JPH05505195A - 診断上の映像分析のための脂肪親和性コントラスト剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 診断上の映像分析のための脂肪親和性フントラスト剤ＮＭＲスペクトルにおける 細部の不鮮明や、ＮＭＲ映像のコントラスト不足は、ＮＭＲ分析の使用上の限界 である。哺乳動物群を非侵襲的に臨床診断する場合のＮＭＲ映像の改善を図るた めに、フントラスト剤が開発されてきている。本発明は、新規脂肪親和性コント ラスト剤とキレートを作る常磁性、反磁性あるいは強磁性の金属イオンの童に影 響を与尤るＮＭＲシグナルを利用したＮＭＲ映像のための組成物と方法に関する 。この新規脂肪親和性コントラスト剤は、新しいイミノポリカルボン酸の脂肪酸 誘導体である。さらにまた、これらの組成物は、Ｘ線映像分析や超音波コントラ スト分析にも有用である。

近年、哺乳動物群の心臓、脳、腎臓、その他の器官や組織を非侵襲的に臨床診断 するための優れた技術として、診断上の映像が出現してきた。核磁気共鳴（ＮＭ Ｒ）分析や磁気共鳴映像（ＭＲＩ）にあっては、多くの場合において、組織の様 々の様子、特に正常な組織を異常のある組織とを明確に区別することのできる有 用な映像を得るために、そのコントラストを向上させることが要求される。

ＮＭＲやＭＲＩ映像の技術には、磁場と無線周波数放射を利用して、成る原子核 を検出することが含まれている。これは、身体の器官の解剖状態の横断面映像を 、軟組織の細部まで優れた分解度で提供できるという点で、Ｘ線コンピュータ断 層撮影（ＣＴ）と類似している。現在の使用方法では、得られた映像は、蛋白の 分布密度マツプや、器官および組織の緩和時間の構成要素である。好ましいこと に、ＭＲＩ技術は、電離放射線の使用を避けるという点で非侵襲的である。

従来技術は、動物群のＮＭＲシグナルに影響を与えるべく使用され得る種々の技 術を開示している。そのなかで、ＮＭＲ分析を行う前に、コントラストに影響を 与え、あるいは選択的にＮＭＲシグナルをシフトさせるような常磁性物質を動物 群の中に導入することは、一般的な技術である。ＮＭＲおよびＸ線の映像す析に おいて、多くの化合物がシフト剤として使用されることがすでに見い出されてい る。

新規の化合物には、生体条件における低い毒性と、高い緩和特性と、組織および 病理４！真性を有すること、さらに十分に長い組織保有時間を有しかつ最後には 完全に分解するような性質のものがめられている。広く知られているエチレンジ アミノテトラアセチックアシッド（ＥＤＴＡ）とジエチレントリアミンベンタア セチフクアンブド（ＤＴＰＡ）のガドリニウム（Ｇｄ）錯体は、生体条件におけ る低い毒性と早い分解速度を有しているものの、特に心筋組織に対する強い組織 特異性と十分に長い保有時間を示さないことが知られている。また、これらの緩 和特性は、すでに産業上使用されているような高磁場においては、減少するので ある。したがって、低饗性に加えて、高い緩和特性と正電場と組織特異性と十分 に長い組織保育時間を備えたコントラスト向上剤が必要とされている。これらの 目的を果たすために、ＥＤＴＡおよびＤＴＰＡを修飾する一つの試みがなされて いる。

Ｕ　Ｓ、特許Ｎｏ、４，６４７，４４７には、ＥＤＴＡ誘導体とＤＴＰＡ誘導体 を含むＮＭＲ分析用のキレート剤が報告されている。ここでのＥＤＴＡ誘導体と １）ＴＰＡ誘導体は、本発明における脂肪親和性の脂肪酸部分を欠いていること と、負電場であることから、本発明とは本質的に翼なるものである。

いくつかの付加的なＥＤＴＡとＤＴＰＡ誘導体が、υ、Ｓ、特許Ｎｏ、４，６８ ７．６５８　；Ｎｏ、４，６８７．６５９　：Ｎｏ、４，７４８，５０７　：Ｎ ｏ。

４．８０４，５２９そしてＮｏ、４，８２２，５９４に示されている。−まとめ にして言うと、これらの特許は、一般的なＭＲＩ分析に適したエステル、アミド および多糖類誘導体について報告しているが、本発明における脂肪酸誘導体や正 電場を有していない。

脂肪酸とその類似化合物は、放射性医薬品として投薬された場合、心筋組織にた まることが報告されている。Ｕ、　Ｓ、特許Ｎｏ、４，７６３．３５８には、コ ントラスト要素として放射性ヨウ素を使用した場合の心臓の映像に、分岐鎖脂肪 酸が冑益であることが示されている。

強い牛レート剤を含む脂肪酸類似化合物および長鎖の炭化水素の生物学的分類の 研究において、Ｋａｒｅｓｈ、Ｓ、Ｍ、ｅ上　ａｌ、（１９７７）Ｊ、Ｐｈａｒ ｍ、ｗ上　ｉＬ：　２２５−２２８には、放射性医薬品としてのコバルト（ＣＯ ）とテクニシウム（Ｔｃ）錯体が記載されている。この錯体は、脂肪酸分子のア ルキル末端がキレート剤のカルボキシル基と共有結合し、キレート剤のエステル 誘導体を形成するものである。これとは対照的に、キレート剤は、脂肪酸のエス テル誘導体であり、したがって長く自由なアルキル鎖のために一層脂肪親和性が 高められている。また、Ｋａｒｅｓｈ化合物は、自由なカルボン酸末端のために 高い親水性特性を示している。さらに、Ｋａｒｅｓｈは、研究している化合物が 、心筋内の脂肪酸の追跡子として作用する生物学的類似化合物ではないことを報 告している。

したがつて、本発明は、強いキレート剤とのエステル結合によって結ばれた自由 な炭化水素鎖のために本質的に脂肪親和性を有する、診断上の映像分析のための コントラスト同上剤を提供するものであり、具体的に例えば、ポリアミノポリカ ルボン酸誘導体、特にはＥＤＴＡやＤＴＰＡの誘導体などがある。

本発明は、診断上の映像分析、特にＮＭＲやＭＲＩのための脂肪親和性コントラ スト向上剤に関するものであるが、またさらに、これはＸ線映像分析や超音波分 析の分野においても有用性が見い出されている。これらは、一般にコントラスト 向上剤として記載されるものの、ＮＭＲシフト剤としても作用し得ることが知ら れている。したがって、このコントラスト向上剤は、錯体を作る酸かまたはその 塩であり、少な（とも常磁性、反磁性、強磁性のいずれか一つの金属イオンであ る。特に、本発明は、錯体を作る酸かまたはその塩を含むコントラスト向上剤と 、原子番号２１から２９．４２から４４、あるいは５７から８３の元素のうちの 少なくとも一つの金属イオンに関する。ここで、前記の酸は、下記化学式二で示 されるものである。

