JPH0552835B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0552835B2 JPH0552835B2 JP63191071A JP19107188A JPH0552835B2 JP H0552835 B2 JPH0552835 B2 JP H0552835B2 JP 63191071 A JP63191071 A JP 63191071A JP 19107188 A JP19107188 A JP 19107188A JP H0552835 B2 JPH0552835 B2 JP H0552835B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- group
- general formula
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- -1 penem compound Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 20
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 15
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- PSIWLSBDZJHNLG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-(2-methylsulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound CSC1CC(=O)N1CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PSIWLSBDZJHNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHLWVZBCOASPFA-SSDOTTSWSA-N (5r)-7-oxo-3-(3-oxobutylsulfanyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCCC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 NHLWVZBCOASPFA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XUPJADDRNGMJNA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2-(3-methoxy-2-methylsulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound O=C1C(OC)C(SC)N1C(C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=C1SC(C)(O)CS1 XUPJADDRNGMJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUDXMOSACCDMQL-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-[3-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-2-methylsulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl]-2-hydroxyacetate Chemical compound CSC1C(C(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)N1C(O)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JUDXMOSACCDMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSMAQLBKIWBSY-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-chloro-2-(2-methylsulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound CSC1CC(=O)N1C(Cl)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UQSMAQLBKIWBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHNPKVUFTGIUEJ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-hydroxy-2-(2-methylsulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound CSC1CC(=O)N1C(O)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SHNPKVUFTGIUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIHLWKOVIJPVHC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate;hydrate Chemical compound O.[O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 OIHLWKOVIJPVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZPSXMPWJCIGAY-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CSC1CC(=O)N1 WZPSXMPWJCIGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AGUVPJIKUYMHDN-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-(3-methoxy-2-methylsulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound O=C1C(OC)C(SC)N1CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AGUVPJIKUYMHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVFZUPPHZDRNJ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2-(2-methylsulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound CSC1CC(=O)N1C(C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=C1SC(C)(O)CS1 ZNVFZUPPHZDRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJZTLNKZYFHRJ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-(4-hydroxy-4-phenyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2-(2-methylsulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound CSC1CC(=O)N1C(C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=C1SC(O)(C=2C=CC=CC=2)CS1 HTJZTLNKZYFHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIVBPMXYDCJMSJ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-(methanethioylamino)acetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)CNC=S)C=C1 NIVBPMXYDCJMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXTMGXLBTQNJIP-LLVKDONJSA-N (5r)-3-[2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl]sulfanyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(=O)O)=C2SCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZXTMGXLBTQNJIP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- PBAMYULIPJFYJH-MRVPVSSYSA-N (5r)-7-oxo-3-(2-oxopentylsulfanyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCC(=O)CCC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 PBAMYULIPJFYJH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OZTGJVOREORMSO-ZCFIWIBFSA-N (5r)-7-oxo-3-(2-oxopropylsulfanyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 OZTGJVOREORMSO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZBAWTEQJVKNMMT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-3-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropyl)sulfanyl-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(SCC(=O)C(F)(F)F)S[C@@H]2CC(=O)N12 ZBAWTEQJVKNMMT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- XQCWOAMYQRDOQY-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetaldehyde Chemical compound ICC=O XQCWOAMYQRDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUAKCPWOVKGAFN-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-methylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CSC1NC(=O)C1C(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FUAKCPWOVKGAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CBr ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001503 inorganic bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001505 inorganic iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical class NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KSFOMSQSYNKVIM-FYZOBXCZSA-N methyl (5r)-7-oxo-3-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropyl)sulfanyl-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate;hydrate Chemical compound O.COC(=O)C1=C(SCC(=O)C(F)(F)F)S[C@@H]2CC(=O)N12 KSFOMSQSYNKVIM-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- CPUPZHXYTODDIH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methylsulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CN1C(SC)CC1=O CPUPZHXYTODDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUFRDYEXJBADK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2-(2-methylsulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound S1CC(C)(O)SC1=C(C(=O)OC)N1C(SC)CC1=O AYUFRDYEXJBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical group COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N potassium sulfide Chemical compound [S-2].[K+].[K+] DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
を有する新規なペネム−３−カルボン酸誘導体及
びその薬理上許容される塩の製法に関するもので
ある。[Detailed Description of the Invention] The present invention relates to the general formula The present invention relates to a method for producing a novel penem-3-carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof.
上記式中、R1は水素原子、アルコキシ基を表
わし、R2はハロゲンを有していてもよいアルキ
ル基、アリール基を表わし、Ａはアルキレン基を
表わし、R3は水素原子またはカルボキシル基の
保護基を表わす。前記一般式(1)において、R1は
好適には例えば水素原子；例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシのような直鎖状若しくは分岐鎖状の低級
アルコキシ基であり、R2は好適には例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチルのような直鎖状
若しくは分岐鎖状の低級アルキル基；クロロメチ
ル、２−ブロモエチル、２−ブロモプロピル、ト
リフルオロメチルのようなハロゲン置換低級アル
キル基；例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルのような低級アルキル基、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシのような低級アルコキシ基若しくはフツ
素、塩素、臭素、のようなハロゲン原子を置換分
として有するか有しないフエニルのようなアリー
ル基であり、Ａはメチレン、エチレン、トリメチ
レン、エチリデン、プロピレン、プロピリデンの
ような直鎖状若しくは分岐鎖状の低級アルキレン
基であり、R3は好適には水素原子；例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、、tert−ブチルのような直
鎖状若しくは分岐鎖状の低級アルキル基；例えば
２−ヨードエチル、２，２−ジブロモエチル、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノ
低級アルキル基；例えばメトキシメチル、エトキ
シメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメ
チルのような低級アルコキシメチル基；例えばア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ
−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪
族アシルオキシメチル基；例えば１−メトキシカ
ルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニル
オキシエチル、１−ｎ−プロポキシカルボニルオ
キシエチル、１−イソプロポキシカルボニルオキ
シエチル、１−ｎ−ブトキシカルボニルオキシエ
チル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチル
のような１−低級アルコキシカルボニルオキシエ
チル基；例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基；ベンズヒドリル基またはフ
タリジル基である。 In the above formula, R 1 represents a hydrogen atom or an alkoxy group, R 2 represents an alkyl group or an aryl group which may have a halogen, A represents an alkylene group, and R 3 represents a hydrogen atom or a carboxyl group. Represents a protecting group. In the general formula (1), R 1 is preferably a hydrogen atom; for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-
A linear or branched lower alkoxy group such as butoxy, R 2 is preferably eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-
Straight or branched lower alkyl groups such as butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl; such as chloromethyl, 2-bromoethyl, 2-bromopropyl, trifluoromethyl Halogen-substituted lower alkyl group; for example, a lower alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl on an aromatic ring,
A is an aryl group such as phenyl with or without a lower alkoxy group such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, or isopropoxy or a halogen atom such as fluorine, chlorine, or bromine as a substituent; A is methylene; A linear or branched lower alkylene group such as ethylene, trimethylene, ethylidene, propylene, propylidene, and R 3 is preferably a hydrogen atom; for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-
Straight-chain or branched lower alkyl groups such as butyl, isobutyl, tert-butyl; e.g. 2-iodoethyl, 2,2-dibromoethyl,
Halogeno lower alkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl; lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, isobutoxymethyl; e.g. acetoxy Methyl, propionyloxymethyl, n
- lower aliphatic acyloxymethyl groups such as butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl; e.g. 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 1-n-propoxycarbonyloxyethyl , 1-lower alkoxycarbonyloxyethyl groups such as 1-isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-n-butoxycarbonyloxyethyl, 1-isobutoxycarbonyloxyethyl; for example benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, an aralkyl group such as p-nitrobenzyl; a benzhydryl group or a phthalidyl group.
さらに、前記一般式(1)における特に好適な化合
物としては、R1水素原子、またはメトキシ基で
あり、R2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチルのような炭素数１乃至４個を
有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であ
り、Ａはメチレン、エチレン、トリメチレン、エ
チリデン、プロピレン、プロピリデンのような炭
素数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状
のアルキレン基であり、R3は水素原子またはピ
バロイルオキシメチル基である化合物をあげるこ
とができる。 Further, particularly preferred compounds in the general formula (1) are R 1 hydrogen atom or methoxy group, and R 2 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, A is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as tert-butyl, and A is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, propylene, and propylidene. Examples include compounds in which R 3 is a linear or branched alkylene group having a hydrogen atom or a pivaloyloxymethyl group.
なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべての単一の式で
示されているが、これによつて本発明の記載の範
囲は限定されるものではない。しかしながら、好
適には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位
すなわちＲ配位を有する化合物を選択することが
できる。 In addition, in the compound having the general formula (1), there are optical isomers and stereoisomers based on asymmetric carbon atoms, and all of these isomers are shown in a single formula. Therefore, the scope of the description of the present invention is not limited. However, it is preferable to select a compound in which the carbon atom at position 5 has the same coordination as that of penicillins, that is, the R coordination.
また、前記一般式(1)において、R3が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが、好適にはナトリウム塩およびカ
リウム塩である。 Furthermore, in the general formula (1), the carboxylic acid compound in which R 3 is a hydrogen atom can be made into a pharmacologically acceptable salt form, if necessary. Such salts include lithium, sodium, potassium,
Examples include salts of inorganic metals such as calcium and magnesium, and ammonium salts such as ammonium, cyclohexylammonium, diisopropylammonium, and triethylammonium, but sodium salts and potassium salts are preferred.
