JPH0555508B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は２硫化基をもつミトマイシン同族体に
関する。 これらの化合物は２硫化基をもつ有機置換７−
アミノ基をもつミトマイシンＣ誘導体である。こ
の化合物は実験的動物腫瘍抑制剤である。命名法
−ミトマイシンＣの系統的ケミカルアブストラク
ツ名〔1aR−（1aα，8β，8aα，8bα）〕−６−アミ
ノ−８−〔（（アミノカルボニル）オキシ）メチル〕
−１，1a，２，８，8a，8b−ヘキサヒドロ−8a
−メトキシ−５−メチル−アリジノ〔2′，3′，
３，４〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，
７−ジオンであり、したがつてアジリノピロロイ
ンドール環系は次のとおり番号をつけられる： ミトマイシン文献に広く使われている命名法の
通称はミトマイシンの種々の特性置換基を含む上
記環系をミトサンと同定している。 出願人らは本明細書においてこの系を用いまた
アジリノ窒素原子をN^1aといいかつ環アミノ窒素
原子をN⁷という様選んでいる。本発明の製品の
立体化学形態に関しては原名ミトサン又は構造式
によつて製品を同定する場合その立体化学形態を
ミトマイシンＣのそれと同じと同定するつもりで
ある。 ミトマイシンＣは発酵で生成される抗生物質で
あり、現在食品医薬行政機関認可のもとに胃と膵
臓の伝染癌治療に他の認められた化学療法剤と混
合してまた他の方法が示敗したときの緩和治療と
して市販されている。（ニユーヨーク13201、シー
ラキユース、ブリストル、ラボラトリーズ製ミユ
ータマイシンＲ○ 、Physicians′ Desk
Peference35^thEdition，1981、717〜718ページ）
ミトマイシンＣとその発酵製造法は1972年５月２
日公告米国特許第3660578号（1957年４月６日、
日本出願を含む優先権主張）の主題である。 ミトマイシンＡ、Ｂ、Ｃおよびポルフイロマイ
シンＣの構造はアメリカン シアナミド社レーダ
ーラボラトリー部門のJ.S.ウエブらのJ.Amer.
Chem.Soc.，84、3185〜3187（1962）に発表され
た。ミトマイシンＡとＣに関するこの構造研究に
使われた化学転換の１は前者、７−9a−ジメト
キシミトサンのアンモニアとの反応による後者、
７−アミノ−9a−メトキシミトサンへの転化で
あつた。ミトマイシンＡの７−メトキシ基の置換
はミトマイシンＣの制癌活性をもつ誘導体製造に
相当興味ある反応あるとわかつている。次の報文
と特許は各々ミトマイシンＡの制癌活性をもつ７
−置換アミノミトマイシンＣ誘導体への転化を扱
つている。この研究目的により活性な、特にミト
マイシンＣより毒性の小さい誘導体製造にあつ
た。 ミツイらの“The Journal of Antibiotics”
XXI、189〜198（1968）。 キノシタらのJ.Med.Chem.14、103〜109
（1971）。 イエンガーらのJ.Med.Chem.24、975〜981
（1981）。 イエンガー、サミ、レマースおよびブラドナー
のAmer.Chem.Soc.，1982年３月、第183年会誌、
No.MEDI72。 イエンガーらのJ.Med.Chem.1983、26、16〜
20。 イエンガーらのAmer.Chem.Soc.，1983年３
月、第185年会誌、No.MEDI82。 次の特許はミトマイシンＡ、ミトマイシンＢ又
はそれらのN^1a−置換誘導体と第１又は第２アミ
ンとの反応による７−置換アミノミトサン誘導体
の製造に関する： コスリツヒらの1967年７月25日公告米国特許第
3332944号、ミツイらの1969年１月１日公告米国
特許第3420846号、ミツイらの1969年６月17日公
告米国特許第3450705号、ミツイらの1970年３月
26日公告米国特許第3514452号、ナカノらの1980
年11月４日公告米国特許第4231936号、レマーズ
の1981年３月19日公告米国特許第4268676号、レ
マーズの1982年５月12日公告ベルギー特許893162
号。 ７−位置に置換アミノ基をもつミトマイシンＣ
誘導体はまた直接生合成により、即ち発酵肉汁に
一連の第１アミンを追加し普通のミトマイシン発
酵を行なわせて製造されている。（Amer.Soc.of
Microbiology.1982年年会誌028におけるC.A.ク
ラリツジらの報告） ミトマイシンＣは発酵によつて生成される主要
ミトマイシンであり市販形である。上記特許と報
文におけるミトマイシンＣの準合成置換アミノ同
族体製造に使用するミトマイシンＣをミトマイシ
ンＡに転化する最近技術はミトマイシンＣを対応
する非常に不安定な７−ヒドロキシミトサンへ加
水分解後取扱いにくい物質、ジアゾメタンによる
メチル化する方法である。メチル化にジアゾメタ
ン使用を避ける１方法は、ミトマイシンＣ同族体
合成用に７−アルキルオキシミトサンの使用があ
る。（協和発酵(株)、日本特許No.J5 6073−085、
FarmdocNo.56227 Ｄ／31） 本発明は７−位置のアミノ窒素原子上にジチオ
有機置換基をもつミトマイシンＣ同族体群に関す
る。 これらの化合物は次式： で示される。式中R⁹は有機基、即ち式R⁹SHをも
