JPH05507953A - ポリウレタンまたはポリウレタン尿素エラストマー組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ポリウレタンまたはポリウレタン尿素エラストマー組成物本発明は、生体組織ま たは体液と接触する装置における使用に特に適するポリウレタンまたはポリウレ タン尿素エラストマー組成物に関する。

ポリウレタンエラストマーの適用は、分解、特に加水分解および酸化への感受性 により制限される。例えば、分解の問題は、レザークロス、靴底およびケーブル 外装で起こっている。この問題は、ポリエーテルマクロジオールの使用により一 部解決されている。問題は、それらの優れた機械性能（例えば、高い引張強さ、 強い引裂抵抗および摩耗抵抗）、固有の生体適合性および非トロンポン性のため に、ポリウレタンは、多くの適用の選択物質であり、ペースメーカーリード、様 々なタイプのカテーテル、植え込み可能な人工補装器、心臓補助装置、心臓弁、 縫合糸および接触適用体外血液における使用も判明している、生物医学的適用に 特に重大である。

ポリウレタンエラストマーは、ポリオール「ソフトセグメント」と過剰のジイソ シアメートを反応させ、末端に反応性インシアネート基を有するプレポリマーを 形成し、ついでジオールまたはジアミン連鎖延長剤と反応させることにより通常 製造される。ジイソシアネートが重要な役割を果たすけれども、ポリウレタンエ ラストマーに関連する多くの性質は、鎖のソフトセグメント部分に由来する。

大部分の市販のポリウレタンエラストマーのソフトセグメントは、ポリエーテル マクロジオール類、例えば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキ シド）およびポリ（テトラメチレンオキシド）およびポリエステル（ポリ（エチ レンアジペート））およびポリカプロラクトングリコールから得る。ポリエーテ ルソフトセグメントを有するポリウレタンは、ポリエステルソフトセグメントを 有するポリウレタンより加水分解に対してより強い耐性であり、生体物質として 好ましい。広く許容される市販の医療用ポリウレタンは、テコフレックス（商標 ）、ビアロン（商標）およびミトラサン（商標）がいくらか許容されているけれ ど、ペレタン（商標）およびバイオマー（商標）である。それらの物質はすべて 、共通してマクロジオールソフトセグメントとしてポリ（テトラメチレンオキシ ド）の使用を有する。Ｓ、ゴゴレウスキー、コロイド・アンド・ポリマー・サイ エンス、２６巻、７５７〜７８５頁（１９８９年）は、開示された先技術の商業 的および実験的生物医学的ポリウレタンを概要する。下記の組成物を有する生物 医学的ポリウレタンの報告はない。

ポリウレタンの生物安定性は、当分野のリーダーとして認められているミハエル ・ジジヒャーにより、ジャーナル・オブ・バイオマテイリアル・アプリケーショ ン、３巻、２９７〜９０２頁（１９＆８年１０月）で再調査される。分解は、表 面または深部の亀裂、剛化、浸蝕または機械性能の低下、倒えば、屈曲耐久年数 に関して証明され得る。低下は、最後に装置の破損をもたらす。分解は、組織壊 死または幾つかの場合に、腫瘍の形成をもたらす細胞毒性剤の滲出をも引き起こ し得る。ポリウレタンの不適当な生物安定性は、長期間人工心臓および合成ポリ ウレタン小孔血管移植片の成功した開発に厳しい極限として一般に認識される。

れる。すでにいくつかの論議があるけれども、以下の機構が重要であることは考 慮される： ａ）　環境応力亀裂； ｂ）　酸化； Ｃ）　加水分解 ｄ）　石灰化；および ｅ）　他の金属イオンにプロモートされた分解（例えば、銀、コバルト）他の原 因物質（例えば、真菌１［）は、数人の研究者が関係したとされている。

それらの分解経路の、環境応力亀裂は、論じ得られ得る最も複雑な二とであり、 化学薬剤と残余内部応力（例えば、工程から〕、または外部適用応力（例えば、 使用時移植片の屈曲から）のどちらかとの組合せに依存する。石灰化は、Ｒ，Ｊ 。

トーマおよび共同研究者により、ジャーナル・オブ・バイオマティリアル・アプ リケーション、３巻、１８０〜２０６頁（１９８８年１０月）において再調査さ れ、人工心臓および心臓弁置換においてのようにある適用において問題である。

ソフトセグメントは、金属イオンとの開始錯体の部位として含まれている。

本発明は、特に、生体物質として適当な環境において耐久性を改良したポリウレ タンま！；はポリウレタン尿素エラストマー組成物を提供する。更に特に、本発 明の組成物は、インビボでの分解、酸化および加水分解に驚くべき増幅耐性を示 し、同時に機械的性質を維持し、血液および組織適合性が上記の医療装置移植片 および体外装置の構造に適する組成をつくる。本発明の組成物の生物安定性は、 市販のポリウレタンであるベレタン２３６３−８０Ａ　（商ＩＮ）　＃よびビオ マー（商標）のそれらより優れている。そのような改良は、正確なポリウレタン またはポリウレタン尿素エラストマー組成分それ自身の結果であり、以下のソフ トセグメントを包含するのに不可欠である。

本発明のポリウレタンまたはポリウレタン尿素エラストマー組成物は生体物質と して使用され得る。ここで使用される用語「生体物質」は、生きている動物また はヒトの細胞と体液と均一に接触する状況で使用される物質を示す。

本発明は、組成物が以下の叉応化合物であることを特徴とする、ポリウレタンま たはポリウレタン尿素エラストマーを提供する：（Ａ）以下のうちのいずれかで あるソフトセグメントマクロジオール：（、ｉ）式■： ＨＯ−［（ｃＨｔ）、ｏ］　−−Ｈ夏 （式中、ｎは、５より太きく１３より小さい整数を表し、ｍは、式１の組成物の 数平均分子量が２１８〜５０００の範囲ｌ；なるような数であり、所望により式 Ｉ中で示される少なくとも１つの水素原子は、Ｃ，−Ｃ，アルキル基まｔ；はハ ロゲン原子、何えば、フッ素によりＲ換される〉であるホモポリマー：（１０式 ： ％式％） （式中、ｎが上記の式！での定義と同様である）の反復単位の買置に対して少な くとも２５％を含むコポリマー：または（ｉｉｉ）上記の式１で定義したと同様 にマクロジオールの１０％より多く含むマクロジオール混合物； （Ｂ）ポリウレタン製造技術で知られる脂肪族または芳香族ジイソシアネート； および （Ｃ）　Ｆｌ！ｒ望により連鎖延長剤。

