JPH05507072A

JPH05507072A - Ｅｇｆレセプタチロシンキナーゼを阻害する複素環式エテンジイル化合物

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Publication number: JPH05507072A
Application number: JP91508377A
Authority: JP
Inventors: スパーダ　アルフレッド　ピー; ポールイーパーソンズ; レヴィツキ　アレクサンダー; ギロン　ハイム; ガジト　アヴィヴ
Original assignee: イッスム　リサーチ　ディヴェロプメント　カンパニー　オブ　ザ　ヒーブルー　ユニヴァーシティ　オブ　エルサレム
Priority date: 1990-04-16
Filing date: 1991-04-16
Publication date: 1993-10-14
Also published as: AU7756891A; WO1991016305A1; EP0527181A1; EP0527181A4; AU662480B2; CA2080582A1; IL97873A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＥＧＦレセプタチロシンキナーゼを阻害する複素環式エテンジイル化合物発明の分野本発明は細胞増殖の阻害に関するものである。更に詳しくは、本発明はプロティンチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の有用な阻害剤を含む、細胞増殖の阻害における複素環式エテンジイル化合物の使用に関するものである。

正常な細胞の再生は細胞基質が、１種以上の成長因子、例えばインシュリン、表皮成長因子（ＥＧＦ）および血小板−由来の成長因子（ＰＤＧＦ）に暴露されることにより開始するものと考えられている。このような成長因子は、典型的には細胞膜に埋設されているか、あるいは該膜に貫入している対応する成長因子レセプタに特異的なものである。細胞再生の開始は、該細胞膜の外部表面上の対応するレセプタに成長因子が結合した際に生ずるものと考えられている。この成長因子−レセプタ結合は該レセプタの該当部分の化学的特徴を変更し、該レセプタの部分は該細胞内に存在し、かつ自己ホスホリル化と呼ばれる該レセプタ自体または細胞内基質のホスホリル化を触媒する酵素として機能する。このようなホスホリル化酵素の例は、基質タンパクのチロシンアミノ酸残基のホスホリル化を触媒するチロシンキナーゼ類を包含する。

多（の病態が抑制のない細胞の再生により特徴ずけられる。これらの病態は様々な型の細胞に含まれ、かつ白血病、癌、乾癖、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄性傷害等を包含する。チロシンキナーゼの阻害は、抑制のない細胞の再生、即ち細胞増殖性疾患の抑制において有用であると考えられている。

自己ホスホリル化、即ち該成長因子レセプタ自身のホスホリル化および細胞内基質の宿主のホスホリル化の開始は、有糸分裂生起および細胞増殖に関与するある生化学的な事象である。インシュリンレセプタの自己ホスホリル化および他のレセプタによる基質のホスホリル化は最も初期に同定し得る生化学的ホルモン応答である。

インシュリンレセプタおよび表皮成長因子（ＥＧＦ）レセプタのプロティンチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）活性の、インシュリンおよＩＧＦの生成に応答する細胞遺伝物質のサイト−指向性変異誘発による喪失は該レセプタの生物学的活性の完全なる喪失を結果する。これは全く望ましからぬことである。というのは、インシュリンは細胞の増殖とは無関係な他の生物学的機能を果たすために身体に要求されるものであるからである。従って、該インシュリンレセプタの面部分を阻害するに要する濃度未満の濃度の、該ＥＧＦレセプタの該爪部分を阻害する化合物は、細胞増殖疾患の選択的な治療用の価値ある薬剤を与えることができる。

報告された事実腫瘍成長阻害剤としてのフラナル（ｆｕｒａｎａｌ）マロノニトリルおよびチェニリデンマロノニトリル化合物の使」は、ガル（Ｃａｌ）等のマロノニトリル類の生物学的作用に関する研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ　ａｎ　ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）１７ウスに移植した腫瘍の成長に及ぼす置換マロノニトリル類の効果（Ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆＥＧＦレセプタの最も強力な阻害剤はＡ４３１／クローン１５細胞のＥＧＦ− 誘発性増殖を阻害するが、他の成長因子により誘発された場合にはこのような細胞の増殖には殆どまたは全く効果を及ぼさないことが報告されている。また、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）はＡ４３１細胞の膜内での該ＥＧＦレセプタの自己ホスホリル化を阻害する。低濃度のエルブスタチンがＥＧＦレセプタの自己ホスホリル化の阻害に必要とされるが、より高い濃度のエルブスタチンが環状アデノシン３°、５°−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）−依存性プロチインキナーゼを阻害するのに必要とされる。

発明の概要本発明によれば、上記の如き疾患に罹患した患者における細胞増殖を阻害する方法が提供され、該方法はプロティンチロシンキナーゼ阻害活性を呈するヘテロアリールエテンジイルまたはへテロアリールエテンジイルアリール化合物もしくは製薬上許容されるその塩を該患者に投与することを含み、該化合物のへテロアリール基は単環式または二環式へテロアリール基であり得、またそのアリール基は単環式または二環式へテロアリールもしくは二環式または三環式カルボサイクリック基であり得、該化合物は場合によりモノ置換またはポリ置換されていてもよいが、該ヘテロアリール基は該エテンジイル基がジェミナルシアノ置換基である場合にはフリルまたはチェニル基ではないことを条件とする。

本発明のもう一つの局面によれば、薬理組成物が提供され、該組成物は製薬上許容される担体との混合物として、薬理的に有効な量の上記型の化合物を含むことを特徴とする。

本発明の更に別の局面によれば、上記型の新規な化合物が提供される。

以下の式Ｉで表される化合物は本発明の実施において使用する一群の上記の型のへテロアリールエテンジイルまたはへテロアリ〒ルエテンジイルアリール化合物を構成する。

Ｒ３−Ｃ（Ｗ）　＝ＣＲ，Ｒ，１ここで、Ｗは１または２個のＮ、０またはＳ原子を含有する約５〜約７員の単環式リングあるいは１〜約４個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する約８〜約１２員の２環式リングを有するヘテロアリール理系を表し、該リング系は場合により１〜約３個の基Ｒ１で置換されていてもよく、Ｒ１はアルキル、−ＣＮ　、−ＣＯＮＲＲｌ−ＣＳＮＲＲまたは−ＣＤＯＲを表し、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキルを表し、Ｒ１は−Ｗ、−ＣＮ、の三環式アリールカルボキシルリング系であり、該リング系は場合により１〜約３個の基Ｒ４で置換されていてもよく、Ｒ３は水素、アルキル、−ＣＮ　、−ＣＨ，ＣＮ、−ＣＯＮ肱−ＣＳＮＲＲｌ−ＣＤＯＲまたは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯＮＨ，であり、各Ｒ４は独立にアルキルロキシ、アルコキシ、ハロ、アミ人モノ−およびジアルキルレフ５人アセチルアミノ、アルキルチオ、−ＣＮ　、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＤＯＲ　、−ＣＯＮＲＲ、 −ＣＳＮＲＲ、−Ｃ）１０、−ＣＨ＝Ｃ１（Ｃ００Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ）Ｉｔ）ｔｃＯＯＨまたはモルポリを表し、Ｒ，はアミノ、−ｃｏＮＩ（ｔ、またはを表し、各Ｒ，は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたは）入口であり、Ｒ７は独立にアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ノ１０、ニトロ、カルボキシまたはカルボアルコキシであり、ｎは０〜約６であり、ｍは１〜約７であり、但しＲ１およｃＦＬ両者が共に一ＣＮである場合には、Ｗはフリルまたはチェニルではないことを条件とする。

