JPH05506862A

JPH05506862A - 環状および鎖状の治療用ペプチド

Info

Publication number: JPH05506862A
Application number: JP91509428A
Authority: JP
Inventors: コイ，デビッド・エイチ; キム，サン・ヒュク; モロー，ジャーク―ピーア
Original assignee: ジ・アドミニストレイターズ・オブ・ザ・トゥーラン・エデュケイショナル・ファンド; バイオメジャー，インコーポレイテッド
Priority date: 1990-05-09
Filing date: 1991-05-09
Publication date: 1993-10-07
Also published as: CA2081890A1; HU9203481D0; HUT62604A; EP0531342A4; WO1991017181A1; EP0531342A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】環状および鎖状の治療用ペプチド発明の背景本発明は、良性または悪性の組織の増殖の治療に有用なペプチドに関する。

両性ペプチドであるボンベシン、ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−＾ｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ− Ａｓｎ−（；ｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｂｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ −ＮＵ２［アナスタシ（Ａｎａｓｔａｓｉ）ら、エクスペリエンチア（Ｅ　ｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）　２ユニ１６６−１６７　（１９７１）］は、補乳動物のガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）　、例えばブタＧ　ＲＰ　、　ｌ１２Ｎ−Ａｌａ−ＰｒｏＪａｌ−ＳｅｒＪａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌ　ｙ−Ｇｌｙ−ＴｈｒＪａｌ− Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａ　ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ −■ｆｓ−Ｔｒｐ−Ａ１≠iａｌ−Ｇｌｙ− Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−１１ｅｔ−（ＮＵ２）（マクドナルド（ＭｃＤｏｎａｌｄ）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーンヨンズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、）　９旦：２２７−２３３　（１９７９））およびヒトＧＲＰ、■ＩＮ−Ｖａ１−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ− Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ| ＾ｒｇ−Ｇｌｙ− Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−ＡｌａＪａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（ＮＨｚ）と密接に関連している。ボンベシンは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む多数のヒト癌細胞系の成長因子であることが判明しており、ヒトの乳癌および前立腺癌中に発見されている（ハブマン（Ｈａｖｅ＋１ａｎ）ら編、リーセント・リザルツ・イン・キャンサー・リサーチ　ペプチド・ホルモン・イン・ラング・キャンサー（Ｒｅｃｅｎｔ　Ｒｅ５ｕｌｔｓ　ｆｎ　ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ　−Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ　Ｌｎ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ）　、スプリンガー舎ベアラーグ（Ｓ　ｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）　、ニューヨーク：１９８６）、これらの癌の多くは、ＧＲＰまたはボンベシンに関連したペプチドホルモンを分泌することが知られている。その結果、これらの癌の治療剤として、ボンベシンに対するアンタゴニストが提案されている。

クッチタ（Ｃｕｔｔｉｔｔａ）らは、ボンベシンに特異的なモノクローナル抗体が、インビボで、ヌードマウスに異種移植されたヒトの小細胞肺癌細胞系の成長を阻害することを証明した（クッチタ（（：　ｕｔｔｉｔｔａ）ら、キャンサー・サーベイ（Ｃａｎｃｅｒ　５ｕｒｖｅｙ）　４　：　７０７−７２７　（１９８５）　）。ザチャリ−（Ｚ　ａｃｈａｒｙ）およびローゼングルト（Ｒｏｚｅｎｇｕｒｔ）は、ボンベシンの有糸分裂作用に反応する３Ｔ３マウス繊維芽細胞において、サブスタンスＰアンタボニスｌ−（スバンチド（Ｓ　ｐａｎｔｉｄｅ）　）がボンベシンアンタゴニストとして作用することを観察した（ザチャリ− （、ｉ！、ａｃｈａｒｙ）ら、プロシーディングズ・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）　（ＵＳＡ）、８２ニア６１６−７６２０　（１９８５））　。ハインズエリアン（Ｈｅｉｎｚ−ＥｒＬａｎ）らは、ボンベシンの１２位のＨｌｓをＤ−Ｐｈｅで置換し、モルモットの膵臓からの分散させた線屑中にボンベシンアンタゴニスト活性を観察した（ハインズエリアン（Ｈｅｉｎｚ−Ｅｒｉａｎ）ら、アメリカン・ジャーナル・オン・フィジオロジ−（Ａｍ。

Ｊ、ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）２５２　：Ｇ４３９−Ｇ４４２　（１９８７））、　リビア−（Ｒｉｖｉｅｒ）は、分子内ジスルフィド架橋を導入することにより、ボンベシンの生物活性Ｃ−末端デカペプチドの配属自由度を制限することを指向した研究を報告した。しかしながら、リビア−（Ｒｉｖｉｅｒ）は、今のところこの修飾を有するボンベシンアナログはアンタゴニスト活性を全く示さないと言っている（リビア−（Ｒ１ｖｉｅｒ）ら、コンペティティブ・アンタゴニスト・オン・ペプチド・ホルモンズ（Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）　、アブストラクツ・オン・ジ・インターナショナル・シンポジウム・オン・ボンベシンライク・ペプチド・イン・ヘルス・アンド・ディシーズ（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅＩ　ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｂｏｍｂｅｓｉｎ−Ｌｉｋｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎ■ Ｄｉｓｅａｓｅ）　、Ｏ−７（Ｒｏｍｅ）　、イタリア（１９８７年１０月））。