更に、本発明は、生体物質として使用のｔ；めのポリウレタンまたはポリウレタ ン尿素エラストマー組成物を提供する。

好ましくは、脂肪族または芳香族ジイソシアネート（Ｂ）は、４．４′−ジフェ ニルメタン−ジイソシアネートＣＭＤＩ）メチレン−ビス（シクロヘキシル）ジ イソシアネー）　（ＨＩｘＭＤ　Ｉ　）ｐ−７エニレンージイソシアネート（ｐ −ＰＤＩ）トランス−シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート（ＣＨＤＩ） １．６−ジイツシアナトヘキサン（ＤＩＣ）（）２．４−トルエン−ジイソシア ネート（２，４−ＴＤＩ）および 式ＩＩＩ： により示されるパラ−テトラメチルエチレン−ジイソシアネート（ｐ−ＴＭＸＤ Ｉ）から選ばれる。

連鎖延長剤（Ｃ）は、好ましくは １．４−ブタンジオール（ＢＤＯ） １．６−ヘキサンジオール（ＨＤＯ） １．２−エチレンジアミン（ＥＤＡ） １．６−ヘキサンジアミン（ＨＤＡ）８よび１．２−プロパンジアミン（１，２ −ＰＤＡ）から選ばれる。

本発明の組成物は、一段階または二段階製造のいずれかを使用して、全ての適当 な公知方法により製造され得る。好ましくは、二段階溶液重合法は、ジメチルア セタミドおよびジメチルアセタミド（ＤＭＦ）のような溶媒を用いて使用される 。しかしながら、一段階製造およびこの分野で濁知の反応溶媒を用いない製造法 もまた適用し得ることも認められている。更に、架橋剤の少量、好ましくは５％ 未満は組成物中に混合され得る。他の物質、例えば、ポリシロキサン含有ポリマ ーまたはオリゴマーもまた組成物と配合され得る。更に、本発明の組成物は、所 望により、反応触媒、酸化防止剤、安定剤および加工助剤も含み得る。

ソフトセグメント（Ａ）は、適当な低分子量のジオールの酸触媒濃縮により、ま たは環状エーテルの酸触媒關環反応により製造され得る。それらの物質の製造は 、Ｋ、ヤマモトおよびＨ，フジタにより、ポリマー、７巻、５５７〜５６２頁（ １９６６年）で概略した方法により、またはポリ（ヘキサメチレンオキシド）が 、対応するモノマージオール、１．６−ヘキサメチレンジオールの酸触媒濃縮に より製造される以下の方法により成し遂げられ得る。

本発明のもう１つの見地は、上記のポリウレタンまたは全部まｔ；は一部がポリ ウレタン尿素エラストマー組成物からなる生体物質を提供する。

更に、本発明の見地は、全部または一部が上記のポリウレタンまＩ；はポリウレ タン尿素エラストマー組成物からなる医療装置、製品および移植片を提供する。

好ましくは、生体物質、医療装置、製品および移植片は、上記のポリウレタンま たはポリウレタン尿素エラストマー組成物を１０％より少なくなく含む物質から なる。

医療装置、製品およｒ／移植片は、全ての適当な公知の技術、例えば、押出、溶 液流延、射出成形ｊ二より製造され得る。

製造法１ １．６−へキサメチレンジオール（２００ｇ）を５００ＭＬ丸底フラスコに入れ 、真空下（０，１）ル）１００℃で１時間加熱した。フラスコを５０℃に冷却し 、窒素ブリード、ゾーン−スターク管および濃縮器を取り付けた。濃硫酸（２゜ ２ｍ１）を撹拌しつつ滴下し、反応混合物を乾燥窒素気流下３時間１７０℃で加 熱した。ついで、フラスコを真空ポンプにつなぎ、加熱を０．１トルの真空下同 じ温度で続けた。種々の分子量を有するポリマーをこの加熱工程の間隔を変える 二とにより得ｔ；、水酸化カルシウムの飽和溶液で重合反応混合物を処理するこ とにより硫酸触媒を除去した。更に、化合物をエタノールと水の７０／３０（ｖ ／Ｖ）混合物で再結晶して精製した。濾過により単離した固体生成物を４５℃で ４８時間真空天火中乾燥した。同じ実験法をポリ（オクタメチレンオキシド）お よびポリ（デカメチレオキシド）の製造のため続けた。

更に、本発明は、以下の制限しないｇｌ施例により詳細に述べられる。

実施例１ ポリ（オクタメチレンオキシド）を５００ｍ１丸底フラスコに入れ、１００℃真 空下（０，１トル）１５時間加熱して渾発物を除去した。乾燥ポリ（オクタメチ レンオキシド）（ＭＷ８７０）（６０，６７ｇ、０．０６９モル）を５００ｍ１ 丸底フラスコに入れ、窒素ブリード、電磁撹拌機、濃縮器、および乾燥管を取り 付けた。ｍＴＭＸＤＩ　（４３，５９ｇ、０．１７８モル）、ＤＭＦ　（１０５ ，０ｇ）およびジブチルチンジラウレート（トルエン中０．５％Ｗ／Ｖの１．７ ２ｍ１）もまたフラスコに入れ、生じた混合物を乾燥窒素の暖気流下１００℃で ４時間撹拌した。プレポリマー溶液のインシアネート含有率は、ＡＳＴＭ法Ｄ１ ６３８−７４により測定されたように３０％であった。ついで、プレポリマー（ １９１，２ｇ）を無水ＤＭＦを加えて２５％ｗ　／　ｖにし、窒素ブリード、撹 拌機、濃縮器および乾燥管を装着した１、ＯＬの丸底フラスコに移した。ヘキサ ンメチレンジアミン（７，９３１ｇ）をＤＭＦ中ｌＯ％ｗ／ｖ溶液として１５分 間かけて室温で乾燥窒素下反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間、つ いで１００℃で３時間撹拌した。生じＩ；ポリマー溶液をついで７％Ｗ／Ｖに希 釈し、脱イオン水（４Ｌ）に沈澱させた。沈澱したポリマーを調製直後の脱イオ ン水中１５時間撹拌し、濾過し、５５℃７２時間真空天火中乾燥した。乾燥した ポリマーを１２０℃（８トン）で溶液圧縮し、厚さ１ｍｍのシートにし、機械的 性質を試験した。

