JPH05508558A - 体動制御型電子伝達薬剤供給装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 体動制御型電子伝達薬剤供給装置 この出願は、シリアルＮｏ、０７１５０２，４２２　（出願日：１９９０年３月 ３０日）の部分継続出願である。

発明の背景 発明の分野 本発明は、経皮的電子伝達薬剤投与装置に関し、特に、電流発生器と、薬剤供給 レートを調節する患者の体動いき値のフィードバック制御用のセンサ〜を含むパ ッチシステムに関する。

先行技術の説明 経皮的電子伝達薬剤投与は、皮膚を通して化学製品を投与するために、電動力に より患者に薬物治療を適用する方法である。薬剤のイオン導入による投与が、薬 剤の経皮的な投与にまつわる多くの問題を解決する。電子伝達のために適当な薬 剤、および薬剤を投与するために適当なバッチ電極システムを開発するための実 験が種々行なわれてきた。

一般に電子伝達のための２つの主なメカニズムが存在する。イオン導入法は、ド ナー電極によって皮膚を通して印加された電界の存在によって引き起こされ、液 体の溶媒（たとえば、帯電していない薬剤か薬品を含む液体溶媒）の経皮的流れ に関するエレクトロソモシス（ｅｌｅｃｔｒｏｓｏｍｏｓｉｓ）のような帯電し た物質の移送に関する。以下においては、用語「イオン導入法ｊと？イオン浸透 法」は、帯電した薬剤か薬品の供給、または帯電していない薬剤か媒体の電気浸 透作用による供給のいずれか一方または両方をいう。

語句「薬剤ｊと「治療用薬品」は同等の意味で使用され、所望の有益な効果を生 じさせるように生物有機体に供給されるいかなる治療用活性物質について最も広 い解釈を有するように解釈されるべきである。これは一般に、全主要治療範囲に おいて用いられる抗感染薬などの治療用薬品を含むことを意味する９例＾ば、抗 生物質と抗ウイルス性薬剤、鎮痛剤と鎮痛化合物、麻酔薬、食欲不振薬、抗関節 炎薬、抗喘息性薬剤、抗痙彎薬、抗欝薬、抗糖尿病佐薬、抗下痢佐薬、抗ヒスタ ミン剤、抗炎症の薬剤、抗偏頭痛性製剤、乗り物酔い用薬剤、抗悪心剤、抗新付 物薬、抗パーキンソン症候群薬剤、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱薬、胃腸及び 泌尿器の鎮痙薬、抗コリン作用薬、交感神経興奮剤、キサンチン誘導体、カルシ ウムチャネルブロッカ−を含む心臓血管用薬剤、ベーターブロッカ−１抗不整脈 薬、抗高血圧症薬、利尿剤、冠状動脈、脳そして抹消の血管拡張神経薬、中枢神 経系統刺激剤、咳と風邪用薬剤、消炎剤、診断薬、ホルモン、催眠薬、免疫抑制 薬、筋肉弛緩薬、副交感神経遮断剤、副交感神経様作用剤、たんばく質、ペプチ ド、精神刺激剤、鎮静剤及び精神安定剤が含まれる。