つ有機チオールの構造成分であり、Alk₂とＲは
下記する意味をもつ。この化合物はまた式： および式： で表わされる。上式中 Alk₁はR⁷がその炭素原子をとおして接続して
いる場合は炭素原子１乃至６をもちまたR⁷がそ
のＳ、Ｏ又はＮをとおして接続している場合は炭
素原子２乃至６をもつ（この場合R⁷と−SS−は
ちがつた炭素原子に接続する）直鎖又は分岐鎖ア
ルキレン基を表わす； Alk₂は任意にR⁷置換基をもつ炭素原子２乃至
６をもつ直鎖又は分岐鎖アルキレン基を表わし、
かつそれに接続しているいおうと窒素原子および
酸素、いおう又は窒素をとおしそれに接続してい
るR⁷置換基があればそれはAlk₂中のちがつた炭
素原子に結合しており；Alk₁とAlk₂は２重結合
をもつこともあり； Ｒは水素、低級アルキル、低級アルカノイル、
ベンゾイル；又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロ、アミノ又はニトロで置換されたベンゾ
イルを表わし； R⁷はヒドロキシ、ハロ、アミノ、１乃至12原
子をもつアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、
アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ又はＡ−
置換ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ又はＡ
−置換ナフトイルアミノ、各３乃至８環員をもつ
シクロアルキル又はＡ−置換シクロアルキル、５
乃至８環員をもつシクロアルケニル又はＡ−置換
シクロアルケニル、フエニル又はＡ−置換フエニ
ル、ナフチル又はＡ−置換ナフチル、１乃至２
環、各環に３乃至８環員および酸素、窒素および
いおうから選ばれた１乃至４のヘテロ原子をもつ
ヘテロ芳香族基およびヘテロ脂環状基より成る群
から選ばれた複素環状基、炭素原子各１乃至６を
もつアルコキシ又はアルキルチオ、カルボキシ、
炭素原子１乃至７をもつアルコキシカルボニル、
フエノキシカルボニル又はＡ−置換フエノキシカ
ルボニル、フエノキシ又はＡ−置換フエノキシ、
ナフトキシ又はＡ−置換ナフトキシ、炭素原子２
乃至６をもつアルコキシカルボニルアミノ、グア
ニジノ、ウレイド（−NHCONH₂）、炭素原子２
乃至７をもつＮ−アルキルウレイン（−
NHCONHアルキル）、炭素原子３乃至７をもつ
N³−ハロアルキルウレイレン、炭素原子３乃至
７をもつN³−ハロアルキル−N³−ニトロソウレ
イレンおよび炭素原子３乃至13をもつジアルキル
アミノカルボニル（但し上記のＡ置換基は１又は
２の低級アルキル、低級アルカノイル、低級アル
コキシ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、又はニトロ
基より成る群から選ばれたものとする）より成る
群から選ばれた基を表わし； R⁶は炭素原子１乃至12をもつあルキル、炭素
原子３乃至12をもつアルケニル又はアルキニル、
３乃至８環員をもつシクロアルキルとＡ−置換シ
クロアルキル、５乃至８環員をもつシクロアルケ
ニル、フエニル、Ａ−置換フエニル、ナフチル、
Ａ−置換ナフチル、１乃至２環、各環に３乃至８
環員および酸素、窒素およびいおうから選ばれた
ヘテロ原子１乃至４をもつヘテロ芳香族とヘテロ
脂環状基から成る群より選ばれた複素環状基（但
し上記Ａ−置換基は１又は２の低級アルキル、低
級アルカノイル、低級アルコキシ、ハロ、アミ
ノ、ヒドロキシ又はニトロ基より成る群から選ば
れたものとする）より成る群から選ばれた基を表
わし、またR⁸は隣るいおう原子と共にエステル
化でき、造塩でき又はペプチド結合内で結合でき
るＳ−システイニル基を構成する。 本発明の物質は動物の実験に基づく腫瘍の抑制
剤である。これらは式又は： R⁷Alk₁−SS−Alk₂NH₂ 又は R⁸−SS−Alk₂NH₂ をもつアミノ２硫化物を式： をもつミトサン誘導体と反応させて製造される。
上式のＹは第１アミン基との反応で容易に置換さ
れてN⁷−置換ミトマイシンＣ誘導体となる基で
ある。このミトサン誘導体にはミトマイシンＡお
よび式においてＹが炭素原子１乃至６をもつ低
級アルコキシであるその同族体がある。値は式
においてＹが式： をもつアミジノ基である様な式をもつ誘導体で
ある。但し式のR⁵は水素（好ましい）、低級ア
ルキル、フエニル、低級アルキルフエニル、低級
アルコキシフエニル、ハロフエニル、アミノフエ
ニル、又はニトロフエニルを表わし；またR³と
R⁴は各無関係に低級アルキルであるか又はそれ
らが結合している窒素原子と共にピロリジン、２
−又は３−低級アルキル−ピロリジン、ピペリジ
ン、２−、３−又は４−低級アルキル−ピペリジ
ン、２，６−ジ低級アルキルピペリジン、ピペラ
ジン、４−置換ピペラジン（但し４−置換基は各
炭素原子１乃至８をもつアルキル又はカルバルコ
キシ、フエニル、メチルフエニル、メトキシフエ
ニル、ハロフエニル、ニトロフエニル、又はベン
ジルとする）、アゼピン、２−、３−、４−又は
５−低級アルキルアゼピン、モルフオリン、チオ
モルフオリン、チオモルフオリン−１−オキサイ
ド、又はチオモルフオリン−１，１−ジオキサイ
