of water, 25 ml of 1N aqueous sodium bisulfite solution, and 25 ml of water, and then diluted with anhydrous sulfuric acid. After drying with sodium, benzene was distilled off under reduced pressure. The residue contains 3-aminocrotonic acid 2-
Add 15.4 g of cyanoethyl ester, heat under reflux in 44 ml of isopropyl alcohol for 3 hours, cool on ice,
The precipitated crystals were collected, dried, subjected to silica gel chromatography (developing solvent: hexane: ethyl acetate = 1:1), and recrystallized from isopropyl alcohol to give 2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,
31.2 g of 5-dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl) ester-5-(2-nitratopropyl) ester [Compound 2] was obtained. mp139~140.5℃. Example 3 20.5 g of acetoacetic acid 1-nitrato-2-propyl ester, 15.4 g of 3-aminocrotonic acid 2-cyanoethyl ester, 3-nitrobenzaldehyde
After heating and refluxing 15.1 g in 76 ml of isopropyl alcohol for 6 hours, the crystals were treated in the same manner as in Example 1 and subjected to silica gel chromatography (developing solvent: hexane: ethyl acetate = 5:4), and re-purified from dichloromethane/ether. Crystallized to 2,6-dimethyl-
31.3 g of 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl) ester-5-(1-nitrato-2-propyl) ester [Compound 3] was obtained. . mp138.5-139.5℃ Example 4 9.7g of acetoacetic acid 2-nitratoethyl ester,
3-Aminocrotonic acid 2-cyanoethyl ester
After heating and refluxing 7.7 g of 3-nitrobenzaldehyde and 7.6 g of 3-nitrobenzaldehyde for 7 hours in 76 ml of ethanol, the mixture was treated in the same manner as in Example 1, and the crystals were subjected to silica gel chromatography (developing solvent: hexane:acetone = 5:3). , recrystallized from isopropyl alcohol to give 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl)ester-5-(2-
14.5 g of nitratoethyl) ester [Compound 4] was obtained. mp131-132.5℃ Example 5 10.2 g of 3-aminocrotonic acid 3-nitratopropyl ester, 7.8 g of acetoacetic acid 2-cyanoethyl ester, and 7.7 g of 2-nitrobenzaldehyde were heated under reflux for 8 hours in 77 ml of isopropyl alcohol, and then the isopropyl alcohol was dissolved. Distilled under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography (developing solvent:
dichloromethane) and recrystallized from dichloromethane/ether to give 2,6-dimethyl-4-(2
-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl)
16.2 g of ester-5-(3-nitratopropyl) ester [Compound 5] was obtained. mp132-134℃. Example 6 9.7 g of acetoacetic acid 2-nitratoethyl ester,
7.6 g of 2-nitrobenzaldehyde, piperidine
0.2 g was heated under reflux in 40 ml of benzene under azeotropic dehydration conditions for 3 hours, and treated in the same manner as in Example 1. To the resulting residue was added 3-aminocrotonic acid 2-cyanoethyl ester.
3 in 40ml of isopropyl alcohol by adding 7.7g
After heating under reflux for an hour, the isopropyl alcohol was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography (developing solvent: dichloromethane), recrystallized from dichloromethane/ether, and 2,6-dimethyl-4-(2- Nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-(2-cyanoethyl)ester-5-(2-nitratoethyl)
14.3 g of ester [compound 6] was obtained. mp135~136.5℃. Test example [Vasodilatory effect] Seven male and female mongrel dogs (body weight 10-15 kg) were made into one group, and each group was treated with pentobarbital sodium (30 mg/Kg,
iv), and the following surgeries necessary for measurement were performed at the blood flow measurement positions of each artery. 30 minutes after surgery
According to the method described below, 0.3 μg of each of the compounds shown in Table 1 was administered, and the blood flow at the time of maximum dilation of each artery was measured. In the coronary artery, after thoracotomy, an extracorporeal circulation path is created to guide the heparinized blood from the left carotid artery to the left anterior descending artery, and the compounds listed in Table 1 are injected into the catheter in this circulation path, and the blood is circulated while performing artificial respiration. Blood flow was measured using an electromagnetic flowmeter inserted midway through the tract. For the vertebral artery, an extracorporeal circulation path was created in the left vertebral artery, the compounds listed in Table 1 were injected into the catheter in this circulation path, and the blood flow was measured using an electromagnetic flowmeter inserted midway through the circulation path. . The compounds shown in Table 1 were injected into the femoral artery through a catheter inserted into its branch, and the blood flow was measured using an electromagnetic flowmeter inserted into the femoral artery. From the ratio with the measured value of blood flow in the control drug,
Examining the vasodilatory effect of the compound in each artery,
The results shown in Table 1 were obtained. In addition, as a control drug, 2,6-dimethyl-4-
(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester (1
Generic name: Nifedipine) was used.
【表】【table】
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