JPH05507083A - イミダゾリンの吸入による慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダシリンの吸入による慢性閉塞性肺病＝、（ＣＯＰＤ）の治療発明の背景 本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）　、例えば膵嚢胞性繊維腫、慢性気管 支炎、気腫、及び喘息に関連するＣ０ＰＤに見られる気道の閉塞の治療方法に関 する。また、本発明は、該方法を実施するための装置にも関する。

膵嚢胞性繊維腫、慢性気管支炎及び気腫のようなものを含む慢性閉塞性肺疾患（ ＣＯＰＤ）は、おそらくは継続的な喫煙、大気汚染の増加、及び人口の継続した 高齢化により、頻度か確実に増加している。合衆国単独で計算すると、遺伝的疾 患である膵ＩＩ胞性繊維腫は２５００の出生毎に１件発生しており、８００万人 の人々か慢性気管支炎を患い、２００万人の人が気腫を患っていることになる。

これらの状態から死に至る数は、慢性疾患の悪化による数及び急性発作の結果に よる数の両者とも増加し続けている。Ｃ０ＰＤから死に至る数は、１９７０年の ３３．０００から、１９８３年の６２．０００に増加した。この傾向は続くもの と考えられる。

Ｃ０ＰＤは、気管気管支の内壁を覆う粘膜の浮腫により特徴づけられる。粘膜が 異常な量の液体を蓄積すると、放出される大量且つ濃厚な漿液が肺胞内の換気に 深刻な影響を与える。この粘液は、通常は気道にわたる繊毛により前動に行われ る気管気管支の壁の上方への動きに抵抗する。従って、漿液は粘液の栓を形成す ることがてき、該栓は肺胞又は気道全体を閉鎖することができ、肺全体から酸素 に富む空気を奪う。

気管気管支における粘液の栓は、細気管支を通る空気の流れを部分的に遮断する だけかもしれない。この部分的な遮断により空気の乱流が生し、これにより粘膜 の表面に気泡が生じる。充分な量の気泡が存在すると、これらは泡となって気道 を閉塞することかでき、肺の毛細管の呼吸作用を劇的に減少させる。

Ｃ０ＰＤに見られる気管支及び細気管支の閉塞は、しばしば深刻なｔｊｊ［状態 である。医者がＣ０ＰＤの症状を治療するために試みる化合物として、広範囲に わたる化合物か入手しつる。これらの化合物には、経口用メチルキサンチン、経 口ｓｏｄｉｕｍ）　、吸入用抗コリン作動薬、並びに経口用及び吸入用フルチコ ステロイドか含まれる。これらの治療手段が存在するにもがかわらず、多くの患 者が長期にわたる治療の後にこれらの投薬に対して応答しなくなる。即ち非応答 （ｎｏｎ−ｒｅｓｐ。

口５ｉｖｅ）となる。

気管支狭窄障害の最も一般的な形態は喘息であり、これはＣ０ＰＤとは完全に異 なる。病理学的に、喘息には、細気管支の狭窄、紬気管支の筋肉の肥大、及び特 徴的な好酸球の湿潤も含まれる。喘息はしばしばβ−アドレナリン作動薬て治療 される。いくつかのα−ア１ルナリン受容体拮抗薬も、喘息への可能な治療的用 途を調べるために、ヒトについて研究されてきた。Ｂａｒｎｅｓ等（Ｊ、　Ａ１ １．　ａｎｄ　Ｃｌ１ｎ、　［ｌＴ［１ｌｕｎ、、　６８：　４１１−４１５． １９８ｆ）は、１０人の喘息患者について吸入によるプラゾシンを研究し、これ が運動後の気管支狭窄を減少させることを示した。Ｇｒｏｓｓ等（Ｃｈｅｓｔ、 　６６：　３９７−４０１．１９７４＞は、−人の喘息患者を研究し、フェント ラミンを経口的に又は吸入により投与すると、運動により誘発された気管支狭窄 が止まることを見出した。一方、Ｗａｌｄｅｎ等（Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐ ｉｒ、　Ｄｉｓ、、　１３０：　３５７−３６２．１９８４）は、８人の喘息患 者について、経口投与したフエントラミンが、運動により誘発された喘息におけ る気管支狭窄は緩和するが、ラグウィード（ｒａｇｗｅｅｄ）により誘発された 喘息においては緩和しないことを見出した。これらの期待できる結果にもかかわ らず、α−アドレナリン性受容体拮抗薬は現在のところ喘息患者の吸入による治 療のためには利用できない。