ドを構成する。なお上記低級アルキル、低級アル
カノイルおよび低級アルコキシ基は炭素原子１乃
至６をもつものである。上記の後者はミトマイシ
ンＣのアミジノ誘導体で1982年６月４日出願の出
願通し番号385149号に記載されている。 式をもつミトサン誘導体と式又はをもつ
アミノ２硫化物の反応は無水有機液体媒質中約−
15乃至＋15℃の温度範囲でおこる。０乃至20℃の
温度が好ましい。どんな無水有機液体媒質も反応
条件のもとで安定でありかつ反応に有害でない限
り使用できる。式をもつミトサン反応体に対し
１乃至４モル式又はアミノ２硫化物を使用す
る。２反応体の等モル量使用が好ましい。数時
間、好ましくは約８乃至50時間の反応時間が使わ
れる。生成物は液体有機反応媒質を蒸発し残渣を
クロマトグラフ法で処理回収される。 式および式をもつアミノ２硫化物は知られ
た化合物で種々の方法で製造される。例えばこれ
らは適当するチオールR⁷Alk₁SH又はR⁸SHを式
： NH₂Alk₂SSO₃Na をもつブテン塩又は式： をもつスルフエニルチオカーボネイトと反応させ
て製造できる。 クレイマンら（J.of Org.Chem.，29、3737〜
3738（1964））はブテン塩法によつて次の化合物を
製造した： ２−アミノエチル ｎ−ブチル ２硫化物 ２−アミノエチル ｎ−ヘキシル ２硫化物 ２−アミノエチル ｎ−オクチル ２硫化物 ２−アミノエチル ｎ−デシル ２硫化物 ２−アミノエチル フエニル ２硫化物 ２−アミノエチル ベンジル ２硫化物 メタノールはブンテ塩とチオールの反応の好ま
しい反応溶媒であるとわかつた。この溶媒を使う
に反応温度０乃至−10℃が好ましいとわかつた。
他の溶媒には高温が必要だつた。この方法の主欠
点は副成物として、多分望む混合２硫化物のジス
プロポーシヨネーシヨンの結果として対称２硫化
物の生成することである。 式およびをもつ出発物質混合２硫化物は適
等チモールと式のスルフエニルチオカーボネイ
トとの反応によつて製造するとよい。これは、S.
J.ブロイスら（J.of the Amer.Chem.Soc.，92、
7269〜7270（1970））の方法である。一般にこの製
法はチオールを式をもつアミノ−アルキルスル
フエニルチオカーボネイトのメタノール溶液に加
えて０乃至25℃の温度範囲で反応を進行させるの
である。反応時間は使用特定チオールによつて事
実上瞬間的から数時間まで変る。反応進行は反応
容器内の未反応チオールの存在を測定してフオロ
ーできる。反応がおそければトリエチルアミンの
接触量を反応促進剤として加えることができる。 下記するものはブテン塩又はスルフエニルチ
オカーボネイトとの反応によつて中間体式と
に転化され次いいで上記のとおり本発明の生成
物に転化される式R⁷Alk₁SH又はR⁸SHをもつ多
数の代表的チオールである。次の一覧表中のアミ
ノ含有チオールの場合一般に式又はをもつ中
間体への転化と式をもつミトサン中間体との反
応の前、先づそれらを保護された形、好ましくは
β−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルア
ミノ誘導体に変えることが望ましい。次いでβ−
（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ
基はつづいてアセトニトリル中テトラエチルアン
モニウムフルオライドと処理して裂開し（L.A.
カルピノらのJ.C.S.Chem.Comm.，358（1978））
で望む式又はをもつ遊離アミノ化合物が生成
できる。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 Ｐ−388ねずみ白血病に対する活性 表はＰ−388ねずみ白血病の10⁶腹水症細胞の
腫瘍接種物を腹腔内に移植されたCDF₁雌はつか
ねずみを使い式又はをもつ試験化合物のいづ
れかの種々の薬量又はミトマイシンＣで治療する
実験結果を示している。化合物は腹腔内注射によ
つて投与した。各薬量に対しねずみ６匹の群を使
用し接種日に化合物の１回薬量で治療した。10匹
の塩溶液対照ねずみ群が各一連実験中に含まれて
いた。ミトマイシンＣ治療群はポジチブ対照とし
て含まれていた。各ねずみ群に測定された平均生
存日数および記録された30日間の終点における生
存数を検べる30日試験表が使われた。ねずみは処
置前体重測定し再び６日目に測つた。体重変化は
薬毒の尺度としてとつた。各20ｇ体重ねずみを用
い約２ｇまでの体重減少は甚しいと思わなかつ
た。結果はＴ／Ｃ％（受療群の平均生存時間対塩
溶液対照群の平均生存時間の比に100を乗じた値）
で測定した。塩溶液治療対照動物は普通９日以内
に死んだ。下表における“最大効果”はＴ／Ｃ％
で表わされまたその効果をえる薬量が示されてい
る。かつこ内の値は同じ実験においてポジチブ対
照としてミトマイシンＣでえた値である。故に本
発明化合物のミトマイシンＣに対する比較活性の
尺度が推定できる。Ｔ／Ｃ℃での最小有効量は
125であると思われた。下表に示された最少有効
薬量は約125のＴ／Ｃ％を与える薬量である。“平
均体重変化”欄における各場合の２数値はそれぞ
れ最大有効薬量と最少有効薬量におけるねずみの
平均体重変化である。