本発明の範囲内の化合物はＥＧＦレセプタの該チロシンキナーゼドメインの基質サイトに対して特異的なアフィニティーをも示し、ＰＤＧＦレセプタキナーゼの阻害よりも一層ＥＧＦレセプタキナーゼを阻害し、かつまた該レセプタのＥＧＦ −依存性自己ホスホリル化を効果的に阻害する。

発明の詳細な説明上で並びにこの開示全体を通して使用するように、以下の用語は特に述べなし）限り以下の意味を持つものと理解すべきである。

「アルキル」とは飽和脂肪族炭化水素であり、該炭化水素は約１〜約６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基であり得る。

「低級アルキル」とは１〜約４個の炭素原子を有する上記の如き基を意味し、直鎮または分岐鎖であり得、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｅ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。

「アルコキシ」とはアルキル−オキシ基を意味し、該「アルキル」と１才上記した如きものである。低級アルコキシ基が好ましい。その例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシおよびｎ−ブトキシを包含する。

「アリール」とは不飽和または部分的に不飽和のリング系を意味し、好ましいアリール基はピリジルおよびインドリルである。

「アシル」とは有機酸、カルボン酸からその酸性ヒドロキシル基の除去により誘導される有機基を意味し、好ましいアシル基は低級アルキルカルボン酸基、例えばアセチルおよびプロピオニル基である。ベンゾイル基も好ましい。

「ハロ」とはハロゲンを意味する。好ましいハロゲンは塩素、臭素およびフッ素である。

好ましいアラルキル基はベンジルおよびフェネチル基である。

治療上有効な汀ト阻害化合物はＥＧＦ−レセプタチロシンキナーゼ（ＥＧＦＲＫ）の基質と競合するが、アデノシン三燐酸（ＡＴＰ）とは競合しないものと考えられている。

ＡＴＰと競合するＰＴＫ−阻害剤クエルセチンおよびゲニステイン（ｇａｎ　ｉｓ　ｔ　ａ　ｉｎ　）は他のプロティンキナーゼを阻害し、結果として細胞毒性の高いものである。選択性のテストとして、インシュリンレセプタキナーゼ（Ｉ ■）および／またはＰＤＧＦレセプタキナーゼを阻害する以上に良好にＥＧＦＲＫを阻害する化合物が非常に価値ある化合物である。

水および穏やかな疎水性の溶媒両者に対する本発明の化合物の溶解度は、これらが細胞膜を透過する確率を高めるであろうと理論ずけられる。しかし、種々の不溶性の化合物が、インビトロテストで顕著なＥＧＦＲＫ阻害活性を示した。

本発明の実施において有用な好ましい一群の化合物は上記式１で示される化合物を包含する。ここで、Ｗは１または２個のＮ、０またはＳ原子を含有する５または６員の単環式アリールリング、または１〜４個のＮ、　ＯまたはＳ原子を含有する９〜１０員の二環式アリールリングを表し、該リングは場合により１〜約３個の基Ｒ４で置換されていてもよく、Ｒ，は−ＣＮ　、−ＣＯＮＲＲｌ−Ｃ３ＮＲＲまたは−ＣＯＯＲ基を表し、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキルを表し、Ｒ２は−Ｗ、−ＣＮ　、−ＣＯＮＨＲ，、−ＣＯＮＲＲｌ−ＣＯＯＲ’、　−Ｃ３ＮＲＲまたはであり、Ｒ，は水素原子であり、各Ｒ４は独立にアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロであり、Ｒ３はアミノ、−ＣＯＮＨｚ、を表し、各Ｒ６は独立に水素またはアルキル基であり、各Ｒ２は独立にアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、カルボキシまたはカルボアルコキシであり、ｎはＯ〜４であり、ｍは２〜６であり、但しＲ１およ汎２両者が共に−ＣＮである場合には、Ｗはフリルまたはチェニルではないことを条件とする。

本発明のより好ましい化合物は上記式１において、Ｗがフリル、ピロリル、チェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ベンゾチェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロメニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２．３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルである化合物を包含する。

最も好ましい化合物は上記一般式Ｉにおいて、Ｗがピリジル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、１．３−ベンゾジオキソリルまたは２．３−ジヒドロ−１゜４−ベンゾジオキシニルであり、Ｒ１が−ＣＮ、−ＣＯＮＲＲｌ−Ｃ３副はたは−ＣＯＯＲ基を表し、Ｒが水素、アルキルまたはアラルキルを表し、Ｒ２が−Ｗ、−ＣＮ　、−ｃｏＮ′ＨＲｓ　、−ＣＯＮＲＲｌ−ＣＯＯＲ、−ＣＳＮＲＲまたはであり、Ｒ１が水素原子であり、各Ｒ４は独立に低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロであり、Ｒ８がを表し、各Ｒ７が独立に低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、カルボキシまたはカルボアルコキシであり、ｎがＯ〜４であり、かつｍが２〜６である化合物を包含する。

本発明の化合物は、遊離塩基、塩および水和物として有用である。これら全ての形状が本発明の範囲内にある。酸付加塩を形成することができるが、単に最も便利な利用形態であるに過ぎず、実際には塩の形態での利用は結局は塩基形態での利用と等しい。酸付加塩の調製に使用できる酸としては、好ましくは遊離塩基と結合した場合に製薬上許容される塩、即ちアニオンが酸塩の薬剤としての服用量で動物の器官に対して無害であり、結果として該遊離塩基固有の有利な特性が該アニオンに帰せられる副作用により損なわれないような塩を形成するものを包含する。該塩基性化合物の製薬上許容される塩が好ましいが、特定の塩自体が中間生成物としてのみ望ましい場合であっても、例えば酸塩が精製並びに同定の目的でのみ形成される場合、あるいは酸塩がイオン交換手法により製薬上許容される塩の調製における中間体として使用される場合には、該遊離塩基形態の源としてあらゆる酸付加塩が有用である。

