JPH05508842A - 遷移金属の窒化物錯体の製造方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 遷移金属の窒化物錯体の製造方法 本発明は、遷移金属錯体、更に詳しくは放射性医薬製品として使用できる錯体の 製造方法または新規な放射性医薬製品の合成方法に関する。

更に具体的には、本発明は、部分Ｍ＝Ｎ（ここでＭは遷移金属を表わす）を有す る遷移金属の窒化物錯体の製造に関する。

用語遷移金属は、その層ｄが金属の慣例的な程度の酸化で部分的に満たされてい る金属を意味すると解釈されたことを指摘する。これらは１８行を持つ元素週期 律表の周期■〜Ｘ■金属である。そのような金属の例は、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｏ。

Ｐｔ、Ｆｅ、Ｏｓ、Ｉｒ５Ｗ、Ｒｅ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｎ ｂおよびＴａである。

本発明は、更に詳しくは診断または治療のために放射性医薬製品として使用でき る放射性遷移金属の窒化物錯体の製造に関する。

診断に使用できる錯体の中では、特にテクネチウム９９ｍの錯体が挙げられる。

治療使用できる錯体は、例えばレニウム錯体である。

放射性核種９１ａ７ｃを使用する放射性医薬製品は、前記放射性核種の物理的お よび化学的特性の結果として診断のための核医学にしばしば使用される。

このように、γ放出だけを生じる後者は、外部検出のための最適のγエネルギー 　（１４０ｋｅＶ）および短かい半減期（６，０２時間）を有し、その結果患者 は低い照射線量だけを受ける。その上、この放射性元素の価格はそんなに高くな く、それは商業的に入手できる。最後に、テクネチウムの化学の豊富なことは、 広範囲の放射性医薬製品を得ることを可能にする。

このように、Ｅ、ＤＥＵＴＳＨらによりＰｒｏｇｒ、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ　 （Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、■の範囲の酸化状態および４〜９の配位数で、多数の リガンドを持つ非常に変化に富んだ錯体を形成することができる。前記文献の多 数の錯体の中で、部分子ｃ＝Ｎを有する酸化状態ＶのＩＩ＋″Ｔｃおよび９＊７ 　ｃの錯体に対し言及がなされている。

この型の錯体は、Ｊ、ＢＡＬＤＡＳらによってＪ、　ＣｈｅｌＬＳｏｅ、　Ｄａ ｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ、。

１９８１、ｐｐ、１７８１−１８０１；　Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ａｐｐｌ、　Ｒａｄ ｉａｔ、ｌ５ｏｔ、、　３６．１９８５．　ｐｐ、１３３−１３９および国際特 許出願ＷＯ３５１０３０６３号に記載された方法により製造することができる。

この方法は、先ず式Ｒ＋　［ＩＩｓ　ＴｃミＮＸ、］−（式中、Ｒ＋はナトリウ ムまたはアンモニウムのようなカチオンであり、ＸはＣＩまたはＢｒのようなハ ロゲン原子を表わす）の化合物を製造し、次いで該化合物を放射性医薬製品とし て使用できる””Ｔｃの錯体を得るために適当なリガンドと反応させることから 成る。

錯体Ｒ”　（””　Ｔｃ＝ｉＮＸ、）−は関心を引（ものである。何故ならばそ れは加水分解に対して非常に安定であり、そして他のリガンドとの置換反応のた めに成分子ｃミＮの変成なしに使用することができ、そのことはかなりの多様性 のあるテクネチウム錯体を得ることを可能にするからである。

中間化合物Ｒ“　〔１′″ＴｃＮＸ、）−の製造に関して現在知られている方法 は、ナトリウムペルテクネテートのようなペルテクネテートと窒化ナトリウムお よび塩酸のような水素酸とを反応させることから成る。

この反応を行うために、ロータリーエバポレーターを使用するナトリウムペルテ クネテート溶液（ＩＩ＠　Ｔ　Ｃ）の乾式蒸発、続いて窒化ナトリウムの乾燥残 留物および濃塩酸の添加が行なわれる。過剰の窒化物の分解および還元を完成す るために還流がおおよそ５分間、続いてロータリーエバポレーターを使用してさ らに乾式蒸発が行なわれる。これにより化合物Ｒ”　（””　Ｔ　ｃ　＝ＭＣＩ ｔ　４　）−を含有する残留物を得る。

この方法を医学用途のためのキットの製造に適用することは困難である。何故な らば、それは長時間を要し、ロータリーエバポレーターが２回使用される少なく とも３段階を有し、それは核医学病院部門においては容易ではない。その上、こ の方法を医用キットを製造するために使用することは困難である。何故ならば、 溶液の繁殖不能および無発熱を操作の間じゅう制御することが困難であるからで ある。それゆえ、最終的に得られる生成物は、５ｓｓＩ−Ｃにより樟議するに先 立って、殺菌膜を通過させるかまたは熱殺菌のどちらかによって殺菌されなけれ ばならなく、そして人に注射する前に発熱物質不在の検査を受けなければならな い。

治療のために使用できる錯体形成の場合には、高収率の所望の生成物をもたらす 製造方法を使用することが大切である。しかしながら、テクネチウム窒化物錯体 の製造のためにＢａ１ｄａｓまたはＧｒｉｆｆｉｔｈ　（Ｃｏｏｒｄ、　Ｃｈｅ ｔ　Ｒｅｖ、、　Ｖｏｌ、８．１９７２゜ｐｐ、　３６９−３９６）によって開 発された生成物の場合には、高い錯体収率を得ることは不可能である。同じこと が、レニウム系医薬製品の製造のために一般的に使用された方法について事実で ある。