ボンベシンは、ホルモンの放出および膵臓、胃および腸分泌および腸移動の刺激を含む、胃腸管に対する直接的または間接的な作用を示す。ボンベシンにより放出されるガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣＫ）は、正常な胃腸帖票の保持において、ならびに正常組織および腫瘍組織の成長増大において、役割を果たすことが示されている。ヌードマウスにおける異種移植されたヒトの結腸癌および胃癌の成長は、ガストリンの投与により刺激され、その後、セクレチンの添加により阻害され（タナケ（Ｔａｎａｋｅ）ら、１９８６、トカク・ジェイ・エクスプ・メト（Ｔｏｋａｋｕ　Ｊ、Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、１４８　：　４５９）　）　、また、ガストリン受容体を有するＭＣ−２６マウス結腸癌の成長は、ペンタガストリンで刺激され（ウィンセット（Ｗｉｎｓｅｔｔ）ら、１９８０、サージエリ−（Ｓｕｒｇｅｒｙ）　９９　：３０２）、ガストリン受容体アンタゴニストであるプロゲルミドにより阻害される（ビューチャンブ（Ｂ　ｅａｕｃｈａｍｐ）ら、１９８臥アナルズ・オン・サージエリ−（Ａｎｎ、Ｓｕｒｇ、）２０２　：　３０３）ｅボンベシンは、正常宿主膵臓の栄養剤および異種移植されたヒト膵臓腫瘍組織における成長阻害剤の双方として、同時に作用することが判明している（アレクサンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ）ら、１９８８、パンクリアズ（Ｐａｎｃｒｅａｓ）　３　：　２４７）。

略語（一般的でないもの）　。

シクロへキシル−＾１ａ＝Ｃ１１ｘ−Ａｌａ　（シクロへキシルアラニン）・　 ■２Ｈ，Ｃｃｕｔ　識別基Ｈ１ＣＣＵＩＤＣＨ２正、−ＣＨ−ω、Ｈ：ｐＧｌｕ−ＨｔＣ−−−ＣＨ−ＣＯＯＨ（ピログルタミン酸）；Ｅｌ、ＣＮＵＮ１ｅ＝ＨｔＮ−ＣＩｌ−ＣＯＯＨ（ノルロイシン）（ＣＨＪｓ−ＣＨｓＰａｌ＝３−ピリジル−アラニンＤ−Ｃｐａ　＝　Ｄ−パラークロローフェニルアラニンＨｙＰｒｏ＝ヒドロキシプロリンＮａｌ　＝ナフチルアラニン５ａｒ＝サルコンンＲ５−Ｐｈｅ＝ペンタ−フルオロ−フェニルアラニンＲ＝右（Ｄ）立体配置：Ｓ＝左（Ｌ）立体配置ニラセミ混合物＝ＲおよびＳの等量混合物１−メチル−Ｈｌｓ　；　３−メチル−Ｈ１ｓ＝ヒスチジンの１または３位の窒素上のメチル（ＣＨ３）基。

聞２−−四一−ＣＯＯＨ発明の概要本発明は、カルボキシ末端がトを残基で終結する天然に存在するペプチド　（ａ）リドリン（ｌｉｔｏｒｉｎ）　：　（ｂ）哺乳動物ＧＲＰ、二、−ｏメジンＢまたはニューロメジンＣの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域：および（Ｃ）両性ボンベシンの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域のうちの１つのアナログであり、式・Ｉ八〇Ｊ＋−＾２−Ａ５−＾４−Ａ５−＾６−＾７−Ａ８−＾９−Ｒ３［式中、Ａ０はＧｌｙ、　ｐＧｌｕ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、ＡｌａＳＶａｌ、　Ｇ１ｎ５ＡｓｎＳＬｅｕ、　Ｉｌｅ。

ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、ＸはＥｌ、　ＦＳＣｌ、Ｂｒ、　ＮＯ２、ＯＨ，Ｃ１ｌ、を示す）　、Ｔｒｐまたはβ−Ｎａｌのいずれか１のＤ−またはＬ−異性体を示すかまたは削除されている；Ａ１はｐＧｌｕＳＮｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式９式％ β−ＮａｌＳＣｙｓ、　Ｌｙｓのいずれか１のＤ−またはＬ−異性体を示すかまたは削除されている：Ａ２はＧｌｙ、　ｐＧｌｕ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、Ｘは■、ＦｌＣｌ、ＢｒＳＮｏｗ、０ ■またはＣＨｓを示す）、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、ＡｓｐＳＧｌｕＳＨｉｓ、　１ −メチル−Ｈｌｓ。

３−メチル−Ｈｌｓ、　Ｃｙｓ、、Ｌｙｓのいずれか１のＤ−またはＬ−異性体を示すかまたは削除されている：Ａ３はｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、ＸはＨ，Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯＩ、ＯＨまたはＣ１ｌ、を示す）、β−ＮａｌまたはＴｒｐのいずれか１のＤ−またはＬ− 異性体を示す：Ａ４はＡｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、＾ｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ｌｅｕ、　ｌ１ｅＳＮｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、Ｘは■、Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯＩ、０■またはＣ１１３を示す）、Ｔｒｐまたはβ− Ｎａｌを示す；Ａ５はＧｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　ＬｅｕＳＩｉｅＳＮｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、Ｘは■、Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯ２，０■またはＣ１！、を示す）　、Ｔｒｐ、　Ｔｈｒまたはβ−Ｎａｌを示す。