本発明の範囲内にある製薬上許容される塩は以下の酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸およびスルファミン酸等の無機酸並びに酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸、キナ酸等の有機酸から誘導される塩を包含する。

対応する酸付加塩としてはそれぞれ塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｌ）−トルエンスルホン酸塩、シクロへキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含む。

本発明の化合物の酸付加塩類は、該遊離塩基を適当な酸を含有する水性または水性アルコール溶液もしくは他の適当な溶媒中に溶解し、次いで該溶媒を蒸発させることにより単離するか、あるいは該遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることにより調製できる。後者の場合においては、酸塩を直接分離するかあるいは該溶液の濃縮により酸塩を得ることができる。

本発明の実施において有用な化合物は、公知の方法、例えば米国特許第３．１４９゜１４８号に記載されているようなりネベナーゲル縮合反応により調製できる。

本発明の化合物は以下の反応式に従って調製できるＲ＄−Ｃ（Ｗ）Ｏ＋　Ｒｔ− ＣＨｔ−Ｒｔ　−＞　Ｒ３−Ｃ（Ｗ）＝ＣＲ，Ｒｚ極性媒質中で、アンモニアまたはアミン、例えばピペリジンの存在下で、高温度下での、式λｒｃＨｔ−Ｒ２で示される活性メチレン化合物による、式Ｗの複素環式アルデヒドのクネベナーゲル縮合は本発明の生成物を与える。基Ｒ４の置換が望ましい場合には、対応するケトン出発物質を使用する。２５℃〜還流温度の範囲内の反応温度および反応時間は該縮合で使用する物質に依存して変動する。

本発明の化合物は市販品として入手できるか、文献公知であるか、あるいは公知の方法で製造できる。

ヘテロリングまたは鏡上の種々の置換基Ｒ，Ｌ、Ｒ１、Ｒｓ、　Ｒ，、Ｒｓ、　Ｒｓおよびトは該出発化合物中に存在でき、また該縮合生成物の形成後に、１つの基を別の基に置換もしくは転化するための公知の方法により付加できる。該置換基自体が反応性である場合には、該置換基自体を当分野で公知の技術に従って保護できる。

グリーン（Ｇｒｅｅｎ）の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、１９８１、ジョンウィリー＆サンズ社に見いだすことができる。例えば、ニトロ基をニトロ化により芳香族リングに付加し、該ニトロ基を他の基に転化、例えば還元によりアミノ基に、および該アミノ基のジアゾ化および該ジアゾ基の置換によりハロに転化できる。フリーデル−クラフッアシル化によりアシル基をアリール基上に置換できる。該アシル基は、次いでボルフーキツシュナー還元およびクレメンゼン還元を含む種々の方法により対応するアルキル基に変換できる。アミノ基をアルキル化して、モノ−およびジ−アルキルアミノ基を形成でき、メルカプトおよびヒドロキシル基をアルキル化して対応するエーテルを形成できる。１級アルコールを当分野で公知の酸化剤で酸化して、カルボン酸またはアルデヒドを形成できる。

また、２級アルコールを酸化して、ケトンを形成できる。かくして、置換または交換反応を利用して、出発物質、中間体または最終生成物の分子全体に置換基を与えることができる。

本発明の範囲内の化合物はプロティンチロシンキナーゼ阻害剤として有意な活性を呈し、かつ例えば乾癖および再発狭窄性損傷を含む幾つかの状態の治療用の抗細胞増殖剤として治療上の価値を有する。本発明は特にアテローム性動脈硬化症の治療に適用できるものと予想される。幾つかの状態、例えばアテローム性動脈硬化症の治療に関連して、ある人々は、例えば遺伝、環境または病歴上の要因のために高い危険性があるとされるかも知れない。本発明の範囲内の化合物はかかる状態の発生または再発を防止または遅延するのに、あるいはまた該状態を治療するのに使用できる。

本発明の化合物は選ばれた投与経路、例えば経口または非経口投与に適合する種々の形状で哺乳動物宿主に投与できる。ここでいう非経口投与とは静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液内、経皮膚、眼内、舌下およびバッカルを含む経上皮投与等を含み、また局所投与経路として吸入法およびエーロゾルによる眼、皮膚、眼球、直腸および鼻吸入並びに直腸全身性経路（ｒｅｃｔａｌ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ）を含む。

この活性化合物は、例えば不活性の希釈剤と共に、あるいは同化性の食用担体と共に経口投与でき、または硬質のもしくは軟質の殻セラチンカプセルに封入でき、あるいは錠剤に圧縮成形でき、更には治療食中に直接配合で寺る。経口治療投与のためには、該活性化合物を賦形剤に配合し、経口摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁液、シロップ、ウェーハ等として使用できる。このような組成物または製剤は活性成分を少なくとも０．１ｘ含むべきである。該組成物および製剤中の活性成分の割合は変えることができ、有利には該単位の重量の約２〜約６％の範囲内であってよい。このような治療上有用な組成物中の活性成分の量は適当な服用量が得られる様な値である。本発明の好ましい組成物または製剤は、経口投薬単位が活性成分を約１〜１０００■の範囲で含有するように調製される。

該錠剤、トローチ、ビル、カプセル等は以下のような成分をも含むことができる。即ち、バインダ、例えばトラガカンスゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば燐酸二カルシウム２崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸など：滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味料、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどを添加でき、また芳香剤、例えばペパーミント、冬緑油またはチェリー香味を添加してもよい。投与単位形かカプセルである場合、これは上記型の成分以外に液状担体を含むことができる。種々の他の材料が被覆剤としであるいは該投与単位の物理的形状を改良するために存在できる。例えば、錠剤、ビルまたはカプセルはセラック、砂糖もしくはこれら両者で被覆することができる。シロップまたはエリキシールは該活性化合物、甘味料としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および芳香剤、例えばチェリーまたはオレンジ香味を含むことができる。あらゆる投与単位形の調製において使用されている任意の材料は、その使用される量において製薬的に純粋かつ実質的に無毒であるべきである。更に、該活性化合物は徐放性の製剤および処方物に配合できる。

該活性化合物は、また非経口または腹腔的投与することができる。遊離塩基または製薬上許容される塩としての該活性化合物の溶液を、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適度に混合した水溶液として調製できる。グリセロール、液状ポリエチレングリコール、その混合物並びに油中に分散した分散薬も調製できる。通常の保存並びに使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を阻止するために保存剤を含む。