国際特許出願Ｗ　Ｏ８９１０８６５７号は、遷移金属の窒化物錯体の製造方法を 記載しているが、それはＢａ１ｄａｓによって記述された上述の方法の欠点を取 り除く。この方法は、遷移金１１Ｍの酸素化合物と、置換または非置換、脂肪族 および芳香族ホスフィンおよびポリホスフィン基の群内から選ばれる第１のリガ ンドおよび、薬学的に許容し得る金属またはアンモニウム窒化物、または＞Ｎく 単位（ここでＮは炭素原子によって水素原子および／または１価有機基に結合さ れるか、または末端の一つは二重結合によって２価有機基の炭素原子に結合され そして他のＮは炭素原子によって水素原子および／または１価有機基に結合され ている）を有する窒素化合物のどちらかによって構成された第２の窒素リガンド とを反応させることから成る。

この方法によれば、遷移金属の窒化物錯体を容易に得ることができる。何故なら ば、窒化物錯体を形成するために上記の試薬をただ混合することだけが必要であ るからである。また第３のリガンドによる交換反応により前記窒化物錯体から他 の放射性医薬製品を生成することもできる。

この方法は議定なものであり、多くのテクネチウム窒化物錯体を得ることを可能 にするけれども、テクネチウム窒化物錯体の製造方法を更に単純化する目的で、 そして新規の放射性医薬製品の市場での売買を目的として必要とされる予備研究 を制限するために、その薬学的および生物学的効果が良く知られている試薬を使 用するために研究が続けられてきた。

本発明は、窒化物錯体以外のテクネチウム錯体の製造にしばしば使用される、既 知の還元剤の使用に基づく、遷移金属の窒化物錯体の製造方法に関する。

本発明によれば、部分ＭＥＮ　（ここでＭは遷移金属を表わす）を有する遷移金 属の窒化物錯体を採り入れる生成物の製造方法は、遷移金属Ｍの酸素化合物を溶 液中で、 １０）薬学的に許容し得る金属もしくはアンモニウム窒化物、または＞Ｎ＜単位 （ここで、Ｎは例えば炭素原子または硫黄原子によって、水素原子および／また は１価有機基に結合されるか、またはＮの一つは二重結合によって２価有機基の 炭素原子に結合され、そして他のＮは例えば炭素原子により水素原子および／ま たは１価有機基に結合される）を有する窒素化合物のどちらかにより構成される 第１の窒素リガンド、および ２０）薬学的に許容し得る金属またはアンモニウム亜ジチオン酸塩、または溶液 中にイオン形で存在するスズ（ＩＩ）のどちらかによって構成される還元剤と反 応させることから成る。

このように、本発明の方法においては、国際特許出願Ｗ　Ｏ８９１０８６５７号 のポリホスフィンまたはホスフィンはスズ（■）、または薬学的に許容し得る金 またはアンモニウム亜ジチオン酸塩のどちらかによって置き換えられる。

このことは、テクネチウム系生成物のような新規の放射性医薬製品の開発をかな り改変する。何故ならば、塩化スズのようなスズ塩の形で使用することができる 、スズの毒性および生物学的効果は良く知られており、それは国際特許出願ＷＯ ３９１０８６５７のホスフィンおよびポリホスフィンについては事実上できない 。

このように、スズは長い間ビロリン酸塩、ジホスホン酸メチレンおよびジホスホ ン酸ヒドロキシメチレン型のテクネチウム錯体の製造に使用されてきた。

その上、スズ（ＩＩ）化合物および亜ジチオン酸塩は一般に水溶性であり、その ことは遷移金属窒化物錯体の製造を単純化する。何故ならば、水溶液中、すなわ ち人および生きている生き物に投与するための好適な媒質中で作業することがで きるからである。その上、これらの化合物は安定であって、抗体のフラグメント Ｆ　（ａｂ’　）ｔのような媒質と反応しない。

加えて、本発明による方法の変形によれば、第２の有機リガンド、抗体、抗体フ ラグメント、タンパク質またはペプチドもまた使用され、そのことは捜しめられ た生物学的性質、特に所望の親和性の最終生成物を生じる。

この場合に、遷移金１１１Ｍの酸素化合物と、１０）薬学的に許容し得る金属も しくはアンモニウム窒化物、または〉Ｎく単位（ここで、Ｎは例えば炭素原子ま たは硫黄原子によって、水素原子および／または１価有機基に結合されるか、ま たはＮの一つは二重結合によって２価有機基の炭素原子に結合され、そして他の Ｎは例えば炭素原子により水素原子および／または１価有機基に結合される）を 有する窒素化合物のどちらかにより構成される第１の窒素リガンド、 ２０）薬学的に許容し得る金属またはアンモニウム亜ジチオン酸塩、または溶液 中にイオン形で存在するスズ（ＩＩ）のどちらかによって構成される還元剤、お よび ３０）親核基を有する第２の有機リガンド、モノクローナル抗体、抗体フラグメ ント、タンパク質またはペプチド との溶液中の反応が行なわれる。