喘息とは異なり、膵嚢胞性繊准腫、慢性気管支炎及び気腫は、典型的には、分泌 を枯渇させるための薬剤で、及び感染を撲滅するための抗生物質で治療する。

β−アドレナリン作動薬は、喘息の治療には非常に良好に作用するが、Ｃ０ＰＤ の治療には典型的に効力がない。これは、これらの障害のメカニズムが劇的に異 なるために、気管支及び細気管支の狭窄に前動な治療が気管支及び細気管支の封 鎖に適用できるとはだれも期待しないであろうことがら、予測しうる結果てあり うる。現在のところ、いかなる形態のＣ０ＰＤの右麿のための吸入経路による使 用に利用できるグーアドレナリン受容体拮抗薬もない。

当該分野において、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）　、例えば膵嚢胞性繊維腫、 慢性気管支炎、気腫、及び喘息に関連するＣ０ＰＤに見られる気道の閉塞の有効 な治療が要望されている。この治療は、治療の必要のある患者に容易に投与され る医薬品組成物の使用を含むべきである。理想的には、これは自己投与による治 療が可能であるべきである。さらに、当該分野において、Ｃ０ＰＤの治療のため の装置に対する要望がある。

発明の開示 本発明は、当該分野におけるこれらの要望を満たすことを目的とする。本発明に よると、イミダシリン化合物が、種々の形態の慢性閉塞性肺疾患の気道閉塞の症 状の治療のために使用される。より詳しくは、本発明は、下記式のα−アドレナ リン遮断薬を、賢者に投与することを含むＣ０ＰＤの治療方法を提供する。

又は （式中、Ｒ１は少なくとも一つのアルキル基、アルコキン基、未置換フェニル基 、未置換アルキル基及び未置換アルコキシ基からなる群から独立して選ばれる１ 個又は２個の置換基を含むフェニル基、又は次式で表される基を表し、 Ｒ３は、技分かれ鎖又は直鎖の炭素原子数１〜５のアルキレン基、又は技分かれ 鎖又は直鎖の炭素原子数１〜５のアルケニレン基を表し、ｎはｌ又は２を表し、 そして Ｘは、水素原子、未置換アルキル基、及び未置換アルコキン基からなる群から各 々独立して選ばれる。） 二のα−アドレナリン遮断薬は血管拡張剤でもあり、新規な経路である吸入によ り投与される。本発明の好ましい実施態様において、トラゾリン（ｔｏｌａｚｏ ｌ　１ｎｅ）は、化学的には２−ベンジル−４，５−イミダシリン塩酸塩として 表され、α−アドレナリン遮断薬として使用される。

本発明は、また、上記式のα−アドレナリン遮断薬のための容器を有する機器を 含む装置をも提供する。該装置は、予め定められた量で吸入経路により患者に投 与されたときに、Ｃ０ＰＤの呼吸障害を緩和することのできるように、該遮断薬 を予め定められた量で提供するための、容器に連絡する手段を含む。

前に述べたように、喘息はβ−アドレナリン作動薬で治療されうろことが見出さ れ、α−アドレナリン拮抗薬も、喘息のタイプによっては有用でありうることが 提案された。これとは対照的に、β−アドレナリン作動薬は、膵嚢胞性繊維腫、 慢性気管支炎及び気腫の場合には典型的には効果がない。従って、α−アドレナ リン拮抗薬、例えばトラゾリンがＣ０ＰＤの治療に有効であるという発見は、全 く予期されていなかったものである。

び及び喘息に関連するＣ０ＰＤを育する患者の治療に有用である。これらの障害 の病理学的な影響は、極めて多岐にわたるが、本発明により治療される思考は、 呼吸の作業を増す気道抵抗を有する。該患者は、呼気の間に肺から又は細気管支 を通して空気を移動させることに困難を示す。本発明は、患者か一回の呼吸で強 制的に吐き出すことのできる空気の量の増加により示される肺の機能を改善する ことにより、これらの障害の影響を改善することを可能にする。本発明はまた、 該障害の他の病理学的な影響又は該障害に関連する病態生理学上の出来事を緩和 するためのＣ０ＰＤを有する患者の治療にも関するものと理解される。従って、 本発明は、例えばＣ０ＰＤにより減少した毛細管機能を維持するための、又はＣ ０ＰＤにより奪われた肺の部分に酸素を供給するための偲者の治療を含むものと 理解される。