本発明はペプチド、ポリペプチド、たんばく質及びその他の巨大分子を制御しつ つ投与するのに有用である。これらの巨大分子物質は、一般的には少くともおよ そ３００ダルトンの分子量を有し、そしてより一般的にはおよそ３００ないし４ ０，０００ダルトンの分子量の範囲を有する。このサイズ範囲内のペプチドとた んばく質の例としては、黄体ホルモン放出ホルモン、例えばブセレリン（ｂｕｓ ｅｒｅｌｆｎ　）などのＬＨＲＨ類似化合物、ゴナドレリン、ナフレリン（ｎａ ｐｈｒｅｌｉｎ　）とレウブロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）　、Ｇ　ＨＲＨ、 インシュリン、ヘパリン、カルシトニン、エンドルフィン、甲状腺刺激ホルモン 放出ホルモン、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ＝　［［（ｓ）−４０ｘｏ−２−アゼチ ヂニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジニル−し−プロリナミド）、リブレシン（ ｌｉｐｒｅｃｉｎ）　、脳下垂体ホルモン、（たとえば、ＨＧＨ，ＨＭＧ、ＨＣ Ｇ、デスモブレシン酢酸エステルなど）、卵胞黄体、αＡＮＦ、成長因子放出因 子（ＧＦＲＦ）、βＭＳＨ、ソマトスタチオン、ブラジキニン、成長ホルモン、 血小板由来成長因子、アスパラギナーゼ、プレオマイシン硫酸塩、キモパパイン 、コレシストキニン、絨毛膜であるゴナドトロピン、副腎皮質刺激ホルモン（Ａ ＣＴＨ）　、エリトロボイエチン、エポブレステノール（血小板凝集抑制剤）、 グルカゴン、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン−１、イ ンターロイキン−２メツトロピン（卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）と黄体形成ホル モン）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性剤、ウロ キナーゼ、バンプレシン、ＡＣＴＨ類似化合物、ＡＮＰ％ＡＮＰクリアランス抑 制剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、利尿ホルモンアゴニスト、利尿ホルモン拮 抗薬、ブラジキニン拮抗薬、ＣＤ４、セレダス（ｃｅｒｅｄａｓｅ）　、脳を髄 液のエンケファリン（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ　）、ＦＡＢ破片、ＩｇＥペプチ ド抑圧剤、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、成長因子、副甲状腺ホルモンとアゴニス ト、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、ペンチゲチド（ｐｅ ｎｔｆｇｅｔｉｄｅ　）　、たんばく質Ｃ１たんばく質Ｓ、レニン阻害剤、チモ リシンα−１、血栓、ＴＮＦ、ワクチン、バンブレシン拮抗薬アナログ、α−１ 抗トリプシン酵素（組換え体）がある。

先行技術に経皮的電流発生器を制御するため１こ適する様々な技術が開示されて いる。電気浸透現象だけでなくペプチドとたんばく質の電気的に援助された経皮 的供給が先行技術で開示されている。関連する公知技術についての例を以下にあ げる。

米国特許第３．６１８，６０１号は、イオン導入による電流源の自動制御を開示 する。

米国特許第４，８０８，１５２号は、プログラム可能な出力と共に調節できるイ オン導入による発生器を開示する。

米国特許第４．１４１，３５９号は、フィードバックが過度の電圧増強の存在下 における自動的作動停止を伴う電流源の制御を開示する。

米国特許第４，２９２，９６８号は、定電流モードで作動するが、高い電極イン ピーダンスの存在下において定電圧モードでも作動するイオン導入発生器を開示 する。

ＰＣＴ特許出願Ｗ０８８１０８７２９号は、駆動電流の閉ループ制御を供給する イオン導入薬剤供給システムを開示する。

ヨーロッパ特許出願ＥＰＡＯ３０９０９３号は、薬剤供与のための長波発振器を 開示する。この発振器は、急速な上昇時間と緩い下降時間を有している波形を使 用する。

米国特許第４，７２５，２６３号は、薬剤の経皮的適用のためにプログラムでき る定電流源を開示する。

米国特許第４，４０６，６５８号は、薬剤の供給のためのイオン導入装置を開示 する。この回路は、タイマー制御回路に従って電流値を変える電流コントロール 回路を含む。

発明の要約 これらの先行公知技術に対比して本発明は、患者の体動測定機能としての薬剤供 給レートの開ループフィードバック制御を供給する。

特に本発明は、供給レートが患者の身体の体動に依存している薬剤を供給するこ とで特有の実用性を有する。そのような薬剤と対応する患者の運動か体動の特定 の例としては、無呼吸の治療のためのテオフィリンかアドレナリンの供給、せき の治療のためのデキストロメトルファンのような鎮咳薬の供給、癲廖の発作の治 療のための抗ａＳ薬の供給、患者の体動レベルに基づくインシュリンの供給（た とえば患者の体動のいっそう精力旺盛なレベルのためのいっそう低いインシュリ ン供給レート）、患者の震えに応じた抗パーキンソン症候群用藁品の供給、筋肉 発作の治療のためのジアゼパムのような鎮痙薬の供給、そして乗り物酔いの治療 のためのスコポラミンやメクリジンのような鎮吐剤の運動に応じた供給がある。