Ａ６は５ａｒＳＧｌｙまたは＾１ａ１Ｎ−メチルーＡｌａ１Ｖａｌ、Ｇｉｎ、＾５ｎＳＬｅｕ、　ｌ１ｅＳｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、Ｘは■、Ｆ、　ＣＬ　Ｂｒ、　ＮＯ２，０■またはＣＨ，を示す）　、ＴｒｐＳＣｙｓまたはβ−Ｎａｌのいずれか１のＤ−異性体を示す；Ａ７は１−メチル−Ｈｌｓ、　３−メチル−Ｈｌｓ、　ＨｉｓｌＬｙｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕを示す；Ａ８はＬｅｕＳＩｌｅ、　Ｖａｌ、Ｎ１ｅ１ａ−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、Ｘは■、Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ。

Ｎｏ２．０■またはＣ１＋、を示す）　、ＴｒｐＳＴｈｒ、β−Ｎａｌ、Ｌｙｓ１＾ｓｐ、　Ｇｌｕ％Ｃ１１ｘ−ＡｌａまたはＣｙｓを示す：ＡｏはＭｅｔ、　１ｌｅｔ−オキシド、Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、ＸはＨ，Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯ２，０ ■またはＣ１１，を示す）　、Ｔｒｐ、β−ＮａｌＳＣＩＬｘ−ＡｌａまたはＣｙｓのいずれか１のし一興性体を示す；Ｒ７およびＴ１２はそれぞれ独立して、Ｌｃ＋−＋ｚアルキル、Ｃ７，、□１０フェニルアルキル、Ｃ０ＥＩ　（、式中、Ｅ、はＣ１−２゜アルキル、Ｃ８−２゜アルケニル、Ｃ３−２゜アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１゜フェニルアルキルを示す）またはＣ１，”ＣＩ　２アンルを示し、Ｒ工およびＲ２は該ペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合している：ただし、Ｒ，またはＲ２の１つがＣＯＥ、である場合、他は■でなければならない、Ｒ３は■、Ｎ１１Ｉ２、Ｃｌ−１２アルキル、Ｃ７−ｒｏフェニルアルキルまたはＣ３−２゜ナフチルアルキル、ただし、ＡＯが存在する場合、ＡＩはｐＧｌｕとなり得ない；また、ＡＯまたはＡ１が存在する場合、Ａ２はｐＧｌｕとなり得ない；また、Ａｏが削除されＡＩがｐＧｌｕである場合、Ｒ，は■でＲ２はｐＧｌｕ中のイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならない：また、八〇が削除されておりＡ１がｐＧｌｕでない場合、Ａ１はＡ９に結合していてもよく、あるいは八〇およびＡ１が削除されておりＡ２がｐＧｌｕでない場合、Ａ２はＡ９に結合していてもよく、あるいはＡＯ。

Ａ１およびＡ２が削除されている場合、Ａ３は八〇に結合して環状ペプチドを形成することができる。また、ＡＯが削除されておりＡ１がＡｓｐまたはＧｌｕである場合、またはＡＯおよびＡ１が削除されておりＡ２がＡｓｐまたはＧｌｕである場合、Ａ１またはＡ２のいずれか一方はＡ７またはＡａ（ここにＡ７またはＡ８はＬｙｓ）と結合することができ、あるいは八〇が削除されており人工がＬｙｓであるかまたはＡＯおよびＡＩが削除されておりＡ２がＬｙｓである場合、ＡＩまたはＡ２のいずれか一方はＡ７またはＡ８（ここにＡ７またはＡ８はＡｓｐまたはＧｌｕ）と結合することができる。また、Ａ１またはＡ２のいずれか一方はＣｙｓであり得かつＡ８または八〇のいずれか一方とジスルフィド架橋により結合し得、Ａ８または八９のいずれか一方はＣｙｓであり得かつＡ１またはＡ２のいずれか一方とジスルフィド架橋により結合し得る；また、ＡｏおよびＡ】が削除されていてＡ６がＤ−Ａｌａである場合、Ａａ−ＡａはＬｅｕ−Ｍｅｔ− ＮＨ２であり得ない］で表される７〜１０個のアミノ酸残基を含む鎖状または環状の治療用ペプチドまたはその医薬上許容しつる塩で特徴づけられる。

前記一般式において、Ｒ１またはＲ７のいずれか一方が脂肪族の、芳香族のまたは親油性の基である場合、インビボの活性を長く維持でき、本発明の化合物の標的の組織への送達が促進される。

より好ましくは、前記一般式のアナログは、前記式中、ＡＯはｐＧｌｕ、　Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅまたは削除されており；Ａ１はｐＧｌｕ、　Ｄ−ＰｈｅＳＤ− Ａｌａ、　Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｃｐａ、　ｐ−Ａｓｎ、　Ｃｙｓまたは削除されており；Ａ２はｐＧｌｔ、、Ａｓｎ５Ｇｌｎ、　Ｈｉｓ、　１−メチル−［１ｉｓ、３− メチル−）（ｉｓ、　Ｃｙｓまたは削除されＡ６はＳａｒ、　Ｇｌｙ、　Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ　：Ａ７はｌ１ｉｓ　；Ａ８はＬｅｕ、　Ｐｈｅ、　Ｃｈｘ−ＡｌａまたはＣｙｓ　：Ａ９はＭｅｔ、　Ｌｅｕ、　ｌ１ｅＳＮｌｅＳＰｈｅまたはＣｙｓのいずれか１のし一異性体好ましいペプチドアナログとしては、例えば、以下のものが挙げられる。

ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａ、１ａ−Ｖａミニ−ＩＹ−１（１−５−Ｌａｕ− −ｕ−冊２　ｒＤ−Ｐｈｅ−Ｇ　１ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌ　ａ−Ｖａ　１−Ｇｌｙ− Ｈｉｓ　−Ｌａｕ−Ｌａｕ−’Ｎ’Ｈ，；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇ工ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ −ＶａＬ−ＧＩＹ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｍｅｔ−ｆｌ、　；Ｄ−Ｃｐａ＜１ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｍａｔ−Ｎ’Ｈ，；Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−）１ｉｓ−Ｌａｕ−Ｌａｕ−ＮＨ，；Ｄ−Ｐｈａ−Ｇ　１ｎ−Ｔｒｐ−Ａ　ｌ　ａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ　−Ｌａｕ−Ｌａｕ−Ｎｌ（、；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇ工ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｍｅｔ−Ｎ１（２７Ｄ−Ｐｈａ−Ｇ　１　ｎ −Ｔｒｐ−Ａ　ｌａ　−Ｖａ　ｌ−Ｄ−Ａｍ　ａ−Ｈｉｓ　−Ｐｈａ−Ｍｔ　４Ｈ２；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇ　１ｒｉ−Ｔｒｐ−Ａ　ｌ　ａ−Ｖａ　１−Ｄ−Ａｌａ　 −Ｈｌｓ　−Ｐｈｉ−Ｌａｕ−ＮＯ２：Ｄ−Ｐｈａ−Ｇ工ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ− Ｖａｌ−Ｇｌｙ４ｉｓ−Ｃ）ｌｘ−Ａｌａ−Ｌａｕ−！ｆ）Ｉ２；Ｄ−Ｐｈａ− Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅａ−Ｎｌｅ−ＮＨ２； −Ｌａｕ−冊２ツクｏ−Ｄ−Ｐｈａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｌａｕ；Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ− Ｌａｕ−Ｃｙｓ−Ｎ’Ｈ２；ツクａ　−Ｈｌｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌ＠ｕ　−Ｍａｔ　；Ｃｙｓ−Ｔｉｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ− Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｃｙｓ−ＫＨ２；ツクｏ　−Ｄ−Ｐｈａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−１（ｉｓ　−Ｌａｕ−Ｍｅｔ　；ツクｒｙ　−Ｄ−Ｐｈａ−Ｒｉｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｍａｔ　；天然アミノ酸の修飾または合成アミノ酸（例えば、アナログのＡＯ，ＡＩ、ＡＩまたはＡＩの１またはそれ以上の位置におけるｐＧｌｕ、　Ｎｌｅ、　Ｐａｌ、Ｄ −ＣｐａＳＭｅｔ−オキシド、Ｎａｌ、Ｓａｒ、　ｌ−メチル−Ｈｌｓまたは３ −メチル−Ｈｌｓがあるがこれに限定されるわけではない）の置換またはアナログの環化の結果、安定性が増加する。すなわち、アミノ末端がエキソペプチダーゼ分解から保護され、またペプチドの内部がエンドペプチダーゼ分解から保護されるのである。本発明のいくつかのアナログのカルボキシ末端のジペプチド配列は、ボンベシンまたはボンベシン関連アナログの天然のＣ−末端配列に相当する。

また、本発明は、カルボキシ末端がＭｅｔ残基で終結する天然に存在するペプチド　（ａ）リドリン（ｌｉｔｏｒｉｎ）　；　（ｂ）　＠乳動物ＧＲＰ、ニューロメジンＢまたはニューロメジンＣの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域：および（Ｃ）両性ボンベシンの１０個のアミノ酸のカルボキン末端領域のうちの１つのアナログであり、これら天然に存在するペプチドのうちの１つのアゴニストである７〜１０個のアミノ酸残基を含む鎖状または環状の治療用ペプチドで特徴づけられる。

好ましい具体例において、該アナログは、天然に存在する生物学的に活性なペプチドのアゴニストまたは半アゴニストであってもよい。好ましくは、該アナログは少なくとも２５％、より好ましくは少な（とも５０％または７５％、天然に存在するペプチドの領域と相同である。本明細書中において、「アゴニスト」は、標的細胞に及ぼす天然ペプチドの生物学的作用を模倣しまたは増強させる。また、「半アゴニスト」は、天然のペプチドの生物学的作用を模倣しまたは増強させるがアゴニストはどではない。本明細書中において、生物学的作用は、２つの系［インビトロ膵臓アミラーゼ放出アッセイおよびインビトロ３Ｔ３繊維芽細胞分裂系（これらは共に、出典明示により本明細書の一部とする欧州特許出願筒８８３０８９１６．６号に記載されている）］のうちの一方において、天然のペプチドの作用により測定する。アゴニストは、膵臓細胞からのアミラーゼ放出または繊維芽細胞分裂のいずれかに対する天然ペプチドの作用を１００％刺激する。一方、半アゴニストは、０〜９９％の範囲のより弱い刺激作用を有する。