本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペニ
シリン環の２位と３位の間に二重結合が存在する
ペネム誘導体に属し、その２位に各種置換メルカ
プト基を有する新規な化合物の一群であり、これ
らの化合物は優れた抗菌活性を表わし医薬として
有用な化合物であるが、あるいはそれらの活性を
表わす化合物の重要な合成中間体である。 The compound having the general formula (1) of the present invention belongs to penem derivatives in which a double bond exists between the 2- and 3-positions of the penicillin ring, and is a novel compound having various substituted mercapto groups at the 2-position. These compounds are a group of compounds that exhibit excellent antibacterial activity and are useful as pharmaceuticals, or are important synthetic intermediates for compounds that exhibit these activities.
本発明によつて得られる前記一般式(1)をする化
合物としては例えば以下に記載する化合物があげ
られる。 Examples of the compound represented by the general formula (1) obtained by the present invention include the compounds described below.
(1) ２−（２−オキソプロピルチオ）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩
(2) ２−（２−オキソ−３，３，３−トリフルオ
ロプロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩（ハイドレート）またはメ
チルエステル
(3) ２−（２−オキソ−２−フエニルエチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル
(4) ２−（２−オキソペンチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩
(5) ２−（３−オキソブチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸
(6) ２−（１−メチル−２−オキソプロピルチオ）
ペネム−３−カルボン酸
(7) ２−（５−ブロモ−３−オキソペンチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸
(8) ２−〔２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−オキ
ソエチルチオ〕ペネム−３−カルボン酸
本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R、6S）配位および（5R、
6R）配位を有する化合物並びに６位置換基のα
位に水酸基のような置換分を有する場合にはその
配位がＲ配位である化合物をあげることができ
る。(1) 2-(2-oxopropylthio)penem-3
-Carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (2) 2-(2-oxo-3,3,3-trifluoropropylthio)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt (hydrate) or methyl ester (3 ) 2-(2-oxo-2-phenylethylthio)
Penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (4) 2-(2-oxopentylthio)penem-3
-Carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (5) 2-(3-oxobutylthio)penem-3-
Carboxylic acid (6) 2-(1-methyl-2-oxopropylthio)
Penem-3-carboxylic acid (7) 2-(5-bromo-3-oxopentylthio)
Penem-3-carboxylic acid (8) 2-[2-(p-bromophenyl)-2-oxoethylthio]penem-3-carboxylic acid As mentioned above, stereoisomers exist in this example compound. Preferred isomers include (5R, 6S) coordination and (5R,
6R) Compounds with coordination and α of the 6-position substituent
Compounds that have a substituent such as a hydroxyl group in the position are R-coordination.
本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。 The novel compound (1) according to the present invention can be produced by the method shown below.
上記式中、R1、R3およびＡは前述したものと
同意義を示し、R5は水素原子、アルコキシ基、
を表わし、R6はカルボキシル基の保護基を表わ
し、R7はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのような低級
アルキル基を表わし、R2はハロゲンを有してい
てもよいアルキル基、アリール基を表わし、Ｙは
塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子を示
す。ここでR5における各種置換等は前述したR1
における対応する基に一致するものおよび水酸基
が保護されているものを含み、R6におけるカル
ボキシル基の保護基はR3における対応する基に
一致するものを表わす。 In the above formula, R 1 , R 3 and A have the same meanings as described above, and R 5 is a hydrogen atom, an alkoxy group,
, R 6 represents a carboxyl group protecting group, R 7 represents a lower alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and R 2 has a halogen. Y represents a halogen atom such as chlorine, bromine, or iodine. Here, various substitutions etc. in R 5 are as described above in R 1
The protecting group for the carboxyl group in R 6 includes those corresponding to the corresponding groups in R 3 and those in which the hydroxyl group is protected.
本製法の第一工程は一般式(3)を有する化合物を
製造する工程で、一般式(2)を有する化合物を塩基
存在下、二硫化炭素を作用した後、一般式
（式中、Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン原子を
表わし、R2およびＡは前記したものと同意義を
表わす。）を有するハロゲンケトンを反応させる
工程である。 The first step of this production method is to produce a compound having the general formula (3), in which the compound having the general formula (2) is treated with carbon disulfide in the presence of a base, and then the compound having the general formula (In the formula, X represents a halogen atom such as chlorine or bromine, and R 2 and A have the same meanings as described above.) This is a step of reacting a halogen ketone having the following formula.
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(2)を有する化合物に溶剤の存在下で塩基
を接触させた後、二硫化炭素を反応させ、次いで
一般式(6)を有する化合物を接触させることによつ
て達成される。反応に使用される溶剤としては本
反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、エチルエーテルのよう
なエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類
並びにこれらの有機溶剤の混合溶剤が好適であ
る。本反応に使用される塩基としては、リチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジ
シラザンのような塩基をあげることができる。反
応温度は特に限定はなく、通常は−78°乃至−20
℃で行うのが好適であり、窒素のような不活性ガ
スのふん囲気中で行うことがきる。反応に要する
時間は塩基との接触時間は約５分乃至１時間、二
硫化炭素との接触時間は10分乃至２時間、一般式
(6)を有する化合物との接触時間は10分乃至５時間
である。 In carrying out the reaction of this step, the reaction is carried out by contacting the compound having the general formula (2) with a base in the presence of a solvent, then reacting with carbon disulfide, and then converting the compound having the general formula (6) into contact with a base in the presence of a solvent. This is achieved by contacting a compound with The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is not involved in this reaction, but includes ethers such as tetrahydrofuran and ethyl ether, fatty acid dialkylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and organic solvents thereof. A mixed solvent of is suitable. Examples of the base used in this reaction include bases such as lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazane. The reaction temperature is not particularly limited, and is usually between -78° and -20°.
C. and can be carried out under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen. The time required for the reaction is approximately 5 minutes to 1 hour for contact with the base, 10 minutes to 2 hours for contact with carbon disulfide, and general formula
The contact time with the compound having (6) is 10 minutes to 5 hours.
反応終了後、本工程の目的化合物(3)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に氷酢酸を加えて反応を終結させた後、酢酸エ
チルのような水と混和しない有機溶剤及び水を加
え、有機溶剤層を分取して、希薄炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および水で順次洗浄し、乾燥剤で乾燥
した後、有機溶剤層より溶剤を留去することによ
つて得ることができる。 After the reaction is completed, the target compound (3) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after terminating the reaction by adding glacial acetic acid to the reaction mixture, a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate and water are added, and the organic solvent layer is separated and sequentially treated with dilute aqueous sodium bicarbonate solution and water. It can be obtained by washing, drying with a desiccant, and then distilling off the solvent from the organic solvent layer.
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 The target compound thus obtained can be purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc.
第二工程は一般式(4)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(3)をハロゲン化剤で処理してハロ
ゲン化する工程である。 The second step is a step of producing a compound having general formula (4), and is a step of halogenating compound (3) by treating it with a halogenating agent.
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(3)を有する化合物を溶剤の存在下でハロ
ゲン化剤と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるハロゲン化剤としては特に限定
はないが、塩素、臭素、スルフリルクロリド、ス
ルフリルブロミドが好適なものとしてあげること
ができる。反応に使用される溶剤としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタン類が好適である。反応温度は特
に限定はないが、副反応を抑えるために比較的低
温が望ましく、−20℃乃至室温付近で行うのが好
適である。反応に要する時間は主に原料化合物の
種類、反応温度によつて異なるが、約１分乃至１
時間である。 In carrying out the reaction of this step, the reaction is achieved by bringing the compound having the general formula (3) into contact with a halogenating agent in the presence of a solvent.
The halogenating agent used in the reaction is not particularly limited, but suitable examples include chlorine, bromine, sulfuryl chloride, and sulfuryl bromide. The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but examples include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2
-Dichloroethanes are preferred. Although the reaction temperature is not particularly limited, a relatively low temperature is desirable in order to suppress side reactions, and it is preferable to carry out the reaction at a temperature of -20°C to around room temperature. The time required for the reaction mainly depends on the type of raw material compound and the reaction temperature, but it is about 1 minute to 1 minute.
It's time.
反応終了後、本工程の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より溶媒および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができる。通常、得られた目的化合
物はさらに精製することなしに次の工程の反応に
使用される。 After the reaction is completed, the target compound (4) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off the solvent and excess reagent from the reaction mixture. Usually, the obtained target compound is used in the next reaction step without further purification.
なお、このようにして得られる目的化合物(4)に
おいて置換基Ｙで表わされるハロゲン原子を公知
の方法によつて他のハロゲン原子に変換すること
ができる。例えば相当する塩素化合物をエーテ
ル、アセトンのような有機溶剤中で臭化リチウ
ム、ヨウ化カリウムのような無機の臭化物塩また
はヨウ化物塩で処理することによつて、臭素化合
物またはヨウ素化合物にすることができる。 In addition, in the target compound (4) thus obtained, the halogen atom represented by the substituent Y can be converted to another halogen atom by a known method. For example, converting the corresponding chlorine compound into a bromine or iodine compound by treating it with an inorganic bromide or iodide salt such as lithium bromide or potassium iodide in an organic solvent such as ether or acetone. I can do it.
第三工程は本発明の目的化合物である一般式(1)
を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造す
る工程で、一般式(4)を有する化合物を塩基存在下
閉環反応させて一般式(5)を有する化合物を得（ａ
段階）、次いで所望に応じて得られた化合物(5)を
用いてカルボキシル基の保護基R6の除去反応並
びにR5に含まれるそれぞれ対応する保護基を除
去して水酸基を復元する反応を実施する工程（ｂ
段階）からなつている。 The third step is the compound of general formula (1) which is the object compound of the present invention.