本発明の目的などは以下の図面を参照した詳細な説明から明白になるであろう。

図面の簡単な説明 図１は、イオン導入による供給システムを使用している患者を示す。

図２は、本発明装置の電子回路の機能的ブロック図である。

図３は、装置の要素の間の構造上の関係を示すイオン導入バッチの分解組み立て 図である。

好ましい実施例の詳細な説明 以下本発明の実施例を示す図面により説明する。他の実施例が本発明の範囲から 離れることなしに実現できるかもしれないことが理解されるべきである。

ある種の経皮的に供給可能な薬剤は、受容者の新陳代謝の状態か体動いき値をと るレートで投与されるべきである。

たとえばある薬剤は、運動の間に速く新陳代謝される。これらの例で薬剤の服用 量は、運動の増加と共に増大する。対照的に他の薬剤、例えば苦痛を軽減する薬 剤は、運動の間はより小さい服用量が必要とされる。受容者が、体動に関する身 体の運動と精神的集中によって紛れるからである。これらの例では薬剤の服用量 が、運動の増加に伴って低くなるかもしれない。一般に帯電薬剤は陽イオンか陰 イオンである。これらの理由のために電極容器の極性は、薬剤の形態に適合させ なければならない。

図１は、胸の上にバッチ１２を付けていている患者１０を示す。イオン導入によ る経皮的薬剤供給バッチ１２は、薬剤容器と電流発生器と適切な電極エリアと適 当な体動センサーを含む、医療用装置を制御する方法としての身体の体動の使用 は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ氏等に対して発行された米国特許第４，４２８．３７８号 （１９８４年１月３１日）に開示されている。この特許は、この点について本明 細書の内容として引用する。

様々な体動センサーが、患者の身体の体動いき値にアクセスするために使用され る。しかしながら米国特許第４，４２８，３７８号に開示されているタイプの圧 電センサーを使用することが好ましい、筋電性感知のような体動感知の他の形態 も使用できる。

作動中においては、患者の身体の体動は、治療場所のすぐ近（に位置して人の動 作に感応するセンサーによって感知される。患者の身体の体動に応じてバッチ電 極に供給された電流が調節され、結果として薬剤投与レートを制御する。多くの 例で薬剤供給のレートは、身体の体動が増えるのに伴って増やされるべきである 。しかしながらいくらかの例では薬剤供給のレートが、体動が増えるのに伴って 減少するべきである。実施例では、体動の増加と共に薬剤供給を増やす。

図２は、本発明の電子部分を示している機能的ブロック図である。本発明の電子 部分は、いくつかの回路から構成される０体動モニタリング回路２０は、゛体動 が増えるにしたがって周波数が増加するように高低状態を切り換える。これらの レベル変化は、トリガー回路２１に伝えられる。トリガー回路は、幅狭のトリガ ーパルスに体動いき値変化を変えるためのリーディングエツジ探知回路を含む、 これらのトリガーパルスはワンショット回路２２をトリガーし、約１０ｍ５の固 定パルス幅を有するパルスを発生させる。ワンショット回路の出力は、フィルタ ー回路２３によってろ過された低域ろ波である。平均化回路２３の出力は、比較 器回路２４で参照信号と比較される。

スイッチ回路２５は、患者の体動いき値に応じて出力電流源２８を切り換久る。

図示の回路は、低い基底供給レートと高い体動に基づく供給レートで作動する。

患者の体動がない時に体動回路は、本質的にいかなる活動カウントも発生させな い。この場合にワンショット回路２２の出力が、論理ゼロとされる。

平均化回路回路２３の要する時間定数に関する短い遅れの後に、供給レートは最 小限の基底のレートへ落ちる。高い患者体動の存在下で、ワンショット回路は、 最大の薬剤供給レートを確立するために、体動基本レートで作用する。

体動回路２０は、患者に接続するとニジセンサー２７を含む。このタイプの変換 器は、患者の体動に応じて偏向する。このセンサーは、集積回路２６に接続する 。集積回路２６の機能は本明細書に引用した引用例に説明されている回路を一体 化して備えている。しかしながら一般に、体動センサーは人の体動動作信号を追 従して、そして人体によってセンサーに供給された刺激周波数にリニアに比例す る出力を発生させる。このタイプの体動信号は、広範囲の体動による患者の酸素 消費と非常に関係があることがわかっている。