【表】

【表】 表ははつかねずみに成長したB16黒色腫を用
いる抗腫瘍試験の結果を示している。BDF₁はつ
かねずみを使い腫瘍内移植によつて皮下接種し
た。60日成績表を使用した。各試験薬量に対し10
匹群を使い平均生存日数を検べた。対照動物も試
験動物と同様接種し注射賦形薬で処置し、無薬は
24.5日の平均生存日数を示した。試験ねずみの対
照に対する生存時間（Ｔ／Ｃ％）は効果の尺度と
して使い、各試験化合物の最大と最少有効薬量を
決定した。最少有効薬量は125のＴ／Ｃ％値を示
す薬量と定めた。試験動物は静脈注射により試験
化合物の各薬量を1.5および９日目に投与された。

【表】 BDF₁はつかねずみに成長したB16黒色腫に対
する化合物No.３（BL−6796）の対果を検べた。こ
の実験の動物は腹腔内に腫瘍を接種され試験化合
物も腹腔内に注射された。前と同様１、５および
９日目に処置され平均生存日数を検べた。再び最
少有効薬量はＴ／Ｃ％125を生ずる薬量と考えた。
No.３、６および10化合物１mg／Kgの薬量で動物は
全60日試験期間を生存し（Ｔ／Ｃ％235）また５
日目に平均体重増加＋0.1ｇを示した。0.5mg／Kg
の薬量では平均生存日数42.0（Ｔ／Ｃ％165）で最
少有効薬量0.5mg／Kg以下であることを示した。
同じ試験においてミトマイシンＣは３mg／Kgの薬
量でＴ／Ｃ％165を示した。これはこの実験にお
けるミトマイシンＣの最大有効薬量であつた。し
たがつて化合物No.３がねずみのB16黒色腫に対し
てミトマイシンよりも数倍効力あることは明白で
ある。 はつかねずみの全および特定白血細胞（WBC）
数に静脈内投与した化合物１（BL−6787）と３
（BL−6796）の効果を検べた。両化合物は脊髄抑
圧性であるが、ミトマイシンＣより明らかに低い
とわかつた。結果は表に示している。化合物１
とミトマイシンＣの結果は同一実験でえられたの
で直接比較できる。化合物１は幾分脊髄抑圧性が
少ない。化合物３の結果は他の実験からやはり脊
髄抑圧性が少ない様であるが、他の２化合物との
直接比較はえられなかつた。

【表】 実験動物腫瘍にみられた抗腫瘍活性とミトマイ
シンＣに比較して非常な脊髄抑圧活性不足とを考
えれば本発明には本発明物質の哺乳動物腫瘍抑制
用途がある。この目的のため本発明物質の実質的
に無毒抗腫瘍有効薬量を腫瘍をもつ哺乳動物に系
統的に当与するのである。 本発明の化合物はミトマイシンＣと殆んど同じ
様に注射でまたある場合ミトマイシンＣと同じ目
的で主として使われる。特定腫瘍の感度によつて
薬量は増減して使われる。化合物は稀釈剤、緩衝
剤、安定剤、溶解剤および調剤に必要な成分を含
む乾燥調剤組成物として容易に配分される。この
組成物は使用直前即座に注射可能な液媒質で構成
される。適当な注射用液には水、等張塩溶液等が
ある。 次の実験法において温度はずつと摂氏（℃）で
示している。フロトン磁気共鳴スペクトル
（¹HNMR）は特に断らない限りピリジンb₅中ヴ
アリアンXL100上又はJeol FX−90Q（90MHz）
スペクトル上に記録した。赤外線（IR）スペク
トルはベクマン4240型分光光度計でえたもので、
IR数値はν_naxをcm^-1で示した。薄層クロマトグラ
フ法（TLC）は具象化剤として紫外光および
（又は）よう素蒸気を用いて0.25mmE.メルク予被
覆シリカゲル板上で行なつた。フラツシユクロマ
トグラフ法（J.Org.Chem.，14、2923（1978）は
シリカウエールム（32〜63um）を用いて行なつ
た。溶媒は減圧して50℃以下で蒸発した。 方法 １ ミトマイシンＡより７−〔２−（ベンジルジチ
オ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサン
（化合物１） トリエチルアミン300mgを含むメタノール２ml
中にＳ−ベンジルジチオエチルアミン200mg
（0.28mM）の液に０〜４℃でメタノール10ml中
にミトマイシンA99mg（28.3mM）の液を加えた。
混合液を20℃で2.5時間撹拌し反応の進行を10：
90v／ｖメタノール−クロホルム溶媒系を用い
TLCで監視した。反応混合物を減圧濃縮し乾燥
した固体残渣をフラツシユクロマトグラフ（35ｇ
シリカゲル）により溶離剤として７：93v／ｖメ
タノール−クロロホルムを用いて首題化合物の無
定形純固体87mg（59％）をえた。¹ HNMR（90Hz、ピリジンd₅、δ）：2.08（ｓ、
3H）、2.74（ｍ、3H）、3.16（ｄ、1H、Ｊ＝６
Hz）、3.24（ｓ、3H）、3.40−4.20（ｍ、6H）、
4.04（ｓ、2H）、4.56（ｄ、1H、Ｊ＝14Hz）、
5.08（ｔ、1H、Ｊ＝12Hz）、5.40（dd、1H、Ｊ＝
６、12Hz）、7.44（bs、5H）、 IR（BKr）、ν_nax、cm^-1：3440、3350、3290、
3060、3020、1720、1635、1560、1325、1060、 C₂₄H₂₈N₄O₅S₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、55.80；Ｈ、5.46；Ｎ、10.84； Ｓ、12.41、 測定値：Ｃ、55.08；Ｈ、5.31；Ｎ、10.52； Ｓ、12.10。 方法２（参考例） Ｎ−〔２−（２−アミノエチルジチオ）エチル〕
アトアミド（化合物２） ａ ブンテ塩法 水酸化ナトリウム318mg（7.95mM）を含むメ
タノール７ml中に２−アミノエタンチエ硫酸695
cm（4.59mM）の液を窒温で10分間撹拌した後０
℃に劣冷却した。この液にＮ−アセチルシステア
ミン357mg（3.43mM）を加え更に10分間撹拌し
た。えたくもつた液を約60mlのメタノールでうす
めた後塩化アセチル624mg（7.95mM）を注意し
て加えて酸性とした。透明液を蒸発してえたワツ
クス状固体を化合物３への転化に直接使用した。 ｂ スルフエニルチオカーボネイト法 S.J.プロイスら（上記の方法を用いた。メタノ
ール液中のメチル−２−アミノエチルスルフエニ
ルチオカーボネイト塩酸塩を０℃でアセチルシス
テアミンと処理した。トリエチルアミン促進剤な
しで反応は実際上瞬間的であつた。 方法３（参考例） ７−〔２−（２−アセチルアミノエチルジチオ）
エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（化合
物３） トリエチルアミン200mg（198mM）を含むメタ
ノール４ml中にミトマイシンA100mg（0.29mM）
の液にメタノール２ml中に化合物２約400mgの液
を約０℃において加えた。生じた沈殿を別し
液を室温で４時間おいた。液を蒸発乾固しシリカ
ゲル10ｇ上でフラツシユクロマトグラフ法にかけ
傾斜溶離法（塩化メチレン中４〜８％メタノー
ル）を用いて溶離した。望む生成物はより速く動
くブルーゾーン成分で、それは無定形固体として
45mg（31.5％）分離された。固体をヘキサン中５
％塩化メチレンとすりつぶし乾燥して分析試料を
えた。¹ HNMR（100MHz、ピリジンd₅、δ）：2.06（ｓ、
3H）、2.10（ｓ、3H）、2.76（bs、1H）、2.80−
3.20（ｍ、5H）、3.24（ｓ、3H）、3.60（dd、1H、
Ｊ＝12と２Hz）、3.70−4.10（ｍ、5H）、4.54
（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、5.04（ｔ、1H、Ｊ＝10
Hz）、5.38（dd、1H、Ｊ＝４と10Hz）、 IR（KBr）、ν_nax、cm^-1：3420、3350、3290、
1720、1635、1656、1330、1060、 C₂₁H₂₉N₅O₆S₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、49.26；Ｈ、5.67；Ｎ、13.68； Ｓ、12.51、 測定値：Ｃ、49.33；Ｈ、6.04；Ｎ、13.20； Ｓ、11.48。 方法４（参考例） ７−置換アミジノ−9a−メトキシミトサンよ
り７−〔２−（オクチルジチオ）エチルアミノ〕
−9a−メトキシミトサン（化合物４） トリエチルアミン0.2mlを含むメタノール１ml
中７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−9a−
メトキシミトサン60mg（0.15mM）の液に２−
（オクチルジチオ）−エチルアミン塩酸塩139mg
（0.54mM）を加えた。10：90v／ｖメタノール−
塩化メチレンを用いて薄層クロマトグラフにより
緑色出発物質が消費されたことが示され主ブルー
ゾーン（RF＝0.6）が見えた。液を減圧蒸発しえ
た固体残渣をシリカゲル12ｇ上フラツシユクロマ
トグラフ法にかけ20：1v／ｖ塩化メチレン−メ
タノールで溶離し首題化合部27mg（34％）を無定
形固体としてえた。その¹HNMRスペクトル
（100MHz）は表に示している。 方法 ５〜22 種々のジチオアミンの応用 表に示されているアミンは方法１、３又は４
のいづれかに記載のとおり表に示されている様な
式およびをもつ生成物生成のため反応させる
ことができる。 いくつかの上記物質といくつかの表に示した
ものの分析とスペクトルデータを表に示してい
る。