ただし、３は０〜５；ｂは１〜５：ａとｂとはそれぞれ同じでも異なってもよい ：各Ｒは同じでも異なってもよく、水素、低級アルキル基、水酸基　／％ロゲン 、低級フルコキン基、アリル基、あるいは低級アラルキル基である。　Ｒ１、Ｒ ２、Ｒ３、Ｒ４あるいはＸのうち少な（とも一つは、化学式Ｒ５−Ｃ→− で示され、この化学式中Ｒ５は、炭素原子数６〜３０の飽和あるいは不飽和炭化 水素鎖である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４あるいはＸのうち他のものは、水素、水 酸基、−ＣＯＯＲ６，−ＣＯＮＲ７Ｒ８、あるいはキレート形成部であり、Ｒ９ ，Ｒ７、Ｒ８は同じでも異なってもよく、水素、低級アルキル基、低級アルコキ シ基、低級カルボキンアルキレン、あるいはキレート形成部を示している。

望ましい化合物としては、ポリアミノポリカルボン酸誘導体がある。その中でも 特Ｖ、上記のように１つあるいは２つの脂肪酸部分と、少なくとも一つ、好まし くは２つの酢駿部分を置換したカルボキシメチルアセトアミドを有するＥＤＴＡ 誘導体が好ましい。また他の好ましい化合物としては、上記のように少なくとも 一つの脂肪酸部分を有するＤＴＰＡ誘導体がある。

また、本発明のコントラス向上剤は、その結合が提供されている。リポソーム、 プロティン、ペプチド、抗体、それに他の生理学物質が、診断上の映像分析のた めにコントラスト向上剤と結合し得る。

本発明の他の趣旨は、対象となるコントラスト向上剤あるいはその結合物を、生 物群、好ましくは哺乳動物群に、要求コントラストを得るに十分でかつこのは乳 類動物群を診断上の分析に従わせるに十分な量、投薬することによって、診断上 の分析方法を提供することにある。好適な診断上の分析には、ＮＭＲ分析、特に 好ましくはＮＭＲ映像分析（ＭＲ［）を含むＮＭＲ分析がある。対象となる化合 物は、さらに、Ｘ線映像分析や超音波分析による診断上の分析においても有用性 のあるコントラスト同上剤を使用した組織特異映像の方法を提供することにある 。

さらにまた、本発明の他の趣旨は、対象となるコントラスト向上剤あるいはその 結合物と、製薬上容認できるキャリアとを含む組成物を調合する方法を提供する ことにある。

本発明は、原子番号が２１〜２９．４２〜４４あるいは５７〜８３の元素の金属 イオンと結合した際にコントラスト向上剤を形成するような錯体形成酸とその塩 に関する。ここで、酸は、以下の化学式で示される。

ただし、８はθ〜５；ｂは１〜５：１１とｂとはそれぞれ同じでも翼なりてもよ い：各Ｒは同じでも異なってもよく、水素、低級アルキル基、水酸基、ノーロゲ ン、低級コルコキン基、アリル基、あるいは低級アラルキル基である：Ｒ１、Ｒ ２、Ｒ３、Ｒ４あるいはＸのうち少なくとも一つは、化学式で示され、この化学 式中Ｒ５は、炭素原子数６〜３０の飽和あるいは不飽和炭化水素鎖である；Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４あるいはＸのうち他のものは、水素、水酸基、−ＣＯＯＲｅ 、−ＣＯＮＲ７Ｒｇ、あるいはキレート形成部であり、Ｒ１５，Ｒ７、Ｒ８は同 じでも異なってもよく、水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級カルボ 牛ジアルキレン、あるいはキレート形成部を示している。

ここで“錯体形成酸ゝは、ルイス酸を含む酸を意味しており、それによってキレ ートを作ることのできる興味深い金属の配位子として作用するものである。

ここで使用される末端低級アルキル基は、単独あるいは複合体として使用される が、ｌ〜ａｌｌの炭素原子を含むアルキル基である。これらアルキル基は、直鎖 あるいは分岐鎖であり、エチル基、エチル基、−プロピル基、イソプロピル基、 ブチル基、５ｅｅ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソ ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基などの基を含んでいる。好ましいアル キル基は、１〜４４１の炭素原子を含むものである。

末端アリル基は、単独あるいは複合体として使用されるが、６〜ｉｏ＠＋の環炭 素原子を含む芳香環である。アリル基は、フェニル基と、１−あるいは２−ナフ チル基とを含んでいる。特に好ましいアリル基は、フェニル基である。

末端アラルキル基は、前述したアリル基のことを言うものであり、環の置換基と してアルキル基を有している。最も好ましいアラルキル基は、ベンジル基である 。

ここで使用される低級アルコキシ基は、少なくとも一つの水酸基を宵する低級ア ルキル基のことを言うものである。ハロゲンは、ハロゲン化合物、特に臭素、ヨ ウ素、塩素、フッ素を指している。

もので、ｎは、１〜５まで変化する。代表的なものに、カルボキンメチレン、カ ルボキシエチレン、カルボキシプロピレン、カルボキシブチレン、そしてカルボ 牛シベンチレンがある。アルカレン基は、随意に分岐したものである。特に好適 なものは、カルボキシメチレン、カルボキシエチレンおよびカルボキシプロピレ ンである。

ここで、キレート形成部とは、ルイス酸からの基を含む酸性の基を言うものであ り、本発明の金属イオンと錯体を作ることのできる部分である。このような部分 には、カルボン酸、リン酸、アミン、その他がある。

末端飽和炭化水素鎖は、二重結合、三重結合を含まないアルキル鎖を言うもので ある。ここで使用されることが考えられる炭化水素鎖の例としては、ミリスチル 基、パラエチル基、ラウリル基、ステアリル基、カプロイル基、カプリル基、カ ブリリル基、アラ牛ジル基、メリシル基、その他がある。不飽和炭化水素鎖とは 、二重結合、三重結合を少なくとも一つ有するものであり、このような多重結合 を数個前していてもよい。ここで使用される不飽和炭化水素鎖の例としては、オ レイル基、ミリストレイル基、バラミドレイル基、エライジル基、リルイル基、 アラキトニル基、γ−リ／レニル基、その他のものが考えられる。

本発明の好適な化合物は、置換基Ｒ１〜Ｒ４の一つあるいは二つ、およびＸが化 水素鎖を示している。これらの好ましい化合物は、少なくとも一つの金属イオン とキレートを作るのに利用できる錯体形成酸基を十分な数含んでいる。このよう なキレート形成基は、例えば、二つあるいはそれ以上のカルボン酸塩、またはこ こで言うキレート形成部である。錯体形成酸基は、非脂肪親和性の基Ｒ１〜Ｒ４ とＸ基とによつて与えられる。これらの基のうちの一つが、−ＣＯＮＲ７Ｒ８で 表される時、Ｒ７とＲ８が、錯体形成酸基を提供するものである。