作動中において、回路２０がトリガーパルス発生器２１に供給される体動カウン トを発生させる。

トリガーパルス発生器はバッファに対して出力し、体動カウントパルスを一致さ せる。リーディングエツジ探知器としてこの探知を行ない、パルス伸縮機能をト リガーするためにＣＭＯＳ論理回路を連結して使用することが好ましい。

ワンショット回路２２は、トリガーパルス発生器の出力を受ける。トリガーパル ス発生器２１のこの出力信号が、ワンショット回路２２を含むトリガー可能なワ ンショットマルチバイブレータ−への入力として使用される。ワンショットマル チバイブレータ−の出力は、固定幅パルスである。ワンショット回路２２の出力 周波数はトリガー人力周波数に追従する。トリガー人力がない時ワンショット回 路２２の出力は、論理ゼロ状態である。患者の体動が増えるにつれて、パルスは 増加するレートで平均化回路２３に供給される。平均化回路はこれらのパルスを 蓄積するか集積する。

平均化回路２３の機能は、出力電流源２８の電極における急速な変化を防ぐこと である。

比較器２４ば、参照値と平均化回路２３の平均された出力を比較し、スイッチ回 路２５を投入する。僅かなヒステリシスが、電流出力の急速な変化が生じないよ うにすることを保証するために供給される。

スイッチ回路２５は、出力電流源回路２８を制御する０作動中には、電界効果ト ランジスタ２９は、９ボルト電源から容器と電極を通して供給される徐々に下降 する電流３０による定電流モードで作用する。電界効果トランジスタ１９は、い っそう高い予め定めた活性化値に供給レートを増やすために、抵抗器１８を切り 替えるように作用する。

図３は、装置要素間の構造上の関係を示すイオン導入による「バッチ」の分解組 み立て図である。このバッチは一つずつ使用し、使い捨てとするように使用する ことが望ましい、しかしながら再使用できるようにすることもできる。

一般に接着剤が、患者にバッチを取り付けるために使用される。接着剤は略正三 角形の容器ハウジング４１の下面４３に付ける。２つ容器の間の分離器１６は、 バッチの短絡を防ぐために２つ容器３１と３２を遮断するように十分な接着剤を 有するようにしなければならない、容器ハウジング４１の上面４４は、フレキシ ブル回路基板３６に粘着する。

フレキシブル回路基板３６に種々の電子部品３７を取り付けるために、バッチが 患者の輪郭に従うようにすることが好ましい、ピエゾのセンサーを加圧するため に回路板がたわむことを許すために、フレキシブル回路基板上に体動センサー３ ８を取り付けることが好ましい８回路板３６のたわみが、患者の身体の動作をセ ンサーへ伝達する。

発泡合成樹脂製の回路ハウジング３５は、バッテリー３３と他の背の高い回路構 成要素を入れて保護するために使用する。これらの電子回路構造は、薄いカバー ３４の使用によってシールする０発泡合成樹脂製の回路ハウジング３５は、容器 ハウジングに直接粘着してバッチ内でフレキシブル基板をシールする。２容器バ ツチを用いることによって様々な薬剤供給が可能である。

好ましい実施例では単一のゼリー状薬剤容器３２を、適当な空洞３９に格納する 。この構成で薬剤容器３２は、回路電極４５の１つに接続している。

同様に、塩を適当な材料でゼリー状にして、皮膚に付着させるセル化された前胸 部容器３１を形成することができる。この他の組織接続は、回路の電流通路を確 立するために薬剤供給容器の近傍に位置する。図で示されるように、２つ容器は 異なる表面エリアを有する。皮膚炎症を減少させるために、負の中間面としての 大きい容器３１を使用することが好ましい。