本発明は、下記式で表されるイミダシリンを用いて行われる。

又は （式中、Ｒ４は少なくとも一つのアルキル基、アルコキシ基、未置換のフェニル 基、未置換のアルキル基及び未置換のアルコキシ基からなる群から独立して選ば れる１又は２個の置換基を有するフェニル基、又はＲ２は炭素原子数１〜５の枝 分かれ鎖又は直鎖のアルキレン基又は炭素原子数１〜５の技分かれ鎖又は直鎖の アルケニレン基を表し、ｎはｌ又は２を表し、そしてＸは各々独立して水素原子 、未置換のアルキル基、及び未置換のアルコキシ基を表す） 本発明に使用されるイミダシリンは血管拡張剤である。即ち、式（１）のイミダ シリンの非毒性投与量を静脈内注射により晴乳頴、例えばヒトに投与すると、該 哺乳類の体血圧は少なくとも約１０〜Ｉ　ＯＯｍｍＨｇ低下する。血管収縮剤で あるイミダシリン類がＣ０ＰＤの治療に有効であることは見出されていない。

式（１）のイミダシリンの置換基Ｒ，がアルキル基又はアルコキン基である場合 は、アルキル基及びアルコキシ基の鎖の長さは特定の長さには限定されないが、 好ましくは炭素原子約１０個より少なく、とりわけ約１〜約４個の炭素原子であ る。該アルキル基及びアルコキシ基は通常直鎖である。

式（Ｄのイミダシリンの置換基Ｒ１がフェニルメチル基である場合は、該イミダ プリンは公知の化合物であるトラプリンである。トラプリンは本発明に使用する のに好ましい化合物である。トラゾリンの構造式は下記のとおりである。

実験式はＣ１゜Ｈ，２Ｎ２８Ｃ１である。トラゾリンは１９６．６９の分子量を 有し、水及びアルコールに易溶性であり、血管拡張作用を示す。トラゾリンはエ ーテル又は酢酸エチルに非常に難溶性である。水溶液はわずかに酸である。水中 のトラプリン２５％溶液は、約４．９〜約５．３のｐＨを有する。トラゾリンの 結晶は約１７４℃の融点を有する。

式（１）のイミダシリン中の置換基部が置換されているフェニルメチル基である 場合、フェニル部分は約ｔｏｅより少ない、好ましくは約１個〜約４１１１の炭 素原子を育する１、２又は３個のアルコキシ基又はアルキル基により置換されう る。

フェニルメチル基の置換は好ましくはバラ位に限定される。好ましくは、イミダ シリン化合物はイミダシリン環の２位が置換されている。

本発明で使用される血管拡張剤は、好ましくはアルキル化イミダプリン又は２− アリールキル化（２−ａｒＹｌｋｙｌａｔｅｄ）イミダシリンである。本発明で 使用される好ましい２−アリールキル化イミダプリンは置換された又は未置換の ２−ベンジルイミダシリンである。血管収縮作用を育するアルキル化イミダシリ ンは、例えばある種のアルキル誘導体、２−シクロヘキシルメチルイミダシリン 、及び２−シクロへキセニルメチルイミダゾリンを含む。

２−ベンジルイミダシリンは、イミダシリン環に、又はイミダプリン環とベンゼ ン環の間の炭素原子橋を形成するメチレン基に、又はベンゼン環に置換基を有し ていてもよい。イミダシリン環上に置換基を育する血管拡張剤は、好ましくは４ −又は５−位の炭素原子に置換基を有する。窒素原子上の置換基は、循環系にお いて逆に作用をして、血管拡張剤としてよりもむしろ血管収縮剤として作用する 化合物となりつる。

２−ベンジルイミダシリンはまた、該化合物の血管拡張作用を変えることなく、 メチレン基上に置換基を有しつる。メチレン基上の置換基は、側鎖の形態である こともてき、又はイミダプリン環とベンゼン部分との間の炭素橋の長さを延ば丁 結果となってもよい。

最後に、２−ベンジルイミダシリンは、例えばベンゼン環がメチル基又はメトキ ノ基で置換されていてもよい。バラのメチル置換基、バラのヒドロキシ置換基の メチル化、又はジヒドロキシ置換基のメチル化は、血管拡張活性を有するイミダ シリンを製造しうる。

本発明に使用されつる好ましい化合物の群は、式（式中、Ｒ，は炭素原子数１〜 ４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキン基、未置換フェニルメチル基、 未置換の炭素原子数Ｉ〜４のアルキル基及び未置換の炭素原子数１〜４のアルコ キシ基からなる群から独立して選択されるｌ又は２１ｍ１の置換基を存するフェ ニルメチル基である）のα−アドレナリン遮断薬である。

