JPH0551380A - 光学活性アミノケトン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】３−フェニル−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾ−ルを効率的に光学分割
し、すぐれた中枢性筋弛緩剤を提供する。 【構成】３−フェニル−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾ−ルを酢酸アルキルエステ
ル等の溶媒中で光学活性な１０−カンファ−スルホン酸
と、溶媒に難溶なジアテレオマ−塩を形成させて分割単
離した後、ジアステレオマ−塩を脱塩して、塩酸塩とし
て単離、精製して光学活性なアミノケトン誘導体を得
る。 【効果】ラセミ体のアミノケトン誘導体から光学活性な
アミノケトン誘導体を高純度でかつ高収率に得ることが
でき、すぐれた中枢性筋弛緩剤を提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は中枢性の筋弛緩作用を有
する光学活性３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール及びその製造
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、中枢性筋弛緩作用を有する化合物
の光学分割法については、光学分割剤を用いる公知技術
が知られている。例えば特開昭５３ー４０７７９号には
ｄｌ−トルペリゾンを、分割剤として光学活性アセチル
フェニルグリシンを用い２種のジアステレオマー塩と
し、そのジアステレオマ−塩の溶解度の差を利用して分
離した後、光学活性トルペリゾンを回収する技術が開示
されている。また特開昭６３ー２２５３６７号及び特開
平１ー１３１１７１号にはｄｌ−２−メチル−１−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリジノ−１
−プロパノンを、分割剤として光学活性アセチルフェニ
ルグリシンまたは光学活性リンゴ酸を用いて分離した
後、光学活性２−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル−３−ピロリジノ−１−プロパノンを単離す
る技術が開示されている。

【０００３】ところで、本発明者等は先に３−フェニル
−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イ
ソオキサゾールが中枢性筋弛緩作用を有することを新た
に発見し特許出願した（特開平３−１５７３７５号）。
その後さらに検討を続けた結果、（＋）−３−フェニル
−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イ
ソオキサゾールはラセミ体に比べて、さらに顕著な中枢
性筋弛緩作用を有することを発見した。しかし従来の技
術では３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメ
チル）ブチリル｝イソオキサゾールを効率的に光学分割
することはできない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明はこの３−フェ
ニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾールを効率的に光学分割して、その＋
体を提供し、且つ優れた中枢性筋弛緩剤を提供すること
を目的とするものである。

【０００５】

【発明を解決するための手段】本発明者等はこの課題を
解決するために、分割剤として光学活性スルホン酸、特
に光学活性１０−カンファースルホン酸が極めて有効で
あることを見い出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は式（１）で表される３
−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブ
チリル｝イソオキサゾールを光学活性スルホン酸、特に
光学活性１０−カンファースルホン酸と溶媒中で反応さ
せ、生成した２種のジアステレオマー塩の一方の塩をそ
の溶媒中から優先的に晶析させて分割した後、各々のジ
アステレオマー塩を脱塩して光学活性３−フェニル−５
−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオ
キサゾールを単離することを特徴とする光学活性３−フ
ェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾール及びその塩の製造法を提供するも
のである。

【０００７】

【化２】 本発明の製造法を実施するには、例えば次のようにすれ
ばよい。即ち３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールを適当な溶媒
中で光学活性な１０−カンファースルホン酸と反応させ
て２種のジアステレオマー塩を生成させ、次にその溶媒
を濃縮するか、冷却するか、あるいは溶解度を減少させ
る溶媒を加える等の方法により難溶性のジアステレオマ
ー塩を晶析させて固体を分離し、得られた光学活性な３
−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブ
チリル｝イソオキサゾールと光学活性な１０−カンファ
ースルホン酸の塩を適当なアルカリを用いて脱塩して光
学活性な３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾールを単離すれば良
い。