In the process of producing a penem-3-carboxylic acid derivative having the general formula (4), a compound having the general formula (5) is obtained by subjecting the compound having the general formula (4) to a ring-closing reaction in the presence of a base (a
step), then, as desired, using the obtained compound (5), a reaction for removing the carboxyl group protecting group R 6 and a reaction for removing the corresponding protecting groups contained in R 5 to restore the hydroxyl group are carried out. The process of doing (b
It consists of stages).
本工程の反応を実施するにあたつて、はじめの
前記一般式(5)を有するペネム誘導体を製造する反
応は、前記一般式(4)を有する化合物を溶剤中塩基
と接触させることによつて達成される。反応に使
用される溶剤としては特に限定はないが、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、メ
タノール、エタノール、プロパノールのようなア
ルコール類、エーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
な脂肪酸ジアルキルアミド類、酢酸メチル、酢酸
エチルのようなエステル類並びにこれらの有機溶
剤の混合溶剤が好適である。本反応に使用される
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチ
ジン、１，５−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ
セン−５、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノ
ネン−５、１，４−ジアザビシクロ［2.2.2］オ
クタンのような有機塩基、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム、苛性カリ、苛性ソーダのような無
機塩基が好適である。反応温度には特に限定はな
いが、通常は−20℃乃至室温付近で行うのが好適
である。反応に要する時間は主に原料化合物の種
類、反応温度などによつて異なるが、約30分乃至
12時間である。 In carrying out the reaction of this step, the first reaction for producing the penem derivative having the general formula (5) is carried out by contacting the compound having the general formula (4) with a base in a solvent. achieved. The solvent used in the reaction is not particularly limited, but includes methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, ether, Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, fatty acid dialkylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, methyl acetate and ethyl acetate. Esters such as and mixed solvents of these organic solvents are suitable. Examples of the base used in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undecene-5, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]nonene- an organic base such as 5,1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, sodium bicarbonate,
Inorganic bases such as potassium carbonate, caustic potash, caustic soda are preferred. Although there is no particular limitation on the reaction temperature, it is usually preferable to carry out the reaction at a temperature of -20°C to around room temperature. The time required for the reaction mainly depends on the type of raw material compound, reaction temperature, etc., but it is about 30 minutes to
It is 12 hours.
反応終了後、本工程の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を必要ならば水洗して後、有機層液より溶剤を
留去することによつて得ることができる。 After the reaction is completed, the target compound (5) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by washing the reaction mixture with water if necessary, and then distilling off the solvent from the organic layer.
このようにして得られた化合物(5)は、必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができる。 Compound (5) thus obtained can be further purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc.
ここで得られる化合物(5)が5S配位の異性体で
ある場合には、例えばトルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
な有機溶剤中で加熱することによつて、容易に
5R配置の異性体に変換することができる。 When the compound (5) obtained here is a 5S coordination isomer, it can be easily obtained by heating in an organic solvent such as toluene, xylene, dimethylformamide, or dimethylacetamide.
It can be converted into isomers with 5R configuration.
次いで、得られた化合物(5)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R6の除去処理
を行つて、カルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式(5)
を有する化合物のうちの置換基R6がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が
好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基またはベンズヒ
ドリル基である場合には水素およびパラジウム−
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウム
若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物が好適である。反応は溶剤の存在下で行われ、
使用される溶剤としては本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよう
な脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶
剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温
付近であり、反応時間は原料化合物および還元剤
の種類によつて異なるが、通常は５分間乃至12時
間である。反応終了後、カルボキシル基の保護基
の除去反応の目的化合物は常法に従つて反応混合
物から採取される。例えば反応混合物より析出し
た不溶物をろ去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥
し溶剤を留去することによつて得ることができ
る。 Next, the obtained compound (5) can be converted into a carboxylic acid derivative by carrying out a treatment for removing the carboxyl group protecting group R 6 according to a conventional method, if necessary. Removal of the protecting group varies depending on the type of protecting group, but is generally removed by methods known in the art. Preferably, the reaction is performed according to the above general formula (5)
This can be achieved by contacting a compound having a reducing agent in which the substituent R 6 is a protecting group that can be removed by reduction treatment, such as a halogenoalkyl group, an aralkyl group, or a benzhydryl group. As the reducing agent used in this reaction, zinc and acetic acid are preferred when the protecting group for the carboxyl group is a halogenoalkyl group such as 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-trichloroethyl. , hydrogen and palladium when the protecting group is, for example, an aralkyl group such as benzyl, p-nitrobenzyl, or a benzhydryl group.
Catalytic reduction catalysts such as carbon or alkali metal sulfides such as sodium or potassium sulfide are preferred. The reaction is carried out in the presence of a solvent,
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, fatty acids such as acetic acid, and these organic solvents may be used. A mixed solvent with water is preferred. The reaction temperature is usually around 0° C. to room temperature, and the reaction time varies depending on the raw material compound and the type of reducing agent, but is usually 5 minutes to 12 hours. After the reaction is completed, the target compound of the carboxyl protecting group removal reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off insoluble matter precipitated from the reaction mixture, washing the organic solvent layer with water, drying, and distilling off the solvent.
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 The target compound thus obtained can be purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc.
以上の各種の変換反応を実施した後、各反応の
目的化合物は常法に従つて反応混合物から採取さ
れる。例えば反応混合物より減圧下で溶剤を留去
して後、残留物に水と混和しない有機溶剤および
水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄し、乾
燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を留去す
ることによつて得ることができる。 After carrying out the various conversion reactions described above, the target compound for each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after distilling off the solvent from the reaction mixture under reduced pressure, add an organic solvent that is immiscible with water and water to the residue, separate the organic solvent layer, wash it with water, dry it with a desiccant, and then add the organic solvent to the residue. It can be obtained by distilling off the solvent from the solvent layer.
このようにして得られた目的化合物は必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができ、また得られた化合物
を用いて上述した反応と同様にカルボキシル基の
保護基R6の除去反応を実施することもできる。 The target compound thus obtained can be further purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc. The reaction for removing the carboxyl group protecting group R 6 can also be carried out in the same manner as the reaction described above.
本発明の製造法の出発原料である前記一般式(2)
を有する４−アルキルチオアゼチジン−２−オン
化合物は、以下に例示する方法によつて合成する
ことができる。 The above general formula (2) which is a starting material for the production method of the present invention
A 4-alkylthioazetidin-2-one compound having the formula can be synthesized by the method exemplified below.
(a)
上記式中、R5、R3およびR7は前述のものと
同意義を表す。上記反応経路は公知（T.
Kobaya shi、Y.Iwano、＆K.Hirai、Chem.
Pharm.Bull、26巻、1761頁、1978年）である
が、例えばR6がｐ−ニトロベンジル基である
化合物(2)は公知の方法によつて極めて低収率で
しか得られないが、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類の溶剤中、粉末状の苛性カリ存在
下、ハロゲノ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
を反応させることにより、より高い収率で目的
化合物(2)を得ることができる。(a) In the above formula, R 5 , R 3 and R 7 have the same meanings as defined above. The above reaction route is known (T.
Kobaya shi, Y. Iwano, & K. Hirai, Chem.
Pharm. Bull, Vol. 26, p. 1761, 1978), but for example, compound (2) in which R 6 is a p-nitrobenzyl group can be obtained only in extremely low yield by known methods; The target compound (2) can be obtained in a higher yield by reacting halogenoacetic acid p-nitrobenzyl ester in an ether solvent such as tetrahydrofuran in the presence of powdered potassium hydroxide.
(b)
上記式中、R5、R6、R7およびＸは前述のも
のと同意義を表わす。第１工程は一般式(8)を有
する化合物を製造する工程であり、公知化合物
(7)と一般式
OHC−COOR6 (10)
（式中、R6は前述のものと同意義を表わす。）
を有するグリオキシル酸エステル誘導体を付加
反応させる工程である。本工程反応を実施する
にあたつて使用する溶剤、反応温度および反応
時間は常法通りである。(b) In the above formula, R 5 , R 6 , R 7 and X have the same meanings as defined above. The first step is a step of producing a compound having the general formula (8), and is a step of producing a compound having the general formula (8).
(7) and the general formula OHC−COOR 6 (10) (In the formula, R 6 represents the same meaning as above.)
This is a step in which a glyoxylic acid ester derivative having the following is subjected to an addition reaction. The solvent, reaction temperature and reaction time used in carrying out the reaction in this step are the same as conventional methods.
第２工程は一般式(8)のヒドロキシル基を塩基
存在下ハロゲン化剤を反応させてハロゲン誘導
体９を製造する工程であり、アゼチジン−２−
オン誘導体において通常用いられるハロゲン化
剤を使用することにより、一般式(9)を有する化
合物を製造することができる。 The second step is a step in which halogen derivative 9 is produced by reacting the hydroxyl group of general formula (8) with a halogenating agent in the presence of a base.
A compound having general formula (9) can be produced by using a halogenating agent commonly used in on derivatives.
第３工程は一般式(9)を有する化合物を還元す
ることにより一般式(2)を有する化合物を製造す
る工程である。 The third step is a step of producing a compound having general formula (2) by reducing a compound having general formula (9).