好ましい化合物は、酋が０または１．ｂが１から５、さらに好ましくは１から３ である場合の化合物である。

基、：Ｒ２とＲ４が−ＣＯＮ　Ｒ７Ｒ９、ここでＲ７とＲ８は低級カルボキシア ルキレン、特にカルボキシメチレンである。３が０の場合における他の好ましい 化合物７とＲ８は低級カルボキシアルキレン、特にカルボキシエチレンである。

さらに、３が０またはｌの場合の好ましい化合物は、Ｒが水素；Ｒ１が基を有す るキレート形成部である。これは、もし存するならば、亭レート形成部に必要な 金属イオンを供給する水素である。さらに、本発明によって提供される００Ｒａ 、あるいはキレート形成部であり、もしあれば、金属イオンがキレートを作るこ とができるように十分な数の水素Ｒ６を十分に含むものである。

本発明における特に好ましい化合物は、以下に列挙される。

Ｎ−（２−ミリストイルオキシエチル）−Ｎ’　−（２−ヒドロ牛ジエチル）− Ｎ、Ｎ’−ビス［Ｎ’、Ｎ”−ビス（カルボキシメチルエチル）アセトアミド］ −１，２−エタンジアミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ミリストイルオキシエチル）−Ｎ、Ｎ’−ビス〔Ｎ”。

Ｎ”−ビス（カルボキシメチル）アセトアミド］−１，２−エタンジアミン、Ｎ −（３−！リストイルオキシプロピル）ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　。

Ｎ″、Ｎ″−テトラアセチックアシッド、Ｎ−（３−ミリストイルオキシプロピ ル）−Ｎ、Ｎ−ビス［２−［Ｎ’　、Ｎ’−ビス（カルボ亭ジメチル）ニトリＩ ：ｌ］エチル］アミン。

本発明における化合物は、公認の方法によって用意することができる。例えば、 アセトアミド置換基を有する化合物は、へロアセトγミド（アセトアミド基が好 ましくは、アラルキル　カルボ亭ジアルキレンで置換されたもの）でアルキル化 することによって得られ、さらに、水酸基の一つをモノアルキルオキシカルボ一 ル化し、他をアシル化することによって、モノアシル化された試薬を得ることが できる。アルキル化の後には、直接ジアシル化することができる。

それぞれの場合において、カルボン酸塩のアラルキル基は、水素化触媒によって 取り除かれ、錯体形成酸を得ることができるようになる。

次に、２つの好適な化合物を生成するために採用される一つの成る合成ルートに ついて述べるとともに、下記スキームエに図示する（化合物の符号は、例として 付けたものである）。

ンジアミンをアルキル化することによって得られる。化学量論的に適当な量のミ リストイル　クロライドを使用して、化合物ｌを直接モノミリストイル化するこ とは、結果として、低収率と、クロマトグラフｍ製の困難を招くこととなる。こ うして、化合物えにおける水酸基の一つをモノベンジルオキシカルボニル化し、 その結果モノアシル化された中間物を、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の 元で、ミリストイル　クロライドで処理して、化合物１を得る。同様にして、化 合物ｌをビスミリストイル化すると、収′ａ６６％で化合物上を得ることができ る。

その後、水素化触媒によって、化合物上および土をジベンジル化して、目的化合 物１およびｌを得ることができる。

本発明の他の化合物は、下記の化学式で示される。

ただし、Ｒ１−Ｒ８、Ｘ、ａおよびｂは、前記に示される通りであり、この化合 物は、公認の方法によつて得られる。伺えば、アミ／アルコールは、アルキルハ ロゲン化物を用いて、 Ｆ１２Ｎα２（Ｏｆ２薦σ２−α２−冊２をアルキル化することによって得られ 、さらに、アラルキル　へロカルボ亭ジアルキレンを用いてアルキル化すると、 中間物が得られる。ただし、ＸとＲ２へＲ４は、ＣＯＯＲ９であり、ここでのＲ ９は、アラルキル基（たとえばベンジル基）である。上記化合物は、特にアルキ ルハロゲン化物を用いて、アシル化することができ、その後、水素化触媒によっ て、アラルキル基を無くして、要求化合物を得ることができる。Ｒ基は、適切な 段階で適切に！換されたアルキルハロゲン化物あるいはアラルキルハロカルボキ ンアルキレノを使用することによって、次に合成に導入される。さらに、スター ト材料が下記化学式の化合物の場合にも、これを同様の合成方法が採用される。

交互に、スタート材料として、下記化学式のアミノアルコールを使い、ＨＯ（Ｃ Ｉ−ｒＲｌ　ｂＮＨ２匹Ｈ０１Ｃ皿）ｂＮＨＣＨ２ｆｃ）１２Ｎｌ（ＣＨ２）、 ＣＨ２Ｎｆ（２インドアセトアミドでアルキル化して、ターシャリ−アミンを生 成するが、これは、ケト基の減少と、アラルキル　ハロカルボキシアル牛しンを 用いたアルキル化がなされるものである。その後、アシル化および水素化触媒に よって、前述したように、要求化合物を得ることができる。

本発明における２つの好適な化合物の合成ルートを、以下に述べ、下記のスキー ムＩＩに図示する（化合物の符号は例として付けたものである。）。

特に、配位子上上は、クロロプロパツールとベンジルブロモアセテートを用ＬＸ たジエチレントリアミンのアルキル化によって得られ、さらにミリストイル　ク ロライドと水素化触媒を用いたアシル化がなされる。配位子１立を用意するため に、インドアセトアミドを泪いたアミノアルコール１２のアルキル化を行って、 ボランの減少とペンジルシロモアセテートで処理することにによって、中間物↓ 丸を得るようになる。続いて、ミリストイル　クロライドと水素化触媒を用いて 化合物１土をアシル化して、化合物上１を得る。

コントラスト向上剤は、常磁性金属イオン、反磁性金属イオン、強磁性金属イオ ンあるいはＸ線吸収性金属イオンを有する数々の基から選ばれた金属イオンを含 んでいる。

本発明の試薬中に使用されＮＭＲやＭＨＩに好適な金属イオンは、常磁性金属イ オンである。それは、このタイプの金属イオンが、一般に、この試薬が取り込− まれた哺乳動物群中の水分子の緩和効果を向上させる働きを有するものであり、 また一般に、これら畷乳動物群のコントラストを高めることとなるからである。