【０００８】本発明で使用する溶媒は３−フェニル−５
−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオ
キサゾールと光学活性１０−カンファースルホン酸が溶
解しジアステレオマー塩を形成する溶媒であり、なおか
つ難溶性及び易溶性ジアステレオマー塩を室温から沸点
の間で溶解し、濃縮、冷却あるいは他の溶媒を加えるこ
とによって難溶性ジアステレオマー塩が晶析する溶媒で
あれば特に制限はないが、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン等のケトン類またはメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等
のアルコール類が好ましく、特に、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸ブチル等の酢酸アルキルエステル類がより好
ましい。中でも酢酸エチルが分割収率の上から最も好ま
しい。

【０００９】この際の溶媒量は３−フェニル−５−｛２
−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ
ールの１．０〜５０倍（Ｖ／Ｗ）の広い範囲で実施でき
るが、好ましくは１〜３０倍（Ｖ／Ｗ）程度である。

【００１０】３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールと光学活性な
１０−カンファースルホン酸の使用割合は前者１当量に
対して後者が１当量より多ければ特に制限はないが、
１．５〜３当量、特に２当量前後が好ましい。このと
き、Ｄ−１０−カンファースルホン酸を用いると（−）
−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾールが難溶性ジアステレオ
マー塩として晶析し、Ｌ−１０−カンファースルホン酸
を用いると（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピ
ロリジニルメチル）ブチリル｝フェニルイソオキサゾー
ルが難溶性ジアステレオマー塩として晶析する。

【００１１】ジアステレオマー塩を形成させる際の温度
は特に制限はないが、室温から50℃までの温度が好まし
い。晶析時間は、１〜５０時間程度、好ましくは２〜３
０時間程度である。また、晶析温度は使用する溶媒の沸
点以下であれば良いが、−１０〜４０℃の範囲が特に好
ましい。

【００１２】溶解度を減少させる他の溶媒としては、ヘ
キサン及びエーテル類があげられる。

【００１３】得られたジアステレオマー塩の脱塩は、水
中で、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、希水酸化ナトリウム、希水酸化カ
リウム、アンモニア等のアルカリ存在下０〜３０℃で実
施すると良い。用いるアルカリの量はジアステレオマー
塩に対して２当量以上あれば良い。

【００１４】分解液からの光学活性３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾールの単離は、エーテル類、酢酸アルキルエステル
類、クロロホルム、メチレンクロリド、ヘキサン等の非
親水性の溶媒で抽出した後、溶媒を留去すれば良い。

【００１５】光学活性３−フェニル−５−｛２−（１−
ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールを酸
付加塩とするには、光学活性３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾー
ルをエーテル類、酢酸アルキルエステル類、クロロホル
ム、メチレンクロリド、ヘキサン等に溶解し、塩酸、臭
酸、硫酸などの鉱酸や酢酸、シュウ酸、ベンゼンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸などの有機酸を１当量以上、好
ましくは１〜１０当量加えた溶液から溶媒および過剰の
酸を留去するか、晶析した光学活性３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾールの塩を濾取すれば良い。または光学活性３−フ
ェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾールの上記有機溶媒溶液から上記鉱酸
または有機酸の水溶液で抽出した後、その水溶液からク
ロロホルム等の酸付加塩を溶解する有機溶媒で再抽出
し、その溶液から溶媒を留去するか、エーテル類、酢酸
アルキルエステル類、ヘキサン等の光学活性３−フェニ
ル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝
イソオキサゾ−ル酸付加塩が難溶性の有機溶媒を加える
ことにより酸付加塩を晶析させて濾取すれば良い。

【００１６】以上の方法により得られた化合物は次のと
おりである。 （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾール及びその塩。 （−）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾール及びその塩。