注射用途に適した剤形は滅菌水性溶液または分散液、もしくは滅菌注射溶液または分散液をその場で調製するための滅菌粉末を包含する。これら全ての場合において、該剤形は無菌であるべきであり、かつ容易に注入できる程度に流動性であるべきである。これは製造並びに保存条件下で安定でなければならず、しかもバクテリアおよび真菌等の微生物の汚染作用に対して保護される必要がある。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、適当なこれらの混合物、および植物油等を含有する溶媒または分散媒であり得る。適当な流動性は、例えばレシチン等の被膜の利用、分散薬の場合には所定の粒径の維持、および界面活性剤の使用等により維持することができる。微生物作用の抑制は種々の抗菌剤並びに抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により達成できる。多くの場合において、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが望ましい。注射可能な組成物の長期に渡る吸収は吸収遅延剤、例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンの使用により得ることができる。

滅菌注射溶液は所定量の該活性化合物を、必要に応じて種々の上記の他の成分と共に、適当な溶媒中に配合し、次いで濾過により滅菌することにより調製される。一般に、分散薬は種々の滅菌した活性成分を滅菌したビヒクルに配合することにより調製され、該ビヒクルは基本的な分散媒と、上記のものから適当に選択した必要な他の成分とを含む。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製法は真空乾燥および凍結乾燥法であり、該方法は、予め滅菌濾過した溶液から、該活性成分と任意の付随的な所定の成分との粉末を与える。

本発明の治療化合物は単独でまたは上記の如き製薬上許容される担体との組み合わせで哺乳動物に投与される。該化合物の配合割合はその溶解度および化学的性質、選択した投与経路および標準的な製薬実務ににより決定される。

予防もしくは治療に最も適した本発明の治療薬の服用量は投与形式、選択された特定の化合物および治療中の特定の患者の生理的特徴に応じて変化するであろう。一般には、最初は少量の服用量を使用し、必要ならば当該状況下で最適な効果が得られるまで徐々に少量ずつ増やす。ラットを用いた生理的研究によれば、ヒトの治療用の服用量は、一般に１日当たり約０．０１〜約１００■／ｋｇ　（体重）あるいは約０．４■〜約１０ｇまたは／およびそれ以上であるが、１日当たり１回〜数回数種の異なる用量の投薬単位として投与できる。経口投与はより高い服用量を必要とする。

実施例本発明の態様を以下の非限定的な実施例に記載する。該実施例はヒトと他の動物との間で治療活性に相関があると考えられている薬理的テスト法の説明をも含む。以下の実施例１〜１１は本発明の範囲内の化合物の例示である。実施例１〜５では種々の未置換ヘテロアリールマロノニトリル類、即ちＲ＋および隅がそれぞれ−ＣＮであり、他の置換基Ｒが全て水素原子である化合物を例示する。実施例６では、Ｒ１が−ＣＮであり、Ｒ７が−Ｃ（Ｎｌ２　）＝Ｃ（ＣＮ）２であり、Ｒユが水素であり、Ｒ４置換基を全（もたない化合物を例示する。実施例７では、ニトロ置換ヘテロアリールマロノニトリル類、即ちＲ，およ課２がそれぞれ− ＣＮであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ４がニトロ基である化合物を例示する。実施例８では、ジヘテロアリールエテンジイル化合物、即ちＲ１が−ＣＮであり、Ｒ２がピリジル基であり、かつ他の置換基Ｒが全て水素原子である化合物を例示する。実施例９では、ヘテロアリールエテンジイル化合物、即ちＲ９が水素原子であり、Ｒ１がフェナンスリル基であり、Ｒ８が−ＣＮであり、かつＲ４置換基を全くもたない化合物を例示する。実施例１Ｏおよび１１では、ヘテロアリールエテンジイルアリール化合物、即ちＲ１が−ＣＮであり、Ｒ２が３，４−シｌニトロキシベンゾイル基であり、Ｒ１が−Ｈである化合物を例示する。

実施例１：２−イミダゾリデンマロノニトリル０、４ｇ（４ｍＭ）の２−ホルミルイミダゾール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社）および０゜５ｇ（４，５ｒｆＭ）のマロノニトリルの１５ｍ１エタノール溶液に、３０ｍｇのβ−アラニンを添加した。この反応系を１時間還流し、蒸発乾固し、得られた暗色の固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：　ＣＨｔＣ１ｔ／３％エタノールで溶出）にかけて、融点（ＩＬｐ、　）　１８０℃（分解）の黄色固体０．２ｇ（収明３ｘ）を得た。

実施例２．５−ビラゾリデンマロノニトリル（ａ）　ＣＬＣｌｔ（１０ｇ；ダイアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）から）の５０ｍ１エーテル溶液に、２．５ｇ（ＩＳ、　５−）のプロピンアセクールを添加した。３日間の凍結後、５０ｍ１のエタノールおよび１０滴の濃ＭＣＩを添加し、該反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、蒸発乾固し、ＣＣ１，を使用して圧潰して、９０［のホルミルピラゾールを淡黄色固体として得た。

（ｂ）上記工程（ａ）からの該ピラゾール８０■と７０■のマロニトリルとを２１）ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、２−のβ−アラニンを添加し、この反応混合物を２０時間還流した。水を添加し、該反応混合物をＦ、ｔＡｃで抽出し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけて、ＩＬＩ）、　１．５４℃ の黄色固体として生成物３０■（収率２５４−ヒドロキシイミダゾール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社）を）［ＮＯｘで酸化し、該反応混合物を蒸発乾固して、淡褐色の固体０．５ｇを得た。これをｌ０ｍ１のエタノールおよび２ｍｌのＨ，０に溶解した溶液に、０．４５　ｇ（６，８ｍＭ）のマロノニトリルおよび５０■のβ−アラニンを添加した。この反応混合物を１時間還流し、蒸発乾固し、かつフラッシュクロマトグラフィーにかけた。第二の画分からｌ１ｌ）、　１７６℃の黄色固インドリン０．８ｇ（６，７ｍ）とエトキシメチレンマロノニトリル０．８ｇ（６，７ｍ）とを３０ｍ１のＣＨ，ＣＮに溶解した溶液を室温にて３０分間攪拌し、生成した沈殿を濾別し、ｍ、ｐ、　２２８℃の淡黄色固体として生成物ｏ、７ｇｇ（収率ＳＩ％）を得た。

実施例５：５−インドリブンマロノニトリル１５０ｍｇ（ｌｒｒＭ）の５−ホルミルインドールと８０■（１，２−）のマロノニトリルとを１０ｍ１のエタノールに溶解した溶液に、１滴のピペリジンを添加した。この反応溶液を２．５時間還流し、Ｈ２Ｏを添加し、生成する混合物を冷却し、濾通してｍ、ｐ、　２２５ °Ｃの黄色固体として生成物１４０■（収率７０％）を得た。