常磁性の金属イオンとは、定義に従えば、不対電子を運ぶ金属イオンである。

この点では、強磁性の金属イオンを使用することもできる。これは、中間磁性モ ーメントが共通の万態に自発的に配向する金属イオンを有している。

また、反磁性の金属イオンも使用してよい。これは、不対電子を運搬しない金属 イオンである。これらの金属イオンそのものの位置は、磁力線に対して右方向で あり、例えば、アルカリ土類金属イオン（元素１１Ｍ１ＭのＩＩＡＭ＞と、アル カリ金属イオン（元素周期表のＩＡ族）とを含んでいる。好適なアルカリ土類金 属イオンは、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムであり 、また好適なアルカイ金属イオンは、リチウム、ナトリウムおよびカリウムであ る・好適な常磁性の金属イオンは、特にガドリニウム等を含む原子番号５７−７ ０の金属イオンを含む元素周期表のランタニド族の金属イオンと、特に銅、ニッ ケル、マグネシウム、鉄およびクロミウムを含む原子番号２Ｘ−２９および４２ −４４の金属イオンを有している。さらに、金属イオンが二価あるいは三価の適 当なイオンであることが好ましい。例えば、クロミウム（Ｉｌｌ）　、マグネシ ウム（！１）、鉄（Ｉｌｌ）　、鉄（ＩＩ）　、コバルト（ＩＩ）　、ニッケル （ｏ）　、ＩＩ（目）、プラセオジミウム（■目）、ネオジム（Ｉｌｌ）　、サ マリウム（Ｉｌｌ）およびイツトリウム（ＩＨ）などである。特に強い磁性モー メントを育していることから、ガドリニウム（Ｉｌｌ）　＋テルビウム（Ｉｌｌ ）　、ノスブロシウム（ＩＩり　、ホルミワム（Ｉｌｌ）およびエルビウム（Ｉ ｌｌ）が好適である。

本発明にしたがう試薬をＸｌｌ！ｌ断に使用する場合には、金属イオンは、十分 な七トンなど）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジ メ、−の場合、それぞれの錯体形成酸ラブカルは、金属イオンをもたらす、Ｍ体 形酸相時間を変えることができるような量である。または、シフト試薬の場合に は、うための磁化の実験的反転−回復）を得るために翼なるパラメータを選枳す ることの相対的技術的な可能性は、この方法の重要性を示している。

ＮＭＲの詳細な説明と、診断上の分析における適切なパラメータを選ぶことの１ ！！論的考察が、Ｕ、Ｓ、特許Ｎｏ、４，７４９，５６０に書かれている。これ は、例えば、すでに確立された技術にしたがりて行われるＣＡＴスキャン、Ｘ線 映像分析、そして超音波診断を参考にして具体的に記章したものである。

さらに、現行の診断上の分析方法によれば、組織特異性あるいは器官特異性の診 断分析を行うことも可能である。例えば、対象となるコントラスト向上剤は、器 官特異性および組織特異性を有している。特に、これらの試薬が脂肪親和性特性 を示すことから、心筋！Ｉｌｌに対して、ｆＩ４．ｔば両者に異なった分布を有 している。このコントラスト向上剤は、前述したようにそれ目前特異性を示す分 子と結合した場合に、さらに特異性が得られる。現行の方法のバリエージ１ンは 、すべて、本発明によって達成される。

現行のコントラスト剤は、製薬上の組成物ととして、フントラストを向上させる 量だけ、生物群に投薬される。製薬組成物には、製薬的に容認されるキャリア　 。

とともに、本発明にしたがうコントラスト剤が、コントラストを向上させるだけ の適用量含有されている。この組成物は、経口、静脈注射（可溶の場合）、筋肉 注射、鼻腔、皮肉、皮下注射、腸管外、腸溶性、その他の周知の方法によって投 薬することが可能である。投薬の方法に拠っては、この製ＪＩ！Ｉｌ成物には、 ｇ＆護コーティングが必要である。

注入使用に適した製薬上の形態は、滅菌した水溶液あるいは分散液、さらに即座 にこの溶液や分散液を作ることのできるＪｌ！ｍパウダーである。これらすべて の場合において、最終的な溶液は、無菌であることと液体であることが必要であ る。代表的なキャリアは、溶媒あるいは分散媒体、例えば水、緩衝水溶液（すな わち生体Ｊ合成ＪｌｉＮ）　、エタノール、ポリオール（グリコール、プロピレ ングリコール、ポリエチレングリコール、その他）、これらの適当な混合液、表 面活性剤あるいは野菜油などを含んでいる。滅菌処理は、いくつかの認可された 技術によってなされろ。この技術は、抗菌性あるいは抗真菌性の試薬、例えばパ ラベン、クロロブタノール、フェノール、ノルビン酸、チメロサール、その他を 添加することを含んでいるが、これに限定されるものではない。さらに、砂目や 基体ナトリウムなどの等浸透圧の試薬が、この組成物中に混合されてもよい。

コントラスト剤を含有した１１．１ｍｌ注入ｍ液の生成は、これらの試薬を必要 な童だけ、前記に列挙したような種々の成分を含有した適当な溶媒に混合するこ とによってなされ、次いで滅菌処理、好ましくはフィルター滅菌される。ｍ、！ １パウダーを得るためには、前記溶液を、必要に応じて、真空乾燥あるいは凍結 乾燥する。

コントラスト剤を、経口的に投薬する場合には、コントラスト剤の効果的適用量 を含む製薬組成物に、さらに不活性の希釈液や、食べられる固体キャリアなどを 、堅いまたは柔らかいゼラチンカプセルに入れて、錠剤に圧縮して、またはエレ キシール、サスベンジ穿ン、シロップその他に入れて、服用してもよい。

このようにして、コントラスト剤には、便利で効果的な投薬ができるように、そ の製薬上効果ある量に、コントラスト向上を図れる程度の適用量の製薬上認可さ れたキャリアが混合される。これらの量は、リフドル当りコントラスト剤１ｍｏ ｆに対して約１μｍｏ１が好ましく、約０．００１−５ｍｍｏｌ／ｋＨの体重に 対して御飯投薬される。好ましい組成は、ＮＭＲ診断の場合、約０．００１〜５ ｍｍｏｌ／ｋｇｓ特に約０．００５−０．５ａ＋ｍｏｌ／）ｃｇの範囲に、ｘｍ ＊断の場合には、約０．１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲、また超音波診断の場合に は、約０．１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲に、それぞれコントラスト剤の効果的な 適用量を提供する。

ここで使用され製薬上認可されているキャリアには、溶媒、分散媒体、ツーティ ノブ、抗菌性および抗真菌性の薬剤、等浸透圧の薬剤などが、いくつかあるいは すべて含まれている。これらの媒体や薬剤の使用は、従来技術においてもよ（知 られている。

以下、本発明の実施例を示す。

Ｋ立五上 区且乱り話ユ広 融点は、Ｇａ　Ｉ　Ｉ　ｅｎｈａｍｐ融点装置を用いてオーブンキャビラリーで 測定し、逆補正した。中間体を確認し生成物を同定するための高共鳴プロトンＮ ＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＭ−３６０装置で記録したｔ、　ＭｅａＳ 　ｉ　（ＣＤＣｌ２．ＤＭＳＯ−ｄ６）あるいは３−（トリメチルノリル）−プ ロピオニック−２，２，３，３−ｄａ酸、ナトリウム塩（ＴＳＰ）（Ｄ２０）を 、内部標準として使用したａ　：化学シフト（ｉｎ　ｐＩ）ｒｆｌ）は、多重ピ ークに沿って表示した。；の多重度；ｂｒ、ブロード；ｍ、多重線：ｔ、三重線 ；ｄ、二重線；ｓ、単線。