本発明に使用しつる血管拡張作用を有するイミダシリンの具体例には、２−アル キルイミダシリン：２−フェニルイミダシリン、２−ベンジルイミダシリン；ア ルキルベンジルイミダシリン、例えばジメチルベンジルイミダシリン、エチルベ ンジルイミダシリン、及びプロピルベンジルイミダプリン、並びにアルコキシベ ンジルイミダシリン、例えばエトキシベンジルイミダゾリン、プロピルオキシベ ンジルイミダゾリン、ブチルオキシベンジルイミダゾリンが含まれるが、これに 限定されることはない。

官能基、例えば水酸基、メトキノ基等、特に水酸基による芳香環の置換は、血管 収縮剤を形成しうる。官能基、例えば水酸基、及びメトキン基によるメチレン橋 の置換も一般的に血管収縮剤を形成しつる。さらに、ナフチル基を有する化合物 は一般的に強力な血管収縮剤である。

式ＣＤのイミダシリンは式： （式中、Ｒは化合物ＣＤにおいて定義したものであり、モしてＲ１は１個〜約１ ０個の炭素原子を有するアルキル基である）のイミノエーテルをエチレンジアミ ンと反応させることにより得ることができる。

式（［＋）のイミノエーテルは、遊離塩基の形態又は鉱酸塩の形態でありうる。

イミノエーテルとエチレンジアミンの反応は、溶媒の存在下でも不存在下でも実 施しつる。溶媒か使用される場合、アルカノール又はアルキルポリハライドか適 している。溶媒の具体例は、メタノール、エタノール、ブタノール及びｌ、３− ジクロロプロパンである。

出発物質として使用されるイミノエーテルは、対応するニトリルから、該ニトリ ルをアルカノールに溶解させることにより製造されつる。得られるニトリル−ア ルカノール溶液を、低温て鉱酸と混合して、数時間放置することができる。その 後、溶媒を減圧下、イミノエーテルの塩を製造することか可能で且つできるだけ 低い温度で除去する。

イミノエーテルとエチレンジアミンとの反応は、反応媒体中、室温で、又は高め た温度で実施されつる。反応か低温で遊離のイミノエーテルを用いて行われる場 合、好ましくは反応媒体に気体を通して反応の副生成物として生じるアンモニア を除去する。適当な気体の例は、窒素、フッ素、又はベリリウムガスである。

イミノエーテルとエチレンジアミンとの反応が、遊離のイミノエーテルを用いて 溶媒の不存在下で行われる場合、反応の完結時に粗生成物であるイミダシリンを 得ることかできる。アンモニアの発生の停止か反応の完結を特徴づける。

粗生成物であるイミダプリンは、蒸留又は結晶化により精製されつる。反応か溶 媒の存在下でイミノエーテルの塩を用いて行われる場合、溶媒はアンモニアの発 生が完結したときに蒸留されつる。その後、得られた残渣を再結晶することがで き、又は強塩基と混合して水に不溶の有機溶媒て抽出することかできる。抽出溶 液はアルカリ乾燥剤て乾燥することができ、溶媒を追い出し、残留するイミダプ リン塩基を蒸留するか、又は再結晶することができる。イミダシリン化合物の合 成は、米国特許第２．１６１．９３８号に詳述されている。

本発明において、式（１）のイミダシリン化合物は遊離塩基の形態でも水溶性の 薬剤として許容される塩の形態ても使用しつる。該イミダシリンが溶液として患 者に投与される場合は、通常イミダシリンの塩は水性溶媒に対してより溶解性で あるので、塩の使用か好ましい。適当な塩の例は、強鉱酸、例えば塩酸、硫酸、 又はリン酸の塩である。本発明において使用される好ましいイミダシリン化合物 は、トラゾリンの塩酸塩である。イミダプリン化合物は、例えば粉末又はエマル ジョンの形態て患者に投与される場合には、遊離又は未結合の形態で使用するこ ともできる。

本発明に使用されるイミダシリンは、使用のための組成物を製造するために、そ して吸入により患者に投与するのを助けるために、固体又は液体の薬剤として許 容される非毒性の担体、希釈剤及び助剤、例えば適当な界面活性剤と混合するこ ともてきる。そのような薬剤担体は、滅菌された液体、例えば水及び油、例えば 石油、動物、植物又は合成由来のものでありうる。水が好ましい担体である。