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は
前記一般式(9)を有する化合物を溶剤の存在下で
還元剤により還元することによつて達成され
る。反応に使用される溶剤としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、ヘキ
サメチルホスホルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの
ような脂肪酸ジアルキルアミド類が好適であ
る。還元剤としてはナトリウムシアノボロハイ
ドライドのようなホウ素化合物が好適である。
本還元反応は化合物(9)のＸが塩素、臭素である
場合には、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム
のような無機ヨウ化物の存在下で促進される。
反応温度は特に限定はなく、通常は０℃乃至
100℃付近である。反応に要する時間は主に原
料化合物および溶剤の種類によつて異なるが、
約10分乃至10時間である。 In carrying out the reaction of this step, the reaction is achieved by reducing the compound having the general formula (9) with a reducing agent in the presence of a solvent. The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but fatty acid dialkylamides such as hexamethylphosphoramide, N,N-dimethylformamide, and N,N-dimethylacetamide are used. suitable. A boron compound such as sodium cyanoborohydride is suitable as the reducing agent.
When X in compound (9) is chlorine or bromine, this reduction reaction is promoted in the presence of an inorganic iodide such as sodium iodide or potassium iodide.
The reaction temperature is not particularly limited and is usually 0°C to
The temperature is around 100℃. The time required for the reaction mainly depends on the raw material compound and the type of solvent, but
It takes about 10 minutes to 10 hours.
反応終了後、本工程の目的化合物(2)は常法に
従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を氷水に注ぎ、析出した生成物を濾取す
るか、または酢酸エチルのような水に混和しな
い有機溶剤および水を加え、有機溶剤層を分取
して、水で洗浄し、乾燥剤で乾燥した後、有機
溶剤層を濃縮することによつて得ることができ
る。 After the reaction is completed, the target compound (2) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is poured into ice water, the precipitated product is collected by filtration, or a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate and water are added, the organic solvent layer is separated, washed with water, and dried. It can be obtained by drying with a solvent and then concentrating the organic solvent layer.
このようにして得られた目的化合物は、必要
ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマ
トグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつて精製することができる。 The target compound thus obtained can be purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc.
(c)
また本発明の製造法の出発原料の一部である
一般式
（式中、R6およびR7は前述のものと同意義を
表わし、R12は低級アルキル基を表わす。）を
有する３−アルコキシアゼチジノン化合物は以
下に例示する方法によつて製造することができ
る。(c) General formula which is also part of the starting materials of the production method of the present invention The 3-alkoxyazetidinone compound having the formula (wherein R 6 and R 7 have the same meanings as defined above, and R 12 represents a lower alkyl group) can be produced by the method exemplified below. can.
上記式中、R6、R7およびR12は前述のものと
同意義を表わす。 In the above formula, R 6 , R 7 and R 12 have the same meanings as defined above.
第１工程は一般式(12)にアルキル化剤を反応さ
せシツフ塩基型化合物(13)を製造する工程であ
り、チオホルムアミド誘導体において通常用い
られるアルキル化剤を使用することにより一般
式(13)を有する化合物を製造することができる。
一般式(13)を有する化合物は通常単離することな
く次の反応に用いることができる。 The first step is to react general formula (12) with an alkylating agent to produce a Schiff base type compound (13). By using an alkylating agent commonly used in thioformamide derivatives, general formula (13) A compound having the following can be produced.
The compound having general formula (13) can usually be used in the next reaction without being isolated.
第２工程は一般式(13)に一般式
R12OCH2COX (14)
（式中、R12は前述のものと同意義を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす。）を有する酸ハラ
イドを塩基存在下に反応させてアゼチジノン誘
導体(11)を製造する工程であり、アゼチジノン誘
導体の製造において通常使用されている方法
（A.k.Bose、Y.H.Chang、＆M.S.Manhas、
Tetrahedron Lett.、4091頁、1972年）によつ
て製造することができる。 The second step is to convert general formula (13) into general formula R 12 OCH 2 COX (14) (wherein R 12 represents the same meaning as above,
X represents a halogen atom. ) in the presence of a base to produce azetidinone derivatives (11), which is a process commonly used in the production of azetidinone derivatives (AkBose, YHChang, & M.S. Manhas,
Tetrahedron Lett., p. 4091, 1972).
本発明の前記一般式(1)を有するペネム−３−
カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わ
すものであるかあるいはそれらの抗菌作用を表
わす化合物の重要合成中間体である。そのうち
の抗菌作用を表わす化合物についてその活性を
寒天平板希釈法により測定したところ、例えば
黄色ブドウ状球菌、枯草菌などのグラム陽性菌
及び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿
菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原
菌に対して活性を示した。 Penem-3- having the general formula (1) of the present invention
Carboxylic acid derivatives exhibit excellent antibacterial activity or are important intermediates in the synthesis of compounds exhibiting such antimicrobial activity. Among them, the activity of compounds exhibiting antibacterial activity was measured by the agar plate dilution method, and it was found that, for example, Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis, as well as Escherichia coli, Shigella, Klebsiella pneumoniae, M. mutiformis, and Pseudomonas aeruginosa, It showed activity against a wide range of pathogenic bacteria, including Gram-negative bacteria.
従つてこのような化合物はこれらの病原菌に
よる細菌感染症を治療する抗菌剤として有用で
ある。その目的のための投与形態としては、例
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツ
プ剤などによる経口投与あるいは静脈内注射、
筋肉内注射などによる非経口投与があげられ
る。 Such compounds are therefore useful as antibacterial agents to treat bacterial infections caused by these pathogens. Dosage forms for this purpose include oral administration or intravenous injection in the form of tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc.
Examples include parenteral administration such as intramuscular injection.
投与量は年齢、体重、症状など並びに投与形
態および投与回数によつて異なるが、通常は成
人に対して１日約250乃至3000mgを１回または
数回に分けて投与する。 The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, etc., as well as the mode of administration and frequency of administration, but the usual dose for adults is about 250 to 3000 mg per day, once or divided into several doses.
次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples.
実施例 １
２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−
ジチオラン−２−イリデン）−２−（４−メチル
チオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸メチ
ルエステル（二種異性体混合物）
ヘキサメチルジシラザン（442μ）のテトラ
ヒドロフラン（５ml）溶液にｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（1.35ml、1.63ｍmol／ml）を室
温にて加え30分間撹拌する。この溶液を−78℃に
冷却した後、（４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル）酢酸メチルエステル（189mg）の
テトラヒドロフラン（３ml）溶液を加え10分間撹
拌する。次いで二硫化炭素（84μ）を加え１時
間撹拌後、プロモアセトン（153mg）のテトラヒ
ドロフラン（２ml）溶液を加え、−78℃にて２時
間撹拌する。反応混合液に酢酸（100μ）を加
えた後、酢酸エチルを加え食塩水、炭酸水素ナト
リウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウム乾燥する。溶媒を減圧下留去し得ら
れる残渣を分取溶薄層クロマトグラフイー（展開
溶剤：ベンゼン−酢酸エチル＝２：１）により精
製すると、290mgの目的化合物が泡状物として得
られた。Example 1 2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-
dithiolan-2-ylidene)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid methyl ester (mixture of two isomers) A hexane solution of n-butyllithium (1.35 ml, 1.63 mmol/ml) was added to a solution of hexamethyldisilazane (442 μ) in tetrahydrofuran (5 ml) at room temperature and stirred for 30 minutes. After cooling this solution to -78°C, a solution of (4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid methyl ester (189 mg) in tetrahydrofuran (3 ml) was added and stirred for 10 minutes. Next, carbon disulfide (84μ) was added and the mixture was stirred for 1 hour, then a solution of promoacetone (153mg) in tetrahydrofuran (2ml) was added, and the mixture was stirred at -78°C for 2 hours. After adding acetic acid (100μ) to the reaction mixture, add ethyl acetate, wash sequentially with brine, aqueous sodium bicarbonate solution, and brine, and dry with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (developing solvent: benzene-ethyl acetate = 2:1) to obtain 290 mg of the target compound as a foam.
質量分析スペクトル ｍ／e321（M+）、247（ベー
スピーク）
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
3420、1750、1700
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：1.90
（3H、ｓ）、2.17、2.19（3H、２×ｓ）、2.8〜3.8
（4H、ｍ）、3.81（3H、ｓ）、5.25中心（1H、
ｍ）、4.80中心（1H、bs）
実施例 ２
２−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチ
ル−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２
−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−
イル）酢酸メチルエステル（２種異性体混合
物）
実施例１のブロモアセトンの代りに１，１，１
−トリフルオロ−３−ブロモアセトンを用いて、
（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）
酢酸メチルエステル（378mg）から、544mgの目的
化合物が得られた。Mass spectrometry spectrum m/e321 (M + ), 247 (base peak) Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
3420, 1750, 1700 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.90
(3H, s), 2.17, 2.19 (3H, 2×s), 2.8-3.8
(4H, m), 3.81 (3H, s), 5.25 center (1H,
m), 4.80 center (1H, bs) Example 2 2-(4-hydroxy-4-trifluoromethyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2
-(4-methylthio-2-azetidinone-1-
yl) Acetate methyl ester (mixture of two isomers) 1,1,1 instead of bromoacetone in Example 1
- using trifluoro-3-bromoacetone,
(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)
544 mg of the target compound was obtained from methyl acetate (378 mg).
質量分析スペクトル ｍ／e371（M+）
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
3420、1740〜1770、1700
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：2.17、
2.19（3H、２×ｓ）、2.8〜4.1（4H、ｍ）、3.83
（3H、ｓ）、5.15〜5.40（1H、ｍ）、6.0中心
（1H、ｂ）
実施例 ３
２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−
ジチオラン−２−イリデン）−２−（４−メチル
チオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（２種異性体混合物）
実施例１と同様にして（４−メチル−２−アゼ
チジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（310mg）から、380mgの目的化合物が得ら
れた。Mass spectrometry spectrum m/e371 (M + ) Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
3420, 1740-1770, 1700 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δppm: 2.17,
2.19 (3H, 2xs), 2.8~4.1 (4H, m), 3.83
(3H, s), 5.15-5.40 (1H, m), 6.0 center (1H, b) Example 3 2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-
dithiolan-2-ylidene)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-
Nitrobenzyl ester (mixture of two isomers) In the same manner as in Example 1, 380 mg of the target compound was obtained from (4-methyl-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (310 mg).
