JPH05508334A - 粉末計量装置および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 粉末計量装置および方法 本発明は少量の微粉砕した粉末を計量するための装置並びに方法に関するもので ある。

少量の微粉砕した、特に超微粉砕した粉末は、とりわけ治療の目的で主として呼 吸器系疾患、例えば喘息の吸入法による治療用のエーロゾルとして利用されてい る。

この種の粉末は、通常吸入される空気中に５０［をかなり下回る量で該患者の肺 に送り込まれる。この活性成分の粒子を確実に患者の肺の奥深くまで侵入させる 用を除外しない。種々のサイズの粒子を使用する場合、サイズのかなりの差異は しばしば望ましくさえあり、あるいは何れにしろ有害ではない。ＤＥ−ＯＳ　１ ７９２２０７参照。

推進ガスを使用することなく気道の治療に微粉末を投与する２つの主な方法が開 発されている。

その１つは硬質ゼラチンカプセルを使用しており、該カプセルの各々は一定服用 量の活性成分と随意成分としての賦形剤とを含み、一方計量チャンバーを使用す るもう一つの方法は貯蔵容器から特定量の粉末を取り出し、これを呼気と混合す ることを含む。これら画法を実施するためのデバイスが多数の文献、例えζｎＢ −ＯＳ　２３４６９１４およびび〜ＯＳ　１６６２９４に記載されている。

本発明は微粉末を投与するための新規な方法を提供する。この方法では、活性成 分と共に充填される担体の製造し易さが、計量の精度および簡単な手段で吸入に 適したエーロゾルを製造できる可能性と有利に組み合わされる。

本発明によれば、ベロアまたはベルベット一様の物質を計量すべき粉末で充填し 、できれば機械的にほぐした後に、ガスジェット好ましくは適当な強度のエアー ジェットを使用して、所定量の該粉末を該担体から吹き落とす。吸入用として使 用する場合、解放される粉末を、場合によっては例えばドイツ実用新案８９０ｇ ２７３に記載されているような吸入デバイスを介して、呼気と混合する。

乾燥粉末を該ベロア材料に散布する際、ドクターブレードにより該繊維の運動を 予備的に破壊する。かくして、該粒子は極めてばらばらな状態となり、結果とし て該粒子の凝集する傾向は低くなる。該粉末を懸濁液により適用する場合、この 予備的な破壊はエツジ部（ｅｄｇｅ）を該粉末上で動作させることにより達成さ れ、従って再度破壊用のエネルギーのほんの幾分かを該ガスジェットにより供給 すればよい。その上、予め破壊した粒子は該ガスジェットとの大きな接触面積を もたらし、これも分散に対して有利な効果をもつ。

この担体は実質的に平坦な材料からなり、その上には細い繊維が与えられている 。これらの繊維はその一端または中心部で該担体に固定され、その自由な端部ま たは自由な両端は上方を向いており、該担体および繊維は主として相互に４５〜 ９０°、より好ましくは６０〜９０°の角度をなしている。繊維を有する該材料 は、例えば紙、プラスチックフィルムまたは編織布等であり得、該繊維は天然ま たは合成繊維、例えば綿、ウール、絹、ビスコース、パーロン、ナイロンまたは ポリアクリル酸樹脂繊維であり得る。

この繊維の長さは約３１１Ｉｌ＋まで、好ましくは約１ｍまでである。本質的に 該繊維間に埋設される該繊維に適用された粉末を再度そこから比較的容易に吹き 出し得るように、該繊維を過度に絡み合わせるべきではない。該繊維の長さの下 限は約０．１ｍ＋である。一般に、該繊維の長さは適用される該粉末を単位表面 積当たり所定の量で蓄積できるような値とすべきである。

従って、長い繊維を有する担体が単位表面積当たり比較的多量の粉末を蓄積する のに適しており、一方で単位表面積当たり極少量の粉末を蓄積するためには、よ り短い繊維を使用することができ、あるいはむしろ有利でさえある。単位表面積 当たりに適用される粉末の量は粉末の特性（密度）およびその圧縮率並びに使用 した担体材料に主として依存する。しかし、該粉末を吸入により投与する場合に は、使用するガスまたはエアージェット中への分散が過度の圧縮率により影響さ れないように注意する必要がある。