【００１７】本発明の光学活性アミノケトン誘導体の治
療患者への投与量は、治療すべき症状及び投与方法によ
り左右されるが、通常成人に１日５〜１０００ｍｇ、好
ましくは１０〜３００ｍｇとすることができる。投与形
態は、カプセル剤、錠剤、細顆粒剤、シロップ剤、散剤
等の経口投与剤、あるいは注射剤、座剤などにより経口
的、非経口的に投与できる。製剤用添加剤としては、賦
形剤（ラクト−ス、コ−ンスタ−チ、シュガ−、ソルビ
ット、リンサンカルシウム等）、結合剤（シロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルセルロ−ス等）、滑沢剤（ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
−ル、シリカ等）、崩壊剤（ポテトスタ−チ、カルボキ
シメチルセルロ−ス等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリ
ウム等）などを剤形に従って適宜使用する。

【００１８】

【実施例】以下に、参考例、実施例を挙げて本発明化合
物を具体的に説明する。 参考例１ 〔３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾ−ル〕ベン
ズアルドキシム１０ｇ（０．０８２ｍｏｌ）および１−
ヘキシン−３−オ−ル９ｇ（０．０９２ｍｏｌ）をジク
ロロメタン５０ｍｌに溶解した。反応液を氷冷し、１２
％次亜塩素酸ナトリウム水溶液５８ｇ（０．１ｍｏｌ）
を内温１５〜２５℃に保ちながら滴下した。滴下終了
後、内温１５〜２５℃に保ちながら３時間攪拌した。こ
の反応液に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液４９ｇ
（０．０７９ｍｏｌ）を滴下した。反応液の内温を１０
℃に冷却し、ピリジン塩酸塩水溶液（６Ｎ塩酸２．８ｍ
ｌとピリジン１．３ｍｌで調製）を２０分間かけて滴下
した。反応液を７０分間攪拌した後、１２％次亜塩素酸
ナトリウム４９ｇ（０．０７９ｍｏｌ）を滴下した。内
温を１０℃に冷却して再び、ピリジン塩酸塩水溶液（６
Ｎ塩酸１．４ｍｌとピリジン０．６７ｍｌで調製）を１
０分間かけて滴下し、７０分間攪拌した。この溶液に１
２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を滴下した。再度、内
温を１０℃に冷却してピリジン塩酸塩水溶液及び１２％
次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加える操作を繰り返し
た。反応液を分液してえられたジクロロメタン層に５％
亜硫酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えて３０分
間攪拌した。反応液を分液してえられたジクロロメタン
層を水１００ｍｌ、１Ｎ塩酸水１００ｍｌの順に洗浄し
た。得られたジクロロメタン層を加熱濃縮して得た残渣
をエタノ−ル４０ｍｌから再結晶して目的化合物を１
０．６ｇ（収率５９．６％）得た。融点８９〜９０℃

【００１９】参考例２ 〔３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル塩酸塩〕３−フェニル
−５−ブチリルイソオキサゾ−ル２０ｇ（９３ｍｍｏ
ｌ）及びピロリジン７．９３ｇ（１１１ｍｍｏｌ）をメ
タノ−ル６２ｇに加えた。反応液を攪拌し、内温を ２
０〜３０℃に保ちながら３７％ホルマリン水溶液９．０
４ｇ（１１１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、内温
を２０〜３０℃に保ちながら１時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル１７８ｇを加えた。さらに水１５０ｇを加え
分液抽出して有機層を得た。得られた有機層を氷冷し、
２Ｎ塩酸水溶液１７８ｇを加えて分液抽出した。得られ
た水層をクロロホルム１８０ｇで抽出した。水層を再度
クロロホルム１２０ｇで抽出し、得られたクロロホルム
層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナト
リウムを濾別して得られたクロロホルム溶液に酢酸エチ
ル２９４ｇを攪拌下、滴下した。溶液を氷冷して析出し
た結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して
無色の目的化合物を２０．８ｇ（収率６７％）得た。融
点 １５１〜１５３℃