【表】
ト酸メチルエステル

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 前記実施例に記載の方法を用いて各種チオール
と７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルジチオ）
エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサンとを反応
させ以下の化合物を得た。７−〔２−（３−ニトロ
−２−ピリジルジチオ）エチルアミノ〕−9a−メ
トキシミトサン ７−ジメチルアミノメチレンアミノ−9a−メ
トキシ−ミトサン（1.0ｇ，2.61mM）の脱酸素処
理したメタノール（15ml）の溶液に撹拌下氷浴温
（約０〜４℃）でトリエチルアミン（1.1ml，
7.83mM）を加えた。反応混合物を超音波処理
し、約22℃で24時間撹拌した。薄層クロマトグラ
フイー（シリカゲル、10％CH₃OH（CH₂Cl₂液））
にかけ、出発化合物（緑色）の90％以上が所望の
青色化合物に変わつていることを示していた。反
応混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物を1″×
16″のシリカゲルを詰めたカラムにCH₂Cl₂の５％
MeOHのクロマトグラフイーにかけた。CH₂Cl₂
中の１−５％ｖ／ｖのMeOHでグラジエント溶
出し、純粋な青色無定形固体（430mg）として上
記標題目的物を得た。このもののスペクトルは前
記のスペクトルと一致していた。 方法 Ａ ７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルジチオ）
エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（約1.1当
量）のアセトン（３−５ml）の脱酸素処理した溶
液に撹拌下、アルゴン又は窒素雰囲気下トリエチ
ルアミン（約1.1当量）を加え、続いてチオール
試薬（１当量）のアセトン液（１−２ml）を滴下
して加えた。反応の進行状況をシリカゲルの薄層
クロマトグラフイー（CH₂Cl₂中の10％MeOH）
でモニターし、出発物質のニトロピリジルジチオ
ミトサン反応体と生成物とが同じRf値を持つこ
とがなくなるまでみた。 例えば、HPLCによるモニターには
μBendpack C₁₈を用いた。反応が完結すると、
原料試薬が消え、生成物があらわれる。ここで、
反応混合物を減圧下（約30℃）で濃縮し、残留物
を中性のWoelmアルミナカラム（1/4″×10″）で
スラリー状にCH₂Cl₂中の２−５％MeOHを用い
てつめたカラムのクロマトグラフイーにかけた。
これにより、カラム中に残るピリジルチオン副生
物から所望のミトサン生成物を分離した。かくし
てCH₂Cl₂中の２％MeOHを用いて溶出して得た
生成物は、さらにシリカゲルのフラツシユクロマ
トグラフイーにかけ、CH₂Cl₂中の５−７％
MeOHで溶出した。生成物に対応する主要バン
ドを分離し、無定形で得られた生成物の特性を測
定した。 方法 Ｂ ７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルチオ）エ
チルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（約
0.1mM）の２−５％ｖ／ｖのアセトン（又は２
−５％ｖ／ｖのメチレンクロライドを含有してい
る）メタノール（10ml）溶液に、飽和NaHCO₃
水溶液（６滴）を加え、メタノール溶液とした１
化学当量のチオール試薬（もしチオール試薬の水
溶性が充分であるならチオール試薬の溶液として
約１mlの水を使用）を加えた。反応の進行状況を
薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、CH₂Cl₂
中10％のMeOH）でモニターした。反応完結後、
反応混合物を水（15ml）で希釈し、30℃でロータ
リーエバポレーター中で約10mlに濃縮した。得ら
れた溶液を逆相C₁₈カラムにかけ、徐々にグラジ
エント溶出（100％H₂O−80％MeOH水溶液）し
た。生成物をメタノール濃度を上昇させて副生チ
オンの溶出後溶出した。生成物は主に青色分画と
して得られ、濃縮されて、無定形固体を与える。
更に精製が必要な場合、上記クロマトグラフイー
工程を繰り返えした。 ７−〔２−（４−クロロフエニルジチオ）エチル
アミノ〕−9a−メトキシミトサン（39）．−４−
クロロチオフエノールを用い、方法Ａにより製
造¹ H NMR データ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（４−ブロモフエニルジチオ）エチル
アミノ〕−9a−メトキシミトサン（47）．−４−
ブロモチオフエノールを用い、方法Ａで製造¹ H NMR データ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（４−フルオロフエニルジチオ）エチ
ルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（46）．−４
−フルオロチオフエノールを用いて方法Ａで製
造¹ H NMR データ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（２−クロロフエニルジチオ）エチル
アミノ〕−9a−メトキシミトサン（55）．−２−
クロロチオフエノールを用い、方法Ａで製造¹ H NMR データ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（２−ブロモフエニルジチオ）エチル
アミノ〕−9a−メトキシミトサン（65）．−２−
ブロモチオフエニルを用い方法Ａで製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（２，６−ジクロロフエニルジチオ）
エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（52）．
−２，６−ジクロロチオフエノールを用い方法
Ａで製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（２，４−ジクロロフエニルジチオ）
エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（50）．
−２，４−ジクロロチオフエノールを用い方法
Ａで製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】