塩の溶液を液体担体として使用することもできる。例えば、約５〜約１００ｍｇ のイミダプリンを、約４Ｏｎ＋ｇ／ｍ１以下の濃度で塩の溶液に溶解して、吸入 による投与に適する薬剤組成物を製造することもできる。ポリオキシエチレン脂 肪酸エステル、ポリオキソエチレンソルビタン酸エステル、又はグリセリノはス テルのような界面活性剤が例えば使用されつる。他の適当な薬剤担体は、Ｅ、　 Ｗ、　Ｍａｒｔ　ｉｎによる式（１）のイミダシリンは、患者に、吸入投与のた めの薬剤デリバリ−システムを用いて投与することかできる。薬剤デリバリーシ ステムは、気管気管支の粘膜層にイミダプリンを局所投与することによる呼吸療 法に適するものである。例えば、本発明は、容器からイミダゾ１ルを放出させる ための圧縮されたガスのカに依存するシステムを使用しうる。信頼できるもので あり、本明細書に参考文献として挿入されうる５ｃｉａｒｒａ等のＴｈｅｏｒｙ 　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ 。

１９７６：　２７０−２９５参照。この目的のために、エアロゾル又は圧力をか けた包装を使用することかできる。

本明細書において使用される場合、　「エアロゾル」は、その慣用的な意味で使 用され、即ち治療が行われる部位へ圧力下でプロペラントガスにより運ばれる非 常に細かい液体又は固体の粒子に関する。本発明において薬剤エアロゾルが使用 される場合、エアロゾルは、流体の担体及びプロペラントの混合物に溶解、懸濁 、又は乳濁されつる治療に有効なイミダシリンを含む、該エアロゾルは、溶液、 懸濁液、乳濁液、粉末、又は半固体製剤の形態であり得る。本発明において使用 されるエアロゾルは、微細な固体の粒子又は液体のミスＩ・とじて患者の呼吸器 官を通して投与することが意図されているものである。

イミダシリンを含むエアロゾルパッケージのプロペラントは、エアロゾルパッケ ージ上のバルブが開けられたときに、イミダシリンを放出するために、容器内で 王力を上げることができるべきである。種々のタイプのプロペラントを使用する ことができる。フッ素化炭化水素、例えばトリクロロモノフルオロメタン（プロ ペラント１１）、ジクロロジフルオロメタン（プロペラント１２）、及びジクロ ロテトラフルオロエタン（プロペラント１１４）　、並びに窒素、二酸化炭素、 窒素酸化物、又はフレオン（Ｆｒｅｏｎ）のような圧縮されたガスが薬剤エアロ ゾルのためのプロペラントとして使用されつる。エアロゾルパッケージの蒸気圧 は、使用される１種類又はそれ以上のプロペラントにより決定される。各プロペ ラント成分の比率を変化させることにより、個々のプロペラントの蒸気圧の制限 の範囲内で所望の蒸気圧が得られる。

本発明は、実質的に均一なサイズの非常に微細な液体の粒子を気体中に発生させ る装置であるネブライザーを用いて行うこともできる。好ましくは、イミダプリ ンを含む液体を、直径約５ｍ以下のミストの形態の滴として分散させる。この小 さな滴はネブライザーの出口の管を通して空気流又は酸素流により運ばれること ができる。得られたミストは患者の呼吸器官に進入する。

式（［）のイミダシリンを、潤滑剤、担体又はプロペラントと共に又はこれらを 伴わずに含有する粉末組成物が、治療の必要のある患者に投与されつる。本発明 のこの実施態様は、吸入により粉末の薬剤組成物を投与するための慣用の装置を 用いて行うことができる。

治療されるべき患者は、霊長類の動物、例えばヒト、又はＣ０ＰＤの特徴的な症 状を示す他の動物でありうる。本発明の方法は特にヒトである患者の治療に適合 させているが、本発明は獣医学の用途にも適用てきるものと理解されるであろう 。

式（１）のイミダシリンは、慢性閉塞性肺疾患の呼吸困難を緩和するのに充分な 量で吸入させることにより患者に投与される。投与量及び続いての投与の必要性 は、呼吸困難の程度に依存する。投与量は、各患者の個々の性質にも依存する。

動物は、患者となるものの体重又は気道の構造に依存してより少ない又はより多 い投与量を要するであろう。邑者の年齢、性別、人種、又は他の特徴によっても 決定されるであろう。

呼吸困難を起こしている邑者の典型的な治療は■）約４〜１２ｍｇのイミダシリ ン化合物の最初の投与、及び２）必要に応じて約５〜１００ｍｇのイミダシリン 化合物の続いての投与を含む。