前記第２の有機リガンド、前記抗体、前記タンパク質または前記ペプチドを使用 することによって、部分ＭミＮの調製に寄与する第１の窒素リガンドと第２の有 機リガンド、抗体、タンパク質またはペプチドとの間に多分交換反応がある。

これらの二つの反応は、溶液中で同時にすべて試薬を反応させることによって同 時に行うことができる。しかしながら、一般に２段階で作業することが好ましい 。したがって、第１段階において遷移金属の酸素化合物は第１のりガントおよび 還元剤と反応させられ、第２段階において第１段階の終りで得られた生成物は第 ２のリガンド、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、タンパク質またはペプ チドと反応させられる。

本発明による方法は、いろいろな方法、更に詳しくは使用される還元剤並びに第 １および第２のリガンドによって決まる方法で行うことができる。

本発明の第１の実施態様によれば、使用される還元剤はスズ（ｎ）であり、第１ または第２のリガンドについて生成しがちなスズ錯体の沈殿を避けるために、第 １あるいは第２のリガンドの存在下に還元剤をイオンの形に維持しうる１種類ま たはそれ以上の試薬を溶液中に導入する。

したがって、前記スズ塩のアニオンが溶液中に存在する他の試薬、すなわち第１ の窒素リガンドおよび場合によっては第２のリガンドよりも良好なスズについて の錯体形成力を有するとき、スズ（Ｉｆ）塩の形でスズを導入することができる 。

例えば、スズ塩はシュウ酸スズまたは酒石酸スズであり得る。

もしスズに関して窒素リガンドおよび場合によっては使用される第２のリガンド の錯体形成力より強い錯体形成力を有する錯化剤の溶液に同時に添加されるなら ば、スズ（ＩＩ）を導入しそしてそれを硫酸スズおよびハロゲン化スズおよび特 に塩化スズのような他のスズ塩によって溶液中にイオン形にそれを維持すること もできる。この場合に塩化スズ（ＩＩ）および適当な錯化剤が遷移金属の酸素化 合物および第１の窒素リガンドの溶液に添加される。

使用できる錯化剤の例として、アンモニウムまたはアルカリ金属のピロリン酸塩 、アンモニウムまたはアルカリ金属のグルコヘプタノエート、アンモニウムまた はアルカリ金属のジエチレントリアミノペンタアセテート、アンモニウムまたは アルカリ金属のエチレンジアミノテトラアセテート、アンモニウムまたはアルカ リ金属の１．　２−ジアミノプロパン−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラア セテート、アンモニウムまたはアルカリ金属のグルコン酸塩、アンモニウムまた はアルカリ金属のメチレンジホスホネート、アンモニウムまたはアルカリ金属の ヒドロキシメチレンジホスホネートおよびアンモニウムまたはアルカリ金属のク エン酸塩が挙げられる。

一般的な条件において、錯化剤としてホスホン酸塩、ポリリン酸塩およびポリア ミノカルボン酸のようなすべてのスズ錯化剤を使用することができる。

本発明に係る方法の第２の実施態様によれば、還元剤は薬学的に許容し得る金属 またはアンモニウムの亜ジチオン酸塩である。薬学的に許容し得る亜ジチオン酸 金属は、特に亜ジチオン酸アルカリ金属、例えば亜ジチオン酸ナトリウムであり 得る。

上文に見られるように、本発明によれば、遷移金属の酸素化合物、窒素リガンド と還元剤の間の反応は、そのｐｔ＋が適切な値に調節されている水溶液中で好ま しくは行なわれる。しかしながら、アルコール性またはヒドロアルコール性溶液 中で作業することもできる。

広いｐＨ範囲内、例えば１．５〜１１、しかし好ましくはｐｌ＋７．４〜８で作 業することができる。

反応を行うために、遷移金属の酸素化合物の無菌溶液を無菌的に導入し、そのｐ Ｈが酸、塩基または適当な緩衝液の添加により所望の値に調節されている、窒素 リガンドと還元剤の無菌溶液に添加することができる。次いで反応を周囲温度ま たはそれよりも高い温度、例えば５０〜１００℃で、特に使用された温度によっ て決まる不定の時間行うことができる。

一般に、作業は遷移金属の酸素化合物対策１の窒素リガンドのモル比ｌｏ１対１ ０−”で行なわれる。

第１の窒素リガンドおよび還元剤の使用量は非常に少なくすることができ、例え ば第１の窒素リガンドについては０．０３〜３０μモル／ｗｌ、そして還元剤に ついては０．０２〜２μモル／ｗＩｌの広い範囲内に変化させることができる。

前記の反応に続いて、第２のリガンド、モノクローナル抗体、抗体フラグメント 、タンパク質またはペプチドを添加することができ、そして周囲温度または更に 高い温度、例えば抗体に対しては３７〜４５℃に、または前記温度に耐える分子 に対しては１００℃まで広げることのできる温度で、特に使用された温度によっ て決まる不定の時間の間反応させることができる。

一般に、作業は遷移金属の酸素化合物と第２のリガンドのモル比１０−ｇ対１０ −’で行える。抗体を使用する場合には、遷移金属の酸素化合物と抗体のモル比 は１０−”対ｌ０−１である。

前記第２段階において、適当なｐＨを有する水溶液中に第２のリガンドを導入す ることによって適当な値に溶液のｐＨを調節することもできる。使用されるｌ） Ｈは広範囲内に、例えば３．５〜１１に変化させることができ、好ましくは作業 は生理学的ｐＨで行える。