単位表面積当たりの繊維数は広範囲に渡り変えることができる。種々の市販品と して入手できる担体（ベロア−フィルム、ベルベット、ニキ（ｎｉｋｉ））が適 当であることが立証されている。これら製品は他の担体の適当な繊維密度に対す る基準を与える。繊維の太さも広い範囲内で変えることができる。一般に、０． ００２〜０、０５［＋、好ましくは０．００４〜０．０３ｏｎの範囲内の径を有 する繊維が使用される。ベルベット一様の担体自体も、例えば接着により、剛性 の層に付着することができる。同様に、吸収性の下層を取り付けることも可能で ある。

従って、該担体は、例えば可撓性または剛性で、かつ矩形または円形であり得る 。好ましくは、該担体はストリップ形状にある。この担体の全表面または別々の 領域に該粉末を充填することができる。該粉末を個々の領域に充填する場合、小 さな独立した領域、例えば径りの明確に隔置された円形領域に、型板により該粉 末を該ストリップに適用できる。従って、該粉末をこれら領域の一つから吹き出 す場合、隣接する領域上の粉末は全く影響を受けない。

かくして、該各小さな充填領域上の粉末量により、投与量を正確に決めること放 操作中に該ガスジェットに暴露される面積あるいは例えばマスクにより画成され た面積の大きさによって決定される。しかし、マスクの使用は必ずしも必要とさ れない。事実、均一に充填された担体からガスジェットにより下方に吹き出され る粉末の量は実質的に一定であることがわかっている。結局、分散された粉末の 量は該ガスジェットの強度およびそのノズルの幾何学的形状により調節できる。

粉末層を保護するためには、例えば粉末を取り出そうとする該担体の部分のみが 暴露されるような様式で、該担体をプラスチックフィルムで被覆またはこれとラ ミネートすることができる。特に、吸湿性の粉末では、その両側をアルミニウム でラミネートすることが考えられる。最後に、繊維に満ちた領域と平滑な領域と を交互に有する担体、例えばストリップを使用することも可能である。

この担体を充填するためには、まず１〜２Ｉ１ｍの高さの粉末の層をできる限り 均一に該担体上に分配する（著しく有効な薬剤粉末および極短い繊維を有する担 体の場合、該粉末層はかなり薄くなるはずである）。この粉末をドクターブレー ドにより該ストリップ内に圧入し、かつ過剰の粉末を掃き取る。この工程を、必 要に応じて１回または数回、該ドクターブレードを徐々に下方に設定して、繰り 返す。該ドクターブレードの圧力の影響下にある繊維の運動の結果として、該粉 末の団塊化した領域が破壊される。

該担体の幾つかの部分のみを充填する場合、例えば適当な有孔フィルム等の型板 で該担体を覆うことができる。次いで、該粉末を上記の如く適用する場合、該担 体は該フィルムの孔が位置する点においてのみ該粉末で充填される。

粉末は、また懸濁液としてこの担体に適用することも可能である。吸入用の薬理 組成物の場合、活性成分の投与量は一般に極少量であるので、懸濁液１滴中に含 まれる該活性物質の量で十分である。従って、１滴の該懸濁液を次に適用すべき 位置から所定の距離離れた位置に適用する。この距離は、該懸濁媒体の蒸発後に 残される粉末のスポットが隣接するスポットから十分に分離されるように選択さ れる。要は、粉末化された活性物質が呼気の流れに移される際に、該担体から１ スポツトとして適用された該粉末の正確な量のみを分離できることである。