実際には、薬剤が陽イオンか、陰イオンの形態で存在するかどうかによって空洞 ３９．４２が薬剤容器を含むようにする。面相ゲルか軟膏ゲルか繊維体の形態で そのような薬剤を格納することは、従来行なわれている。また１つのバッチシス テムに２つの分離した薬剤を同時に調合することが望ましい、たとえば陽イオン の薬剤は、第１の空洞に入れ、２番目の空洞に陰イオンの薬剤を入れるようにす ることができる。

体動センサーが、増加する体動に応じて極性を変え、それによって基底の体動い き値で第１の陽イオンの薬剤を供給し、そして増えた体動レベルに応じて第２の 陽イオンの薬剤を供給する。適当なスイッチ反転電流源は、本明細書に引用した 米国特許第４，４０６，６５８号に開示されている。この構成は、陰イオンの形 態でも２種類の薬剤に適用され得る。

使用中のバッチは、回路に電流を供給する適当なスイッチ１７を閉じることによ って始動される０表面４３上の取り付けた接着剤は、適当な包装を取り除くこと によって露出させるようにすることができる。これによってバッチを患者の皮膚 に付けることができる。バッチは患者の体動に基づいた測定が最も正確にできる ように人間の胴やその他の部位で使用する。略正三角形の構造は、患者とセンサ ー２７の間の十分な連結を実現し、この特性を達成することを可能にする。