他の添加剤、例えばスズと使用される第２のリガンドとの反応を避けることを可 能ならしめる、更に詳しくは沈殿の生成を避けるための錯化剤の存在下に前記第 ２段階を行うこともできる。

前述のように、この第２の反応は好ましくは水溶液中で行なわれるが、それはア ルコール性またはヒドロアルコール性溶液中で行うこともでき、または第１と第 ２段階を異なる溶液中で、例えば第１段階を水溶液中でそして第２段階をアルコ ール性またはヒドロアルコール性溶液中であるいは逆もまた同様に行える。

第２段階を行うために、さまざまな有機リガンドを使用することができる。何故 ならばそれらの選択はただ最終生成物に与えたいと思う性質によってだけ決まる からである。

したがって、第２のリガンドとしてアミン、チオール、チオエーテル、オキシム 、ホスフィンおよびポリアミノポリチオール型の多官能性リガンドを使用するこ とができる。

例えば、第２のリガンドは、特に次の式：〔式中、■とＷは、同一または相違す ることができ、０、ＳまたはＳｅを表わし、ｎとｍは、同一または相違すること ができ、Ｏまたはｌであり、ＹはＮ、ＰまたはＡｓを表わし、Ｒ’　とＲ２は同 一または相違することができ、−０−Ｒ’　、０ＱＣ−Ｒ’　、０ＣＮＲ”　Ｒ ’またＧｉ−ＮＲ’　Ｒ’基（、：、：テＲ”　！！、炭素原子数１〜５個の直 鎖または分枝アルキル基であり、Ｒ４とＲ１は、同一または相違することができ 、水素原子または炭素原子数１〜５個の直鎖または分枝アルキル基であり、Ｒ’ 　とＲ１は一緒になって場合によっては１個またはそれ以上のへテロ原子を含む 炭化水素環を形成し、Ｒ６はアルカリ金属イオン、Ｈ＋またはＮＨ”。

である）により置換されたかまたは非置換の、炭素原子数１〜１０個の直鎖また は分枝アルキル基を表わし、ＰはＯまたは１〜５の整数である〕に従う化合物を 使用することができる。

この型のリガンドは、更に詳しくは、特に心臓の超動性を有する放射性医薬製品 を製造するための国際特許出願Ｗ０９０１０６１３７号に記載されている。その ようなリガンドの例は、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムである。

本発明による方法に使用できる第２のリガンドの例は、チオキシリン、ペニシラ ミン、エチルジチオカルボン酸ナトリウム、イソプロピルキサントゲン酸ナトリ ウムおよびジエチルジチオホスフィン酸ナトリウムである。

第２段階において、モノクローナル抗体または抗体フラグメントを使用すること もできる。

反応がモノクローナル抗体または抗体フラグメントについて行なわれるとき、こ のように遷移金属によって標識された抗体を調製することができる。この反応の ために、使用されるモノクローナル抗体または抗体フラグメントは、ジスルフィ ド結合をスルフィドリル基に転換するために、例えばアミノエタンチオールまた はジチオスレイトールによる前処理によって活性化することができる。

多数の抗体のタイプ、特に硫黄原子によってＭＥＮ部分と結合することができる ものを使用することができる。そのような抗体の例は、抗−ＡＣＥ　（抗がん胎 児性抗原）、抗体、抗卵巣がん腫抗体、（ＯＣ１２５）、抗結腸直腸抗体、抗フ ィブリンおよび抗ミオシンである。

得られた標識抗体フラグメントまたは抗体は、例えば腫瘍を検出するために非常 に関心を引くものである。したがって、遷移金属の錯体との反応に続いて、モノ クローナル抗体または抗体フラグメントはテクネチウム■“のような遷移元素と 結合させられるが、それは対応する抗原と反応させることができる。したがって 、抗体の特異性は維持されて標識抗体は安定である。前記標識抗体を腫瘍を検出 するために使用することもできる。何故ならば標識抗体は自然に対応する抗原に 向けられて腫瘍を目に見えることができるようにするからである。

第２段階において、得られた放射性医薬製品に所望の超動性を与える目的でタン パク質またはペプチドを使用することもできる。

本発明によれば、遷移金属の窒化物錯体を検出することを可能ならしめる、使用 された第１の窒素リガンドは色々のタイプであり得る。したがって、アルカリ金 属もしくはアンモニウムの窒化物、または窒素化合物のどららかを使用すること ができる。窒素化合物は次の式： 〔式中、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ＠およびＲ７は同一または相違することができ、水素原 子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ 、アミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１種類の基により置換 されたアルキル基、並びに少なくとも１種類のアルキル基、次の式：％式％ 〔式中、Ｒ＠とＲ１は、同一または相違することができ、水素原子、アルキル基 、またはアミノ基、次の式： （（式中、Ｒ”は水素原子、アルキル基またはアリール基、Ｒ”がアルキル基、 アルコキシ基を表わす式Ｒ”−Ｃｏ−の基、水素原子およびヒドロキシ基、また はハロゲン原子とヒドロキシ基の中から選ばれる少なくとも１つの群により置換 されたかまたは置換されていない複素環から誘導される基、またはハロゲン原子 とヒドロキシ基の中から選ばれる少なくとも１つの群により置換されたかまたは 置換されていない複素環から誘導される基を表わす））の基、またはＲ４とＲ’ は一緒に次の式： （式中、Ｒ”は−〇Ｈ！　ＮＨｔ−、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキ シ、アミノおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１つの群によって置 換されたかまたは置換されていないアリール基、および少なくとも１種類のアリ ル基によって置換されたアミノ基、またはハロゲン原子およびヒドロキシ、アル コキシ、アミノおよびメルカプト基の中から選ばれる１種類またはそれ以上の群 によって置換されたかまたは置換されていない複素環から誘導された基、および 少なくとも１１１ｇ１のアルキル基によって置換された基を表わし、Ｒ３は水素 原子、アルキル基またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよびメルカ プト基の中から選ばれる少なくとも１種類の群によって置換されたアルキル基を 表わす）の２価の基を形成することができ、そしてＲ＠およびＲ７は上文に示し た意味を有する〕に従うことができる。