元素分析は、Ａｔ１ａｎｔｉｃ　Ｍｉｃｒｏｌａｂ　Ｉｎｃ、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ 、Ｇａによ７て行った。

寒五匠ｌ Ａ、　−ビス　ベンジルオキシカルボ二ルメチル　−プロモアセトアミドエエエ が　ノベンジル　イミノジアセテート（９，７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）とトリエ チルアミン（４−０５ｇ、Ｏ−０４ｍｏｌ）を四塩化炭素３０ｒｎｌに溶解した 溶液を、四塩化炭素２０ｍ１中にブロモアセチル　クロライド（８，８８１１， Ｏ。

（１４４ｍｏｌ）を溶解した溶液中に、０℃で滴下しながら添加し、３０分蘭撹 拌を続けた。水を加えた後、有機層を、飽和−ＮａＨＣＯ３溶液と飽和−塩水で 洗って、Ｍｇ５Ｏａで乾燥させ、減圧下で濾過、回収した。残渣を、閃光カラム クロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　（ａ：ｌ）］で精製 したところ、化合物上が＋２．６６ｇ（９４％）回収できた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ２）：６３．８６　（ｓ、２Ｈ）、４．２５　（ｓ、２Ｈ）、５．１５　（ｓ、 ２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．３−７．５　（ｍ、ｌ０Ｈ）。

Ｂ、ｕリストイルオキシエチル　−Ｕ−ペンジルオキシー力ルポニルオキ／エチ ル　−ＮＮ−ビスｒＮ”　Ｎ”−ビス　ベンジルオ牛ジカルボニルメチル　アセ トアミド　−−エ　ンノアミン　：Ｎ、Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）− エチレンジアミン（０，８ｇ、０．００５４ｍｏ　ｌ）とトリエチルアミン（１ ，２７ｇ、０．０１２ｍｏ＋）を５ｍｌのＤＭＦに＠＆濁させたサスベンジ１ン を、ブロモ化合物１　（５，２１ｇ、　０．０１２ｍｏ　ｌ）をＤＭＦ５ｍｌに 溶解した溶液で、０℃で処理し、室温で２時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔ ＯＡｃと有機溶媒で希釈し、０．５Ｎ−ＭＣＩと０．５ＮＮａＯＨと飽和塩水で 洗った。有機層は、減圧下で回収し、精製することなしに、次の段階で使用する べきアルキル化中間体ｌを得た。化合物ｌとＤＭＡＰ　（０，８６ｇ、０．００ ７ｍｏｌ）をｌｏｍｌの無水ＴＨＦに溶解した溶液に、ペンノルクロロホルメー ト（１，２ｇ、０．００７ｍｏＩンを５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した溶液を、０ ℃で滴下しながら加え、同じ′ｍ度で１時間、室温で２時間、撹拌を続けた。次 に、反応混合物を、ＤＭＡＰ　（０，８６ｇ、０．００７ｍｏ　ｌ）を１０ｍ１ の無水ＴＨＦに溶解した溶液で処理し、続いて、ミリストイルクロライド（１， ６１ｇ、０．００６５ｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解した溶液を滴下して加えた。

反応混合物を、室温で一昼夜撹拌した後、そへ反応混合物を、クロロホルムで希 釈し、有機層を、飽和塩水で洗った。溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ：メタ ノール（１６：４：１）を用いたシリカゲルカラムを通して精製し、化合物ｌを ３．１７ｇ（４９％）得た。ｒＩＩＭＲ（ＣＤＣ１３）：　Ｌｏ、８８　（ｔ、 ３Ｈ）。

１．２４　（ｓ、２０Ｈ）、１．５−１．７　（ｍ、４Ｈ）、２２３　（ｔ、２ Ｈ）、２．６１　（ｓ、４Ｈ）、２．７１　（ｔ、２Ｈ）、２．７６　（ｔ、２ Ｈ）、３．４０　（ｓ、２Ｈ）、３．４１　（ｓ、２Ｈ）、４．０３　（ｔ、２ Ｈ）、４．１１　（ｔ、２Ｈ）、４．１６　（ｓ、４Ｈ）、４．３８　（Ｓ、２ Ｈ）、４．４１　（ｓ、２Ｈ）、５．１−５．２　（ｒｎ、ＩＱＨ）、７．２− ７．４　（ｍ、２５Ｈ）。

Ｃ，ｍスト　ルオキシエ　ル　＝　１−　−ヒドロ牟シエ　ルーＮ　Ｎ’　−ビ ス　１　２−ビス　カルポキシメ　ル　アセトアミド　＝１２−工　ンジアミン 　：　化合物ｌ（２，１５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノールに溶 解した溶液を、炭素に対して１０％のパラジウムを用いて、４５ｐｓ＋で一昼夜 水素化処理した。反応混合物を濾過し、減圧下で回収した。残渣を、エタノール から再結晶して、化合物１を０．９２ｇ（７３％）得た。ＮＭＲ−（Ｄ２０中２ ０％に２ＣＯ３）：＋５０．８８　（ｔ、３Ｈ）、１．２８　（ｔ＋ｒ　ｓ、２ ０Ｈ）、１．５−１．７　（ｍ、２Ｈ）　、２．３６　（ｔ、２Ｈ）　、２．５ −３０　（ｍ、８Ｈ）、３．４−３．５　（ｍ、４Ｈ）、３．６４　（ｔ、２Ｈ ）、３．９０（２，６Ｈ）、４．２０　（Ｓ、４Ｈ）。

Ｋ且匹１ ＾−Ｎ１−ビス　−ミ１スト　ルオキシエチル　−Ｎ　Ｎ１−ビス　Ｎ−」ユニ 炙り聾ヱ豫す土ＬＬ乞二シビま旦１１じ±凡二Ｌ」ニョユヒ　化合物ｌとＤＭＡ Ｐ　（１，５５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を２５ｍ１の無水ＴＨＦに溶解した溶液 を、ミリストイルクロライド（３，２１ｇ、０．０１３ｍｏｆ）を１５ｍ１の無 水ＴＨＦに溶解した溶液で処理し、その溶液を、室温で一昼夜撹拌した。混合物 を、クロロホルムと水で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和塩水 で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥させ、減圧下で濾過、回収した。精製［シリカ ゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　（２：　１）］　を行って、化合物上を４．５５ ｇ（６６％）得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：Ｌｏ、ａｓ　（ｔ、５ｒ−ｒ）　、 １．２５　（ｂｒｓ、４０Ｈ）、１．５６　（ｔ、４Ｈ）、２．２４　（ｔ、４ Ｈ）、２．６２　（ｓ、４Ｈ）、２．７２　（ｔ、ａＨ）、３．４１　（ｓ、４ Ｈ）、４．０５　（ｔ、４Ｈ）、４．１８　（ｓ、４Ｈ）、４．４３　（Ｓ、４ Ｈ）、５．１２（ｓ、４Ｈ）、５．１５　（ｓ、４Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、 ２０Ｈ）。