結果を第４表に示す。

本物質は、ヒツジにおいて応力除去形状での皮下移植に対してペレタン２３６３ −８０Ａ　（商標）およびバイオマー（商標）と比較して増大した生物安定性を 示した（その方法の詳説の実施例１０参照）。それは又、外植後検体濁囲組織を 試験して示されたように優れた組織適合性を示した。バイオマー（商標）よりマ クロファージ、巨細胞、および顆粒組織がほとんどない小さい活性界面であり、 物質は、テコフレックスＥＧ８０Ａ（商＠）に同様な反応を与えた。

実施例２ 数平均分子量１９９０を有するポリ（ヘキサメチレンオキシド）を使用すること 以外、実施例」に記駅の製造法を行った。プレポリマーは、（ａ）数平均分子量 １９９０を有するポリ（ヘキサメチレンオキシド）：（ｂ）　ＤＭＦ　６７．７ ８　ｇ　； （ｃ）　ｍ−ＴＭＸＤ　Ｉ　２２．６１　ｇ　（０，０９３モル）；を、（ｄ） ［（ａ）　＋（ｃ）］の重量に対して０．１５重量％のジブチルチンジラウレー トの存在下、混合することにより製造した。

プレポリマーのイソシアネート含有率は、３．３５％であった。プレポリマー溶 液（５７，１５ｇ）をＤＭＦで２５％にで希釈し、実施例１の製造法を用いて、 鎖を１．６−へキサメチレンジアミン（２，６４８ｇ）で延長した。乾燥したポ リマーを１６０℃で溶解圧縮し、厚さ１ｍｍのシートにし、その機械的性質を評 価した。結果を第１表に示す。

実施例３ ポリ（オクタメチレンオキシド）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、１００℃１ ５時間真空下（０，１トル）加熱し、揮発物を除去した。乾燥ポリ（オクタメチ レオキシド）（ＭＷ１１７２．３２．５１．０．０２８モル）をＤＭＦ（２５゜ ０ｇ）を加えたｌｏｏｍＬ添加漏斗中に入れる。５００ｍＬ丸底フラスコに窒素 ブリード、電磁撹拌機およびｆＩｋ縮器および乾燥管を装着しｔ；。ｍＴＭＸＤ Ｉ（１６，９４ｇ、０．０６９モノの、ＤＭＦ　（４８，８４ｇ）およびジブチ ルチンジラウレート（トルエフ９０．５亢 ℃に加熱しｌ；。ポリ（オクタメチレンオキシド）溶液を乾燥窒素の暖気流下３ ０分間かけてフラスコに入れた。添加終了後、得られるポリマーを１００℃で４ 時間加熱した。プレポリマーのイソアネート含有率はＡＳＴＭ法Ｄ１５３８−３ ４により測定して３．１５％であった。プレポリマー（５１．０７ｇ）をＤＭＦ を加えて２５％に希釈し、窒素ブリード、機械撹拌機、濃縮器および乾燥管を装 着し？＝５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。ヘキサメチレンジアミン（２．２　 ２　２　ｇ）をＤＭＦ中１中筋０％溶液て１５分かけて反応混合物に加えた。反 応混合物を室温で１時間、ついで１００℃で４時間撹拌した。生じたポリマー溶 液を１０％に希釈し、脱イオン水（４Ｌ）へ沈澱させ１；。沈澱しＩ；ポリマー を調製直後の脱イオン水中１５時間撹拌し、５５℃７２時間真空天火中乾燥しｌ ；。乾燥したポリマーを１２０℃で溶解圧縮し、厚さ１ｍｍのシートにし、機械 的性質を評価した。

結果を第１表に示す。

第１表 ！ｉ！施例１　尖施例２　英！ｆｉ３ 硬度、ン２アＡ　８６　８５ ５０％伸び率における応力、ＭＰａ　４．８　４．７１００％伸び率における応 力、ＭＰａ　１２．５　６．３　５．６３００％伸び率のおける応力、ＭＦ’ａ 　−　９．１　８−３引張強さ、ＭＰａ　２３　２６　２３ 破断点伸び、％　９２０　９８０　９２０引張硬化、％　４０　２０　４０ 数平均分子量（ダルトン）　６８５００　９４０００　４７７００分散性（Ｍｗ ／Ｍｎ）　１．４９　２−０４　１．７１実施例４ ポリ（ヘキサメチレンオキシド）（数平均分子量６５０）を５００ｍＬ丸底フラ スコに入れ、１５時間真空下（０．１トル）２００℃で加熱し、揮発物を除去し た。乾燥したポリ（ヘキサメチレンオキシド）（４７．５４ｇ，０．０７３モル ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルマミド［ＤＭＦ］　（５０．０ｇ）とともに２５ ０ｍＬ添加漏斗に入れた。５００ｍＬ丸底フラスコに窒素ブリード、電磁撹拌機 、濃ｗＩ器８よび乾燥管を装着した。４．４′−ジフェニルメタンジイソシアネ ート（４５−４　８　ｇ、０．１８２モル）およびＤＭＦ４５．７ｇ）をフラス コに入れ、８０℃で加熱した。ポリ（ヘキサメチレンオキシド）溶液を乾燥窒素 の暖気流下３０分かけてフラスコに加えた。添加完了後、生じた混合物を２時間 ８０℃で加熱した。プレポリマー溶液のインシアネート含有率はＡＴＳＭ法Ｄ１ ６３８−７４で測定したように４．１５％であった。プレポリマー溶液（９Ｌ７ ５ｇ）を無水ＤＭＦを加えて２５％ｗ　／　ｖに希釈し、ついで窒素ブリード、 機械撹拌機、濃縮器および乾燥管を装着した５００ｍ１丸底７ラスコに入れた。