前記窒素化合物の例は、国際特許出願ＷＯ３９１０８６５７号に詳細に記載され ている。

本発明において、第１の窒素リガンドとして、次の式：〔式中、Ｒ”ｌ　Ｒ”お よびＲ′′は、同一または相違することができ、水素原子、アルキル基、アリー ル基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミ人アミドおよびメルカプト 基の中から選ばれる少なくとも１１１Ｗの群によって置換されたアルキル基、お よび少なくとも１１１Ｍのアルキル基によって置換されたアミノ基を表わし、Ｒ ”は次の式 一３Ｏ，Ｒ”または−ＣＯＲ” （式中、Ｒ”は、ハロゲン原子およびアルキル基の中から選ばれる少なくとも１ 種類の置換基によって置換されたかまたは置換されていないフェニル基であり、 モしてＲ”は水素原子、−Ｎ）（、または、シアノ、ビリジルーＣｏ−ＮＨ−Ｎ Ｈ。

基の中から選ばれる少なくとも１種類の群によって置換されたアルキル基、フェ ニル基、−０８，ＮＨｔ並びにアルキルおよびアルコキシ基の中から選ばれた少 なくともＩＩＩ類の置換基によって置換されたフェニル基である）に従う基を表 わす〕に従うリガンドを使用することもできる。

この式において、アルキルおよびアルコキシ基は、好ましくは炭素原子数１〜４ 個の直鎖または分枝基、例えばメチルまたはメ°トキシ基であり得る。

アリール基は、水素原子の脱離により核から誘導される基、例えばフェニルおよ びナフチル基である。

そのようなリガンドの使用は関心を引くものである。何故ならば、そのようなリ ガンドは中間体の生成のために周囲温度にて第１の反応を行い、次いで前記中間 体を第２のリガンドと反応させて、少なくとも９５％の放射化学的純度を有する 放射性医薬製品を製造することを可能にするからである。

好ましくは、周囲温度で反応を行うことを望むときは、第１の窒素リガンドは上 述の式： （式中、Ｒ１４、Ｒ”およびＲ”は水素原子であり、Ｒ”は、Ｒ”が上文に示す 意味を有する弐５ＯｔＲ”の基、または次の式：％式％） 上式に従う窒素リガンドは、周囲温度で使用することもできるのにＷＯ３９１０ ８６５７号に記載された方法と同じ利点を引き起こす。この場合に、遷移金属の 酸素化合物と置換または非置換、脂肪族および芳香族ホスフィンおよびポリホス フィン、並びに上文に記載の式： の窒素リガンドの群の中から選ばれるリガンドとの反応によって生成される。

本発明によれば、遷移金属の酸素化合物は、好都合にはアンモニウムまたはアル カリ金属の９９ｍペルテクネテートまたはアンモニウムまたはアルカリ金属の１ ８８もしくは１８６ベルレネートである。　。

本発明はまた、遷移金属窒化物錯体を含んでなる放射性医薬製品の製造のための キットに関する。このキットは、第１の窒素リガンドおよび還元剤を含有する第 １の瓶、のみならず親核基を有する第２の有機リガンド、モノクローナル抗体、 抗体フラグメント、タンパク質またはペプチドを含有する第２の瓶を含んでいる 。

したがって、前記キットを使用して、核医学病院部門において２本の瓶の内容物 を混合し、それらに例えばアンモニウムまたはアルカリ金属のベルチクネート溶 液を添加することにより、所望の放射性医薬製品を直接調合することができる。

第１のリガンド、還元剤および第２のリガンドは、液体または親液化された形で 瓶の中にそれぞれ存在することができる。

本発明の別の特徴および利点は、次の非限定的な、説明に役立つ実施例を読むこ とによって集めることができる。

実施例１：０′″Ｔｃ窒化物錯体の製造本実施例は還元剤として塩化スズから誘 導されたスズ■および溶液中のイオン形態のスズ壱維持するためにピロリン酸ナ トリウムによって構成された錯化剤を使用した。反応を水溶液中で行ない、ｐｉ をリン酸緩衝液を添加することによりｐＨＨＩ３調節した。

ぎ　ペニシリン型びんの中に１８ＭＢ　ｑ　−１８，５Ｇ　Ｂ　Ｑ　（０，５〜 ５００ｍＣｉ　）　（Ｄ放射能に相当する無菌ナトリウムペルテクネテート（テ クネチウム−９９ｍ）溶液０．５〜３−．０．１〜０．５Ｍのモル濃度およびｐ ｔｉ７．４〜８を有するリン酸緩衝液１ｗｌ、Ｓ−メチル、Ｎ−メチルジオカル バザー）　２　Ｘｌ０−’モル／　ｊＦ　（２，７■／−）を含有する水溶液０ ．１〜０．５ｄ並びに塩化スズ（ＩＩ）二水和物１．８　Ｘｌ０−”モル／ｌお よびビロリン酸ナトリウム５．６　Ｘ　１０−”モル／ｌを含有する水溶液０． １〜０．３−を導入した。