正確に計量された量の粉末を、懸濁液を使用して該担体の小さな領域上に充填す ることが特に望ましい。

使用する懸濁媒体は、適用すべき粉末が容易に溶解せず、しかも出来る限り完全 に除去できる液状有機化合物であり得る。

懸濁すべき物質またはその混合物の溶解度特性に従って選択されるこの種の懸濁 媒体の例は、ジクロロメタン、酢酸エチル、１．１．１−　）ジクロロエタンま たは石油（例えば、留分６０／９５または８０／１１０）を包含する。一般に、 懸濁助剤としてレシチン等が該懸濁液に添加される。この懸濁液中の固形分は通 常３〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％の範囲内にあり、該懸濁助剤の量 は該固形分を基準として約０．５〜３重量％の範囲内で変動する。

該担体および懸濁液は、該懸濁液の滴が該担体内に侵入した点に該粉末粒子を残 し、一方で該懸濁媒体が拡散し次いで蒸発するようなものであるべきである。

この蒸発は減圧および／または加熱により促進される。

該懸濁液滴の乾燥により生ずる物質は一般には解放されず、かつエアージェット によって簡単には分散できない。しかし、例えばその上でエツジ部を動作させる ことにより、該担体の繊維を移動させた場合、該粉末粒子間の結合が再度破られ 、該粉末は「活発化」される。この活発化の後に相互に付着し、もしくは該担体 の繊維に付着している個々の粒子は、かくしてエアージェットにより解放するこ とができ、肺内の大きな範囲に渡り分散し得る。

この束縛が緩和された粉末をエアージェットにより該担体から解放する代わりに 、呼気の流れを該担体に通ずる直前にまたはその最中に該担体上でエツジ部を動 作させることにより、あるいはブラシで擦ることにより、該粉末の束縛を緩和し て、吸入される空気中に該粉末を移すことも同様に可能である。

計量の高い精度とは別に、懸濁液滴の適用は更に、加速（衝撃、振動）による　 、解放から外被で保護されている点で、乾燥粉末の適用を越える利点を有する。

エツジ部を動作させることによる活発化は、該粉末を吸入のために解放する直前 にのみ実施すべきである。

本発明の懸濁液滴を適用する装置は第１図に模式的に示されている。該懸濁液ｌ は初め保存容器２に収容されている。ここから、該懸濁液はライン３を通して磁 気バルブ４に流れ、該バルブの表面を通り、ライン５を介して保存容器６に移さ れる。静止位置において、プランジャー７はライン８の入口を閉じている。該ラ イン８から該懸濁液は担体１１に適用される。該プランジャーの側部において、 該懸濁液はライン３からライン５に流れることができる。電磁石によりこのプラ ンジャーを引き戻した場合、該懸濁液が担体１１に到達できるように開口を開放 する。この懸濁液はポンプ９により容器６から保存容器２にポンプ輸送される。

保存容器２内の懸濁液の液位を常に同一にするために、これら２種の保存容器間 には接続ライン１０が配置され、これを通して、液位がこの接続ラインの流入口 よりも高い場合に、該懸濁液が保存容器２から保存容器６に流入することを可能 とする。ライン３およびＩＯの断面は非常に小さくなっていて、これら２つのラ インを流れる該懸濁液の体積流量はポンプ９により供給される体積流量よりも小 さくなっている。該保存容器２および６には、攪拌機が設けられていて、粒子を 常に懸濁状態に維持できるようになっている。均一な計量のために、該磁気バル ブ４を電子タイマーにより制御する。このバルブの詳細は第２図に示されている 。

薬理組成物を懸濁液として適用する例 題微粉砕したフェノチロール（フェノチロールの割合：１０重量％）を、レシチ ン（０，１重量％）を添加したジクロロメタンに分散した懸濁液を、基布上に長 さ１．２ｍの繊維を有するベルベットに、約１０ｆｆｌ＋の間隔で滴下し、次い で乾燥した。次に、該担体上でエツジ部を動作させることによりこの粉末を活発 化し、圧縮空気の穏やかなジェットにより該担体から該粉末を吹き出した。該粒 子（粒径〈５．８μｍ）の吸入可能な部分は排出された該投薬量の４１．４％で あった。