【表】 ７−〔２−（３−クロロフエニルジチオ）エチル
アミノ〕−9a−メトキシミトサン（58）．−３−
クロロチオフエノールを用い方法Ａで製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（２，５−ジクロロフエニルジチオ）
エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（57）．
−２，５−ジクロロチオフエノールを用いる方
法Ａで製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（３，４−ジクロロフエニルジチオ）
エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（61）．
−３，４−ジクロロチオフエノールを用い方法
Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（３−トリフルオロメチルフエニルジ
チオ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサン
（51）．−３−トリフルオロメチルチオフエノー
ルを用い方法Ａで製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（３−メトキシフエニルジチオ）エチ
ルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（54）．−３
−メトキシチオフエノールを用い方法Ａで製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（２−メトキシフエニルジチオ）エチ
ルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（56）．−３
−メトキシチオフエノールを用い方法Ａにより
製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（２−アミノフエニルジチオ）エチル
アミノ〕−9a−メトキシミトサン（62）．−２−
アミノチオフエノールを用い方法Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（４−アミノフエニルジチオ）エチル
アミノ〕−9a−メトキシミトサン（43）．−４−
アミノチオフエノールを用い方法Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（３−アミノフエニルジチオ）エチル
アミノ〕−9a−メトキシミトサン（53）．−３−
アミノチオフエノールを用い方法Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（４−ヒドロキシフエニルジチオ）エ
チルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（42）．−
４−ヒドロキシチオフエノールを用い方法Ａに
より製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（１−フエニルエチルジチオ）エチル
アミノ〕−9a−メトキシミトサン（48）．−１−
フエニルエタンチオールを用い方法Ａにより製
造¹ H NMRデータ（部分、ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（４−ピリジルメチルチオ）エチルア
ミノ〕−9a−メトキシミトサン（64）．−４−ピ
リジルメタンチオールを用い方法Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（４−メトキシ−２−ピリジルメチル
ジチオ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサ
ン（63）．−４−メチル−２−ピリジルメタンチ
オールを用い方法Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（４−ピリジルジチオ）エチルアミ
ノ〕−9a−メトキシミトサン（60）．−４−ピリ
ジンチオールを用い方法Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（３−メチル−２−イミダゾリルメチ
ルジチオ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミト
サン（59）．−３−メチル−２−イミダゾリルメ
タンチオールを用い方法Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（２−アミノ−２−（エトキシカルボ
ニル）エチルジチオ）エチルアミノ〕−9a−メ
トキシミトサン（40）．−エチルシステネートを
用い方法Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅，δ）：1.16（ｔ，
3H，Ｊ＝８Hz）、2.00（ｍ，1H）、2.08（ｓ，
3H）、2.72（ｍ，1H）、3.00（ｍ，4H）、3.20（ｓ，
3H）、3.56（bd，1H，Ｊ＝16Hz）、3.72−4.12
（ｍ，3H）、4.20（ｑ，2H，Ｊ＝８Hz）、4.52
（ｄ，1H，Ｊ＝16Hz）、5.04（ｔ，1H，Ｊ＝12
Hz）、5.36（dd，1H，Ｊ＝４，12Hz）． IR（KBr，ν_nax，cm^-1）：3420，3290，2920，
1720，1630，1555，1510，1445，1320，1210，
1055. UV（MeOH，λ_nax，nm）：220，368. ７−〔２−（２−（メトキシカルボニル）エチル
ジチオ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサ
ン（32）．−メチル２−メルカプトプロピオネー
トを用い方法Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルジチオ）
エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（33）．
−２−ジメチルアミノエタンチオールを用い方
法Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンd₅，δ）：1.98（ｓ，
9H）、2.00（bs，1H）、2.42（ｍ，2H）、2.58（bs，
1H）、2.75（ｍ，4H）、2.99（bs，1H）、3.06（ｓ，
3H）、3.45（bs，1H）、3.85（ｍ，3H）、4.39
（dd，1H，Ｊ＝４，10Hz）、4.70（ｍ，1H）、
5.23（dd，1H，Ｊ＝４，10Hz）、7.16（ｔ，1H）． ７−〔２−（２−カルボキシフエニルジチオ）エ
チルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（34）．−
２−メルカプト安息香酸を用い方法Ｂにより製
造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（４−ニトロ−３−カルボキシフエニ
ルジチオ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミト
サン（35）．−５−メルカプト−２−ニトロ安息
香酸を用い方法Ｂにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】 ７−〔２−（２−アミノ−２−カルボキシエチル
ジチオ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサ
ン（36）．−システインを用い方法Ｂにより製造¹ H NMRデータ（D₂O）：