Ｂ、Ｎ′　−ビス　２−ミ１スト　ル　牛ンエ　ル　−１−ビスＩＩ　Ｎ１１− ビス　カルボキシメチル　アセトアミド　−！　２−エ　ンジアミンｉｉＬ：　 これは、化合物ｌを得る際に採用された類似の方法によ７て得られた。こうして 、化合物４　（２，２８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、実施例２Ｃで採用したのと 同じ条件下で触媒作用的に水素化処理したところ、化合物ｌを１．１５　ｇ（７ ０％）得た。ＮＭＲ（Ｄ２０中２０％に２ＣＯ３）：　Ｌｏ、８８　（ｔ、６Ｈ ）。

１．２９　（ｂｒｓ、４０Ｈ）、１．５−１．７　（ｍ、４Ｍ）、２．３８　（ ｔ、４Ｈ）、２．７−３．１　（ｍ、８Ｈ）、３．５２　（ｂｒｓ、４Ｈ）　、 ３．９１　（ｂｒｓ、８Ｈ）、４．２０　（ｔ、４Ｈ）。

爽五■土 ４．０３ｇ、（１，０２５ｍｏ＋）　［Ｔｉｍａｋｏｖａ、　Ｌ、　Ｍ、旦ａ１ ．　（１９７７）Ｚｈ　０ｂｓｈ　Ｋｈｉ匹、１二：６９１］　と、トリエチル アミン（１２，６５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を３５ｒｒ＋ｌのＤＭＦに溶解した 溶液を、ベンジルブロモアセテート（２８，６４ｇ、０．１２５ｍｏりを２５ｍ １のＤＭＦに溶解１．た溶液に、低温（０”Ｃ）で滴辛しながら、１時間の間で 加えた。得られた混合物を・室温で一昼夜撹拌１−た。ＥｔＯＡｃと水の混合物 を分離した後、有機層を飽和塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過 、回収した。残渣は、溶離剤としてＥ　ｔＯＡｃ　：ヘキづンク３　：　１）を 使用したシリカゲルカラムを通して精製し、化合物ｌを１１６ｇ（４６％）４た 。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：Ｌｌ。

５−１．７　（ｍ、２Ｈ）、２．６−２．９　（ｍ、ｌ０Ｈ）、３．３８　（ｓ 、２Ｈ）。

３．４７　（ｓ、２Ｈ）、３．６０　（ｓ、４Ｈ）、３．７０　（ｔ、２Ｈ）、 ４．８８　（ｂｒｓ、ＩＨ）、５．０９（ｓ、２夏（）、５．１０（ｓ、４Ｈ） 、５．１１（ｓ。

２Ｈ）、７．３３　（Ｓ、２０Ｈ）。

チルｉ（１，１３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０，１８ｇ、１． ８ｍｎｏ　ｌ）　を７ｍｌの四塩化炭素に溶解した溶液に、ミリストイルクロラ イド（０，４５ｇ、１．８ｃｎｍｏｌ）を１０ｍ１の四塩化炭素に溶解した溶液 を、０℃で加、え、その溶液を室温で一昼夜撹拌した。ＣＣ１４Ｊｉは、飽和塩 水で洗って回収した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー［ヘキサン：　Ｅ ｔＯＡｃ　（２：　１）］で精製し、化合物ＬＬを０．８３ｇ（５７％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：ＬＯ，８ｇ　（ｔ、３Ｈ）　、１２５　（ｂｒｓ、２０ Ｈ）、１．５−１．８　（ｍ、４Ｈ）、２．２５　（ｔ、２Ｈ）、２．５−３． ０　（ｍ、８Ｈ）、３．３９　（ｓ、２Ｈ）、３．４５　（ｓ、２）１）、３． ６１　（ｓ、４Ｈ）、４．０４　（ｔ、２Ｈ）、５．１０　（ｓ、８）［）、７ ．３３　（ｂｒｓ、２０Ｈ）。

Ｃ６Ｌ＝　−ミ「スト　ルオキシブロピル　ジエ　レフト１アミン−ＮＮ９　Ｎ ”−一トーアセ　クアシ　ド　１１　：　ベンジルエステル１１（０，７３ｇ、 ０．７６ｍｍｏ　ｌ）をｌｏｍｌのＥｔＯＨに溶解した溶液を、ｌＯ％ｐｄ／ｃ 　（ｏ、１　ｇ）で、４５ｐｓ　ｉで一昼夜水素化処理した。残渣を、ＥｔＯＨ から再結晶して、目的の化合物り上を０．１９　ｇ　（４１，６％）得た。Ｎ、 ＭＲ（Ｄ２０中２０％に２ＣＯ３）　：６０．８８　（ｔ、　３Ｈ）　、　１． ２７　（ｂｒｓ、　２０Ｈ）、１．５６　（ｍ、２Ｈ）、１．８３　（ｍ、２Ｈ ）、２．３４　（ｔ、２Ｈ）、２゜５−２．８　（ｍ、１０Ｈ）　、３．０−３ ．３　（ｍ、８Ｈ）、４．０９　（ｔ、２Ｈ）。

天上ぽ１５ Ａ、Ｊ−ヒドロキシプロピル　−イミ／ノアセトアミド　Ｉ３　：　３−アミノ −１−プロパツール（１，８８ｇ、０．０２５ｍｏ　ｌ）とトリエチルアミン（ ６，３３ｇ、０．０６３ｍｏ＋）を２０ｍ１の無水アセトニトリルに溶解した溶 液を、イオドアセトアミド（９，７１ｇ、０．０５３ｍｏ　１）を３５ｍ１の無 水アセトニトリルに懸濁したサスベンジ１ンに、０℃で加え、その溶液を０℃で １時間、続いて室温で一昼夜撹拌した。反応混合物中の固体分を回収し、加熱ク ロロホルムで洗って、ＴＨＦから再結晶したところ、化合物上止を２．６９ｇ（ ５７％）得た。ＮＭＲ（Ｄ２０）：　６１．７−１．８　（ｍ、２Ｈ）、２．６ ７　（ｔ、２Ｈ）、３．２９　（ｓ、４Ｈ）、３．６５　（ｔ、２Ｈ）。

アミド１３　（２，５１８ｇ、０．０１３３ｍｏｆ）を５０ｍ１の無水ＴＨＦに 懸濁させたサスベンジ１ンに、ＢＨ３ＴＨＦ１３０ｍｌを、０℃で滴下して添加 し、その混合物を一昼夜撹拌した。反応混合物に、メタノール（２０ｍｌ）を０ ℃で加えた。溶媒を揮発させた後、残渣をメタノールに溶解して、ＭＣＩガスを 飽和させ、続いてこの反応混合物を２時間リフラプクスした。メタノールを２５ ｍ１のＤＭＦに置換した後に得られた残渣を、Ｅｔ３Ｎ　（１５ｍ１）で処理し 、固体分を濾過した。濾過分を、ベンジルブロモアセテ−）　（１５，２３ｇ、 ０．０６６５ｍｏｌ）を１５ｍ１のＤＭＦに溶解した溶液に０℃で加え、−昼夜 撹拌した。