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
3420、1760、1700
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：1.89
（3H、ｓ）、2.16、2.18（3H、２×ｓ）、2.84〜
3.78（4H、ｍ）、4.20（1H、ｂ）、5.07（1H、ｍ）、
5.23（2H、ｓ）、7.50、8.18（4H、AB−ｑ、Ｊ
＝8.4Hz）
実施例 ４
２−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチ
ル−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２
−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−
イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２種
異性体混合物）
実施例２と同様にして、（４−メチルチオ−２
−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（250mg）から、278mgの目的化合物
が得られた。Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
3420, 1760, 1700 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.89
(3H, s), 2.16, 2.18 (3H, 2×s), 2.84~
3.78 (4H, m), 4.20 (1H, b), 5.07 (1H, m),
5.23 (2H, s), 7.50, 8.18 (4H, AB-q, J
=8.4Hz) Example 4 2-(4-hydroxy-4-trifluoromethyl-1,3-dithiolane-2-ylidene)-2
-(4-methylthio-2-azetidinone-1-
p-nitrobenzyl acetic acid ester (mixture of two isomers) In the same manner as in Example 2, (4-methylthio-2
-Azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (250 mg) gave 278 mg of the target compound.
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：2.05
（3H、ｓ）、2.7〜3.8（4H、ｍ）、5.17（1H、ｂ）、
5.30（2H、ｓ）、7.53、8.18（4H、AB−ｑ、Ｊ
＝９Hz）
実施例 ５
２−（４−ヒドロキシ−４−フエニル−１，３
−ジチオラン−２−イリデン）−２−（４−メチ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（２種異性体混合
物）
実施例３のプロモアセトンの代りにフエナシル
ブロマイドを用いて、（４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（310mg）から、110mgの目的化合物が得
られた。Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.05
(3H, s), 2.7-3.8 (4H, m), 5.17 (1H, b),
5.30 (2H, s), 7.53, 8.18 (4H, AB-q, J
=9Hz) Example 5 2-(4-hydroxy-4-phenyl-1,3
-dithiolan-2-ylidene)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p
-Nitrobenzyl ester (mixture of two isomers) Using phenacyl bromide in place of promoacetone in Example 3, 110 mg of the target compound was obtained from (4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (310 mg).
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：2.04、
2.09（3H、２×ｓ）、2.9〜4.2（4H、ｍ）、4.73
（1H、ｂ）、5.14中心（1H、ｍ）、5.30（2H、
ｓ）、7.3〜8.3（9H、ｍ）
実施例 ６
２−（４−ヒドロキシ−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（２種異性体混合物）
ヘキサメチルジシラザン（740μ）のテトラ
ヒドロフラン（12ml）溶液にｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（2.4ml、1.63ｍmol／ml）を室温
にて加え30分間撹拌する。この溶液を−78℃に冷
却した後、（４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（620mg）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を加
え10分間撹拌する。次いで二硫化炭素（181μ）
を加え、１時間撹拌後、ヨードアセトアルデヒド
（503mg）のテトラヒドロフラン溶液を加え、−78
℃にて２時間撹拌する。反応混合液に酢酸
（606μ）を加えた後、酢酸エチルを加え、食塩
水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥する。溶剤を
減圧下留去し得られた残渣をテトラヒドロフラン
（４ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１滴
を加えて室温で1.5時間撹拌する。次いで減圧下
溶剤を留去して得られる残渣をカラムクロマトグ
ラフイー（展開溶剤：ベンゼン−酢酸エチル＝
１：１）により精製すると、733mgの目的化合物
が泡状物として得られた。Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δppm: 2.04,
2.09 (3H, 2xs), 2.9~4.2 (4H, m), 4.73
(1H, b), 5.14 center (1H, m), 5.30 (2H,
s), 7.3-8.3 (9H, m) Example 6 2-(4-hydroxy-1,3-dithiolane-
2-ylidene)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (mixture of two isomers) A hexane solution of n-butyllithium (2.4 ml, 1.63 mmol/ml) was added to a solution of hexamethyldisilazane (740 μ) in tetrahydrofuran (12 ml) at room temperature and stirred for 30 minutes. After cooling this solution to -78°C, a solution of (4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (620 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added and stirred for 10 minutes. Then carbon disulfide (181μ)
After stirring for 1 hour, a solution of iodoacetaldehyde (503 mg) in tetrahydrofuran was added, and -78
Stir at ℃ for 2 hours. After adding acetic acid (606μ) to the reaction mixture, ethyl acetate is added, and the mixture is washed successively with brine, an aqueous sodium bicarbonate solution, and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), one drop of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (developing solvent: benzene-ethyl acetate =
1:1) to give 733 mg of the desired compound as a foam.
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
3420、1755、1695、1608
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：2.08
（3H、ｓ）、2.98（1H、dd、Ｊ＝14.7、3.0Hz）、
3.28（1H、dd、Ｊ＝14.7、5.0Hz）、3.56（2H、
bs）、4.77（1H、bs）、5.20（1H、ｍ）、5.32（2H、
ｓ）、5.97（1H、ｍ）、7.57、8.25（4H、AB−
ｑ、Ｊ＝9.0Hz）
実施例 ７
２−（４−ヒドロキシ−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−（４−ブロモ−２−アゼチ
ジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル）
２−（４−ヒドロキシ−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（121mg）をテトラヒドロフラン（１ml）
に溶解し、外部を氷令して臭素（45.2mg）の四塩
化炭素溶液を滴下する。10分間同温度で撹拌後、
溶剤を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフ
イー（展開溶剤：ベンゼン−酢酸エチル＝１：
１）で精製すると、130mgの目的化合物が得られ
た。Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
3420, 1755, 1695, 1608 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.08
(3H, s), 2.98 (1H, dd, J=14.7, 3.0Hz),
3.28 (1H, dd, J=14.7, 5.0Hz), 3.56 (2H,
bs), 4.77 (1H, bs), 5.20 (1H, m), 5.32 (2H,
s), 5.97 (1H, m), 7.57, 8.25 (4H, AB−
q, J=9.0Hz) Example 7 2-(4-hydroxy-1,3-dithiolane-
(2-ylidene)-2-(4-bromo-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester) 2-(4-hydroxy-1,3-dithiolane-
2-ylidene)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (121 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml).
A solution of bromine (45.2 mg) in carbon tetrachloride was added dropwise while cooling the outside with ice. After stirring at the same temperature for 10 minutes,
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (developing solvent: benzene-ethyl acetate = 1:
Purification in step 1) yielded 130 mg of the target compound.
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
3330、1785、1700、1613
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：3.06
〜4.10（4H、ｍ）、4.68（1H、bs）、5.27（2H、
ｓ）、5.94中心（2H、ｍ）、7.45、8.12（4H、
AB−ｑ、Ｊ＝9.0Hz）
実施例 ８
２−（４−ヒドロキシ−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−（４−クロロ−２−アゼチ
ジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル）
実施例７の臭素の代りにスルフリルクロライド
を用いて、２−（４−ヒドロキシ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−
２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（70mg）から、目的化合物（38
mg）が得られた。Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
3330, 1785, 1700, 1613 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.06
~4.10 (4H, m), 4.68 (1H, bs), 5.27 (2H,
s), 5.94 center (2H, m), 7.45, 8.12 (4H,
AB-q, J=9.0Hz) Example 8 2-(4-hydroxy-1,3-dithiolane-
(2-ylidene)-2-(4-chloro-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester) Using sulfuryl chloride in place of bromine in Example 7, 2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2-(4-methylthio-
The target compound (38
mg) was obtained.
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
3375、1790、1700、1615
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：3.24
（1H、dd、Ｊ＝16.2、2.0Hz）、3.54（1H、dd、
Ｊ＝16.2、4.5Hz）、3.55（2H、ｍ）、5.29（2H、
ｓ）、5.97（2H、ｍ）、7.53、8.23（4H、AB−
ｑ、Ｊ＝8.7Hz）
実施例 ９
２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−
ジチオラン−２−イリデン）−２−（３−メトキ
シ−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−
イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル）（二
種異性体）
２−（３−メトキシ−４−メチルチオ−２−ア
ゼジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（151mg）、ヘキサメチルジシラザン
（185μ）、ｎ−ブチルリチウム（540μ）、二硫
化炭素（26μ）、ブロモアセトン（37μ）を用
い、実施例１と同様の処理をすると、目的化合物
121mgが得られた。これは二種類の異性体混合物
であるが、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶液：ジクロロメタン−酢酸エチル＝６：
１）により精製すると、二種類の異性体を分離す
ることができた。Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
3375, 1790, 1700, 1615 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.24
(1H, dd, J = 16.2, 2.0Hz), 3.54 (1H, dd,
J=16.2, 4.5Hz), 3.55 (2H, m), 5.29 (2H,
s), 5.97 (2H, m), 7.53, 8.23 (4H, AB−
q, J=8.7Hz) Example 9 2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-
dithiolane-2-ylidene)-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinone-1-
yl) acetic acid p-nitrobenzyl ester) (two isomers) 2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azedinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (151mg), hexamethyldisilazane (185μ), n-butyllithium (540μ), carbon disulfide (26μ) ), bromoacetone (37μ) and the same treatment as in Example 1 yielded the target compound.