繰り返して投与する必要性は、最初の投与後に存在する気道の閉塞量を観察する ことにより決定されつる。これらの投与量は、実際に患者に入るイミダシリン化 合物の量であると理解される。従って、例えば、市販品として入手可能な約５■ のトラゾリンを含む塩溶液（Ｃｉｂａ−ＧｅｉｇＹ）をネブライザーにより患者 に投与する場合、該ネブライザー中で可能なイミダプリン化合物約２５ｔｎｇの うち、約４〜１２ＩＩ１ｇの該化合物が実際に患者に供給される。典型的には、 応答が出るまで３〜５分毎に、患者に約２５ｍｇの該イミダシリン化合物を含む ネブライザーからの投与を１回受けさせ、約４〜１々ｇの該化合物を患者に供給 することが行われる。続いて、必要に応して４〜８時間毎に投与を行うことがで きる。

気道閉塞の緩和は、典型的には、１秒間の強制呼気１（Ｆｏｒｃｅｄ　Ｅｘｐｉ ｒａｔｏｒｙＶｏｌｕｍｅ　ｉｎ　Ｏｎｅ　５ｅｃｏｎｄ、　ＦＥＶ＋）の増加 、及び他の標準的測定値を測定することにより調べることができる。本発明は、 イミダシリンの吸入による患者への投与の後約ｌＯ〜約３０分間内にＦＥＶ、の 測定値を約１５〜約４８％増加させることを可能に本発明の装置は、容器、容器 内の一定量の式（１）の血管拡張剤、及び患者にイミダシリンの投与を行うため の容器と連絡する手段を含む。投与量は、少なくとも、吸入経路で患者に投与さ れた場合にＣ０ＰＤに関連する呼吸困難を緩和するのに充分な量である。投与量 は、同じ容器から各投与量が供給される場合だけでなく、容器から容器へと供給 される場合にも再生可能でなければならない。イミダシリンの投与量は、例えば イミダシリンの測定された量を正確に供給できる計量バルブにより調整されつる 。通常は、溶液タイプのエアロゾルについては直立して使用されるためのバルブ が用いられ、懸濁エアロゾル又は分散エアロゾルについては倒立バルブが使用さ れる。

エアロゾル及びネブライザーのための容器としては、種々の材料か使用しつる。

ガラス、ステンレス鋼、アルミニウム及び耐薬品性の容器が、薬剤に優れた適合 性を存するので好ましい。

本発明を一般的に記載してきたが、さらに完全な理解は特定の実施例を参照する ことにより得られる。これらは説明の目的のためだけに本明細書に提供されるの であって、限定的となることを意図するものではない。

トラプリンの効果を、併発症の一つとしてのＣ０ＰＤを育することが知られてい る状態である膵嚢胞性繊維腫を過去の経歴に有する２６オの白人の女性患者につ いて調へた。患者は家庭でβ−アドレナリン受容体作動薬の吸入と、ステロイド の吸入の組合せの治療を用いている。この治療にもかかわらず、救急室にいるそ の患者は呼吸困難の状態にある。客観的な肺機能試験により、この患者の肺機能 か著しく低下していること、及びβ−アドレナリン作動薬が有効でないことが確 認された。

トラゾリン治療により、患者の良好な状態の客観的な意味においての著しい改善 、及び客観的な肺機能試験における著しい改善か得られた。

患者は救急室から出され、帰宅した。肺機能の結果を第１表に示す。

試験 ＦＶＣ（リットル）　１．３１　３．３６　３９％ＦＥＶ、（’ｊ　ットル）　 ０．６５　２．９１　２２％ＰＥＦＲ（リットル７秒）１．４　６．３５　２２ ％試験 ＦｖＣ（リンドル）　１．３１　１．４２　＋　３％ＦＥＶＩ　（リットル）　 ０．６５　０．６４　０％ＰＥＦＲ（リットル７秒）１．４　１．４　０％試験 ＦＶＣ（’Ｊ　ント／Ｉ、）　１．３１　２．４９　＋９０．１％ＦＥＶ、（リ ットル）　０．６５　０．８７　＋３３．８％ＰＥＦＲ（リットル７秒）１．４ 　１．７　＋２１．７％略語： ＦＶＣ強制肺活量 ＦＥＶ、：　１秒間の強制呼気量 ＰＥＦＩ？　ピーク呼気流速 のため入院した。肺機能試験により、肺機能の低下が確認された。患者は、最初 にβ−アドレナリン受容体作動薬（アルブチロール（Ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）　） により処置されたが、有効ではなかった。次に、上記のようにトラゾリンを投与 した。肺機能試験において改善か見られた。結果を第２表に示す。