反応を周囲温度で３０分間行ない、テクネチウム−９９ｍの窒化物錯体を含有す る生成物を得た。

実施例２〜１３ 同一の窒素リガンド、同一のテクネチウム酸素化合物および錯化剤とともに還元 剤として塩化スズを使用してテクネチウム窒化物錯体を含有する生成物の製造の ために実施例１と同じ操作手順を続けた。すべての場合で、それは５ｎＣｌｔ　 ・２Ｈ２０であった。使用された試薬、それらの量および反応条件を表１に示す 。

実施例１０において、グルコン酸ナトリウムを錯化剤として使用したが、そこで はｐｔｉを調節するためのリン酸緩衝液を添加する必要がなかった。

これらの実施例で得られた生成物はテクネチウム９９ｍ錯体を含有する中間体で あり、その後ＩＩ＠Ｔｃに基づく放射性医薬品の製造のために使用することがで きた。

実施例１４〜１７ これらの実施例においては実施例１と同じ操作手順を使用し、リン酸緩衝液だけ でなく、同一の遷移金属酸素錯体および同一の窒素リガンドを使用したが、これ らの場合における還元剤は、錯化剤の添加なしに水溶液中でイオン段階のままで ある、スズ塩によって構成された。これらの実施例で使用された試薬および反応 条件を表１に示す。

実施例１８〜２３ これらの実施例においては実施例１と同じ操作手順を使用したが、異なる窒素リ ガンドを使用し、同一のテクネチウム酸素錯体およびピロリン酸ナトリウムと会 合された塩化スズ、５ｎＣｆｚ　・２ＨｚＯによって構成された還元剤とともに リン酸緩衝液以外の任意の添加剤を使用した。使用された試薬、それらの量およ び反応条件を表１に示す。表１はｐｔｔの調節のために添加された添加剤の性質 が使用された窒素リガンドにさらに著しく左右されることを示す。

実施例２４ 本実施例においては実施例１と同じ操作手順を使用したが、還元剤は水中に亜ジ チオン酸ナトリウム６Ｘ１０−”モル／ｌを含有する溶液０．２−によって構成 された。反応条件および使用された試薬の量を表１に示す。

実施例２５〜４に れらの実施例においては、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウムとテクネチウ ム−９９ｍの窒化物錯体の第二段階の形成のために実施例１〜２４で製造された 生成物を使用したが、それは特に心臓の超動性を有する放射性医薬製品となる。

第１段階で使用された還元剤がスズであった時、スズに関してジチオカルバミン 酸塩より高い錯化力を有する錯体化剤の存在下に第二段階を行なうことが好まし い、なぜならばもしそうでなければジチオカルバミン酸スズ沈殿物になったであ ろう。さらに、前記沈殿物は”１”Ｔｃの窒化物錯体の放射化学的純度は低下し ないとはいえ、５０■／ｗｌの濃度で水溶液中の１．　２Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、 　Ｎ’−ジアミノプロパンテトラ酢酸によって構成された錯化剤の溶液２−の添 加を行なった。

この酸はビロリン酸塩、グルコン酸塩等のように第一段階で使用されたスズ錯化 剤に取り替えることができる。

次の手順を実施例２５に使用した。実施例！で製造された生成物を含有するびん に、水中に１．　２−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−ジアミノプロパンテトラ酢 酸０．３３モル／ｌを含有する溶液０．２−１次いでｐＨ７，５〜１１で、水中 にジエチルジチオカルバｉ　ミン酸ナトリウム４Ｘ１０””モル／ｌを含有する 溶液０．５−を添加した。反応を１００℃で１５分間行なった。

得られた錯体の放射化学的純度をシリカゲルおよび溶媒として容量比１：ｌのジ クロロメタンとトルエンの混合物を使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ） によって試験した。得られた錯体はＲｆ値０，４〜０．５を有していた。放射化 学的・　純度は９３％より良かった。

Ｊ、　Ｃｈｅａ　Ｓｏｃ、　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ、　１９８１年、ｐ、　 １７９８〜１８０１に記載されたＢａ１ｄａｓ法によって得られた窒化物−ビス （ジエチルジチオカルバメート）”Ｔｃの試料との比較はテクネチウム窒化物錯 体と本当に同一であることを示した。

実施例２６〜４６において、実施例１に記載された生成物以外の生成物および場 合によっては興なる反応条件を使用して、実施例２５と同じ操作手順を使用した 。反応条件、使用された試薬およびそれらの量を表２に示す。この表はまた得ら れた錯体の放射化学的純度も示す。この表は本発明に係る方法が高度の放射化学 的純度で窒化物−ビス（ジエチルジチオカルバメー））””　Ｔｃを得ることを 容易ならしめるということを明らかにしている。

実施例３Ｉにおいて、実施例８で製造された生成物は、ｌ、２Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’ 　、　Ｎ’−ジアミノプロパンテトラ酢酸を含有するので、錯化剤を添加する必 要はなかった。