【００２０】参考例３ 〔３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル〕３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾ−ル塩酸塩１２５ｇ（０．３７ｍｏｌ）を水４００
ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌの混合液に加えた。この溶
液に、氷冷下、６％炭酸水素ナトリウム水溶液６２０ｍ
ｌを滴下した。この溶液に酢酸エチル１００ｍｌを加え
て析出晶を溶解して分液し酢酸エチル層を得た。水層を
酢酸エチル５００ｍｌで再抽出して酢酸エチル層を得
た。得られた有機層を合わせて、水２５０ｍｌ及び飽和
食塩水２５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別して
得た濾液を減圧下、濃縮乾固して目的化合物を１１０ｇ
（収率９８．９％）得た。融点 ６８〜６９℃

【００２１】実施例１ 〔（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩〕 １）（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ルＬ−１０−カ
ンファ−スルホン酸塩 ３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチリル｝イソオキサゾ−ル塩酸塩１０ｇ（０．０３ｍ
ｏｌ）を水６０ｍｌ及び酢酸エチル７０ｍｌの混合液に
溶解した。この溶液に６％炭酸水素ナトリウム水溶液７
２ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌した後、分液
して有機層を得た。水層を再度酢酸エチル６０ｍｌで抽
出して得られた有機層を先に得た有機層と合わせて無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して
得た濾液にＬ−１０−カンファ−スルホン酸（［α］²⁰
_D＝２１°（ｃ＝２，水））１４．２ｇ（０．０６ｍｏ
ｌ）を加えて３０分間攪拌し溶解させた。反応液を氷冷
下、６時間攪拌して析出した結晶を濾取し，酢酸エチル
で洗浄後、減圧下乾燥して目的とする（＋）−３−フェ
ニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾ−ルＬ−カンファ−スルホン酸塩を得
た。 収量９．５ｇ 収率４２％ 融点１１５．８〜１１６．３℃ ［α］²⁰ _D ＝−１４．４°（ｃ＝０．５，エタノ−
ル） 光学純度 ９８．７％ｅｅ

【００２２】２）（＋）−３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル塩酸塩 （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル Ｌ−１０−カン
ファ−スルホン酸塩９．４ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を水
５４ｍｌ及び酢酸エチル５４ｍｌの混合液に溶解し、１
０％炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌを滴下した。反応液
を１０分間攪拌した後、分液して有機層を得た。得られ
た有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液１５ｍｌで洗浄
し、さらに水１５ｍｌで洗浄した。この有機層に、２Ｎ
塩酸水２８ｍｌを加えて分液抽出して水層を得た。有機
層を再び２Ｎ塩酸水１５ｍｌで抽出して得られた水層を
先に得た水層と合わせた。得られた水溶液にクロロホル
ム１７．６ｍｌを加え抽出してクロロホルム層を得た。
水層を再度クロロホルム１７．６ｍｌで抽出して得られ
たクロロホルム層を先に得たクロロホルム層と合わせ
た。得られたクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して得たクロロホルム
溶液に酢酸エチル１０６ｍｌを滴下した。この溶液を氷
冷下、３時間攪拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エ
チルで洗浄して目的とする（＋）−３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾ−ル塩酸塩を得た。 収量３．４ｇ 収率８２％ 融点 １５８〜１５９．５℃ ［α］²⁰ _D＝＋２９°（ｃ＝０．５，水） 光学純度 ９９．９％ｅｅ以上 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ_PPM）；０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．７７〜１．８３（１Ｈ，ｍ），
１．８８〜１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９８〜２．１１
（２Ｈ，ｍ），２．１１〜２．２３（２Ｈ，ｍ），２．
７０〜２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７９〜２．９５（１
Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４７〜３．６４
（１Ｈ，ｍ）， ３．６８〜３．７１（１Ｈ，ｍ），
３．８３〜３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３３〜４．３８
（１Ｈ，ｍ），７．４８〜７．５０（３Ｈ，ｍ），７．
７６（１Ｈ，ｓ），７．８７〜７．９０（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ） 計算値 Ｃ：６４．５７，Ｈ：６．９２，Ｎ：８．３７，Ｃｌ：１０．５９ 測定値 Ｃ：６４．５１，Ｈ：６．９６，Ｎ：８．２０，Ｃｌ：１０．４２