ＦＩＧ、　Ｉ 要約書 測定された患者の身体の体動に基づき薬剤を選択的に供給するために使用される 患者の体動センサーを含むイオン導入による薬剤供給装置である。

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Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の要件からなる患者への薬剤のイオン導入による供給装置。 上記患者への供給のために帯電したイオンの物質を含んでいる第１容器；上記第 １容器の近傍にあって、帯電したイオンの物質を含んでいる第２容器； 上記第１、第２容器に接続し制御信号に応じて上記電極に電流を供給する電流発 生器手段； 上記患者の身体の体動をモニターし上記体動を示す体動信号を発生させるための 体動センサー手段； 上記体動センサー手段及び上記電流発生器手段に接続し、上記体動信号の機能と して上記電流発生手段の制御信号を発生させるため上記体動信号に感応する制御 手段。
2. ２．上記電流発生器は、予め定められた最小限度の下で患者の体動の存在の下に 予め設定した最小の電流レベルで作用する請求項１の装置。
3. ３．上記電流発生器は、予め定められた最小限度の下で患者の体動の存在の下に 予め設定した最大の電流レベルで作用する請求項１の装置。
4. ４．患者の体への薬剤の経皮的供給のための単一のイオン導入による薬剤供給装 置であって、ゼリー状のイオン化物質を格納するための容器を含む等角形状の担 持体と、上記容器に接続し、体動モニター回路と電流供給回路を含むフレキシブ ル回路の包含体とからなり、上記患者の動作が上記体動モニター回路を始動させ る薬剤供給装置。
5. ５．患者に２種類の薬剤を供給する以下の要件からなるイオン導入による薬剤供 給システム。 第１陽イオン薬剤容器； 第２陰イオン薬剤容器； 上記第１、第２容器に接続し制御信号に応じて上記容器に電流を供給する電流発 生器手段； 上記患者の身体の体動をモニターし上記体動を示す体動信号を発生させるための 体動センサー手段； 上記体動センサー手段及び上記電流発生器手段に接続し、上記体動信号の機能と して上記電流発生手段の制御信号を発生させるため上記体動信号に感応する制御 手段。
6. ６．患者に２種類の薬剤を供給する以下の要件からなるイオン導入による薬剤供 給システム。 第１陽イオン薬剤容器； 第２陽イオン薬剤容器； 上記第１、第２容器に接続し、第１の制御信号に応じて第１の極性で、また第２ の制御信号に応じて第２の極性で上記容器に電流を供給する電流発生器手段； 上記患者の身体の体動をモニターし上記体動を示す体動信号を発生させるための 体動センサー手段； 上記体動センサー手段及び上記電流発生器手段に接続し、上記体動信号の機能と して低い体動の存在下で上記体動信号に感応して第１の制御信号を発生させ、ま た予め定められたいき値を越えるいっそう高い体動の存在下で第２の制御信号を 発生させるための制御手段。
7. ７．患者に２種類の薬剤を供給する以下の要件からなるイオン導入による薬剤供 給システム。 第１陰イオン薬剤容器； 第２陰イオン薬剤容器； 上記第１、第２容器に接続し、第１の制御信号に応じて第１の極性で、また第２ の制御信号に応じて第２の極性で上記容器に電流を供給する電流発生器手段； 上記患者の身体の体動をモニターし上記体動を示す体動信号を発生させるための 体動センサー手段； 上記体動センサー手段及び上記電流発生器手段に接続し、上記体動信号の機能と して低い体動の存在下で上記体動信号に感応して第１の制御信号を発生させ、ま た予め定められたいき値を越えるいっそう高い体動の存在下で第２の制御信号を 発生させるための制御手段。
8. ８．以下の要件からなる患への薬剤の経皮的電子伝達装置。 上記患者へ供給する帯電イオン物質を含んでいる第１容器；上記第１容器に近接 して設けられ、上記患者へ供給する帯電イオン物質を含んでいる第２容器； 上記第１、第２容器に接続し制御信号に応じて上記電極に電流を供給する電流発 生器手段； 上記患者の身体の体動をモニターし上記体動を示す体動信号を発生させるための 体動センサー手段； 上記体動センサー手段及び上記電流発生器手段に接続し、上記体動信号の機能と して上記電流発生手段の制御信号を発生させるため上記体動信号に感応する制御 手段。
9. ９．上記電流発生器は、予め定められた最小限度の下で患者の体動の存在の下に 予め設定した最小の電流レベルで作用する請求項１の装置。
10. １０．上記電流発生器は、予め定められた最小限度の下で患者の体動の存在の下 に予め設定した最大の電流レベルで作用する請求項１の装置。
11. １１．患者の体への薬剤の経皮的供給のための単一のイオン導入による薬剤供給 装置であって、ゼリー状のイオン化物質を格納するための容器を含む等角形状の 担持体と、上記容器に接続し、体動モニター回路と電流供給回路を含むフレキシ ブル回路パッケージ体とからなり、上記患者の動作が上記体動モニター回路を始 動させる薬剤電子伝達装置。
12. １２．患者に２種類の薬剤を供給する以下の要件からなる電子伝達薬剤供給シス テム。 第１陽イオン薬剤容器； 第２陰イオン薬剤容器； 上記第１、第２容器に接続し制御信号に応じて上記電極に電流を供給する電流発 生器手段； 上記患者の身体の体動をモニターし上記体動を示す体動信号を発生させるための 体動センサー手段； 上記体動センサー手段及び上記電流発生器手段に接続し、上記体動信号の機能と して上記電流発生手段の制御信号を発生させるため上記体動信号に感応する制御 手段。
13. １３．患者に２種類の薬剤を供給する以下の要件からなる電子伝達薬剤供給シス テム。 第１陽イオン薬剤容器； 第２陽イオン薬剤容器； 上記第１、第２容器に接続し、第１の制御信号に応じて第１の極性で、また第２ の制御信号に応じて第２の極性で上記容器に電流を供給する電流発生器手段； 上記患者の身体の体動をモニターし上記体動を示す体動信号を発生させるための 体動センサー手段； 上記体動センサー手段及び上記電流発生器手段に接続し、上記体動信号の機能と して低い体動の存在下で上記体動信号に感応して第１の制御信号を発生させ、ま た予め定められたいき値を越えるいっそう高い体動の存在下で第２の制御信号を 発生させるための制御手段。
14. １４．患者に２種類の薬剤を供給する以下の要件からなる電子伝達薬剤供給シス テム。 第１陰イオン薬剤容器； 第２陰イオン薬剤容器； 上記第１、第２容器に接線し、第１の制御信号に応じて第１の極性で、また第２ の制御信号に応じて第２の極性で上記容器に電流を供給する電流発生器手段； 上記患者の身体の体動をモニターし上記体動を示す体動信号を発生させるための 体動センサー手段； 上記体動センサー手段及び上記電流発生器手段に接続し、上記体動信号の機能と して低い体動の存在下で上記体動信号に感応して第１の制御信号を発生させ、ま た予め定められたいき値を超えるいっそう高い体動の存在下で第２の制御信号を 発生させるための制御手段。