触媒オクタン酸スズ（ＩＩ）（プレポリマーの総固形分の０．０１５％ｗ　／　 ｗ　）をプレポリマー溶液に加えｔ；。プレポリマー鎖の延長は室温で乾燥窒素 下プレポリマー溶液に３０分かけて無水ＤＭＦ中１０％Ｗ／Ｖ１．４ーブタンジ オール（４．０３７ｇ）を加えて行っｔ；。ついで、反応混合物を２時間８０℃ で加熱した。生じたポリマー溶液を冷却し、７％ｗ　／　ｖに希釈し、脱イオン 水（４Ｌ）に沈澱させｔ；。沈澱したポリマーを調製直後の脱イオン水中１５時 間撹拌し、濾過し、５５℃７２時間真空天火乾燥しｔ；。乾燥したポリマーを１ ４０℃（８トン）で溶解圧縮し、厚さ１ｍｍのシートにし、機械的性質を評価し １；。得られｔ；結果を第２表に示す。ポリマーは分解抵抗性物質として期待さ れる性質を表す。例えば、物質は２４時間２Ｍ塩酸中、２Ｍ水酸化ナトリウムお よび２５％過酸化水素中重りをつけたダンベルを煮沸して試験したとき、優れた 加水分解安定度および酸化安定度を表した。

水洗および乾燥後、ダンベルは、極限応力についてそれぞれ１６％、９％および １９％減少を示したが、ベレタン２３６３−８ＯＡ　（商標）の対応する減少は 、４７％、２３％および６２％であった。

物質は、伸長した（３力月移植）および伸長しなかった（６力月移植）組織共、 ヒツジに皮下移植したとき、ペレタン２３６３−８ＯＡ　（商１［）またはバイ オマー（商ＩＮ）　（寅！ｆｉｌｌよびＩＩの試験法の詳細な説明、参照）のい ずれかよりもより強い生体安定性を表した。移植した物質の周囲の組織の鏡検は 、ペレタン：）３６３−８０Ａ（商標）のそれに対して類似の組織を示した。し かしながら、物質は、有意にバイオマー（商標）より強い組織適合性であった。

きょう膜細胞性の充実の緩和化は低く、拡張した血管はほとんどなかった。巨細 胞活性は、観察されず、いくつかの散乱したマクロ７アージのある平滑界面であ った。物質は、全血液血餅時間および血小板付着試験により分析してバイオマー （商標）またはペレタン２３６３−８０Ａのいずれかに類似の血液適合性を有す る。物質はＭ尚な生体物質であると判断した。

第２表 実施例４　実施例５！ｉｉ！施例６ 硬度、シ１アＡ　９０　９３ ５０％伸び率における応力、ＭＰａ　９．１　８．３　４．０１００％伸び率に おける応力、ＭＰａ　１３．１　８．４　５．６３００％伸び率のおける応力、 ＭＦ’ａ　１８．３　１０．８　１０．５引張強さ、ＭＰａ　１９　１３　１７ 破断点伸び、％　３９０　５６０　４６０引張硬化、％　３０　２６０　３２ 数平均分子量（ダルトン）　４７２５０　２５２００分散性（Ｍｗ／Ｍｎ）　２ ．１３　１．８８実施例５ ポリ（オクタメチレンオキシド）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、１００℃で 真空下（０．１トル）１５時間加熱し、揮発物を途去した。乾燥ポリ（オクタメ チレンオキシド）（Ｍ１６８５）Ｃ４０．０２ｇ、０．０２４モル）を窒素ブリ ード、電磁撹拌器、濃縮器および乾燥管を取り付けた５００ｍ１丸底フラスコに 入れた。無水ＤＭＦ　（５　８．０　ｇ’）中ＭＤＩ溶液（１　４．８　７　ｇ ，　０．０　５　９モル）溶液をフラスコに加え、ついで９０℃で乾燥窒素気流 下２時間加熱した。プレポリマー溶液のインシアネート含有率＋ｉ，ＡＳＴＭ法 Ｄ１６３８−７４により測定して２．１４％であった。ついで、プレポリマー（ ６３−１ｇ）を無水ＤＭＦを加えて２５％ｗ／ｖに希釈し、窒素ブリード、機械 撹拌器、濃縮器および乾燥管を取り付けた５００ｍ１丸底フラスコに入れた．鎖 延長を９０℃２時間加熱によりオクタン酸スズ（プレポリマー中固形分の０．０ １５重量％）の存在下ｌ。

４−ブタンジオールで行った。生じたポリマー溶液を８％Ｗ／Ｖに希釈し、脱イ オン水（４Ｌ）に沈澱させＩ；。沈澱したポリマーを調製ｌ後の脱イオン水中１ ５時間撹拌し、濾過し、５５℃７２時間真空天火中乾燥した。乾燥したポリマー を１２０℃（８トン）で溶解圧縮し、厚さ１ｍｍのシートにし、引張特性を測定 しｔ；。結果を第２表に表す。インビトロでの試験において、ポリマーは、長期 間移植用の物質として期待される安定特性を示し、全血液血餅時間および血小板 付着試験Ｉ；より分析して良好な血液適合性を示した。物質は、２４時間２Ｍ塩 酸中、２Ｍ水酸化ナトリウム中および２５％次亜塩素酸ナトリウム中２４時間煮 沸して試験したとき、優れた加水分解および酸化安定性を示した。物質は、極限 引張応力それぞれ２１％、４％、および２２％減少を示したが、処理後、ベレタ ン２３６３−８ＯＡ　（商標）の対応する減少は４７％、２３％および３１％で あった。