実施例４Ｇ 本実施例において、放射性医薬品生成物の製造を窒素リガンド、還元剤および第 ２リガンドを同時に混合することにより直接行なった。

これは実施例１と同じ手順に従い、同一の試薬の量を使用したが、ジエチルジチ オカルバメート溶液４Ｘ１０−”モル／１０．５ｙｄのびん中への導入もまた行 なった。

ｐｉは７．５〜８．５であり、反応を１００℃で３０分間継続させた。得られた 錯体の放射化学的純度は９２％である。

ｉ　実施例４７〜６９ 実施例１と同じ操作手順をテクネチウム窒化物錯体を含有する生成物を合成する ために、第１窒素リガンドとして表３に示されるリガンド、ｌ、２Ｎ、　Ｎ、　 Ｎ’　。

Ｎ′−ジアミノプロパンテトラ酢酸により構成された錯化剤とともに還元剤とし て５ｎＣｊ’ｔ　・２）！、０、そしてテクネチウム酸素化合物として１８ＭＢ ｑ〜１８．５１　ＧＭｑ　（０，５〜５００ｍＣｉ　）の放射能に相当する無菌 ナトリウムペルテクネテート溶液（Ｔｃ−９９ｍ）を使用して行なった。

使用された試薬、それらの量および反応条件を表３に示す。この表は周囲温度で 多数の窒素リガンドを使用して反応を行なうことができることを明らかにしてい る。これらの実施例において得られた生成物はテクネチウム９９ｍ錯体体を含有 する中間体であり、その後１９′″Ｔｃに基づく放射性医薬製品の製造のために 使用することができた。

実施例７０〜９７ これらの実施例においてジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムおよび表４に示 される色々なリガンドによって構成された第２のリガンドを使用して第２段階の テクネチウム−９９ｍ窒化物錯体の生成のために実施例４７〜６９で製造された 生成物および実施例８で製造された生成物を使用した。こうして、放射性医薬製 品を得た。

これらの実施例において、実施例３１の操作手順を、表４に示される試薬および 反応条件を使用して続けた。表４はまた得られた錯体の、実施例２５のように薄 層クロマトグラフィーによって測定された放射化学的純度も示す。

表は、本発明による方法が周囲温度で作業した時でさえ、高度の放射化学的純度 を持つ、放射性医薬製品として使用可能な種々のテクネチウム窒化物錯体を簡単 な方法で得ることを可能にすることを明らかにしている。それはまた生理学的Ｄ Ｈにて操作することが可能であり、それは診断および治療に使用するために好都 ？　合である。

従って本発明による方法は、適当なリガンドを選ぶとき穏やかな条件（周囲温度 および／または生理学的ｐＨ）下で作業することを可能にするので、大いに関心 を引くものである。

要　約　書 放射性医薬製品として使用するためまたは新規の医薬製品を合成するための遷移 金属の窒化物錯体を製造する方法。その方法は、。′″Ｔｃ、””Ｒｅまたは１ °Ｒｅのような酸素性遷移金属化物と、ナトリウム窒化物またはＳ−メチル、Ｎ −メチルジチオカルバゼートのような窒素化合物のような第１の窒素質リガンド 、およびスズ（Ｉ［）または亜ジチオン酸塩のどちらかから成る還元剤とを反応 させることから成る。そのようにして得られた生成物は、ジチオカルバミン酸ナ トリウムのような第２のリガンドとの反応によって放射性医薬製品の製造のため に使用することができる。