反応混合物を、ＥｔＯＡｃと有機溶媒で希釈し、飽和塩水で洗い、Ｍｇ５ｏ４で 乾燥させ、減圧下で濾過、回収した。溶離剤としてＣＨＣｌ３：メタノール（１ ５：１）を使用したシリカゲルカラムを通して精製し、化合物り土を４．９８　 ｇ（５０％）得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ）：６１．５−１．６　（ｍ、２Ｈ）、 ２．４−２．６　（ｍ、６Ｈ）、２．８５　（ｔ、４Ｈ）　、３．６０　（ｓ、 ８Ｈ）、３．６７−（ｔ、２Ｈ）　、５．１１　（ｓ、８１（）、７．２−７． ４　（ｍ、２０Ｈ）。

Ｃ０Ｎ−３−ミリストイルオキシプロピル　−ＮＮ−ビス　２−　Ｎ１３−ビス 　ペンジルオキシ力ルポニルメチル　ニドτ口　エチル　アミノ　１江：　化合 物上は、前述の化合物り土（実施例４Ｂを参照）から始めて化合物上１を得たの と同様の方法によって、用意した。こうして、化合物１４（１５１ｇ、２ｍｍｏ 　＋　）から、化合物１−をＱ、９８ｇ（５１％）得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ：Ｌｏ、８８ｇ　（ｔ、３Ｈ）、１．２５　（ｂｒｓ、２０Ｈ）、１．６−１． ８　（ｍ、４Ｈ）、２．２６　（ｔ、２Ｈ）、２．４−２．９　（ｍ、ｌ０Ｈ） 、３゜５６　（ｓ、８Ｈ）、４．０１　（ｔ、２Ｈ）、５−１２　（ｓ、８Ｈ） 、７．３−７．４（０１，２０Ｈ）。

化合物Ｌｉ（実施例４Ｃを参照）から化合物り上を得た方法にしたがって、化合 物上ｌから、白色固体の化合物Ｕを０．３１ｇ（６７％）得た。ＮＭＲ（Ｄ２０ 中に２０％に２ＣＯｓ）：Ｌｏ、８８　（ｔ、３Ｈ）、１．２８　（ｂｒｓ、２ ０Ｈ）。

１．５−１．７　（ｍ、２Ｈ）、１．８−２−０　（ｍ、２Ｈ）、２．３６　（ ｔ、２Ｈ）、２．５−１９　（ｍ、１０Ｈ）、３．１−３．４　（ｍ、８Ｈ）、 ４．１　（ｔ、２Ｈ）。

！五匠ｌ ム　お　の　エ（舅■虹Ωｌ炙 目的化合物１およびｌのＧｄ錯体は、ＫａｂａＬｋａ、ｅｔ　Ｓ上に記載の方法 にしたがって生成した。こうして、（、ｄｃ１３　６Ｈ２０（０，３９ｇ、１． ０５ｍｍｏｌ）を２ｍｌの蒸留水に溶解した溶液を、化合物５　（０，４９４ｇ 、０．７ｍｍｏ　！　）を２５ｍ１ピリジンに溶解した溶液に滴下して加え、室 温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を完全に除去し、残渣を蒸留水に懸濁させ て、過剰のＧ（ＩＣｌ３を移行させた。水中の固体分を、濾過して回収し、真空 下で乾燥し、Ｃｄ錯体化合物１を０．６２６ｇ（９６％）得た。分析した結果、 計算値は、Ｃ３２Ｈ５３Ｎ４０１３Ｇｄ　４Ｈ２０：Ｃ，４１，２８；Ｈ，６， ６０；Ｎ、６．０２であった。理論値は、Ｃ，４１，２１，Ｈ２Ｓ、４６　；　 Ｎ、　５．８１である。

同様に、化合物６　（０，６４１ｇ、０．７ｍｍｏ　ｌ）から、Ｇｄｑ体化合物 １を０．７０６ｇ（９１％）得た。分析した結果、計３１値は、Ｃ４８Ｈ７９Ｎ ４０１４Ｇｄ２Ｈ２０：　Ｃ，４９，９８；　Ｈ１７，５７；Ｎ、５．０７であ った。理論値は、Ｃ１４９，８９；Ｈ，７，６５，Ｎ、５．０Ｏｒある。

宜ｍ 化合物上上および上ｌのＧｄ錯体を、実施例６と同様に合成した。

爽胤匠ｌ ｄ　お　の１ポソームへの□＆ リポソームは、Ｋａｂａｌｋａ　ｅｔ　ａｌ、に記載の方法によって合成し、Ｇ ｒａｎｔ、ｅ工　ａｌ、　の方法に従って、すなわちＧｄ錯体１の４．７ｍｇ。

あるいはＧｄ錯体ｌの５．６ｍｇいずれかか、２ｍｇのコレステロールおよび２ ０ｍｇの卵しンチン（りＣ１１０ホルム中に２０ｍｇ、／ｍｌ、モル比１：１： ５．Ａｖａｎｔｉ　Ｃｏ、）を、クロロホルムとメタノール（２：　１）混合液 ８ｍｌ中に混合することにより、修飾した。Ｎ２ガスをこの混合物中に吹き込ん で、溶媒を除去した。残渣を、真空下で２日間乾燥させた。結果得られた乾燥脂 質を、５ｍｌの０．９％塩水溶液（ｐＨ７，０）に！Ｌ！ｌ濁させて、Ｇｄ錯体 の１ｍＭ溶液を得た。このサスベンジ１ンを、４℃で２時間超音波処理した。極 小の探針を有する超音波装置１Ｂｒａｎｓｏｎ　Ｍｏｄｅｌ　Ｗ−３５０を、周 波数モード（５０％周期）３で出力調整して、使用した。続いて、リポソームを 、超音波処理用の探針チブプによって生成したチタン粒子を除去するために、４ ℃で３０分間、回転数２０００ｒｐｍで遠心分離した。緩和測定用には、リポソ ームの上演溶液を使用した。

実去りＬＬ 五ｙＪ」口ｍ１足 Ｉ　ＢＭ　ＰＣ−１０（１０ＭＨｚ、　０．２３７）とＩ　ＢＭ　ＰＣ−２０（ ，２０ＭＨｚ、０．４７７）の多スペクトル感応性ＮＭＲ装置で、それぞれの錯 体の濃度（０，２−１，０ｍＭ）の関数としてのプロトンＮＭＲの緩和速度（１ ／Ｔｔ）を測定するために、配位子としての化合物ｉ、　ｉ、ｌ上および旦とＧ ｄ３＋とのｌ：１錯体を、ｐＨ７，０で使用した。１　／Ｔｉ測定は、４０℃の 探針温度で行つた。２つの連続する１／Ｔ１の測定値の平均は、最終緩和速度と して測定される。１／Ｔ１ｖｓ［Ｇｄ錯体］の傾きから、それぞれの錯体の緩和 が決定される。