実施例６：１．１．３−トリシアノ−２−アミノ−４−（５−インドール）ブタジェン０、２９ｇ（２ｄｌ）の５−ホルミルインドールと０．２８ｇ（２，１ｍＭ）のマロンニトリルダイマーとを１０ｍ１のエタノールに溶解した溶液に、３０■のβ−アラニンを添加した。この反応混合物を４時間還流し、冷却し、濾過し、水およびエタノールで洗浄し、乾燥してｆｆＬＩ）、　２４２℃の黄−橙色固体として生成物０．１６ｇ（収率３１％）を得た。

実施例７：３．４−メチレンジオキシ−６−ニドロベンジリデンマロノニトリルＩｇ（５，１菌）の３．４〜メチレンジオキシ−６−ニトロベンズアルデヒド、０．４ｇ　（６ｍＭ＞のマロノニトリルおよび０，２ｇのβ−アラニンを３０ｍ１のエタノールに溶解した溶液を室温にて１６時間攪拌した。５０ｍ１の水を添加した。濾過して、ｉｐ、　１０４℃の鮮やかな黄色の固体として生成物１ｇ（収率８０％）を得た。

実施例８上記実施例７の手順に従って２−（２−ピリジル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−２−プロペンニトリルを調製した。融点は１５３−１５５℃であった。

実施例９：２−（４−ピリジル）−３−（９−フェナンスリル）−２−プロペンニトリル０、５ｇ　（２，４３ｄｄ）のフェナンスレン−９−カルボキシアルデヒドを４０ｍ１の乾燥エタノールに溶解した溶液に、０．３７５ｇ（２，４３ｍ）の４−ピリジルアセトニトリル・ＨＣＩと０．５ｍｌのピペリジンとを添加し、この反応混合物を攪拌し、２時間加熱還流したところ、この時点で黄色沈殿が形成した。この反応混合物を更に２時間加熱還流し、室温まで冷却し、溶媒を部分的に蒸発させた。この混合物をＣＩ（、Ｃ１，、！：Ｈ２０との間で分配させ、５％のＮａＨＣＯ，溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでこの固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。この物質をＣＨ，ＣＩ、を含むカラム上に投入してＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：ｌ）で溶出し、ｍ、ｐ、　２０６−２０８℃のアモルファス黄色固体として生成物０．３２８ｇ（収率４４ｘ）を得た。

５−ホルミルインドール（１４５■；　１ｍＭ）　、　３．４−ジヒドロキシベンゾイルアセトニトリル（１７７■；Ｉｎ！ｉｌ）およびβ−アラニン（３０■ ）を３０ｍ１のエタノールに溶解した溶液を５時間還流した。水を添加し、得られる反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。

有機相を濃縮し、得られる油状残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、ｍ−ｐ、　１８５℃の橙色固体として表記化合物８６■（収率３１ｘ）を得た。

３−ホルミルインドール（１０５■、　０．７ｍ）　、３．４−ジヒドロキシヘンシイルアセトニトリル（１３０■、０．７ｄＪ）およびβ−アラニン（２０■ ）を３０ｍ１のエタノールに溶解した溶液を５時間還流した。水を添加し、得られる反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、得られる油状固体をＣ）１．ＣＩ２を用いて圧潰して、ｍ、ｐ、　２２８°Ｃの橙色固体として標記化合物１６０ｍｇ（収率７２％）を得た。

本発明の化合物を種々の生物学的テストにかけるが、その結果は有用な細胞抗増殖活性と相関する。これらのテストは、本明細書に記載する化合物のＥＧＦレセプタキナーゼ、ＰＤＧＦレセプタキナーゼおよびインシュリンレセプタキナーゼ阻害活性を決定するのに有用である。

ＥＧＦ−レセプタの精製ＥＧＦ−レセプタの精製法はヤーデンおよびシュレッシンジャ−（Ｙａｒｄｅｌ　ａ、ｎｄ　Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ）の方法に基づいている。Ａ４３１細胞を８０　ａｎ’の密集培養用の瓶（２ＸＩＯ’細胞／瓶）内で成長させる。この細胞を２回ＰＢＳで洗浄し、１．ＯｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳで収穫（３７℃にて１時間）し、６００ｇにて１０分間遠心分離する。この細胞を２刈０７細胞当たり１．ｍｌの冷可溶化バッファー（５０１１１’１１ヘペス（Ｈｅｐａｓ　）バッファー、　ｐ）Ｉ　７．６；　１℃％トライトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ −１００；　１５０ｎ１１１１ＮａＣＩ；　５ｍ　ＥＧＴＡ＋　１ｍＭ　ＰlＳＦ；５０ｇｇ／ｍ　ｌアプロチニン、２５−ベンズアミジン、５μｇ／ｍ　Ｉロイペプチンおよび１０ｇｇ／ｍ１大豆トリプシン阻害剤）中で、４℃にて２０分間可溶化する。１０００００　ｇにて３０分間遠心処理した後、上澄をＥＡ−アガロースカラム（２Ｘ１０’細胞当たり１００μｌの樹脂を充填）上に投入し、４℃にて２時間振盪する。未吸収物質を除去し、該樹脂を則）バッフｙ　（５０−ヘペス、　ｐＨ７，６；　０．１％ドライド：／Ｘ−１ｏｏ：　１５０ｍＭ　ＮａＣＩ）で２回、１ＭのＮａＣｌを含有するＨＴＮバッファーで２回、およｍＧバッファー（５０ｍＭへペス、　ｐＨ７，６；　０．　Ｌ％　トライトンＸ−１００；　１５０ｍＭ　ＮａＣ１および１０％のグリセロール）で２回洗浄する。このＥＧＦ−レセプタを、バッチ式で０．５！１１のＮ−アセチル−Ｄ−グルコースアミン（２Ｘ１０’細胞当たり２００μｌ）を含有するＨＴＮＧバッファーで溶出する。

溶出された物質を一７０℃にてアリコート中に保存し、使用の前に、ＴＭＩＮＧバッファー（５０ｒｒＭ　Ｔｒｌｓ−Ｍｅｓバッフｙ　−、ｐＨ７，６；　０．１％トライトンＸ−１００；１５０ＩｎｌｌｌＮａＣ１および１０％のグリセロール）で希釈する。