本発明のペプチドは、ヒトの患者における非悪性の増殖性疾患、例えば平滑筋の増殖の治療に有用である。また、本発明のペプチドは、ヒトの患者における癌の治療、特に前立腺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌または肺癌の治療にも有用である。

さらに、本発明のペプチドは、食欲を抑制するために、膵臓の分泌を刺激するためにまたはアルコールに対する渇望路を抑制するために用いてもよい。

本発明のアナログは、医薬上許容しつる塩の形態で提供することができる。好ましい塩としては、例えば、治療上許容しつる有機酸、例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安り色香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはパモ酸、ならびにタンニン酸またはカルボキシメチルセルロースのような高分子酸との塩、およびハイドロハル酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ　ａｃｉｄ）　、例えば塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が挙げられる。

本発明の他の特徴および利点は、以下のその好ましい具体例の記載および請求の範囲から明らかであろう。

本発明の好ましい具体例を記載する前に、図面について簡単に記載する。

図面図１は、天然に存在するペプチドのアミノ酸配列であり、本発明のペプチドはそのアナログである。

本発明者らは、本発明の好ましい具体例である構造、合成および用途を記載する。

構造本発明のペプチドは、天然に存在するペプチドの配列またはその一部を表す図１に示す配列のうちの１つから誘導する。本発明のボンベシン、ニューロメジンＢ１ニューロメジンＣ１リドリン（ｌｉｔｏｒｉｎ）およびＧＲＰのアナログは以下のものに記載されている。コイ（Ｃａｙ）らの１９９０年３月３０日出願の米国特許出願第５０２．４３８号：これは１９８９年８月２１日出願の米国特許出願第３９７．１６９号の一部継続出願であり、これは１９８９年７月７日出願の米国特許出願第３７６．５５５号および１９８９年８月１６日出願の米国特許出願第３９４．７２７号の一部継続出願である［これらは共に、１９８９年３月２日出願の米国特許出願第３１７．９４１号の一部継続出願であり、これは１９８８年１２月９日出願の米国特許出願第２８２．３２８号の一部継続出願であり、これはまた、１９８８年１０月１４日出願の米国特許出願第２５７．９９８号の一部継続であり、これはまた１９８８年９月２３日出願の米国特許出願第２４８．７７１号の一部継続出願であり、これはまたコイ（Ｃｏｙ）らの１９８８年６月１６日出願の米国特許出願第２０７．７５９号の一部継続出願であり、これはまたコイ（Ｃａｙ）らの１９８８年６月８日出願の米国特許出願第２０４．１７１号の一部継続出願であり、これはまたコイ（Ｃｏｙ）らの１９８８年３月２５日出願の米国特許出願第１７３．３１１号の一部継続出願であり、これはまたコイ（Ｃｏｙ）らの１９８７年９月２４日出願の米国特許出願第１００．５７１号の一部継続出願である。コ　（これらはすべて同一の譲受人に譲渡されたものであり、出典明示により本明細書の一部とする）；ザチャリ−（Ｚ　ａｃｈａｒｙ）ら［プロンーデイングズ・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａ。

Ｓｃｉ、）８２ニア６１６．１９８５：ノゾムブルック（Ｈｅｉｍｂｒｏｏｋ）ら、「ンンセティク・ペブタイズ：アプローチズ・トウー・バイオロジカル・プロブレムズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）Ｊ　、ＵＣＬＡシンポジウム・オン・モル・アンド・セル・パイオルニュー・ンリーズ（ＵＣＬＡ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｍｏ１．　ａｎｄ　Ｃｅ１１．　Ｂｉｏｌ、Ｎｅｗ　５ｅｒｉｅｓ）第８６巻、タム（Ｔａｍ）およびカイザー（Ｋａｉｓｅｒ）　［：　／ゾンズーエリアン（Ｈｅｉｎｚ−Ｅｒｉａｎ）ら、アメリカン・ジャーナル・オン・フィジオロジ−（ＡｍＪ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、）　Ｇ４３９．１９８６　；７−チイネズ（Ｍａｒｔｉｎｅｚ）ら、ジャーナル・オン・メディショナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　２８　：１８７４．１９８５　ニガーゴスキー（Ｇ　ａｒｇｏｓｋｙ）ら、バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、）　２４７　：　４２７．１９８７；　ドゥブリュイル（Ｄｕｂｒｅｕｉｌ）　ら、ドラッグ・デザイン−アンド・デリバリ−（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）、第２巻：４９、バーウッド・アカデミツク・パブリッンヤーズ（ＨａｒｖｏｏｄＡｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）　、英国、１９８７；ヘイッキラ（Ｈｅｉｋｋｉｌａ）ら、ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｗ、）　２６２　：１６４５６．１９８７　；キャラニカス（Ｃａｒａｎｉｋａｓ）ら、ジャーナル・オンーメディショナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　２５　：１３１３．１９８２　：サイード（Ｓ　ａｅｅｄ）ら、１９８９、ベプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　１０　：　５９７　；　０−セル（Ｒｏｓｅｌｌ）ら、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシーズ（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　３　：　２１１．１９８２；ルンドバーグ（Ｌ　ｕｎｄｂｅｒｇ）ら、ブロンーディングズ・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、Ａｃａ、Ｓｃｉ、）８０　：１１２０．１９８３：エングバーグ（Ｅ　ｎｇｂｅｒｇ）ら、ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）　２９３　：　２２２．１９８４：ミズラヒ（Ｍｉｚｒａｈｉ）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オン・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａ、）　８２　：　１０１．１９８２　：リーンダー（Ｌ　ｅａｎｄｅｒ）ら、ネイチｗ　−（Ｎａｔｕｒｅ）　２９４　：　４６７．１９８１　；ウオール（Ｗｏｌｌ）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニう−ションズ（Ｂｉｏｃｈｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｗ、）　１５５　：　３５９．１９８８　；リビエール（Ｒ１ｖｉｅｒ）ら、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅ＠、）　１７　：　１７６６．１９７８　；クッチッタ（Ｃｕｔｔｉｔｔａ）ら、キャンサー・サーベイズ（Ｃａｎｃｅｒ　５ｕｒｖｅｙｓ）　４ニア０７．１９８５：オーメラス（Ａ　ｕｍｅｌａｓ）ら、インターナショナル・ジャーナル・オン・ベブタイド・リサーチ（Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｒｅｓ、）　３０　：　５９６．１９８７　（これらはすべて出典明示により本明細書の一部とする）。