該粉末を分散する（吹き出す）ためには、比較的少量のガス、例えば１０ｃｃま たは径０．５ａｎのノズルからの強制空気で十分である。

分散に必要なガスジェットは種々の方法、例えばバネで操作されるピストンによ り空気を強制的に送りだすノズルを備えたシリンダーを使用して、あるいは圧力 発生のために使用できる公知の小さな艶、容器により得ることができる。ピスト ンを備えたシリンダーの代わりに、ベローズを使用することも可能である。

本発明に従って充填された担体を使用できる簡単なデバイスを第３および４図に 模式的に示した。主な構成部材は２つのボビンであり、その一方は該充填したス トリップを受理し、その他方は使用済みのストリップを受理する。該ストリップ はパネル上を案内され、案内されると同時にエツジ部が移動して該粉末を活発化 する。ここで、該ガスまたは空気のジェットが該ストリップと接触し、それに沿 って該粉末が搬送される。該ジェットは、一般にマウスピースを通して空気が吸 入された時点で解放される。該ガスまたは空気の流れを吸入される呼気により動 作させ、該粉末の分散とこの工程の吸入との調和をはかることを推奨する。

第３図は前方から観察した吸入デバイスを示すものである。担体ストリップ１２ はその上に規則的な間隔で別々の斑点として適用された粉末を有し、ボビン１３ から繰り出され、一旦空にしてから、ボビン１４に巻き取られる。公知の様式で 構成された輸送機構により、このストリップは該デバイスの各動作において、新 たなスポットが平坦な表面１５に達する量だけ巻き取られる。この平坦な表面１ ５はマウスピース１６内に位置し、これを通して患者が吸入する。該担体ストリ ップ１２を該マウスピースに案内するスロットは該担体ストリップ１２の厚みよ りも幾分狭くなっている。該スロットの上部境界は該粉末を活発化するためのエ ツジ部として構成されている。空気はシリンダ１７からノズルを介して粉末の斑 点に達する。該シリンダ中にはピストンがあり、これにはハンドル１８によるバ ネ圧がかかる。該ピストンを該平坦な表面１５に当接する該バネは該ハンドルＩ ８を引っ張ることにより偏向する。該分散工程は固定機構１９により準備され、 該固定機構はノブ２０を押すことにより解除できる。マウスピー刈６を介して吸 入すると共に、患者はノブ２０を押し、これにより該ピストンが該ノズルを介し て該シリンダに含まれる量の空気を該粉末の斑点上に押し出し、該粉末の吸入さ れる空気中への分散を保証する。

第４図は側部から該装置を観察した模式的な図であり、マウスピース１６は断面 として示されている。ノズル２１はシリンダ１７からの空気ジェットを該粉末の 斑点上に誘導する。

担体を有する該ボビンは、この場合カセットレコーダで使用されているものと類 似のカセット中に収容されている。その運動はハンドル１８の運動と協働するこ とが有利であり、結果として各時点において該ピストンは張力下に置かれ、搬送 中のストリップは次の斑点が該平坦な表面１５に達するまで移動する。

上記の如く、該シリンダおよびバネの代わりに、ベローズまたは公知の構成のＣ Ｏ，カートリッジを使用して、ガス流を発生させることも可能である。ここで、 該カートリッジは、このデバイスを使用する各時点において数ＣＣの叩、を放出 する。次いで、ノズルを通して粉末で覆われた担体表面に再度該印、を誘導する 。

治療の目的に必要な粉末の量を分散するのに要求されるガスの体積は、一般に３ 〜２０ｃｃ　（通常の条件下で）の範囲にある。

担体の型に合うように形成された口を有するノズルを使用する。粉末の円形斑点 の場合、該ノズルは小さな、好ましくは円形の開口である。大きな粉末で被覆し た担体表面の場合、より好適にはスロット型のあるいは矩形のノズルとすること ができる。この場合、必要ならば所定の流出速度を確保するために、より多量の ガスを使用する。

計量の精度を→のテストにより測定した。該テスト（テストｌ、２．３）の各々 では、担体ストリップは乾燥粉末の適用により該粉末で連続的に被覆されており 、かつ該ストリップの明確に画成された部分を各場合について調べた。あるいは 残りのテストでは、幾つかの部分のみが粉末の被覆を有するストリップを使用し た。