ポリ（ＧＡＴ）のＥＧＦＲキナーゼで触媒されたホスホリル化およびその阻害ＷＧＡ−精製ＥＧＦＲ（０，２５μｇ／アッセイ）を、４℃で２０分間、５０晶扛ｒｉｓ−Ｍｅｓバッファー、ｐＨ７，６中のＥＧＦ（０，８５μＭ）で予備活性化する。該アッセイはＭｇ（Ａｃ）２（６０酬）、［γ−”ＰＩＡＴＰ（１２５ｇＭ、　２−５μＣｉ／アツセイ）、ボ１バＧＡＴＸ０．０６２５ｍｇ／ｍ１．０．１２５　ｍｇ／ｍ！、　０．２５１１１ｇ／ｍｌ）および６種の濃度の各２個の阻害剤を含む混合物の添加により開始する。このアッセイの温度は２２℃であり、ホスホリル化ポリマーの生成は２０分までは直線状であることが分かる。

テストしたＰＴＫ阻害剤は、エタノールの最終濃度が該アッセイ中４ｘを越えないように水またはエタノールと水との混合物中に溶解する。４％までのエタノールの該アッセイ中での存在はＥＧＦＲキナーゼ活性に何の影響も及ぼさない。該アッセイ中のＥＧＦの濃度は最終体積４０μｌ中３００　ｎＭである。５．１０または２０分後、２５μｌのアリコートを３−ａｎに裁断したファツトマン濾紙に適用し、次いで０．０１Ｍピロ燐酸ナトリウムを含有する冷１０ＳＴＣＡ中に浸漬する。−夜４℃にて洗浄した後、該裁断濾紙を乾燥し、！２Ｐチェレンコフ（Ｃｅｒｅｎｋｏｖ）輻射を測定することにより計数する。濃度のポリ（ＧＡＴ）依存性はミカエリアン（Ｍｉｃｈａｅｌｉａｎ）であり、ＧｌｕｓＡｌ、ａ、５Ｔｙｒ（ＧＡＴ）単位当たりで計算すると一＝０．０７６±０、００７■／ｍｌまたは０．０６９±０．００７−である。ポリ（ＧＡＴ）ホスホリル化に対するこのＥＧＦ応答をグラフで示す。このアッセイにおけるＡＴＰに対する−は２．９μＭであることが分かった。上記実施例の化合物を、このＥＧＦ−レセプタチロシンキナーゼ活性を阻害するその能力につきアッセイした。以下の表１にその結果をまとめた。ｒｉｃｓ。」は標準的アッセイ条件下でのポリ（ＧＡＴ）ホスホリル化の５０に阻害に要する阻害剤の濃度（μＭ量）を表す。ポリＧＡＴの濃度は２．３−値と等価であった。

このアッセイの上記結果は、本発明の化合物がＥＧＦＲＫにより触媒される基質ホスホリル化の阻害において有効であることを示している。

ＥＧＦ−レセプタの自己ホスホリル化の時間依存性Ａ４３１細胞からのＷＧＡ− 精製ＥＧＦ−レセプタ（０，５μｇ／アッセイ）を、４℃にて２０分間［！ＧＦ（８００ｎＭ）で活性化する。この反応はＭｇ（Ａｃ）ｔ（６０ｍｌｉｌ）、Ｔｒｉｓ−Ｍｅｓバッファ、ｐ）１７、６（５０酬）および［”ＰＩＡＴＰ（２０ＭＭ：５μＣｉ／アッセイ）の添加により開始する。

この反応を４℃または１５℃にて実施し、ドデンル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）試料バッフｙ　（１０％グリセロール、５０ｄσｒｉｓ、　ｐＨ６，８，５％β− メルカプトエタノールおよび３％ＳＯ３”）の添加により停止する。これらの試料を８％−３ＤＳポリアクリルアミドゲル（ＳＤＳ−ＰＡＧＥＸ３０％アクリルアミドおよび０．８にビス（アクリルアミド）から調製され、０．３７５ＭのＴｒｉｓ；　ｐＨ８，８，０，１％ＳＯＳ、０．０５％のＴＥＭＥＤおよび０．４６％の過硫酸アンモニウムを含む）上で泳動させる。このゲルを乾燥し、オートラジオグラフィーをアグファキュリックス（Ａｇｆａ　Ｃｕｒｉｘ）ＲＰ２　Ｘ −線フイルムを使用して実施する。

関連放射性活性バンド部分を切取り、チェレンコフの様式で計数する。自己ホスホリル化の迅速な相は更に１０分間実験を継続する。１５℃にて初めの１０−８で完結したホスホリル化の程度は全自己ホスホリル化シグナルの１／３であり、これは多分該レセプタ上の箪−のサイトのホスホリル化を反映するものであろう。従って、この１０−ｓの間隔を後の自己ホスホリル化実験を実施するために選択する。

自己ホスホリル化のＡＴＰおよＲＣＦ依存性Ａ４３１細胞からのＥＡ〜精製ＥＧＦ−レセプタ（０，５μｇ／アッセイ）を、４℃にて２０分間ＥＧＦ（０，８５ＭＭ）で活性化する。この反応は１５℃にて実施し、Ｍｇ（Ａｃ）ｔ（６０ｍＭ）、Ｔｒｉｓ−Ｍｅｓバッファ　＋、　ｐＨ７，６（５０ｒｒＭ）、［”ＰＩＡＴＰ　（担体を含まず、５μＣｉ／アツセイ）および増大する濃度の非数Ｊｔ［ＴＰの添加により開始する。この反応は、１０−５後にＳＯ３試料バッファーの添加により停止する。これらの試料を６％ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で泳動させる。このゲルを乾燥し、上記の如くオートラジオクラフィーにかける。関連放射性活性バンド部分を切取り、チェレンコフの様式で計数する。このようにして測定したＡＴＰの随は７．２μＭであることが分かった。ｌ〇−Ｓアッセイプロトコールを使用して、ＥＧＦＲＫ自己ホスホリル化のＥＧＦ濃度依存性を測定する。

ラット肝臓膜を、クアトレカサス（Ｃｕａｔｒｅｃａｓａｓ）により記載されたように、６一連合のラットの肝臓から調製する。ＥＡで精製したインシュリンレセプタをライツク（Ｚｉｃｋ）等の方法に従って調製する。ＷＧＡで精製したラット肝臓のＩｎ５ＲＫ（１，２５Ｍｇ）を、３３０　ｎＭのインシュリンの存在下でもしくは不在下で、５０ｍＭＴｒｉｓ−Ｍｅｓバッファー、ｐＨ７，６中で２２℃にて３０分間予備インキュベートする。このアッセイは２２℃にて実施し、Ｍｇ（Ａｃ）ｔ（６０ｍＭ）、ＮａＶＯ５（４０μＭ）、［γ−”ＰＩＡＴＰ（１２５ＭＭ；　３−５μＣｉ／アツセイ）および３種の濃度でポリ（ＧＴ）　［ポ１バｃ＋ｕｉｒｙｒ）］を含む混合物の添加により開始される。阻害剤を処理する場合には常に該ポリ（ＧＴ）が適当な濃度で添加される。このアッセイにおけるインシュリンの最終濃度は１２５　ｎＭである。該アッセイの全容積は４０μｍである。２０分後に、３０μｌのアリコートを３−画の７アツトマン濾紙上に適用し、過硫酸ナトリウム０．０１Ｍを含有する冷１０％ＴｃＡ中に浸漬する。−夜洗浄した後、該濾紙を乾燥し、チェレンコフ輻射を測定することにより計数を行う。ポリ（ＧＴ）のＩｎ５ＲＫで触媒されたホスホリル化はミカエリス −メンテ゛ンの速度論に従う。