121mg was obtained. This is a mixture of two types of isomers, and silica gel column chromatography (developing solution: dichloromethane-ethyl acetate = 6:
When purified by 1), two types of isomers could be separated.
極性の小さい異性体：
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
1765、1700
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：1.93
（3H、ｓ）2.12（3H、ｓ）、3.4〜3.7（2H、ｍ）、
3.52（3H、ｓ）、4.45（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、
4.98（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、5.30（2H、ｓ）、
7.53、8.18（4H、A2B2、Ｊ＝9.0Hz）
極性の大きい異性体：
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
1763、1695
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：1.90
（3H、ｓ）2.12（3H、ｓ）、3.3〜3.8（2H、ｍ）、
3.57（3H、ｓ）、4.57（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、
5.11（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、5.35（2H、ｓ）、
7.55、8.21（4H、A2B2、Ｊ＝9.0Hz）
実施例 10
２−（２−オキソ−３，３，３−トリフルオロ
プロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸メチル
エステルハイドレイト
２−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチ
ル−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−
（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）
酢酸メチルエステル（166mg、0.442ｍmol）のジ
クロロメタン３ml）溶液に室温にて撹拌しながら
塩化スルフリル（59.7mg、35.8μ、0.442ｍmol）
を加える。滴下後３分間撹拌し溶剤を留去する
と、粗製の２−（４−ヒドロキシ−４−トリフル
オロメチル−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−（４−クロロ−２−アゼチジノン−１−
イル）酢酸メチルエステルが得られる。かくして
得られる４−クロロアゼチノン化合物を精製する
ことなくジクロロメタン（３ml）に溶かし、これ
にトリエチルアミン（185μ）を加え室温にて
２時間撹拌する。反応混合液の溶剤を減圧下留去
し、残渣を酢酸エチルに溶かし食塩水で洗浄す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を減圧下
留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフイー
（展開溶剤：ベンゼン−酢酸エチル＝３：２）に
より精製すると、63mgの目的化合物が結晶として
得られた。Less polar isomer: Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
1765, 1700 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.93
(3H, s) 2.12 (3H, s), 3.4~3.7 (2H, m),
3.52 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=2.2Hz),
4.98 (1H, d, J = 2.2Hz), 5.30 (2H, s),
7.53, 8.18 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Highly polar isomer: Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
1763, 1695 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.90
(3H, s) 2.12 (3H, s), 3.3~3.8 (2H, m),
3.57 (3H, s), 4.57 (1H, d, J=2.0Hz),
5.11 (1H, d, J = 2.0Hz), 5.35 (2H, s),
7.55, 8.21 (4H, A2B2 , J=9.0Hz) Example 10 2-( 2 -oxo-3,3,3-trifluoropropylthio)penem-3-carboxylic acid methyl ester hydrate 2-(4-hydroxy-4-trifluoromethyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2-
(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)
Sulfuryl chloride (59.7 mg, 35.8 μ, 0.442 mmol) was added to a solution of methyl acetate (166 mg, 0.442 mmol) in dichloromethane (3 ml) at room temperature with stirring.
Add. After the addition, the mixture was stirred for 3 minutes and the solvent was distilled off. −
yl) acetic acid methyl ester is obtained. The 4-chloroazethinone compound thus obtained was dissolved in dichloromethane (3 ml) without purification, triethylamine (185μ) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (developing solvent: benzene-ethyl acetate = 3:2) to obtain 63 mg of the target compound as crystals. It was done.
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（KBr）：1675、
1770、3330、
核磁気共鳴スペクトル （（CD3）2CO）δppm：
3.49（2H、ｓ）、3.48（1H、dd、Ｊ＝17、２Hz）、
3.94（1H、dd、Ｊ＝17、４Hz）、5.83（1H、dd、
Ｊ＝４、２Hz）、6.45（2H、bs）
実施例 11
２−（３−オキソ−３，３，３−トリフルオロ
プロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル ハイドレイト
実施例10と同様にして２−（４−ヒドロキシ−
４−トリフルオロメチル−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステルから、目的化合物を結晶として得られた。Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (KBr): 1675,
1770, 3330, Nuclear magnetic resonance spectrum ((CD 3 ) 2 CO) δppm:
3.49 (2H, s), 3.48 (1H, dd, J=17, 2Hz),
3.94 (1H, dd, J=17, 4Hz), 5.83 (1H, dd,
J=4,2Hz), 6.45 (2H, bs) Example 11 2-(3-oxo-3,3,3-trifluoropropylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester hydrate 2-(4-hydroxy-
4-trifluoromethyl-1,3-dithiolane-
The target compound was obtained as crystals from p-nitrobenzyl 2-ylidene)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid.
核磁気共鳴スペクトル （（CD3）2CO）δppm：
3.44（2H、ｓ）、3.46（1H、dd、Ｊ＝17、２Hz）、
3.90（1H、dd、Ｊ＝17、４Hz）、5.25、5.50
（2H、AB−ｑ、Ｊ＝14Hz）、5.79（1H、dd、Ｊ
＝４、２Hz）、6.48（2H、bs）、7.75、8.26（4H、
A2B2、Ｊ＝９Hz）
実施例 13
２−（３−オキソ−プロピルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
実施例10と同様にして２−（４−ヒドロキシ−
４−メチル−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−（４−メチルチオ−２−アセチジノン−
１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルか
ら、目的化合物が結晶として得られた。Nuclear magnetic resonance spectrum ((CD 3 ) 2 CO) δppm:
3.44 (2H, s), 3.46 (1H, dd, J=17, 2Hz),
3.90 (1H, dd, J=17, 4Hz), 5.25, 5.50
(2H, AB-q, J = 14Hz), 5.79 (1H, dd, J
=4, 2Hz), 6.48 (2H, bs), 7.75, 8.26 (4H,
A2B2 , J =9Hz) Example 13 2-(3-oxo-propylthio)penem-3
-Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester 2-(4-hydroxy-
4-Methyl-1,3-dithiolane-2-ylidene)-2-(4-methylthio-2-acetidinone-
The target compound was obtained as crystals from p-nitrobenzyl (1-yl)acetic acid ester.
質重分析スペクトル ｍ／ｅ 394（M+）
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
1805、1720、1700、
核磁気共鳴スペクトル （DMSO−d6）δppm：
2.12（3H、ｓ）、3.41（1H、dd、Ｊ＝16.0、2.0
Hz）、3.75（1H、dd、Ｊ＝16.0、4.0Hz）、4.04
（2H、ｓ）、5.26（2H、bs）、5.66（1H、dd、Ｊ
＝4.0、2.0Hz）、7.59、8.14（4H、A2B2、Ｊ＝
9.0Hz）
実施例 13
２−フエナシルチオペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル
実施例10と同様にして２−（４−ヒドロキシ−
４−フエニル−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−（４−メチルチオ−２−アセチジノン−
１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルか
ら、目的化合物得られた。Mass analysis spectrum m/e 394 (M + ) Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
1805, 1720, 1700, Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d6 ) δppm:
2.12 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J=16.0, 2.0
Hz), 3.75 (1H, dd, J=16.0, 4.0Hz), 4.04
(2H, s), 5.26 (2H, bs), 5.66 (1H, dd, J
=4.0, 2.0Hz), 7.59, 8.14 (4H, A 2 B 2 , J =
9.0Hz) Example 13 2-phenacylthiopenem-3-carboxylic acid p
-Nitrobenzyl ester 2-(4-hydroxy-
4-phenyl-1,3-dithiolane-2-ylidene)-2-(4-methylthio-2-acetidinone-
The target compound was obtained from p-nitrobenzyl 1-yl)acetic acid ester.
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
1805、1715、1695
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：3.53
（1H、dd、Ｊ＝15.3、2.0Hz）、3.83（1H、dd、
Ｊ＝15.3、4.0Hz）、4.52（2H、bs）、5.39（2H、
ｄ）、5.76（1H、dd、Ｊ＝4.0、2.0Hz）、7.45〜
8.40（9H、ｍ）
実施例 14
６−メトキシ−２−（２−オキソプロピルチオ）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル
２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−
ジチオラン−２−イリデン）−２−（３−メトキシ
−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（61mg）、
塩化スルフリル（11μ）、トリエチルアミン
（182μ）を用い実施例10と同様に処理した後、
分取用薄層クロマトグラフイー（展開溶剤：シク
ロヘキサン−酢酸エチル＝１：２）で精製する
と、目的化合物が得られた。Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
1805, 1715, 1695 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.53
(1H, dd, J = 15.3, 2.0Hz), 3.83 (1H, dd,
J=15.3, 4.0Hz), 4.52 (2H, bs), 5.39 (2H,
d), 5.76 (1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.45~
8.40 (9H, m) Example 14 6-methoxy-2-(2-oxopropylthio)
Penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester 2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-
dithiolan-2-ylidene)-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (61 mg),
After treatment in the same manner as in Example 10 using sulfuryl chloride (11μ) and triethylamine (182μ),
Purification by preparative thin layer chromatography (developing solvent: cyclohexane-ethyl acetate = 1:2) gave the target compound.