アナログの合成ボンベシンアゴニストＢ　Ｉ　Ｍ　−２６１８７、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ −＾１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２の合成を以下に示す。他のボンベンンまたはＧＲＰアゴニストは、以下の合成法を適宜修飾することによって製造することができる。

１）アルファーｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）−ロイシンの４−メチルベンズヒドリルアミン上への導入塩化物イオン形態の４−メチルベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（バチエム・インク（Ｂａｃｈｅｍ、Ｉ　ｎｃ、　）　）　（０，７２Ｉｌｅｑ／ｇ）を、以下の反応サイクルを行うようにプログラムしたＡＣＴ２００ペプチドシンセサイザー（アドバンスト・ケム・チックインク（Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＣｈｅｌＩＴｅｃｈ、Ｉｎｃ、）　）の反応容器に入れる・　（ａ）塩化メチレン、（ｂ）クロロホルム中の１０％トリエチルアミン；（Ｃ）塩化メチレン；および（ｄ）ジメチルホルムアミド。

中和した樹脂をアルファーｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）−ロイシンおよびジイソプロピルカルボジイミド（それぞれ３モル当量）と塩化メチレン中、１時間混合する。得られたアミノ酸樹脂を、該シンセサイザー上、ジメチルホルムアミドで洗浄し、ジメチルホルムアミド中、５％無水酢酸で５分間処理する。ついで、それをジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンで洗浄する。

２）残留アミノ酸のカップリング該ペプチドシンセサイザーを以下の反応サイクルを行うようにプログラムする、（ａ）塩化メチレン：（ｂ）塩化メチレン中の３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（それぞれ、５分および２５分の２回）：　（Ｃ）塩化メチレン：　（ｄ）イソプロピルアルコール、（ｅ）クロロホルム中の１０％トリエチルアミン；および（ｆ）塩化メチレン。

ついで、以下のアミノ酸（３モル当量）を同じ方法により順次カップリングすル：ＢＯＣ−Ｌｅｕ、　ＢＯＣ−Ｈｉｓ（トシル）、ＢＯＣ−Ｇｌｙ、　ＢＯＣＪａｌ、ＢＯＣ−Ａｌａ、　ＢＯＣ−Ｔｒｐ、ＢＯＣ−Ｇｌ■ （１当量のヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にカップリングしたもの）、ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ　（１当量のヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にカップリングしたもの）。ついで完成した樹脂をメタノールで洗浄し空気乾燥する。

前記ペプチド樹脂（１，４１ｇ）をアニソール（５ｍｌ）、ジチオエリスレイトール（５０ｍｇ）および無水フッ化水素（２５ｍｌ）と０℃で１時間混合する。

過剰のフッ化水素を、乾燥窒素気流下、速やかに蒸発させ、該残渣をエーテル中で洗浄する。粗製ペプチドを４Ｍ酢酸１００１１１に溶解し、ついで該溶液を減圧下に蒸発させる。該粗製ペプチドを最小容量のメタノール／水に溶解し、酢酸エチルで粉砕する。該粉砕ペプチドをオクタデシルシラン−シリカ（ワットマン・パーティシル（Ｗｈａｔｍａｎ　Ｐａｒｔｉｓｉｌ）　１０　０ＤＳ−２Ｍ９）のカラム（９，４ｍｍ　１．Ｄ。