！又嚢 慢性気管支炎を伴う膵嚢胞性繊維腫の患者の肺機能処理前の値 実測値　正常値　正常度 試験 ＦＶＣ（’Ｊ　７　トＬ）　２．５５　３．４５　７４％ＦＥＶ＋　（’Ｊ　７ トル）　１．５９　２．９８　５−１％ＰＥＦＲ（リットル７秒）　３．５４　 ６．４１　５５％アルブチロール処置値 処理前の値　処理後の値　変化率 試験 ＦＶＣ（リットル）　２．５５　２．５２　−１９６ＦＥＶ、（ＩＪ　ット／ｌ 、）　１．５９　１．５８　−１％ＰＥＦＲ（リットル７秒）　３．５４　２． ９４　−１７％トラゾリン処置値 試験 ＦＶＣ＜リットル）　２．４１　２．７２　１３％ＦＥＶ＋　（’Ｊ　ッ）ル） 　１．５４　１．７９　１６％ＰＥＦＲ（リットル７秒’）　３．０２　４．１ ６　３８％実施例３ 喘息の病歴を存する２９才の黒人の男性患者が呼吸困難となっていた。肺機能試 験により、肺機能の著しい低下が確認された。上記のようにトラゾリンを投与し た。トラプリン処置後、１０分及び２０分の両方において、肺機能試験において 著しい改善が証明された。結果を第３表に示す。

試験 ＦＶＣ（’Ｊ））ル）　１．６８　５．１２　３２．８９６ＦＥＶ＋　（’Ｊ　 ノトル）　０．９９　４．３３　２２．９９６ＰＥＦＲ（リットル７秒）　１． ５９　８．２６　］、９９．２％試 験ＶＣ（’Ｊ）ｔ・ル）　１．６８　２．９６　７６％ＦＥＶ、（リットル）　 ０．９９　１．．２０　２１．２％ＰＥＦＲ（リットル７秒）　１，５９　１． ６４　３％トラプリン後２０分 試験 ＦＶＣ（リットル）　１．６８　３．１８　８９％ＦＥＶＩ　（リット／Ｉ、） 　０．９９　１．４７　４８．４％ＰＥＦＲ（リットル７秒）１．５９　１．７ ５　１０％全てのケースにおいて、治療は、塩エアロゾル中のトラゾリン約２５ ｎ＋ｇの空気運転ネブライザーによる投与を含む。約４〜１２ｍｇのトラゾリン が患者に供給された。

トラゾリンを含む塩溶液は、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに より提供されるＰｒ１ｓｃｏｌ　ｉｎｅ■として市販のものを入手し得る。ネブ ライザーであるＰｕｌｍｏ−Ａｉｄｅ■は、ＤｅＶｉＩｂｉｓｓ　Ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ　Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅから得た。

これらの患者の客観的なデータは、トラゾリンを吸入により投与すると、これら の患者の肺機能を著しく改善しうることを示した。肺活量の改善は９０％まで、 強制呼気量の増加は４８％まで、ピーク呼気流速の増加は２１％までという劇的 な好転を遂げた。

要約すると、本発明は、Ｃ０ＰＤに見られる気道閉塞の症状の処置のために、新 しい前動な治療を提供する。この治療は深刻な副作用を生じる可能性が比較的低 い薬剤を用い、該薬剤は全身的副作用の数を最小限にする方法で患者に投与する ことができる。該イミダプリン化合物はエアロゾルの形態で投与することかでき 、これはＣ０ＰＤに見られる気道の閉塞の症状を治療するために吸入される。

本発明の装置は、片手で保持でき、移動可能な装置であり、吸入のためのエアロ ゾルを生じさせることができる。これらの及び他の結果は、客観的測定で示され るように気道の閉塞が減少するのに充分な量のイミダシリン化合物を、そのよう な気道閉塞を患っている患者に吸入により投与することにより、Ｃ０ＰＤに見ら れる気道の閉塞を緩和する方法を提供することにより達成される。

本発明を完全に記載してきたが、ここに記載される本発明の範囲を逸脱すること なく、多くの変更及び変形を行いうることは、当該分野の通常の技術者に明らか であろう。本発明は添付の請求の範囲の適法な範囲によってのみ限定されるこ国 際調査報告