以下のような表面被覆および相対的標準偏差が見いだされた。

材料　表面被覆　相対的標準偏差 ｌ、　ベロアフィルム　６．６■／ロ２　６．３％２、ベルベット　２．２　ｍ ｇ／ｃｍ”　６．　Ｑ　％３、ニッキ（Ｎｉｃｋｉ　）　５．４　ｍｇ／ｃ＋ｎ ”　６．２　％４、独立した粉末の円形斑点をもつ　２．１■／斑点　１１．２ ％ベロアフィルム０ ＊粉末を適用する際に、該担体を有孔フィルムで覆った。該孔は径４ｍを有しか つｌＯ〜１５ｏｍの間隔で配置されていた。後のテストでは、装填量を改善する ことにより該標準偏差を更に減することができた。

該粉末の吹き出しの際の分散をほぼ完全なものとするためには、比較的少量のガ ス、例えば１０ｃｃの空気（径８ｍのノズル（テスト４に従う粉末斑点の場合） を介して強制的に送られる）で十分である。良好に分散されていることが分かっ た。

アンダーセン（Ａｎｄｅｒｓｅｎ）の衝撃子により、超微粉砕したフェノチロー ルを使用して証明された如く、排出された該投与量の粒子の４０％が５．８μｍ の粒径範囲内にあった。

Ｏ 〜 要約書 エーロゾルを生成するために、粉末を充填したベルベット状またはベロア状の材 料を空気流内に導く。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．粉末化された薬理処方物を充填した担体であって、該担体が実質的に平坦な 材料からなり、該材料上にはベルベットーまたはベロアー状に繊維が配列されて おり、かつ該粉末が該繊維間に組み込まれていることを特徴とする上記担体。
2. ２．該繊維の長さが０．１〜３ｍｍの範囲内にある請求の範囲第１項に記載の粉 末を充填した担体。
3. ３．該繊維を担持する該層が可撓性である請求の範囲第１または２項に記載の粉 末を充填した担体。
4. ４．該繊維を担持する該層が剛性である請求の範囲第１または２項に記載の粉末 を充填した担体。
5. ５．該担体の全表面に均一に該粉末が充填されている請求の範囲第１〜４項に記 載の粉末を充填した担体。
6. ６．該担体の部分的な領域のみが該粉末で充填されており、該担体の充填された 個々の領域が、それぞれ薬理物質の単位投与量を含んでいる請求の範囲第１〜４ 項に記載の粉末を充填した担体。
7. ７．該担体が、その粉末を充填した側またはその両側に保護フィルムを備えてい る請求の範囲第１〜６項に記載の粉末を充填した担体。
8. ８．ガスジェットにより、特定の量の粉末を請求の範囲第１〜７項に記載の担体 から吹き出して、吸入される空気中に分散することを特徴とする、吸入のための 粉末を計量する方法。
9. ９．該粉末を吹き出す該担体の面積をマスクにより画成する請求の範囲第８項に 記載の方法。
10. １０．請求の範囲第１〜７項に記載の担体の製造方法であって、該粉末を該担体 に均一に分布させ、かつドクターブレードを使用した１以上の工程で該繊維層中 に組み込むことを特徴とする上記方法。
11. １１．請求の範囲第１〜７項に記載の担体の製造方法であって、該粉末をベルベ ットーまたはベロア一状担体に、少量の懸濁液として適用し、該懸濁助剤を蒸発 により除去することを特徴とする上記方法。
12. １２．粉末の単位投与量を懸濁液として、請求の範囲第１〜７項に記載の担体に 適用し、次いで乾燥した後に活発化し、ガスジェットにより該担体から吹き出し て、吸入される空気中に分散することを特徴とする、吸入のための粉末を計量す る方法。
13. １３．粉末の単位投与量をブラシを使用して担体から解放し、または該担体をエ ッジを通過させることにより解放し、かつガスジェットの付随的な作用なしに移 動する吸入空気中に分散させることを特徴とする、吸入のための粉末を計量する 方法。