した。氷−冷したＰＢＳで２回洗浄した後、該細胞を溶解バッファー（５０−のへペス、ｐ）１７．５．１５０　ｍＭＮａｃｌ、ｔ、５ｄ　ＭｇＣ１ｔ　、１ｍ　ＥＧＴＡ、１０％グリセロール、１％トライトンＸ−１００，１ｍＭ　ＰＭＳＦ、　１　ｍｇ／ｍｌアプロチニン、１　ｍｇ／ｍｌ　ｏイペプチン）５００μ ｍ７皿を添加し、４℃にて５分間インキュベートすることにより溶解した。ＥＧＦ刺激（５００Ｍｇ／ｍｌ；　１０分間、３７℃で）後、免疫沈降テストを抗ＥＧＦ−Ｒ（Ａｂ１０８：ｌを使用して実施して、試料の自己ホスホリル化反応（５０μｌのアリコート、３μＣ１［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ）を２または１０ＭＭの化合物を存在下で４℃にて２分間実施した。この反応を、高温度の電気泳動試料バッファーの添加により停止した。５Ｏ３−ＰＡＧＥ分析（７，５％　ｅｌｓ）ｌ、次いでオートラジオグラフィーに付し、この反応をＸ−線フイルムのデンシトメトリーによる走査で定量化した。本発明の化合物の選択的阻害性につきテストするために、その手順をＥＧＦ刺激の代わりにＰＤＧＦ刺激を利用して繰り返実施例　ＩＣ，。（μＭ）このアッセイの結果は、本発明の化合物がＰＤＧＦレセプタキナーゼを阻害するよりも、ＥＧＦレセプタキナーゼをより良好に阻害することを示している。

ＤＮＡ合成阻害により測定した細胞増殖の阻害ヒトフィブロネクチンで（１０Ｍｇ１０．５ｍｌ／ウェルで室温にて３０分間インキュベートすることにより）予備被覆した２４−ウェルコスタ−ＣＣＯ３ｔａｒ）皿内のウェル当たりｌＸｌ０ ’細胞なる密度で細胞を植えつけた。この細胞を２日間密集成長するまで成長させた。培地を０．５ウシ血清を含むＤＭＥＭに代えて３６−４８時間成長させ、次いで該細胞をＥＧＦ（東洋紡（Ｔｏｙｏｂｏ）、ニューヨーク、ＮＹ；　２０ｎｇ／ｍｌ）または血清（１０％ウシ血清）および種々の濃度の該阻害性化合物と共にインキュベートした。［″Ｈコチミジン（ＮＥＮ、ボストン、ＭＡ）を１６−２４時間後に０．５μＣｉ／ｍｌで添加して２時間インキュベートした。ＴＣＡ沈殿物質をシンチレーションカウンタにより定量匹）した。

細胞培養ＨＥＲ１４およびに７２１Ａ（＝ＤＫ）と命名した細胞を、内因性のＥＧＦ−レセプタに乏しいＮＩＨ３Ｔ３細胞（クローン２．２）　（Ｃ，フライリング（Ｆｒｙｌｉｎｇ）、　ＮＣｒ、　ＮＩＨから入手）を、チロシンキナーゼ活性に乏しい野性型のＥＧＦ−レセプタまたは変異型ＥＧＦ−レセプタのｃＤＮＡ構築体（ここで、ＡＴＰ−結合サイトにおけるＬｙｓ７２１はそれぞれＡｌａ残基で置換された）でトランスフェクションすることにより調製した。全ての細胞を１０％ウシ血清を含むＤ■潜（ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ローガン、ユタ州）中で成長させた。