【表】 ７−〔（２−（γ−グルタミルアミノ）−２−（カ
ルボキシメチルアミノカルボニル）エチルジチ
オ）エチルアミノ9a−メトキシミトサン
（37）．−グルタチオンを用い方法Ｂにより製造¹ H NMRデータ（D₂O）：

【表】 ７−〔２−（２−アミノ−２−（（１−カルボキシ
−３−メチル−１−ブチル）アミノカルボニ
ル）エチルジチオ）エチルアミノ〕−9a−メト
キシミトサン（38）．−Ｌ−システイニル−(L)−
ロイシンを用い方法Ｂにより製造¹ H NMRデータ（D₂O）：

【表】

【表】 ７−〔２−（２−カルボキシエチルジチオ）エチ
ルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（49）．−２
−メルカプトプロピオン酸を用い方法Ｂにより
製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】 ７−〔２−（４−ニトロフエニルジチオ）エチル
アミノ〕−9a−メトキシ−1a−メチルミトサン
（41） 1a−メチルマイトマイシンＡ（98mg，0.28mM）
（L.Cheng等、J.Med.Chem.20，767（1977）の脱
酸素処理したメタノール（５ml）溶液に０℃でア
ルゴン雰囲気下、ｐ−ニトロフエニルジチオエチ
ルアミン塩酸塩（81mg）を加え、次にトリエチル
アミン（70μ）を加えた。反応混合物を室温に
まで加温し、3.5時間して薄層クロマトグラフイ
ー（シリカゲル，CH₂Cl₂中５％ｖ／ｖメタノー
ル）により反応はほぼ完結していることを認め
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留
物を２回シリカゲルのクロマトグラフイーにかけ
CH₂Cl₂中の５％ｖ／vMeOHで溶出し、青色無
定形固体（68mg，43％）の目的物を純粋に得た。¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】

【表】 ７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルジチオ）
プロピルアミノ〕−9a−メトキシミトサン
（44） ７−ジメチルアミノメチレンアミノ−9a−メ
トキシミトサン（744mg，1.91mM）の脱炭素処
理したメタノール（12ml）液に約０℃で撹拌下３
−（４−ニトロフエニルジチオ）プロピルアミン
塩酸塩（1.55ｇ）（３−メルカプトプロピルアミ
ンからde Brois法を用いさらにメトキシカルボ
ニルフエニルクロライドを使用して製造）及びト
リエチルアミン（774μ）を加えた。反応混合
物を超音波処理し、室温にし16時間反応した。薄
層クロマトグラフイー（シリカゲル、CH₂Cl₂中
の10％MeOH）にかけると、痕跡の出発化合物
（緑色）とマイトマイシンＣと共に主成分として
青色の速い移動の成分を得た。反応混合物を濃縮
し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフイーに
２回かけ、CH₂Cl₂中の５−10％ｖ／vMeOHで
溶出した。青色の目的化合物が無定形固体として
得られた。¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）

【表】

【表】

【表】 ７−〔２−（４−ニトロフエニルジチオ）プロピ
ルアミノ〕−9a−メトキシミトサン（45）．− 化合物番号33と４−ニトロチオフエノールを用い
方法Ａにより製造¹ H NMRデータ（ピリジンｄ ₅）：