物質は、実施例４に記載のヒツジ移植製造法および実施例１０８よび１１での詳 細な記載を用いて、ペレタン２３６３−８ＯＡ　（商標）８よびバイオマー（商 １［）と比較したとき増大した生体安定性を示した。

実施例６ 実施例５に記載のものと類似の製造法を使用した。しかしながら、この実施例に おいて数平均分子量１２７０のポリ（デカメチレンオキシド）をマクロジオール として使用しｔ；。プレポリマーを以下のもの：（ａ）数平均分子量１２７０を 有するポリ（デカメチレンオキシド）３６．２４ｇ（０，０２９モル）： （ｂ）　ＤＭＦ　５４．３　ｇ （ｃ）ＭＤＩ　１７．８８ｇ　（０，０７１モル）を混合して製造し、ついで、 ９０℃で２時間加熱した。プレポリマーのＮＣＤ含有率は、２．３５％であった 。プレポリマー溶液（１８−２ｇ）をＤＭＦでｌＯ％ｗ／ｖに希釈し、鎖は、反 応を９０℃１時間で行うこと以外実施例５の製造法を用いて、オクタン酸スズ（ プレポリマー中総固形成分の０．０１５重量％）触媒の存在下１．４−ブタンジ オール（０，４５８ｇ）で延長した。乾燥したポリマーを１６０℃（８トン）で 溶解圧縮して、厚さ１ｍｍのシートにし、機械的性質を試験した。結果を第２表 に概要する。物質は容易に押し出し得ることも示した。

ポリマーは、優れｔ；安定性を示した。例えば、物質を、２Ｍ塩酸中、２Ｍａ化 ナトナトリウム中び２５％次亜塩素酸ナトリウム中それぞれ２４時間還流して試 験したとき、優れた加水分解および酸化安定性を示した。物質は、極限応力それ ぞれにおいて０％、１５％および７％減少を示したが、ペレタン２３６３−８Ｏ Ａ（商標）の対応する減少は４７％、２３％および３１％であっｔ；。物質は、 実施例ＩＯと１１に記載のように伸長したおよび伸長していないヒツジ移植試験 により証明しｔ；ようにペレタン２２６３−８０Ａ　（商１１）およびバイオマ ー（商１！［）より高い生体安定性であった。全血液時間および血小板付着試験 も、物質が血液適合性を有することを示した。

実施例７ 実施例」に記載と類似の製造法を使用した。しかしながら、この実施例において 数平均分子量１２７０のポリ（デカメチレンオキシド）をマクロジオールとして 使用した。ポリマーは、 （ａ）　数平均分子量１２７０を有するポリ（デカメチレンオキシド）の４３゜ ９ｇ（０，０３５モル） （ｂ）　ＤＭＦ　７１．４　ｇ （ｃ）　ｍ−ＴＭＸＤ　Ｉ　２１．１５　ｇ（ｄ）［（ａ）＋　（ｂ）］の重量 に対して０．０１５重量％ジブチルチンジラウレート を混合し９０℃で４時間加熱して製造した。プレポリマーのＮＣＯ含有率は、３ ゜１４％であった。プレポリマー溶液（１１２，２ｇ）をＤＭＦで希釈して２５ ％ｗ　／　ｖにし、反応を３時間９０℃で行う以外実施例１の製造法を使用して 、１゜６−ヘキサンジアミン（４，８６４ｇ）で鎖を延長した。乾燥したポリマ ーを１４０℃（８トン）溶解圧縮して厚さＩｍｍのシートにし、機械的性質を試 験した。

得られた結果を第３表に示す。

物質は、実施例１Ｏに記載の６力月皮下ヒツジ移植を含む試験により測定して、 ペレタン２３６３−８ＯＡ　（商標）に類似の安定性があったが、バイオマー（ ７１！！標）より増大した安定性を有した。ベレタン２３６３−８ＯＡ（商標） に類似の安定性がありｌ二が、物質は組織病理学試験で満足な組織適合性を示し 、バイオマー（商１Ｋ）と同様であった。

実施例８ 実施例４に記載の製造法に類似の製造法を行った。しかしながら、ＭＤＩの代わ りに２．４−１−ルエンジイソシアネート［ＴＤＩ］　を使用して、反応を２時 間８０°Ｃの代わりに３時間９０℃で行っｌ；。プレポリマーは、以下のもの： （ａ）　数平均分子量１３２０を有するポリ（ヘキサメチレンオキシド）５０゜ １ｇ（０，０３８モル） （ｂ）　ＤＭＦ　１０２．４　ｇ （ｃ）２．４−ＴＤＩ　１６．５８ｇ　（０，０９５モル）を混合して製造した 。

プレポリマーのＮＣＯ含有率は、２．７６％であった。プレポリマー溶液（１３ ８，１ｇ）をＤＭＦで１２％ｗ／ｖに希釈し、反応を３時間８０℃で行うこと以 外、実施例４の製造法を使用して、オクタン酸スズ（プレポリマー中総固形分の ０．０１５重量％）触媒の存在下、１．２−エチレンジアミン（２，７２５ｇ） で鎖を延長した。乾燥しｔ：ポリマーを１６０℃で溶解圧縮し、厚さ１ｍｍのシ ートにし、機械的性質を試験した。結果を第３表に示す。

第３表 実施例７　実施例８　実施例９ 硬度、ショアＡ　９０ １００％伸び率における応力、ＭＰａ　１４．５　１４．８　５．８３００％伸 び率のおける応力、ＭＰａ　１８．８　１７．３引張強さ、ＭＰａ　１９．７　 ２０．４　１０．６破断点伸び、％　３２０　４２０　４９０引張硬化、％　８ ５　４８　１５ Ｍｎ（ダルトン）　４１４００　２３０００分散性（Ｍｗ／Ｍｎ）　−１，６６ １，８６応力形状において（実施例１１参照）３力月間ヒツジにおける皮下移植 後試験したとき、物質は、ペレタン２３６３−８ＯＡ　（商標）まｔ：はバイオ マー（商標）以上に改良された安定性を示した。側辺組織の試験は、物質が１０ ０〜２００ミクロンのカプセルの厚さの優れた組織適合性を表し、それはバイオ マー（商標）からの組織適合性より小さく、ベレタン２３６３−８０Ａ　（商標 ）からの組織適合性を比較され得ることを示した。