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：2.55
（3H、ｓ）、3.58（3H、ｓ）3.86（2H、ｓ）、5.16
（1H、ｄ、Ｊ＝3.5Hz）、5.25、5.48（2H、AB−
ｑ、Ｊ＝14.0Hz）、5.72（1H、ｄ、Ｊ＝3.5Hz）、
7.62、8.27（4H、A2B2、Ｊ＝9.5Hz）
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
1800、1720、1700
赤外線吸収スペクトル λ EtOHnaxｎｍ：265、
337
参考例 １
２−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（２種異性体混合物）
４−メチルチオ−２−アゼチジノン（570mg、
4.87ｍmol）のベンゼン（30ml）溶液にグリオキ
シル酸ｐ−ニトロベンジルエステル・一水分物
（1.11ｇ、4.87ｍmol）を加え共沸により水を除去
する。水を完全に留去した後、混合液を濃縮し浴
温100〜110℃にて12時間加熱し、減圧下溶剤を留
去すると、1.69ｇの目的化合物が粘稠性油状物と
して得られる。この生成物は若干の原料化合物を
含有するが、精製することなく次の反応に用いる
ことができる。Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.55
(3H, s), 3.58 (3H, s) 3.86 (2H, s), 5.16
(1H, d, J = 3.5Hz), 5.25, 5.48 (2H, AB−
q, J = 14.0Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.5Hz),
7.62, 8.27 (4H, A 2 B 2 , J = 9.5Hz) Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
1800, 1720, 1700 Infrared absorption spectrum λ EtOH nax nm: 265,
337 Reference example 1 2-hydroxy-2-(4-methylthio-2-
azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (mixture of two isomers) 4-methylthio-2-azetidinone (570mg,
Glyoxylic acid p-nitrobenzyl ester monohydrate (1.11 g, 4.87 mmol) was added to a solution of 4.87 mmol) in benzene (30 ml), and water was removed azeotropically. After completely distilling off the water, the mixture is concentrated and heated at a bath temperature of 100 to 110°C for 12 hours, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 1.69 g of the target compound as a viscous oil. Although this product contains some starting compounds, it can be used in the next reaction without purification.
参考例 ２
２−クロロ−２−（４−メチルチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（２種異性体混合物）
２−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（1.59ｇ）のテトラヒドロフラン（30
ml）溶液に−20℃にて撹拌しながら２，６−ルチ
ジン（626mg）、次いで塩化チオニル（695mg）を
滴下する。反応混合物を−20乃至−15℃にて30分
間撹拌後、酢酸エチルを加え水洗（１回）後、稀
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、更に水にて
洗浄する。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶剤
と留去し、1.79ｇの目的化合物を粘稠性油状物と
して得る。かくして得られたクロロ化合物は精製
することなく次の反応に用いることができる。Reference example 2 2-chloro-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (mixture of two isomers) 2-hydroxy-2-(4-methylthio-2-
azetidinon-1-yl) acetic acid p-nitrobenzyl ester (1.59 g) in tetrahydrofuran (30 g)
2,6-lutidine (626 mg) and then thionyl chloride (695 mg) are added dropwise to the solution (2,6-lutidine (626 mg)) with stirring at -20°C. After stirring the reaction mixture at -20 to -15°C for 30 minutes, ethyl acetate was added and the mixture was washed with water (once), neutralized with dilute aqueous sodium bicarbonate solution, and further washed with water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 1.79 g of the target compound as a viscous oil. The chloro compound thus obtained can be used in the next reaction without purification.
参考例 ３
２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（Ａ法）
粗製の２−クロロ−２−（４−メチルチオ−２
−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（1.58ｇ）のヘキサメチルホスホア
ミド（15ml）にヨウ化ナトリウム（687mg）およ
びナトリウムボロシアノハイドライド（576mg）
を加え室温にて１時間撹拌する。反応混合液を氷
水に注ぎ析出した結晶を濾取し水洗後乾燥する。
酢酸エチルより再結晶し、844mgの目的化合物を
結晶として得た。Reference example 3 2-(4-methylthio-2-azetidinone-1
-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (Method A) Crude 2-chloro-2-(4-methylthio-2
-azetidinon-1-yl) acetic acid p-nitrobenzyl ester (1.58 g) in hexamethylphosphoamide (15 ml) with sodium iodide (687 mg) and sodium borocyanohydride (576 mg).
and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and then dried.
Recrystallization from ethyl acetate gave 844 mg of the target compound as crystals.
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
1768、1760
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：2.07
（3H、ｓ）、3.08（1H、dd、Ｊ＝15.8、2.5Hz）、
3.44（1H、dd、Ｊ＝15.8、5.0Hz）、3.85、4.36
（2H、AB−ｑ、Ｊ＝19.0Hz）、4.95（1H、dd、
Ｊ＝5.0、2.5Hz）、5.34（2H、ｓ）、7.62、8.35
（4H、A2B2、Ｊ＝8.5Hz）
（Ｂ法）
粉末の水酸化カリウム（36mg、0.64ｍmol）と
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（21
mg）をテトラヒドロフラン（３ml）に懸濁し、撹
拌しながら−20℃で４−メチルチオ−２−アゼチ
ジノン（72.5mg、0.62ｍmol）とヨー酢酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（493mg、1.24ｍmol）の
テトラヒドロフラン（１ml）溶液をゆつくり滴下
する。ついで徐々に温度を上げて室温で1.5時間
撹拌する。反応後酢酸エチルを加え自然濾過し、
濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用クロ
マトグラフイー（展開溶剤：酢酸エチル−ベンゼ
ン＝１：１）で精製すると、49mgの目的化合物が
結晶として得られた。Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
1768, 1760 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.07
(3H, s), 3.08 (1H, dd, J=15.8, 2.5Hz),
3.44 (1H, dd, J=15.8, 5.0Hz), 3.85, 4.36
(2H, AB-q, J=19.0Hz), 4.95 (1H, dd,
J=5.0, 2.5Hz), 5.34 (2H, s), 7.62, 8.35
(4H, A 2 B 2 , J = 8.5 Hz) (Method B) Powdered potassium hydroxide (36 mg, 0.64 mmol) and tetra-n-butylammonium bromide (21
4-methylthio-2-azetidinone (72.5 mg, 0.62 mmol) and p-nitrobenzyl ioacetate (493 mg, 1.24 mmol) were suspended in tetrahydrofuran (3 ml) and stirred at -20°C. ) Slowly add the solution dropwise. Then, the temperature was gradually increased and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After the reaction, add ethyl acetate and filter naturally.
The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative chromatography (developing solvent: ethyl acetate-benzene = 1:1) to obtain 49 mg of the target compound as crystals.
参照例 ４
３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
４−アセトキシ−３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）２−アゼチジノン（900
mg）のジクロロメタン溶液（15ml）にクラウンエ
ーテル（18−クラウン−６、54mg）とメチルメル
カプタンナトリウム塩の15％水溶液（2.25ml）を
氷冷下に加え、室温で3.5時間撹拌する。ジクロ
ロメタン層を分離し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶剤を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ジクロロメタ
ン−酢酸エチル＝10：１）で精製すると、838mg
の目的化合物が無色結晶として得られた。融点84
〜86℃
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：0.08
（6H、ｓ）、0.82（9H、ｓ）、1.17（3H、ｄ、Ｊ
＝６、２Hz）、2.03（3H、ｓ）、2.97（1H、dd、
Ｊ＝2.2、3.9Hz）、3.9〜4.3（1H、ｍ）4.65（1H、
ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、6.59（1H、bs）
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
3100、1765
質量分析スペクトル ｍ／ｅ ：218（M+−ｔ−
Bu）
参考例 ５
２−［３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（二種異性体混合物）
３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン（275
mg）とグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル・一水和物（250mg）を用い、参考例１と同様
に処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製すると、（ジクロロメタン−酢酸エチ
ル＝10：１）で流出する部分から480mgの目的化
合物が得られた。Reference example 4 3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinone 4-acetoxy-3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)2-azetidinone (900
Crown ether (18-crown-6, 54 mg) and a 15% aqueous solution (2.25 ml) of methyl mercaptan sodium salt are added to a dichloromethane solution (15 ml) of 1.0 mg) under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 3.5 hours. The dichloromethane layer is separated, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane-ethyl acetate = 10:1) to yield 838 mg.
The desired compound was obtained as colorless crystals. melting point 84
~86℃ Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.08
(6H, s), 0.82 (9H, s), 1.17 (3H, d, J
= 6, 2Hz), 2.03 (3H, s), 2.97 (1H, dd,
J = 2.2, 3.9Hz), 3.9-4.3 (1H, m) 4.65 (1H,
d, J=2.2Hz), 6.59 (1H, bs) Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
3100, 1765 Mass spectrometry spectrum m/e: 218 (M + -t-
Bu) Reference example 5 2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-hydroxyacetic acid p-nitrobenzyl ester (mixture of two isomers) ) 3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinone (275
After treatment in the same manner as in Reference Example 1 using glyoxylic acid p-nitrobenzyl ester monohydrate (250 mg) and purification by silica gel column chromatography, (dichloromethane-ethyl acetate = 10:1) 480 mg of the target compound was obtained from the outflow portion.
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
3530、1770、1750
参考例 ６
２−［３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル］−２−クロロ酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（二種異性体混合物）
２−［３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（470mg）、２，６−ルチジン
（168μ）、塩化チオニル（85μ）を用い、参考
例２と同様に処理した後シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、ジクロロメタンで流出する
と、450mgの目的化合物が油状物として得られた。Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
3530, 1770, 1750 Reference example 6 2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-chloroacetic acid p-nitrobenzyl ester (two types mixture of isomers) 2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-hydroxyacetic acid p-nitrobenzyl ester (470mg), 2,6-lutidine (168μ ), thionyl chloride (85μ), treated in the same manner as in Reference Example 2, and then subjected to silica gel column chromatography and eluted with dichloromethane to obtain 450 mg of the target compound as an oil.