【表】

【表】

【表】 前記したのと同様の薬効試験を行ない次なる結
果を得た。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中Alk₂は炭素原子２乃至６をもつ直鎖又
   は分岐鎖アルキレン基を表し； R⁹は−Alk₁−R⁷，R⁸又はアミノ酸あるいはペ
   プチドの残基で、Alk₁は炭素数１乃至６をもつ
   直鎖又は分岐鎖アルキレン基を表し、Ｒは水素又
   は低級アルキルを表し； R⁷は炭素原子２乃至12をもつジアルキルアミ
   ノ、フエニル又はＡ−置換フエニル、及び５乃至
   ７員環の単環でかつ窒素のヘテロ原子１乃至４を
   もつヘテロ芳香族基又はヘテロ脂環状基より成る
   群から選ばれた複素環状基からなる基から選ば
   れ、R⁸は、フエニル、Ａ−置換フエニル及びニ
   トロ置換ピリジルからなる基から選ばれ、置換基
   Ａは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
   NH₂、ヒドロキシ又はニトロ基のうちの１個か
   ら３個からなるものから選ばれたものである）で
   示されることを特徴とする化合物。 ２ 式： 又は式： （上式中Alk₁は炭素原子１乃至６をもつ直鎖
   又は分岐鎖アルキレンを表しかつその場合R⁷と
   SSは異なる炭素原子に連結し；Alk₂は任意にR⁷
   置換基をもつ炭素原子２乃至６をもつ直鎖又は分
   岐鎖アルキレン基を表し、それに結合しているい
   おうと窒素原子および任意のR⁷置換基はAlk₂の
   異なる炭素原子に結合しており； Alk₁とAlk₂は２重結合をもつてもよく； Ｒは水素又は低級アルキルを表し； R⁷は炭素原子２乃至12をもつジアルキルアミ
   ノ、フエニル又はＡ−置換フエニル、ナフチル又
   はＡ−置換ナフチル、５乃至７員環の単環でかつ
   窒素のヘテロ原子１乃至４をもつヘテロ芳香族基
   又はヘテロ脂環状基より成る群から選ばれた複素
   環状基からなる群から選ばれた基を表す、但し上
   記Ａ置換基は１又は３の低級アルキル、低級アル
   コキシ、ハロ、NH₂、ヒドロキシ又はニトロ基
   より成る群から選ばれたものとする；かつ R⁸は、フエニル、Ａ−置換フエニル、及びニ
   トロ置換ピリジルよりなる群から選ばれた基を表
   す、但し上記Ａ置換基は１又は３の低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロ、NH₂、ヒドロキシ
   又はニトロ基より成る群から選ばれたものとし、
   またR⁸と隣るいおう原子は共にエステル化、塩
   形成又はペプチド結合内で結合できるＳ−システ
   イニル基を構成する。）で示されることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式におけるAlk₂がエチレンでありかつＲ
   が水素である様な式をもつ特許請求の範囲第２
   項に記載の化合物。 ４ Alk₁がエチレンである特許請求の範囲第３
   項に記載の化合物。 ５ 式においてAlk₂がエチレンでありかつＲ
   が水素である様な式をもつ特許請求の範囲第２
   項に記載の化合物。 ６ 化学名７−〔２−（ベンジルジチオ）エチルア
   ミノ〕−9a−メトキシミトサンをもつ特許請求の
   範囲第２項に記載の化合物。 ７ 化学名７−〔２−（フエニルジチオ）エチルア
   ミノ〕−9a−メトキシミトサンをもつ特許請求の
   範囲第２項に記載の化合物。 ８ 化学名７−〔２−（４−メトキシフエニルジチ
   オ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサンをも
   つ特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ９ 化学名７−〔２−（４−ニトロフエニルジチ
   オ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサンをも
   つ特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １０ 化学名７−〔２−（２−ニトロフエニルジチ
   オ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサンをも
   つ特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １１ 化学名７−〔２−（２，４−ジニトロフエニ
   ルジチオ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサ
   ンをもつ特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １２ 化学名７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジ
   ルジチオ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサ
   ンをもつ特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １３ 化学名７−〔２−（５−ニトロ−２−ピリジ
   ルジチオ）エチルアミノ〕−9a−メトキシミトサ
   ンをもつ特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １４ 式： R⁷−Alk₁−SS−Alk₁NH₁ 又は式： R⁸−SS−Alk₁NH₂ で示されるアミン１乃至４モル部を式： 〔式，および中 Alk₁は炭素原子１乃至６をもち、フエニル又
   はＡ−置換フエニル１乃至２環をもち各環中に３
   乃至８員環をもちかつ窒素のヘテロ原子１乃至４
   をもつヘテロ芳香族基又はヘテロ脂環基より成る
   群から選ばれた複素環状基をもつ直鎖又は分岐鎖
   アルキレンを表し； Alk₂は炭素原子２乃至６をもつ直鎖又は分岐
   鎖アルキレン基を表し； Alk₁とAlk₂は２重結合をもつていてもよく； Ｒは水素又は低級アルキルを表し； R⁷は炭素原子２乃至12をもつジアルキルアミ
   ノより成る群から選ばれた基を表す、但し上記Ａ
   置換基は１又は３の低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロ、NH₂、ヒドロキシ又はニトロ基より
   成る群から選ばれたものとする；かつ R⁸は、フエニル、Ａ−置換フエニル、及びニ
   トロ置換ピリジルより成る群から選ばれた基を表
   す、但し上記Ａ置換基は１又は３の低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロ、NH₂、ヒドロキシ
   又はニトロ基より成る群から選ばれたものとし、
   またR⁸と隣るいおう原子は共にエステル化、塩
   形成又はペプチド結合内で結合できるＳ−システ
   イニル基を構成し、かつ Ｙは炭素原子１乃至６をもつ低級アルコキシ又
   は式： （上式中R⁵は水素、低級アルキル、フエニル、
   低級アルキルフエニル、低級アルコキシフエニ
   ル、ハロフエニル、アミノフエニル、又はニトロ
   フエニルを表し； R³とR⁴は各無関係に低級アルキルを表し又は
   それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
   ン、２−又は３−低級アルキル−ピロリジン、ピ
   ペリジン、２−，３−又は４−低級アルキル−ピ
   ペリジン、２，６−ジ低級アルキルピペリジン、
   ピペラジン；炭素原子１乃至８をもつアルキル又
   はカルバルコキシ、フエニル、メチルフエニル、
   メトキシフエニル、ハロフエニル、ニトロフエニ
   ル又はベンジルで４−置換されたピペラジン；ア
   ゼピン、２−，３−，４−又は５−低級アルキル
   アゼピン、モルフオリン、チオモルフオリン、チ
   オモルフオリン−１−オキサイド、又はチオモル
   フオリン−１，１−ジオキサイドを表し；かつ上
   記各低級アルキル、低級アルカノイルおよび低級
   アルコキシは炭素原子１乃至６をもつものとす
   る。）で示される基を表す。〕で示されるミトサン
   １モル部と反応に不活性な有機溶体中、 式： 又は式： （但し式中Alk₁、Alk₂、Ｒ、R⁷およびR⁸は上
   に定義したとおり）をもつ生成物の適当量を生成
   するに十分な時間約−15乃至＋50℃の温度の反応
   条件のもとで接触させることを特徴とする上記式
   又は式で示される化合物の製法。