実施例９ 実施例４に記載の製造法を類似の製造法を行った。しかしながら、メチレンビス （シクロヘキシル）ジイソシアネート（Ｈ，□ＭＤＩ）をＭＤＩの代わりに使用 し、反応を４時間９０℃で行った。プレポリマーを、（ａ）数平均分子量６５０ を有するポリ（ヘキサメチレンオキシド）　３５゜７５ｇ（０，５５モル） （ｂ）無水ＤＭＦ　６８．８ｇ （Ｃ））（Ｉ！ＭＤＩ　３１−５５ｇ　（０，１２０モル）を（ｄ）［（ａ）＋ 　（ｃ）］の合わせた重量の０．０１５％のジブチルチンジラウレートの存在下 、混合することにより製造した。

、プレポリマーのＮＣＯ含有率は、２．７％であった。プレポリマー溶液（１１ ３、Ｏｇ）をＤＭＦで希釈して１０％ｗ／ｖにし、反応を３時間１００”ｃで行 うこと以外、実施例４の製造法を用いて、鎖を１．４−ブタンジオール（３，２ ６４ｇ）で延長した。乾燥したポリマーを１４０℃（８トン）で溶解圧縮し、厚 さ１ｍｍのシートにし、引張特性を評価した。結果を第３表に示す。応力除去形 状でヒツジの皮下に６力月間移植したとき、物質はバイオマー（商１［）と同程 度分解した。移植した物質の周囲の組織の試験は、２１０〜３００ミクロンのバ イオマー（商１［）からの厚さと比較して、１００〜２００ミクロンの厚さのカ プセルを示した。物質は、はとんどないマクロファージおよび巨細胞および改良 された組織適合性を示すより少ない量の顆粒組織と活性の少ない界面をもたらす 。

実施例１０ ６力月間ヒツジインビボでの生体安定性の詳細な説明は、本実施例で提供される 。

第４表の新規の物質のそれぞれを溶解圧縮して、厚さＩｎｍのシートにした。

同様に、同じ厚さのシートをベレタン２３６３−８ＯＡ　（商標）およびテコフ レックスＥＧ−８ＯＡ（商標）から製造した。厚さｌｒｎｍのバイオマー（商１ ［）のシートを窒素雰囲気下Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド中３ｏ％ｗ／ｖ溶液か ら流延する溶媒により製造した。

第４表 応力を加えないヒツジ移植試験の使用による生体安定性を評価したポリウレタポ リウレタン　ジイソシアネート　マクロジオール　マクロジオール　連鎖分子量 　延長剤 実施例１ｍ−丁ＭＸＤＩ　ＰＯＭＯ８５０ＨＤＡｊＨ１例４　ＭＤＩ　ＰＨＭＯ ６５０ＢＤＯ実施ｆ４５　ＭＤＩ　ＰＯＭＯ１６８５ＢＤＯ実施例６　ＭＤＩ　 ＦＤＭｏ　１２７０　ＢＤＯ実施例７　ｍ−丁ＭＸＤＩ　ＰＤＭＯ１２７０ＨＤ Ａ実施例８　２．４−ＴＤＩ　ＰＨＭＯ１３２０ＥＤＡ実施例９　Ｈ，２ＭＤＩ 　ＰＨＭＯ６５０ＢＤＯペレタン０［標） ２３６３−８０Ａ　ＭＤＩ　ＦｒＭＯ”　１０００　ＢＤＯテコフレックス（商 標） ＥＧ−８０Ａ　Ｈ，２ＭＤＩ　Ｉ’ＴＭＯ”　・　・（商標）　ＭＤＩ　ＦＴＭ Ｏ’　１αＸｌ　ｉとして　ＥＤＡ３５ｍｍＸｌ　Ｏｍｍの大きさの検体をシー トから切断した。物質をそれぞれの検体の片側に押し抜いた二元の符号により決 定した。検体をエチレンオキシドで殺菌し、成体雑種の去勢したヒツジの胸腰部 の皮下脂肪組織に移植した。

７力月後、検体を回収した。付着組織を注意して切り取り、検体を２日間周囲温 度で０．１Ｍ水酸化ナトリウムに浸して洗浄し、ついで脱イオン水ですすいだ。

ついで、検体を空気中乾燥し、電子顕微鏡検査法（ＳＥＭ）を走査して試験した 。

検体を以下のようにＳＥＭにより測定し、それらの表面構造に従って等級付けし た。

等級基準 １、検体の表面は、平滑であった。

２、符号化した孔の周囲にだけ亀裂または前触が存在しｔ；。表面の残りは平滑 であつｔ二。

３、小さい亀裂まｔ；は前触が符号化した孔および検体上のその他の場所の両方 に存在しＩ；。

４、粗亀裂または前触が符号化した孔の周囲にだけ存在した。小亀裂または点り は他の場所に存在した。

５、粗亀裂または前触は、検体の全表面上に存在した。

６、表面は、表面から物質の損失に関連した広範囲の深い亀裂または前触を示し た。

本発明の実施例において掲げた物質により得た等級付けを以下に示した。

寮５表 等級　ポリウレタン ｌ　実施例５ １　実施例６ ２　実施例４ ２　実施例１ ３　ベレタン２３６３−８ＯＡ　（商４１）３　テコフレックスＥＧ−８ＯＡ　 （商標）３　実施例７ ４　バイオマー（商１［） ４　５１！３ｉ例８ ５５！施例９ ヒツジにおいて移植しなかったが、移植したそれらと同じ方法で水酸化ナトリウ ムで清浄し１；試料検体、および移植も清浄もしなかった試料検体をもＳＥＭよ り試験した。それらの試料検体は共に、表面構造において変化が見られなく、す べての場合で等級ｌであった。