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：1765
参考例 ７
２−［３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル］酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
２−［３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル］−２−クロロ酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（1.272ｇ）、ヨウ化ナトリウム（379
mg）、ナトリウムボロシアノハイドライド（314
mg）を用い参考例3Aと同様に処理した後、粗製
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す
と、ベンゼン−酢酸エチル（10：１）で流出され
る部分から785mgの目的化合物が得られた。Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ): 1765 Reference example 7 2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]acetic acid p-nitro benzyl ester 2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-chloroacetic acid p-nitrobenzyl ester (1.272 g), sodium iodide (379
mg), sodium borocyanohydride (314
After treating the crude product in the same manner as in Reference Example 3A, the crude product was subjected to silica gel column chromatography, and 785 mg of the target compound was obtained from the fraction eluted with benzene-ethyl acetate (10:1).
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：0.06
（3H、ｓ）、0.09（3H、ｓ）、0.97（9H、ｓ）、
1.28（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、2.09（3H、ｓ）、
3.24（1H、dd、Ｊ＝2.2、4.5Hz）、3.98、4.25
（2H、AB−ｑ、Ｊ＝18、５Hz）、4.0〜4.5（1H、
ｍ）、4.96（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、5.34（2H、
ｓ）、7.65、8.31（4H、A2B2、Ｊ＝8.5Hz）
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
1770、1750
参考例 ８
２−（３−メトキシ−４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル）酢酸メチルエステル
チオホルミルグリシンメチルエステル（266mg）
のジクロロメタン溶液（３ml）にマジツクメチル
（170μ）を加え室温で３時間撹拌した後氷冷
し、トリエチルアミン（574μ）とメトキシア
セチルクロライド（192μ）を加え同温で45分、
室温で30分撹拌する。酢酸エチルで抽出し、水
洗、乾燥（MgSO4）の後、溶媒を留去して得ら
れる残渣を分取用薄層クロマトグラフイーを用い
（ジクロロメタン−酢酸エチル＝４：１）精製す
ると、27mgの目的化合物が得られた。Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.06
(3H, s), 0.09 (3H, s), 0.97 (9H, s),
1.28 (3H, d, J=6.5Hz), 2.09 (3H, s),
3.24 (1H, dd, J=2.2, 4.5Hz), 3.98, 4.25
(2H, AB-q, J=18, 5Hz), 4.0~4.5 (1H,
m), 4.96 (1H, d, J = 2.2Hz), 5.34 (2H,
s), 7.65, 8.31 (4H, A 2 B 2 , J = 8.5Hz) Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
1770, 1750 Reference example 8 2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid methyl ester Thioformylglycine methyl ester (266mg)
To a dichloromethane solution (3 ml) was added Majizuku methyl (170μ), stirred at room temperature for 3 hours, cooled on ice, added triethylamine (574μ) and methoxyacetyl chloride (192μ), and stirred at the same temperature for 45 minutes.
Stir for 30 minutes at room temperature. After extraction with ethyl acetate, washing with water, drying (MgSO 4 ), and distilling off the solvent, the resulting residue was purified using preparative thin layer chromatography (dichloromethane-ethyl acetate = 4:1) to yield 27 mg. The target compound was obtained.
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：2.02
（3H、ｓ）、3.52（3H、ｓ）、3.74（3H、ｓ）、
3.68、4.26（2H、AB−ｑ、Ｊ＝18.0Hz）、4.53
（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、5.78（1H、ｄ、Ｊ＝2.0
Hz）
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
1780、1755
参考例 ９
２−（３−メトキシ−４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル
チオホルミルグリシンｐ−ニトロベンジルエス
テル（254mg）、マジツクメチル（81μ）、トリ
エチルアミン（350μ）、メトキシアセチルクロ
ライド（91μ）を用い、参考例８と同様な処理
をすると、26mgの目的化合物が得られた。Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.02
(3H, s), 3.52 (3H, s), 3.74 (3H, s),
3.68, 4.26 (2H, AB-q, J=18.0Hz), 4.53
(1H, d, J=2.0Hz), 5.78 (1H, d, J=2.0
Hz) Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
1780, 1755 Reference example 9 2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester The same treatment as in Reference Example 8 was performed using thioformylglycine p-nitrobenzyl ester (254 mg), magic methyl (81 μ), triethylamine (350 μ), and methoxyacetyl chloride (91 μ) to obtain 26 mg of the target compound.
核磁気共鳴スペクトル （CDCl3）δppm：2.06
（3H、ｓ）、3.58（3H、ｓ）、3.88、4.34（2H、
AB−ｑ、Ｊ＝18.0Hz）、4.61（1H、ｄ、Ｊ＝2.0
Hz）、4.82（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、5.35（2H、
ｓ）、7.65、8.33（4H、A2B2、Ｊ＝9.0Hz）
赤外線吸収スペクトル νnaxcm-1（CHCl3）：
1770、1760Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.06
(3H, s), 3.58 (3H, s), 3.88, 4.34 (2H,
AB-q, J=18.0Hz), 4.61 (1H, d, J=2.0
Hz), 4.82 (1H, d, J = 2.0Hz), 5.35 (2H,
s), 7.65, 8.33 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Infrared absorption spectrum ν nax cm -1 (CHCl 3 ):
1770, 1760
Claims (1)
R6はカルボキシル基の保護基を表わし、R7は低
級アルキル基を表わす。］を有する化合物を塩基
と処理後、二硫化炭素を反応させ、次いで一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、R2はハロ
ゲン原子を有していてもよいアルキル基、アリー
ル基を表わし、Ａはアルキレン基を表わす。）を
有する化合物を反応させて一般式 （式中、R5、R6、R7、R2およびＡは前述したも
のと同意義を表わす。）を有する化合物とし、次
いでこれをハロゲン化して一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、R5、R6、
R2およびＡは前述したものと同意義を表わす。）
を有する化合物に導き、更に塩基の存在下で閉環
反応を行い一般式 （式中、R5、R6、R2およびＡは前述したものと
同意義を表わす。）を有する化合物となし、次い
で必要ならば得られるペネム化合物のR5、R6に
含まれるそれぞれ対応する保護基を除去して水酸
基またはカルボキシル基を復元する反応に付する
ことを特徴とする一般式 ［式中、R1は水素原子、アルコキシ基を表わし、
R3は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
表わし、R2およびＡは前述したものと同意義を
表わす。］を有するペネム−３−カルボン酸誘導
体およびその薬理上許容される塩の製法。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 5 represents a hydrogen atom or an alkoxy group,
R 6 represents a carboxyl group protecting group, and R 7 represents a lower alkyl group. ] After treating the compound with a base, carbon disulfide is reacted, and then the general formula (In the formula, X represents a halogen atom, R 2 represents an alkyl group or aryl group that may have a halogen atom, and A represents an alkylene group.) by reacting a compound having the general formula (In the formula, R 5 , R 6 , R 7 , R 2 and A have the same meanings as described above.), and then halogenated to form a compound having the general formula (In the formula, Y represents a halogen atom, R 5 , R 6 ,
R 2 and A have the same meanings as described above. )
A ring-closing reaction is conducted in the presence of a base to obtain a compound with the general formula (In the formula, R 5 , R 6 , R 2 and A have the same meanings as defined above.) and then, if necessary, the respective corresponding components contained in R 5 and R 6 of the penem compound obtained. A general formula characterized in that it is subjected to a reaction to remove a protecting group and restore a hydroxyl group or carboxyl group. [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or an alkoxy group,
R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group, and R 2 and A have the same meanings as described above. ] A method for producing a penem-3-carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63191071A JPS6445359A (en) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | Production of penem-3-carboxylic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63191071A JPS6445359A (en) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | Production of penem-3-carboxylic acid derivative |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3322234A Division JPH0631256B2 (en) | 1991-12-06 | 1991-12-06 | Process for producing penem-3-carboxylic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6445359A JPS6445359A (en) | 1989-02-17 |
| JPH0552835B2 true JPH0552835B2 (en) | 1993-08-06 |
Family
ID=16268387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63191071A Granted JPS6445359A (en) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | Production of penem-3-carboxylic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6445359A (en) |
-
1988
- 1988-07-29 JP JP63191071A patent/JPS6445359A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6445359A (en) | 1989-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4639441A (en) | 2-penem-3-carboxylic acid derivatives and use | |
| JPH03395B2 (en) | ||
| US4585874A (en) | Process for preparing penem derivatives | |
| US5028427A (en) | "Cephalosporin" compounds | |
| NZ204829A (en) | Penems and pharmaceutical compositions:intermediates | |
| JPS632973A (en) | 2-azetidinone derivative | |
| JPH0516433B2 (en) | ||
| US4704385A (en) | 3-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use | |
| JPH0552835B2 (en) | ||
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| KR960006800B1 (en) | Alkenylsilylazetidinone Intermediates for Carbapenem | |
| JPS642118B2 (en) | ||
| JPH0325435B2 (en) | ||
| JPS6324515B2 (en) | ||
| JPH0316356B2 (en) | ||
| JPH0134994B2 (en) | ||
| JPH06104672B2 (en) | Penems production method | |
| JPS642117B2 (en) | ||
| JPH0321033B2 (en) | ||
| JPH0154354B2 (en) | ||
| JPH0225914B2 (en) | ||
| FR2549835A1 (en) | PENEMO CARBOXYLIC ACIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE, ESPECIALLY AS ANTIBACTERIAL AGENTS | |
| JPH0551594B2 (en) | ||
| JPH0631256B2 (en) | Process for producing penem-3-carboxylic acid derivative | |
| JPH051269B2 (en) |