上記の実験方法で得られた結果は、本発明の範囲内の化合物の有用なプロティンチロシンキナーゼ阻害特性を立証している。

要約書複素アリールエテンジイルまたは複素アリールエテンジイルアリール化合物にこで該複素アリール基は単環式または二環式複素アリール基であり、かつ該アリール基は単環式または二環式複素アリール基または二環式もしくは三環式カルボサイクリック基であり、該化合物は場合によりモノ−またはポリ−置換されており、但し該エテンジイル基かジェミナルシアノ置換基を有する場合には、該複素アリール基はフリルまたはチェニル基ではない）、および該化合物を含む薬理組成物並びにかかる障害を患う患者の細胞増殖を阻害するためのその利用。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．複素アリールエテンジイルまたは複素アリールエテンジイルアリール化合物もしくは製薬上許容されるその塩を細胞増殖関連障害に罹患した患者に投与することを含む該患者における細胞増殖の阻害方法であって、該複素アリール基が単環式または二環式複素アリール基であり、かつ該アリール基が単環式または二環式複素アリール基または二環式もしくは三環式カルボサイクリック基であり、該化合物か場合によりモノ−またはポリー置換されており、但し該エテンジイル基がジェミナルシアノ置換基を有する場合には、該複素アリール基はフリルまたはチエニル基でないことを条件とすることを特徴とする上記方法。
２．製薬上許容される担体との混合物として、薬理的に有効な量の複素アリールエテンジイルまたは複素アリールエテンジイルアリール化合物もしくは製薬上許容されるその塩を含む、細胞増殖関連障害に罹患した患者における細胞増殖を阻害する薬理組成物であって、該複素アリール基が単環式または二環式複素アリール基であり、かつ該アリール基が単環式または二環式複素アリール基または二環式もしくは三環式カルボサイクリック基であり、該化合物が場合によりモノ−またはポリ−置換されており、但し該エテンジイル基がジェミナルシアノ置換基を有する場合には、該複素アリール基はフリルまたはチエニル基でないことを条件とすることを特徴とする上記組成物。
３．請求の範囲第２項に記載の組成物を細胞増殖関連障害に罹患した患者に投与することを含む該患者における細胞増殖の阻害方法。
４．以下の式Ｉで表される化合物：Ｒ３−Ｃ（Ｗ）＝ＣＲ２Ｒ１　Ｉここで、Ｗは１または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する約５〜約７員の単環式リングあるいは１または約４個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する約８〜約１２員の２環式リングを有するヘテロアリールリング系を表し、該リング系は場合により１〜約３個の基Ｒ４で置換されていてもよく、Ｒ１はアルキル、−ＣＮ、− ＣＯＮＲＲ、−ＣＳＮＲＲまたは−ＣＯＯＲを表し、Ｒは水素原子またはアルキルまたはアラルキル基を表し、Ｒ２は−Ｗ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＲＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＳＮＲＲ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｃ（ＣＮ）２、 ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼ または約９〜約１１員の二環式アリールカルボキシルリング系または約１２〜約１５員の三環式アリールカルボキシルリング系であり、該リング系は場合により１〜約３個の基Ｒ４で置換されていてもよく、Ｒ３は水素、アルキル、−ＣＮ、 −ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯＮＲＲ、−ＣＳＮＲＲ、−ＣＯＯＲまたは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯＮＨ２であり、各Ｒ４は独立にアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アセチルアミノ、アルキルチオ、− ＣＮ、−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲＲ、−ＣＳＮＲＲ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨまたはモルホリノを表し、Ｒ５はアミノ、−ＣＯＮＨ２、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼；を表し、各Ｒ６は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロであり、Ｒ７は独立にアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、カルボキシまたはカルボアルコキシであり、ｎは０〜約６であり、ｍは１〜約７であり、但しＲ１およびＲ２両者が共に−ＣＮである場合には、Ｗはフリルまたはチエニルではないことを条件とする。
５．製薬上許容される担体との混合物として、薬理的に有効な量の請求の範囲第４項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、細胞増殖関連障害に罹患した患者における細胞増殖を阻害する薬理組成物。
６．請求の範囲第５項に記載の組成物を細胞増殖関連障害に罹患した患者に投与することを含む該患者における細胞増殖の阻害方法。
７．上記式Ｉにおいて、Ｗが１または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する５または６員の単環式アリールリング、または１〜４個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する９〜１０員の二環式アリールリングを表し、該リングは場合により１〜約３個の基Ｒ４で置換されていてもよく、Ｒ１は−ＣＮ、−ＣＯＮＲＲ、−ＣＳＮＲＲまたは−ＣＯＯＲ基を表し、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキルを表し、Ｒ２は−Ｗ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＲＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＳＮＲＲまたは▲数式、化学式、表等があります▼；であり、Ｒ３は水素原子であり、各Ｒ４はそれぞれ独立にアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロであり、Ｒ５はアミノ、−ＣＯＮＨ２、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；を表し、各Ｒ６は独立に水素またはアルキル基であり、各Ｒ７は独立にアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、カルボキシまたはカルボアルコキシであり、ｎは０〜４であり、ｍは２〜６である、請求の範囲第４項記載の化合物。
８．製薬上許容される担体との混合物として、薬理的に有効な量の請求の範囲第７項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、細胞増殖関連障害に罹患した患者における細胞増殖を阻害する薬理組成物。
９．請求の範囲第８項に記載の組成物を細胞増殖関連障害に罹患した患者に投与することを含む該患者における細胞増殖の阻害方法。
１０．上記式Ｉにおいて、Ｗがフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロメニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルである、請求の範囲第７項記載の化合物。
１１．製薬上許容される担体との混合物として、薬理的に有効な量の請求の範囲第１０項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、細胞増殖関連障害に罹患した患者における細胞増殖を阻害する薬理組成物。
１２．請求の範囲第１１項に記載の組成物を細胞増殖関連障害に罹患した患者に投与することを含む該患者における細胞増殖の阻害方法。
１３．上記一般式Ｉにおいて、Ｗがピリジル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２，３−ジヒドロ−１，４− ベンゾジオキシニルであり、Ｒ５が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼。である、請求の範囲第１０項記載の化合物。
１４．製薬上許容される担体との混合物として、薬理的に有効な量の請求の範囲第１３項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、細胞増殖関連障害に罹患した患者における細胞増殖を阻害する薬理組成物。
１５．請求の範囲第１４項に記載の組成物を細胞増殖関連障害に罹患した患者に投与することを含む該患者における細胞増殖の阻害方法。
１６．上記一般式Ｉにおいて、各Ｒ４は独立に低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロであり、かつ各Ｒ７が独立に低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、カルボキシまたはカルボアルコキシである、請求の範囲第１３項記載の化合物。
１７．製薬上許容される担体との混合物として、薬理的に有効な量の請求の範囲第１６項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、細胞増殖関連障害に罹患した患者における細胞増殖を阻害する薬理組成物。
１８．請求の範囲第１７項に記載の組成物を細胞増殖関連障害に罹患した患者に投与することを含む該患者における細胞増殖の阻害方法。
１９．該化合物が２−（４−ピリジル）−３−（９−フェナンスリル）−２−プロペンニトリルである請求の範囲第１６項に記載の化合物。
２０．製薬上許容される担体との混合物として、薬理的に有効な量の請求の範囲第１９項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、細胞増殖関連障害に罹患した患者における細胞増殖を阻害する薬理組成物。
２１．請求の範囲第２０項に記載の組成物を細胞増殖関連障害に罹患した患者に投与することを含む該患者における細胞増殖の阻害方法。
２２．該化合物が２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（５−インドリル）−２−プロペンニトリルである請求の範囲第１６項に記載の化合物。
２３．製薬上許容される担体との混合物として、薬理的に有効な量の請求の範囲第２２項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、細胞増殖関連障害に罹患した患者における細胞増殖を阻害する薬理組成物。
２４．請求の範囲第２３項に記載の組成物を細胞増殖関連障害に罹患した患者に投与することを含む該患者における細胞増殖の阻害方法。
２５．該化合物が２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−インドリル）−２−プロペンニトリルである請求の範囲第１６項に記載の化合物。
２６．製薬上許容される担体との混合物として、薬理的に有効な量の請求の範囲第２５項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、細胞増殖関連障害に罹患した患者における細胞増殖を阻害する薬理組成物。
２７．請求の範囲第２６項に記載の組成物を細胞増殖関連障害に罹患した患者に投与することを含む該患者における細胞増殖の阻害方法。
２８．請求の範囲第２項に記載の化合物を乾癬に罹った患者に投与することを含む該患者における乾癬の治療方法。
２９．請求の範囲第５項に記載の化合物を乾癬に罹った患者に投与することを含む該患者における乾癬の治療方法。
３０．請求の範囲第２項に記載の化合物をアテローム性動脈硬化症に罹った患者に投与することを含む該患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法。
３１．請求の範囲第５項に記載の化合物をアテローム性動脈硬化症に罹った患者に投与することを含む該患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法。