結果得られた緩和特性を、表１に示した。錯体ｌおよびｉの緩和特性は、Ｇｄ（ ＥＤＴＡ）とＧｄ　（ＤＴＰＡ）のそれより十分に太き（、非錯体ＧｄＢ十アニ オン［Ｌａｕｆｆｅｒ、Ｒ，Ｂ、１工　１上、（１９８５）　ｅ　ｏｎｎ土工　 ：　１１　；Ｋｏｅｎｌｇ、　Ｓ、　Ｈ，旦ａ１．　（１９８４）ａ　ｏ　ｅｄ 、ｌ：４９６］のそれに類似している。しかし、錯体上上およびＬＬの緩和特性 は、Ｇｄ　（ＥＤＴＡ）とＧｄ　（ＤＴＰＡ）のそれに類似している。化合物ｌ およびｌの緩和特性は、磁場の増加に伴って０．２３　ＴからＱ、４７Ｔまで増 加したのに対して、化合物ＬＬおよびユ玉の緩和特性は、減少した。錯体ｌと１ は、リポソームに結合されて、両磁場における緩和特性の５１〜８６％の増加が 認められた。

表１ （Ｌ２３Ｔ　０−４７Ｔ ５＋すＴＸ１ソーム　１７．９　２５−４６＋リホ０ソーム　１７．０　２Ｃ８ 要約書 診断上の映像分析のための脂肪親和性コントラスト剤錯体形成酸あるいはその塩 と、原子番号２１〜２９．４２〜４４．５７〜８３のうち少なくとも一つの金属 イオンを含むコントラスト向上剤であって、下記イヒ学式 で表され、ＭＲ１分析、ＮＭＲ分析、Ｘ線映像分析ある（１１１超音波分析Ｃ， ：好適に使用される。

国際調査報告 １１１ｍ−−＾ｍ−ｍ−ｍ、　Ｐ：Ｔ／ＵＳ９１１０１６３３

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．錯体形成酸あるいはその塩と、原子番号２１から２９．４２から４４，また は５７から８３の元素のうち少なくとも一つの金属イオンを含むコントラスト向 上剤であって、下記化学式； ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、ａは０から５；ｂは１から５；ａとｂはそれぞれ同じでも異なってもよ い；各Ｒは水素、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン、低級アルコキシ基、アリ ル基あるいは低級アラルキル基であり；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４あるいはＸのう ち少なくとも一つは、化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表され、Ｒ５が炭素原子数６から３０個の飽和あるいは不飽和炭化水素鎖であ り：Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４あるいはＸの他のものは水素、水酸基、−ＣＯＯＲ ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８あるいはキレート形成部であり、Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は 同じでも異なってもよく、水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級カル ボキシアルキレンあるいはキレート形成部であることを特徴とするコントラスト 向上剤。
2. ２．Ｒ５が低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基あるいはハロゲンで置換 された炭化水素鎖であることを特徴とする請求項１に記載のコントラスト向上剤 。
3. ３．Ｒ５が炭素原子数６から３０個の飽和アルキル鎖であることを特徴とする請 求項１に記載のコントラスト向上剤。
4. ４．Ｒが水素、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４がＣＯＯＲ６、Ｒ６が水素、ＸとＲ１がＣ ＯＯＲ６あるいは▲数式、化学式、表等があります▼であることを特徴とする請 求項１ないし３に記載のコントラスト向上剤。
5. ５．Ｒ１が▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ２とＲ４が−ＣＯＮＲ７Ｒ８、 Ｒ３が水酸基、Ｒ７とＲ８が低級カルボキシアルキレンであごことを特徴とする 請求項１に記載のコントラスト向上剤。
6. ６．８が０であることを特徴とする請求項６に記載のコントラスト向上剤。
7. ７．Ｒ１とＲ３が▲数式、化学式、表等があります▼であることを特徴とする請 求項１に記載のコントラスト向上剤。
8. ８．Ｒが水素、Ｒ２とＲ４がＣＯＯＲ６、Ｒ６が水素であることを特徴とする請 求項７に記載のコントラスト向上剤。
9. ９．Ｒが水素、Ｒ２とＲ４が−ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｒ７とＲ８が低級カルボキシア ルキレンであることを特徴とする請求項７に記載のコントラスト向上剤。
10. １０．ａが０であることを特徴とする請求第８または９に記載のコントラスト向 上剤。
11. １１．錯体形成酸が、Ｎ−（２−ミリストイルオキシエチル）−Ｎ−（２−ヒド ロキシエチル）−Ｎ，Ｎ′−ビス［Ｎ′′，Ｎ′′−ビス（カルボキシメチル） アセトアミド］−１，２−エタンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ミリストイル オキシエチル）−Ｎ，Ｎ′−ビス［Ｎ′′，Ｎ′′−ビス（カルボキシメチル） アセトアミド］−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−ミリストイルオキシプロ ピル）ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′−テトラアセチックア シッド、あるいはＮ−（３−ミリストイルオキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ビス［２ −［Ｎ′，Ｎ′−ビス（カルボキシメチル）ニトリロ］エチル］アミンであるこ とを特徴とする請求項１に記載のコントラスト向上剤。
12. １２．コントラスト向上剤が生体分子と結合するものであることを特徴とする請 求項１ないし１１に記載のコントラスト向上剤。
13. １３．生体分子が、ホルモン、プロスタグランジン、ステロイドホルモン、アミ ノ糖、ペプチド、プロテイン、リボソーム、プロテオリボソーム、脂質、アルブ ミンあるいは抗体であることを特徴とする請求項１２に記載のコントラスト向上 剤。
14. １４．コントラスト向上量が、診断するべき生物群キログラム当りの試薬の約０ ．００１ｍｍｏｌから約５ｍｍｏｌであることを特徴とする請求項１ないし１３ に記載のコントラスト向上剤。
15. １５．請求項１ないし１４に記載のコントラスト向上剤のコントラスト向上量を 生物群に投薬して、この生物群を診断上の映像分析に従わせることを含むことを 特徴とする診断上の映像分析のための方法。
16. １６．分析が、ＭＲＩ分析、ＮＭＲ分析、Ｘ線映像分析あるいは超音波分析であ ることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
17. １７．生物群が哺乳動物群であることを特徴とする請求項１５または１６に記載 の方法。
18. １８．ＭＲＩあるいはＮＭＲ分析が、前記対象群の組織に対して行われることを 特徴とする請求項１６に記載の方法。
19. １９．前記組織が心線組織であることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
20. ２０．製薬上認可されたキャリアと、請求項１ないし１４のコントラスト向上剤 とを含んでいることを特徴とする製薬組成物。
21. ２１．診断上の映像分析用の製薬組成物を生成する際に使用されることを特徴と する請求項１ないし１４に記載のコントラスト向上剤。