ｘ５Ｑｃ■）に載せる。該ペプチドを、０．１％ＴＦＡ水溶液中の５０１５００．１％ＴＦＡ／アセトニトリルの２０〜８０％の直線グラジェントで溶出する。

画分を分析用高速液体クロマトグラフィーで調べ、適当な両分を小容量に蒸発させ、さらに凍結乾燥して生成物６５ｍｇを無色粉末として得る。

Ｄ−Ｃｐａ’、Ｃｈ−Ａｌａ’またはＮｌｅ’を含む他の化合物は、前記のとおりに製造することができる。

本発明のペプチドは以下のように環化させてもよい。

ＨＦ開裂によりペプチド−樹脂エステルから得られる粗製ペプチド酸をＤＭＦ（０，１％−１％濃度）に溶解し、縮合剤（例、ＢＯＰ試薬、ＤＥＰＣｌＤＰＰＡまたはいずれかの他の縮合剤）、ついで塩基（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）で、室温で１〜３日間処理する。溶媒を真空中で除去して乾固させる。該残渣を常法によりＨＰＬＣで精製する。例えば、Ｄ−Ｐｈｅ’がＬｅｕ”に共有結合しているシクロ［Ｄ−Ｆｈｅ’、Ｌｅｕ”、Ｌｅｕ”コリトリン（Ｌｉｔｏｒｉｎ）の環化は、ＢＯＰ試薬としてベンゾトリアゾール−１− イルオキシトリス（ジメチルアミン）ホスホニウムへキサフルオロホスファートを、ＤＥＰＣ試薬としてジエチルシアノホスホナートを、およびＤＰＰＡ試薬としてジフェニルホスホリルアラシドを用いる前記の方法により行う。

作用機構本発明のアナログは、アゴニストまたは半アゴニストとして作用することにより、癌細胞の成長を予防または阻害するかもしれないし、あるいは、非悪性組織の増殖を予防するかもしれない。すなわち、該アナログは、標的細胞に対する天然ペプチドの生物学的作用を完全にまたは部分的に模倣しまたは増強させ得る。

癌細胞の成長のアナログによる阻害の機構として考えられるものとして、ブン（Ｂｕｎｎ）ら（１９９０、プロシーディングズ・オン・ナショナル・アカデミ− ・オン・サイニンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）８７　：　２１６２）により提案されているものがある。これは、１またはそれ以上の神経ペプチドの投与後にＣＨＯ細胞細胞用カルシウムイオンフラックス定したものである。ブンらは、第２用量の投与後に該神経ペプチドに対する細胞の脱感作を観察した。すなわち、第１用量の投与およびカルシウム濃度が静止値に戻った後は、同一のペプチドの第２用量の投与ではカルシウムフラックスは全く起こらなかった。しかし、異なるペプチドを使用して第２用量を投与した場合、新しいカルシウムフラックスが起こった。したがって、異なるペプチドは異なるカルシウムフラックス経路を始動させるかもしれない。ブンらの結果は、神経ペプチドに対する脱感作が癌組織または正常組織の両方で起こり得ることを示し、したがって、アゴニストが、同様の機構により、腫瘍細胞における成長を抑制し得ることを示唆する。

用途本発明のアナログは結腸癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌または肺癌を治療するのに、平滑筋の増殖を予防するのに、食欲を抑制するのに、膵臓分泌を刺激するのに、またはアルコールに対する渇望感を抑制するのに有用である。本発明のアナログは哺乳動物、特にヒトに、通常の方法の１つで（例、経口的、非経口的、経皮的または経粘膜的）、生分解性生体適合性ポリマーを用いる徐放性製剤またはミセル、ゲルおよびリポソームを用いる部位上（ｏｎ−ｓｉｔｅ）送達により、または直腸から（例、座剤または浣腸により）投与する。該アナログは、ヒトの患者に０　、２５　ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。

他の具体例は以下の請求の範囲内である。

ＦＩＧ、１リドリンＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９ｐＧ１ｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−ＭｅｔニューロメジンＢＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−Ａｓｎ− Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ　−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ二二−ロメジンＣＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−５ｅｒ− Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ−Ｍｅｔボンベシン（最後の１０個のアミノ酸）ＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−）！ｉｓ−Ｌｅｕ−ＭｅｔヒトＧＲＰ　（最後の１０個のアミノ酸）ＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ −Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ要約要約路ボキシ末端がＭｅｔ残基で終結する天然に存在するペプチド：　（ａ）リドリン（ｌｉｔｏｒｔｎ）　；　（ｂ）哺乳動物ＧＲＰ、　ニュ　ｏメジンＢまたは二二一ロメジンＣの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域；および（ｅ）両性ボンベシンの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域のうちの１つのアナログであり、その天然に存在するペプチドの１つのアゴニストである７〜１０個のアミノ酸残基よりなることを特徴とする治療用ペプチド。