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. （１）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息に関連しているＣＯＰＤの治療方 法であって、次式のα−アドレナリン遮断薬を患者に投与することを含み、該α −アドレナリン遮断薬が、哺乳類において血管拡張作用を示すことができ、慢性 閉塞性肺疾患の呼吸困難を緩和するのに充分な量で吸入させることにより患者に 投与される方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼　（Ｉ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は少なくとも一つのアルキル基、アルコキシ基、未置換フェニル基、 未置換アルキル基及び未置換アルコキシ基からなる群から独立して選ばれる１個 又は２個の置換基を含むフェニル基、又はＲ２は、枝分かれ鎖又は直鎖の炭素原 子数１〜５のアルキレン基、又は枝分かれ鎖又は直鎖の炭素原子数１〜５のアル ケニレン基を表し、ｎは１又は２を表し、そして Ｘは、水素原子、未置換アルキル基、及び未置換アルコキシ基からなる群から各 々独立して選ばれる。
2. （２）該患者がヒトである請求の範囲第（１）項に記載の方法。
3. （３）該患者がヒト以外の動物である請求の範囲第（１）項に記載の方法。
4. （４）該α−アドレナリン遮断薬がイミダゾリン環の２位で置換されている請求 の範囲第（１）項に記載の方法。
5. （５）該α−アドレナリン遮断薬が薬剤として許容されうる担体中で患者に投与 される請求の範囲第（１）項に記載の方法。
6. （６）該α−アドレナリン遮断薬プロペラント中で患者に投与される請求の範囲 第（ｌ）項に記載の方法。
7. （７）約４〜約１００ｍｇの該α−アドレナリン遮断薬が患者に投与される請求 の範囲第（１）項に記載の方法。
8. （８）約４〜約１２ｍｇの該α−アドレナリン遮断薬が患者に投与される請求の 範囲第（７）項に記載の方法。
9. （９）処理すべき慢性閉塞性肺疾患が、膵嚢胞性繊維腫、慢性気管支炎、及び気 腫からなる群から選択される請求の範囲第（１）項記載の方法。
10. （１０）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息に関連しているＣＯＰＤの治療 方法であって、慢性閉塞性肺疾患の呼吸困難を緩和するのに充分な量の式：▲数 式、化学式、表等があります▼ で表されるα−アドレナリン遮断薬を吸入により患者に投与することを含む方法 。
11. （１１）該患者がヒトである請求の範囲第（１０）項に記載の方法。
12. （１２）該患者がヒト以外の哺乳動物である請求の範囲第（１０）項に記載の方 法。
13. （１３）トラゾリンが薬剤として許容されうる担体中で患者に投与される請求の 範囲第（１０）項に記載の方法。
14. （１４）トラゾリンがプロペラント中で患者に投与される請求の範囲第（１０） 項に記載の方法。
15. （１５）約４〜約１００ｍｇのトラゾリンが患者に投与される請求の範囲第（１ ０）項に記載の方法。
16. （１６）約４〜約１２ｍｇのトラゾリンが薬理学的に許容されうる担体中で患者 に投与される請求の範囲第（１５）項に記載の方法。
17. （１７）処理すべき慢性閉塞性肺疾患が、膵嚢胞性繊維腫、慢性気管支炎、及び 気腫からなる群から選択されるか、又は喘息に関連しているＣＯＰＤである請求 の範囲第（１０）項記載の方法。
18. （１８）吸入により患者に薬剤組成物を投与するための装置であって、次式：▲ 数式、化学式、表等があります▼　（Ｉ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は少なくとも一つのアルキル基、アルコキシ基、未置換フェニル基 、未置換アルキル基及び未置換アルコキシ基からなる群から独立して選ばれる１ 個又は２個の置換基を含むフェニル基、又は次式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ で表される基を表し、 Ｒ２は、枝分かれ鎖又は直鎖の炭素原子数１〜５のアルキレン基、又は枝分かれ 鎖又は直鎖の炭素原子数１〜５のアルケニレン基を表し、ｎは１又は２を表し、 そして Ｘは、水素原子、未置換アルキル基、及び未置換アルコキシ基からなる群から各 々独立して選ばれる。）のα−アドレナリン遮断薬を含有する容器；及び患者に 少なくとも慢性閉塞性肺疾患又は喘息に関連するＣＯＰＤの呼吸困難を緩和する のに充分な投与量のα−アドレナリン遮断薬の投与単位を供給するための容器に 連絡する手段を含む装置。
19. （１９）該α−アドレナリン遮断薬がイミダゾリン環の２位で置換されている請 求の範囲第（１８）項に記載の装置。
20. （２０）該α−アドレナリン遮断薬がトラゾリンである請求の範囲第（１８）項 記載の装置。
21. （２１）予め決められた量が約４〜約１００ｍｇである請求の範囲第（１８）項 に記載の装置。
22. （２２）患者に供給される予め決められた量が約４〜１２ｍｇである請求の範囲 第（２０）項に記載の装置。
23. （２３）該イミダゾリン化合物が薬剤として許容されうる担体と混合される請求 の範囲第（２１）項に記載の装置。