【００２３】実施例２ 〔（−）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩〕 １）（−）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ルＤ−１０カン
ファ−スルホン酸塩 ３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチリル｝イソオキサゾ−ル１０ｇ（３３．３ｍｍｏ
ｌ）を酢酸エチル２００ｍｌに溶解した。この溶液にＤ
−１０−カンファ−スルホン酸（［α］²⁰ _D＝＋１９．
９°（ｃ＝２，水）） １１．５ｇ（６７ｍｍｏｌ）を
加えて３０分間攪拌し、溶解させた。この溶液を氷冷下
２時間攪拌して析出した結晶を濾取した。得られた結晶
を酢酸エチルで洗浄後、減圧下、乾燥して目的とする
（−）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル Ｄ−カンファ−
スルホン酸塩を得た。 収量１１．８ｇ 収率４６％ 融点 １２０〜１２１℃ ［α］²⁰ _D＝＋１７°（ｃ＝０．５，エタノ−ル） 光学純度 ９６％ｅｅ

【００２４】２）（−）−３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル塩酸塩 （−）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル Ｄ−１０−カン
ファ−スルホン酸塩７．０ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を 水
４０ｍｌと酢酸エチル４０ｍｌの混合液に溶解し、１０
％炭酸ナトリウム２２ｍｌを加え、１０分間攪拌した。
反応液を分液し、有機層を得た。得られた有機層を１０
％炭酸ナトリウム１１ｍｌで洗浄した。ついで、この有
機層を２Ｎ塩酸水１７ｍｌで２回抽出して、水層を合わ
せた。この水溶液からクロロホルム１２ｍｌで２回抽出
してクロロホルム層を合わせた。得られたクロロホルム
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム
を濾別して得たクロロホルム溶液に酢酸エチル７２ｍｌ
を滴下して１時間室温で攪拌した後、氷冷下、１時間攪
拌した。析出した結晶を濾取して目的とする（−）−３
−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブ
チリル｝イソオキサゾ−ル塩酸塩を得た。 収量２．５ｇ 収率８１％ 融点 １４５〜１４６℃ ［α］²⁰ _D＝−２７°（ｃ＝０．５，水） 光学純度 ９９．８５％以上 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ_PPM）；０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．７７〜１．８２（１Ｈ，ｍ），
１．８８〜１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０６〜２．１４
（２Ｈ，ｍ），２．１４〜２．２４（２Ｈ，ｍ），２．
７１〜２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８１〜２．８８（１
Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｂｄ），３．４７（１Ｈ，
ｂｓ），３．６１〜３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６６〜
３．６９（１Ｈ，ｍ），４．３４〜４．４０（１Ｈ，
ｍ），７．４８〜７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７５（１
Ｈ，ｓ），７．８９〜７．９１（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂，Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ） 計算値 Ｃ：６４．５７，Ｈ：６．９２，Ｎ：８．３７，Ｃｌ：１０．５９ 測定値 Ｃ：６４．６５，Ｈ：６．７９，Ｎ：８．０３，Ｃｌ：１０．８１

【００２５】実施例３ 〔（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル塩酸塩〕実施例
２の１）において（−）−３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル Ｄ−カンファ−スルホン酸塩を濾取した濾過液に水
５４ｍｌを加え、次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液４
５ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌した後、分液
して有機層を得た。得られた有機層を１０％炭酸ナトリ
ウム水溶液２０ｍｌで洗浄し、さらに水２０ｍｌで洗浄
した。この有機層に２Ｎ塩酸水４０ｍｌを加えて分液抽
出して水層を得た。有機層を再び２Ｎ塩酸水３０ｍｌで
抽出して得た水層を先に得た水層と合わせた。得られた
水溶液にクロロホルム４０ｍｌを加えて抽出してクロロ
ホルム層を得た。水層を再びクロロホルム４０ｍｌを加
えて抽出しクロロホルム層を得、先に得たクロロホルム
層と合わせた。得られたクロロホルム溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して得たク
ロロホルム溶液に酢酸エチル２４０ｍｌを滴下した。こ
の溶液を氷冷下、３時間攪拌した。析出した結晶を濾取
して酢酸エチルで洗浄して、目的とする（＋）−３−フ
ェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾ−ル塩酸塩を４．５ｇ（光学純度 ９
７％ｅｅ）得た。この塩酸塩４．９ｇをクロロホルム４
０ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸エチル１２０ｍｌを
滴下した後、氷冷下、３時間攪拌した。析出した結晶を
濾取して目的とする（＋）−３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル塩酸塩を得た。 収量３．６ｇ 収率５９％ 融点 １５８〜１５９℃ ［α］²⁰ _D＝＋２８°（ｃ＝０．５，水） 光学純度 ９９．５％ｅｅ