それらの結果は、本発明に従って製造した新規ポリウレタンは、優れた生体安定 性を有することが判明した。特に、＊蒐例１，４．５、及び６で製造したポリウ レタンは、市販のポリウレタンであるペレタン２３６３−８ＯＡ　（商１Ｋ）、 バイオマー（商標）およびテコフレックスＥＧ−８ＯＡ　（商標）の安定性より 非常に高い安定性を示した。

組織病理学的評価を、特に、きょう膜細胞性、きょう膜の厚さ、血管性、有形多 核細胞および多核巨細胞の存在または不存在、および界面での顆粒組Ｒ（マクロ ファージ、フィブロブラスト、および巨細胞）の量に関して、分離した移植試料 から保存したＭ囲の組織きょう膜を試験して行った。組織反応の評価は参考物質 としてバイオマー（商標）８よびベレタン２３６３−８ＯＡ　（商標）を使用し 実施例１１ 第６表に掲げた物質（バイオマー（商顕）を除いて）それぞれを溶解圧縮し、厚 さ０．５ｍｍのシートにした。厚さ０．５ｍｍのバイオマー（Ｗｘ標）のシート を窒素下流延して製造した。試験したポリウレタンを第５表に掲げる。

第６表 ボリウレタ′ジイソシアネート　マクロジオール　マクロジオール　連鎖分子量 　延長剤 実施例６　ＭＤＩ　ＦＤＭＯ１２７０ＢＤＯ実施例８２．４−丁ＤＩ　ＰＨＭＯ １３２０ＥＤＡペレタン　２３６３−関Ａ （Ｆｌ標）　ＭＤＩ　ＦＴＭ（ア　１（Ｋ）ＯＢＤＯテコフレックスＥＣ−釦Ａ （Ｉｉｌｌｌ）　Ｈ，２ｙｒＤＩ　ＰＴｈｉＯ’　−−バイオマー ＣＩ！標）ＭＤＩ　ＦＩＭＯ’　ＩＣＫη　主としてＥＤＡ１ポリ（テトラメチ レンオキシド） ダンベルのような形をした検体をシートから切り取り、ポリ（メチルメタクリレ ート）ホルダーで伸長した。これは中心部を元の長さの２５０％の伸長をもたら した。ポリプロピレン縫合でそれぞれの検体の中央周辺を堅く結んｊご、これｌ ｔ検体の応力において局在的増大をもたらした。この試験方法は、応力誘発生体 分解への耐性を評価する手段を提供する一生体分解の促進に対する応力の効果（ よ、確立され、本明細書の２頁、１５および１６行に記載したスジヒヤーの再調 査で論議される。

それらのホルダーに付着した検体を、エチレンオキシドで殺菌し、成体雑種の去 勢したヒツジの背胸腰邪の皮下脂肪組織へ移植した。

３力月後、ポリウレタンを回収した。付着組織を切り取り、検体を周囲温度で２ 日間０．１Ｍ水酸化ナトリウムに浸して洗浄し、ついで脱イオン水で濯いだ。

ついで、検体を空気中で乾燥し、ＳＥＭで試験しｌ；。

検体を以下のようにＳＥＭにより測定したと同様に中央直線部中表面構造Ｉこ従 って等級付けした。

等級付け １、検体は、全表面で平滑であった。

２、少量の亀裂まｔ；は前触が、手術系部位に隣接して存在した。

３、多量の亀裂まｔ；は前触が、手術系部位に隣接して存在し、他のどこにも亀 裂まＩ；は前触は存在しない。

４、多量の亀裂まｔ；は前触が、手術系部位に隣接し、応力亀裂のバッチは手術 系部位から離れた試料のまっすぐ中央に存在する。

５、−膜応力亀裂は、試料の中央直線の大部分または全部を覆った。

得られた等級付けは、下記のとおりである。

第７表 等級　ポリウレタン １　＊施例４ １ｊ！施例５ １　実施例６ １　実施例８ ４　テコ７レツクＥＧ−８０Ａ　Ｃ商標）５　ペレタン２３６３−８０Ａ　（商 標）５　バイオマー（商標） ５　実施例１ ヒツジから移植したと同じ方法で水酸化ナトリウムで清浄したが、移植しなかっ た対照検体およびヒツジからの移植も水酸化ナトリウムでの清浄もない対照検体 をもＳＥＭで試験した。それらの両試料は、表面構造に変化しないことを示し、 全ての場合において１に等級付けられた。

それらの実験の結果は、本発明に従って製造した新規のポリウレタンがインビボ で応力に適用したとき生体安定性を改良すること、従って移植装置における利用 に適することを示す。

実施例１２ 本実施例は、ポリウレタン製造のｔ；めの塊状重合の利用を詳細に説明した。重 合は、機械的撹拌器、窒素ブリード、および濃縮器を装着したガラス製反応器中 で行った。蒸留直後のＭＤ　Ｉ　（４２，９，６ｇ、　０．１７６モル）および ポリ（ヘキサメチレンオキシド）（Ｍｎ＝６９０）（６０，５ｇ、０．０８７七 ノリを容器に入れ、乾燥窒素下１時間８０℃に加熱した。プレポリマーを約４０ ℃に冷却しておき、ついで真空下ガス抜きしｔ；。１．４−ブタンジオール（７ ，８３７ｇ）　全注入器から加えて、混合物を１分間高速で撹拌した。ついで、 オクタン酸スズ（０，０１％、トルエン中２．５％溶液として加える）を加えて 、３０秒間撹拌した。

ついで、テア０ン加工の布で裏うちした皿へ注ぎ、乾燥窒素流下１００℃１５分 間天火で硬化した。硬化したポリマーを１８０℃で溶解圧縮し、厚さ１ｍｍのシ ートにし、機械的性質を試験した。得た結果を第８表１こ示す。