国際調査報告１゛°−９°””””””ｒ／Ｉ’＜１１１７Ｉ’ｌｌフロへ

Claims

【特許請求の範囲】

１．カルボキシ末端がＭｅｔ残基で終結する天然に存在するペプチド：（ａ）リトリン（ｌｉｔｏｒｉｎ）；（ｂ）哺乳動物ＧＲＰ、ニューロメジンＢまたはニューロメジンＣの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域；および（ｃ）両性ボンベシンの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域のうちの１つのアナログであり、式：Ｒ１Ａ０−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ｒ３［式中、Ａ０はＧｌｙ、ｐＧｌｕ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＨ３を示す）、Ｔｒｐまたはβ−ＮａｌのいずれかｌのＤ−またはＬ−異性体を示すかまたは削除されている；Ａ１はｐＧｌｕ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３を示す）、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓのいずれか１のＤ−またはＬ−異性体を示すかまたは削除されている；Ａ２はＧｌｙ、ｐＧｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３を示す）、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−Ｈｉｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓのいずれか１のＤ−またはＬ−異性体を示すかまたは削除されている；Ａ３はｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３を示す）、β−ＮａｌまたはＴｒｐのいずれかｌのＤ−またはＬ−異性体を示す；Ａ４はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３を示す）、Ｔｒｐまたはβ−Ｎａｌを示す；Ａ５はＧｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａ１ａ、Ｌｅｕ、Ｉ１ｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３を示す）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒまたはβ−Ｎａｌを示す；Ａ６はＳａｒ、ＧｌｙまたはＡｌａ、Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３を示す）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓまたはβ−ＮａｌのいずれかｌのＤ−異性体を示す；Ａ７は１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−Ｈｉｓ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕを示す；Ａ８はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｐ −Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３を示す）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、β−Ｎａｌ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＣＨｘ−ＡｌａまたはＣｙｓを示す；Ａ９はＭｅｔ、Ｍｅｔ−オキシド、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３を示す）、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、ＣＨｘ−ＡｌａまたはＣｙｓのいずれかｌのＬ− 異性体を示す；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェエルアルキル、ＣＯＥ１−（式中、Ｅ１はＣ１−２０アルキル、Ｃ９−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１０フェニルアルキルを示す）またはＣ１−１２アシルを示し、Ｒ１およびＲ２は該ペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合している；ただし、Ｒ１またはＲ２の１つがＣＯＥ１である場合、他はＨでなければならない；Ｒ３はＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアルキルまたはＣ３−２０ナフチルアルキル；ただし、Ａ０が存在する場合、Ａ１はｐＧｌｕとなり得ない；また、Ａ０またはＡ１が存在する場合、Ａ２はｐＧ１ｕとなり得ない；また、Ａ０が削除されＡ１がｐＧｌｕである場合、Ｒ１はＨでＲ２はｐＧｌｕ中のイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならない；また、Ａ０が削除されておりＡ１がｐＧｌｕでない場合、Ａ１はＡ９に結合していてもよく、あるいはＡ０およびＡ１が削除されておりＡ２がｐＧｌｕでない場合、Ａ２はＡ９に結合していてもよく、あるいはＡ０、Ａ１およびＡ２が削除されている場合、Ａ３はＡ９に結合していてもよい；また、Ａ０が削除されておりＡ１がＡｓｐまたはＧｌｕである場合、またはＡ０およびＡ１が削除されておりＡ２がＡｓｐまたはＧｌｕである場合、Ａ１またはＡ２のいずれか一方はＡ７またはＡ８（ここにＡ７またはＡ８はＬｙｓ）と結合することができ、あるいはＡ０が削除されておりＡ１がＬｙｓであるかまたはＡ０およびＡ１が削除されておりＡ２がＬｙｓである場合、Ａ１またはＡ２のいずれか一方はＡ７またはＡ８（ここにＡ７またはＡ８はＡｓｐまたはＧｌｕ）と結合することができる；また、Ａ１またはＡ２のいずれか一方はＣｙｓであり得かつＡ８またはＡ９のいずれか一方とジスルフィド架橋により結合し得、Ａ８またはＡ９のいずれか一方はＣｙｓであり得かつＡ１またはＡ２のいずれか一方とジスルフィド架橋により結合し得る；また、Ａ０およびＡ１が削除されていてＡ６がＤ− Ａｌａである場合、Ａ８−Ａ９はＬｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２であり得ない］で表される７〜１０個のアミノ酸残基よりなることを特徴とする治療用ペプチドまたはその医薬上許容しうる塩。
２．式中：ＡｏはｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅまたは削除されており；Ａ１はｐＧｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｃｙｓまたは削除されており；Ａ２はｐＧｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル− Ｈｉｓ、Ｃｙｓまたは削除されており：Ａ３はＴｒｐ；Ａ４はＡｌａ；Ａ５はＶａ１；Ａ６はＳａｒ、Ｇｌｙ、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ；Ａ７はＨｉｓ：Ａ８はｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｃｈｘ−ＡｌａまたはＣｙｓ；Ａ９はＭｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、ＰｈｅまたはＣｙｓのいずれかｌのＬ−異性体である請求項１記載の治療用ペプチド。
３．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
４．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
５．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
６．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
７．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
８．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
９．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
１０．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
１１．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
１２．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
１３．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
１４．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
１５．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
１６．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
１７．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
１８．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
１９．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる治療用ペプチド。
２０．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる治療用ペプチド。
２１．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
２２．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
２３．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
２４．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
２５．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
２６．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
２７．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
２８．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
２９．式：【配列があります】のアミノ酸よりなる請求項２記載の治療用ペプチド。
３０．カルボキシ末端がＭｅｔ残基で終結する天然に存在するペプチド：（ａ）リトリン（１ｉｔｏｒｉｎ）；（ｂ）哺乳動物ＧＲＰ、ニューロメジンＢまたはニューロメジンＣの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域；および（ｃ）両性ボンベシンの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域のうちの１つのアナログであり、前記の天然に存在するペプチドの１つのアゴニストである７〜１０個のアミノ酸残基よりなることを特徴とする治療用ペプチド。
３１．ペプチドが、前記の天然に存在する生物学的に活性なペプチドの半アゴニストである請求項３０記載の治療用ペプチド。
３２．アナログが、前記の天然に存在するペプチドと少なくとも２５％相同である請求項３０記載の治療用ペプチド。
３３．アナログが、前記の天然に存在するペプチドと少なくとも５０％相同である請求項３２記載の治療用ペプチド。