【００２６】評価例 本発明の光学活性アミノケトン誘導体の中枢性筋弛緩作
用及び急性毒性を以下の動物実験によって確認した。 １．除脳固縮緩解作用 小野らの方法（Ｈ．Ｏｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，１８：５７（１９８７））を用い、
ラット脳を高周波破壊することによって生じる除脳固縮
に対する本発明の光学活性アミノケトン誘導体の固縮緩
解作用を検討した。 （方法）Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重３００〜４０
０ｇ）をエ−テル麻酔し、脳定位固定装置に固定した。
リ−ジョンジェネレ−タ−（ラジオニクス社）の電極を
Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏの脳図譜にしたがってＡＰ：Ｏ，
Ｌ：±１．５，Ｖ：−３．０へ刺入し、電極先端温度を
８０℃に保ちながら１８０秒間約２５ｍＡの高周波電流
を与え、上丘−下丘間の脳幹切断に相当する左右の部位
を破壊した。固縮ラットを腹位に固定し、後肢下腿部伸
筋の伸張反射の張力を記録した。投与前の張力を１００
％として、固縮の抑制率を百分率 で表した。試験化合物は、３および６ｍｇを静脈内投与
した。結果を表１に示した。

【００２７】

【表１】

【００２８】２．骨格筋求心性発射に対する作用 （方法）Ｗistar系ラット（９〜１０週令；日本ラッ
ト）をウレタンーαクロラロース混合麻酔下に、下腿三
頭筋を分離した。座骨神経のうち、下腿三頭筋を支配し
ている側枝を残して他の側枝を切断した。脊髄をラミネ
クトミーして、Ｌ６以下の根を切断した。ついで同側の
Ｌ４およびＬ５後根中枢端から切断分離し、上位中枢を
介する影響を除く目的でＬ４およびＬ５前根を切断し
た。Ｌ５後根より下腿三頭筋からくる神経線維のみを分
離した。下腿三頭筋の末梢端に２０ｇの張力をかけ、神
経の発火頻度を記録した。投与前の発火頻度を１００％
として、神経の発火頻度を百分率 で表した。試験化合物は、６および１２ｍｇを静脈内投
与した。結果を表２に示した。

【００２９】

【表２】

【００３０】３．急性毒性 ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用した。
試験化合物を経口投与し、７２時間後の死亡の有無を観
察した。５０％致死量ＬＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）を算出し
た。結果を表３に示した。

【００３１】

【表３】

【００３２】

【発明の効果】徐脳固縮緩解作用を指標にした中枢性筋
弛緩作用（表１）は、ラセミ体及び（−）体に比較し
て、明らかに（＋）体が優れている。また骨格筋求心性
発射を抑制する作用は、筋紡錘の異常緊張を緩解する上
で非常に有効な作用である。（＋）体は、この骨格筋求
心性発射を抑制する作用（表２）においてもラセミ体及
び（−）体に比較して、優れた活性を有している。急性
毒性（表３）においては、（＋）体は、ラセミ体 とほ
ぼ同等の毒性であり、（−）体より明らかに低毒性であ
る。したがって（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールは
非常に優れた中枢性筋弛緩薬である。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年４月９日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項４