第８表 実施例１２ 硬度、シ１アＡ　８９ １００％伸び率における応力、ＭＰａ　ｌ　１３００％伸び率のおける応力、Ｍ Ｐａ　１５．６引張強さ、ＭＰａ　１５．９ 破断点伸び、％　３２０ 引張硬化、％　５７ Ｍｎ（ダルトン’）　５９２００ 分散性（Ｍｗ／Ｍ　ｎ　）　１．４８ 要約書 組成物が、以下の反応生成物： （Ａ）以下のいずれかであるソフトセグメントマクロジオール：（１）式Ｉ： ＨＯ−［（Ｃ−Ｊ）、０］　、−Ｈ１ （式中、ｎは５より太きく１３より小さいＵ数を表し、ｍは、式Ｉの組成物の数 平均分子量が２１８〜５０００となるような数字であり、所望により式Ｉで表わ される少なくとも１つの水素原子が０１〜Ｃ３アルキル基またはハロゲン原子に より置換される）であるホモポリマー、（式中、ｎが上記の式１と同様である） の反復単位の質量に対して少なくとも２５％含むコポリマー；または （ｉｉｉ）上記の式Ｉで定義した同様にマククジオールの１０％以上を含むマク ジオールの混合物；および （Ｂ）ポリウレタン製造法の技術において公知の脂肪族または芳香族ジイソシア ネート；および （Ｃ）所望により連鎖延長剤、 であることを特徴とする、ポリウレタンまたはポリウレタン尿素エラストマー。

全部または一部がポリウレタンまたはポリウレタン原素エラストマー組成物から なる生体物質および医簾装置も記載される。

ＵＳ　３５３４０００ ＪＰ　１１２５５４ ＬＪＳ　４８５３０６４ ＪＰ　２５２０１７ ＪＰ　２５２６１７ ＥＰ　１３８３９６ ＦＲ２００１１７６１ ＦＲ１４３４８０２ ＥＮＤＯＦＡＮＮＥＸ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．組成物が、以下の反応混合物： （Ａ）以下のいずれかであるソフトセグメントマクロジオール：（ｉ）式Ｉ； ＨＯ−〔（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ−Ｈ１ （式中、ｎは５より大きく１３より小さい整数を表し、ｍは、式Ｉの組成物の数 平均分子量が２１８〜５０００になるような数字であり、所望により式Ｉ中示さ れるすくなくとも１つの水素原子はＣ１〜Ｃ３アルキル基またはハロゲン原子に より置換される）で示されるホモポリマー（ｉｉ）式： −（ＣＨ２）ｎＯ− （式中、ｎは上記の式Ｉで定義したと同様である）の反復単位の質量に対して少 なくとも２５％含むコポリマー；または（ｉｉｉ）上記の式Ｉで定義したと同様 のマクロジオールの１０％以上を含むマクロジオールの混合物；および （Ｂ）ポリウレタン製造法の技術において公知の脂肪族または芳香族ジイソシア ネート；および （Ｃ）所望により連鎖延長剤、 であることを特徴とする、ポリウレタンまたはポリウレタン尿素エラストマー。
2. ２．ホモポリマー（ｉ）が、数平均分子量が２１８〜５０００となる分子量の範 囲を含むことを特徴とする、請求項１記載のポリウレタンまたはポリウレタン尿 素。
3. ３．少なくとも１個の水素原子がフッ素原子で置換されるホモポリマー（ｉ）を 特徴とする、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載のポリウレタンまた はポリウレタン尿素エラストマー組成物。
4. ４．脂肪族または芳香族ジイソシアネート（Ｂ）が、以下のもの；４．４′−ジ フェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）メチレンビス（シクロヘキシル）ジ イソシアネート（Ｈ１２ＭＤＩ）ｐ−フェニレンジイソシアネート（ｐ−ＰＤＩ ）トランス−シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート（ＣＨＤＩ）１，６− ジイソシアナトヘキサン（ＤＩＣＨ）２，４−トルエンジイソシアネート（２， ４−ＴＤＩ）メクーテトラメチルキシレン（ｍ−ＴＭＸＤ）およびパラ−テトラ メチレンジイソシアネート（ｐ−ＴＭＸＤＩ）から選ばれることを特徴とする、 請求項１〜３のいずれか１項記載のポリウレタンまたはポリウレタン尿素エラス トマー組成物。
5. ５．連鎖延長剤（Ｃ）が、以下のもの；１，４−ブタンジオール（ＢＤＯ） １，６−ヘキサジオール（ＨＤＯ） １，２−エチレンジアミン（ＥＤＡ） １，６−ヘキサンジアミン（ＨＤＡ）および１，２−プロパンジアミン（１，２ −ＰＤＡ）から選ばれることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の ポリウレタンまたはポリウレタン尿素エラストマー組成物。
6. ６．組成物が、架橋剤、触媒、酸化防止剤、安定剤および加工助剤の１個または それ以上を更に含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載のポリ ウレタンまたはポリウレタン尿素エラストマー組成物。
7. ７．生体物質として使用のたりの先行請求項のいずれか１項記載ポリウレタンま たはポリウレタン尿素エラストマー組成物。
8. ８．全部または一部が先行請求項のいずれか１項記載のポリウレタンまたはポリ ウレタン尿素エラストマー組成物からなる、生体物質。
9. ９．請求項１〜６のいずれか１項記載のポリウレタンまたはポリウレタン尿素エ ラストマー組成物を１０％より少なく含む物質からなる、請求項８記載の生体物 質。
10. １０．請求項１〜６記載のいずれか１項記載のポリウレタンまたはポリウレタン 尿素エラストマー組成物で全部または一部分がなる、医療装置、製品、または移 植片。
11. １１．請求項１〜６記載のいずれか１項記載のポリウレタンまたはポリウレタン 尿素エラストマーを１０％より少なく含む物質からなる、請求項１０記載の医療 装置、製品、または移植片。
12. １２．カテーテル、移植可能な人工補装器、心臓補助装置、血管移植片である、 請求項１０または１１記載の医療装置、製品または移植片。