補正音の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８の規定による補正音）平成５年１月４日−

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｍが遷移金属を表わす部分Ｍ≡Ｎを有する遷移金属の窒化物錯体を取り入れ る生成物の製造方法であって、遷移金属Ｍの酸素化合物を溶液中で、１０）薬学 的に許容し得る金属もしくはアンモニウムの窒化物、または＞Ｎ−Ｎ＜単位（こ こで、Ｎは水素原子および／または１価有機基に結合されるか、またはＮの一つ は二重結合によって２価有機基の炭素原子に結合され、そして他のＮは水素原子 および／または１価有機基に結合される）を有する窒素化合物のどちらかにより 構成される第１のリガンド、および２０）薬学的に許容し得る金属またはアンモ ニウムの亜ジチオン酸塩、または溶液中にイオンの形で存在するスズ（ＩＩ）の どちらかによって構成される還元剤と反応を行わせることを特徴とする方法。
2. ２．Ｍが遷移金属を表わす部分Ｍ≡Ｎを有する遷移金属の窒化物錯体を取り入れ る生成物の製造方法であって、遷移金属Ｍの酸素化合物を溶液中で、１０）薬学 的に許容し得る金属もしくはアンモニウムの窒化物、または＞Ｎ−Ｎ＜単位（こ こで、Ｎは水素原子および／または１価有機基に結合され、またはＮの一つは二 重結合によって２価有機基の炭素原子に結合され、そして他のＮは水素原子およ び／または１価有機基に結合される）を有する窒素化合物のどちらかにより構成 される第１のリガンド、および２０）薬学的に許容し得る金属またはアンモニウ ムの亜ジチオン酸塩、または溶液中にイオンの形で存在するスズ（ＩＩ）のどち らかによって構成される還元剤、および ３０）親核基、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、タンパク質またはペプ チドを有する第２のリガンド と反応させることを特徴とする方法。
3. ３．第１段階において、遷移金属の酸素化合物が第１のリガンドおよび還元剤と 反応させられ、そして第２段階において、第１段階の終りに得られた生成物が第 ２のリガンド、モノクローナル抗体または抗体フラグメントと反応させられる、 請求の範囲第２項に記載の方法。
4. ４．遷移金属の酸素化合物と第１の窒素リガンド、還元剤および第２のリガンド またはモノクローナル抗体または抗体フラグメントとの間に同時反応が行える、 請求の範囲第２項に記載の方法。
5. ５．還元剤がスズ（ＩＩ）であってそれがスズ（ＩＩ）塩および錯化剤を遷移金 属の酸素化合物および第１の窒素リガンドの溶液に添加することにより溶液中に イオンの形で導入される、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の方 法。
6. ６．スズ（ＩＩ）塩が塩化スズ（ＩＩ）である請求の範囲第５項に記載の方法。
7. ７．錯化剤がアンモニウムまたはアルカリ金属のピロリン酸塩、アンモニウムま たはアルカリ金属のグルコヘプタノエート、アンモニウムまたはアルカリ金属の ジエチレントリアミノペンタアセテート、アンモニウムまたはアルカリ金属のエ チレンジアミノテトラアセテート、アンモニウムまたはアルカリ金属の１，２− ジアミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−プロパンテトラアセテート、アンモニウムまた はアルカリ金属のグルコン酸塩、アンモニウムまたはアルカリ金属のメチレンジ ホスホネート、アンモニウムまたはアルカリ金属のヒドロキシメチレンジホスホ ネートおよびアンモニウムまたはアルカリ金属のクエン酸塩を含む群の中から選 ばれる、請求の範囲第５項または第６項に記載の方法。
8. ８．還元剤がスズ（ＩＩ）であり、それがスズ（ＩＩ）塩の形で溶液中に導入さ れる、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の方法。
9. ９．スズ（ＩＩ）塩がスズ（ＩＩ）のシュウ酸塩または酒石酸塩である、請求の 範囲第８項に記載の方法。
10. １０．還元剤が亜ジチオン酸ナトリウムでああ、請求の範囲第１項〜第３項のい ずれか１項に記載の方法。
11. １１．溶液が水溶液である、請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項に記載 の方法。
12. １２．水溶液がｐＨ７〜８を有する、請求の範囲第１１項に記載の方法。
13. １３．第１の窒素リガンドがＳ−メチル、Ｎ−メチルジチオカルバセードである 、請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の方法。
14. １４．第１の窒素リガンドがナトリウム窒化物、ヒドラジン、アセトヒドラジド 、セミカルバジドおよび２−メチルチオセミカルバジドを含む群の中から選ばれ る、請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記載の方法。
15. １５．第１の窒素リガンドが次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または相違することができ、水素 原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミ ノ、アミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１種類の群によって 置換されたアルキル基、および少なくとも１種類のアルキル基によって置換され たアミノ基を表わし、Ｒ１７は次の式 −ＳＯ２Ｒ１８または−ＣＯＲ１９ （式中、Ｒ１９は、ハロゲン原子およびアルキル基の中から選ばれる少なくとも １種類の置換基によって置換されたかまたは置換されていないフェニル基であり 、そしてＲ１９は水素原子、−ＮＨ２または、アルキル基、シアノ、ピリジルお よび−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２基の中から選ばれる少なくとも１種類の群によって置 換されたアルキル基、フェニル基、−ＯＨ、−ＮＨ２並びにアルキルおよびアル コキシ基の中から選ばれる少なくとも１種類の置換基によって置換されたフェニ ル基である）に従う基を表わす〕に従う、請求の範囲第１項〜第１１項のいずれ か１項に記載の方法。
16. １６．Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素原子であり、Ｒ１７が請求の範囲第１ ５項に示した意味を有するＲ１８を有する式ＳＯ２Ｒ１８の基、または式ＣＯＨ 、ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２または▲数式、化学式、表等があ ります▼ＮＨ２の基を表わし、反応が周囲温度で行なわれる、請求の範囲第１５ 項に記載の方法。
17. １７．Ｒ１７が、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、１，３，５−トリクロロ フェニル基または１，３，５−トリメチルフェニル基であるＲ１８を有するＳＯ ２Ｒ１８を表わす、請求の範囲第１６項に記載の方法。
18. １８．第２のリガンドが、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムである、請求 の範囲第２項〜第１７項のいずれか１項に記載の方法。
19. １９．第２のリガンドが、チオキノリン、ペニシラミン、エチルジチオカルバミ ン酸ナトリウム、イソプロピルキサントケン酸ナトリウムおよびジエチルジチオ ホスホン酸ナトリウムの中から選ばれる、請求の範囲第２項〜第１７項のいずれ か１項に記載の方法。
20. ２０．遷移金属の酸素化合物が、アンモニウムまたはアルカリ金属のペルテクネ テート−９９ｍである、請求の範囲第１項〜第１９項のいずれか１項に記載の方 法。
21. ２１．遷移金属の酸素化合物が、アンモニウムまたはアルカリ金属のペルレネー ト−１８６または−１８８である、請求の範囲第１項〜第１９項に記載の方法。
22. ２２．第１の窒素リガンドおよび還元剤を含有する第１の瓶と、親核基を有する 第２の有機リガンド、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、タンパク質また はペプチドを含有する第２の瓶とを混合することを特徴とする、請求の範囲第２ 項〜第２１項のいずれか１項に記載の方法を行うことによる遷移金属の窒化物錯 体の製造のためのキット。