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールと光学活性な
１０−カンファースルホン酸の使用割合は前者１当量に
対して後者が１当量より多ければ特に制限はないが、
１．５〜３当量、特に２当量前後が好ましい。このと
き、Ｄ−１０−カンファースルホン酸を用いると（−）
−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾールが難溶性ジアステレオ
マー塩として晶析し、Ｌ−１０−カンファースルホン酸
を用いると（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピ
ロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールが難溶
性ジアステレオマー塩として晶析する。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１８】

【実施例】以下に、参考例、実施例を挙げて本発明化合
物を具体的に説明する。 参考例１ 〔３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾ−ル〕ベン
ズアルドキシム１０ｇ（０．０８２ｍｏｌ）および１−
ヘキシン−３−オ−ル９ｇ（０．０９２ｍｏｌ）をジク
ロロメタン５０ｍｌに溶解した。反応液を氷冷し、１２
％次亜塩素酸ナトリウム水溶液５８ｇ（０．１ｍｏｌ）
を内温１５〜２５℃に保ちながら滴下した。滴下終了
後、内温１５〜２５℃に保ちながら３時間攪拌した。こ
の反応液に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液４９ｇ
（０．０７９ｍｏｌ）を滴下した。反応液の内温を１０
℃に冷却し、ピリジン塩酸塩水溶液（６Ｎ塩酸２．８ｍ
ｌとピリジン１．３ｍｌで調製）を２０分間かけて滴下
した。反応液を７０分間攪拌した後、１２％次亜塩素酸
ナトリウム４９ｇ（０．０７９ｍｏｌ）を滴下した。内
温を１０℃に冷却して再び、ピリジン塩酸塩水溶液（６
Ｎ塩酸１．４ｍｌとピリジン０．６７ｍｌで調製）を１
０分間かけて滴下し、７０分間攪拌した。この溶液に１
２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液４９ｇ（０．０７９ｍ
ｏｌ）を滴下した。再度、内温を１０℃に冷却してピリ
ジン塩酸塩水溶液及び１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶
液を加える操作を繰り返した。反応液を分液してえられ
たジクロロメタン層に５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍｌを加えて３０分間攪拌した。反応液を分液し
てえられたジクロロメタン層を水１００ｍｌ、１Ｎ塩酸
水１００ｍｌの順に洗浄した。得られたジクロロメタン
層を加熱濃縮して得た残渣をエタノ−ル４０ｍｌから再
結晶して目的化合物を１０．６ｇ（収率５９．６％）得
た。融点８９〜９０℃

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３２】

【発明の効果】徐脳固縮緩解作用を指標にした中枢性筋
弛緩作用（表１）は、ラセミ体及び（−）体に比較し
て、明らかに（＋）体が優れている。また骨格筋求心性
発射を抑制する作用は、筋紡錘の異常緊張を緩解する上
で非常に有効な作用である。（＋）体は、この骨格筋求
心性発射を抑制する作用（表２）においてもラセミ体及
び（−）体に比較して、優れた活性を有している。急性
毒性（表３）においては、（＋）体は、ラセミ体とほぼ
同等の毒性である。したがって（＋）−３−フェニル−
５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソ
オキサゾールは非常に優れた中枢性筋弛緩薬である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大 戸 範 雄 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 堀 辺 和 利 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 水 智 彰 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）で表される（＋）−３−フェニ
   ル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝
   イソオキサゾール及びその塩。 【化１】
2. 【請求項２】光学活性スルホン酸を分割剤として、溶媒
   存在下、３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
   メチル）ブチリル｝イソキサゾールを分割する光学分割
   方法。
3. 【請求項３】分割剤が光学活性１０−カンファ−スルホ
   ン酸である請求項２の方法。
4. 【請求項４】光学分割に用いる溶媒が酢酸アルキルエス
   エル類である請求項２の方法。
5. 【請求項５】（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−
   ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール及び
   その塩を含有する中枢性筋弛緩剤。