JPH0557014A - 人工塞栓形成用高分子溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 血管内注入に適した低い粘度を有し、Ｘ線造
影能を付与することができて容易に血管の所望の部位に
注入することができ、血管内へ注入後は速やかに固化し
て確実に血管を閉塞する塞栓が形成され、生体に有害な
影響を及ぼすことのない、人工塞栓形成用高分子溶液を
提供することを目的とする。 【構成】 メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチ
ル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体より
なる溶質がｐＨが３．０〜５．０に調整された水若しく
は５０〜７０重量％のエタノール水溶液よりなる溶媒に
溶解されてなること、またはメタアクリル酸−メタアク
リル酸メチル共重合体よりなる溶質がｐＨが８．０〜１
０．０に調整された水若しくは５０〜７０重量％のエタ
ノール水溶液よりなる溶媒に溶解されてなることを特徴
とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、治療の目的で血管障害
部位へ注入されて人工塞栓を形成するための高分子溶液
に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、人体の血管障害の治療法として、
血管障害部位へカテーテルを導き、この部分へ樹脂片な
どを注入し、血管障害部位への血液の流入を阻害して治
療を行う試みがある。この方法においては、比較的口径
の大きなカテーテルを用いて樹脂片の注入が行われる。
しかしながら、この方法においては、樹脂片の血管内移
行性について十分な選択性が得られないため所望の部位
に確実に注入を行うことができず、また血管内注入部位
において十分な血流阻止効果を有する塞栓を形成させる
ことができず、あるいは塞栓形成処置後にいわゆる術後
障害が生じ、また早期に側副血行路が形成されるなど、
種々の欠点がある。

【０００３】以上のような事情から、最近、微小なバル
ーンカテーテル用いて血管障害部位に樹脂形成剤よりな
る注入液を注入して固化させて塞栓を形成させる試みが
なされている。ここに樹脂形成剤としては、血管内へ注
入されたときに重合して高分子量樹脂よりなる塞栓を形
成するシアノアクリレート系モノマーが用いられてい
る。そして、このような用途のために、種々のシアノア
クリレート系モノマーが試作されているが、現在におい
ては、なお以下のような問題がある。

【０００４】（１）シアノアクリレート系モノマーは、
水やアミン類と接触すると急激に重合して硬化するた
め、血管内の目的とする部位への注入を十分に達成する
ことができない場合がある。 （２）シアノアクリレート系モノマーは強力な接着性を
有するものであるため、血管内へ注入されたときに、バ
ルーンまたはカテーテルと血管壁とが強固に接着してし
まい、その結果、カテーテルを除去することができない
という重大な事態を招くおそれがある。 （３）血管内へ注入されたシアノアクリレート系モノマ
ーによって形成される樹脂は、きわめて高い硬度を有す
るものであるため、後に血管障害部位の除去手術を行う
場合に不都合である。 （４）シアノアクリレート重合体は、生体内で分解して
生体に対して悪影響を及ぼすホルムアルデヒドを生成す
る。 （５）所期の注入を行うためには、注入液はＸ線透視可
能であることが実際上必要であるが、シアノアクリレー
ト系モノマーに混合することのできる適当な造影剤は知
られておらず、実際上、Ｘ線透視は不可能である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、以上のよう
な事情に基づいてなされたものであって、血管内への注
入に適した比較的低い粘度を有すると共にＸ線造影能を
容易に付与することができ、従ってカテーテルにより容
易に血管の所望の部位に注入することができ、しかも血
管内へ注入された後は速やかに固化して確実に血管を閉
塞する塞栓が形成され、また適用される生体に有害な影
響を及ぼすことのない、人工塞栓形成用高分子溶液を提
供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明に係る人工塞栓形
成用高分子溶液は、メタアクリル酸メチル−メタアクリ
ル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重
合体よりなる溶質が、ｐＨが３．０〜５．０に調整され
た水、または５０〜７０重量％のエタノールを含有する
エタノール水溶液よりなる溶媒に溶解されてなること、
またはメタアクリル酸−メタアクリル酸メチル共重合体
よりなる溶質が、ｐＨが８．０〜１０．０に調整された
水、または５０〜７０重量％のエタノールを含有するエ
タノール水溶液よりなる溶媒に溶解されてなることを特
徴とする。

【０００７】本発明においては、メタアクリル酸メチ
ル、メタアクリル酸ブチルおよびメタアクリル酸ジメチ
ルアミノエチルの３種のモノマーを重合させて得られる
三元共重合体（以下「第１の特定共重合体」という）、
またはメタアクリル酸およびメタアクリル酸メチルの２
種のモノマーを重合させて得られる二元共重合体（以下
「第２の特定共重合体」という）を溶質とし、溶質の種
類に応じた特定の範囲のｐＨに調整された水、または特
定の濃度のエタノールを含有するエタノール水溶液を溶
媒として、この溶媒に前記溶質を溶解させてなる高分子
溶液を人工塞栓形成用に用いる。

【０００８】本発明において溶質とされる第１の特定共
重合体は、メタアクリル酸メチル成分の含有割合が４０
〜６０重量％、メタアクリル酸ブチル成分の含有割合が
２０〜３０重量％であって、残部がメタアクリル酸ジメ
チルアミノエチル成分であるものが好ましく、また平均
分子量が５０，０００〜５００，０００の範囲のものが
好ましい。

【０００９】この第１の特定共重合体は、ｐＨが３．０
〜５．０に調整された水、好適にはｐＨが４．０〜５．
０に調整された水よりなる溶媒に溶解される。またはエ
タノールの含有割合が５０〜７０重量％のエタノール水
溶液、好適にはエタノール含有割合が５０〜６０重量％
のエタノール水溶液よりなる溶媒に溶解される。

【００１０】第１の特定共重合体は、溶媒として水を用
いる場合には、水のｐＨが５．０以下でなければ溶解さ
せることができず、またｐＨが３．０より低い水を用い
たときには、血液のｐＨが７．２〜７．３であるため、
生理的障害が生ずるおそれがある。

【００１１】第１の特定共重合体は、溶媒としてエタノ
ール水溶液を用いる場合には、当該エタノール水溶液に
おけるエタノールの含有割合が５０重量％以上でなけれ
ば溶解させることができず、また当該エタノール水溶液
におけるエタノールの含有割合が７０重量％を超える場
合には、血液中に放出されたときに生理的障害が生ずる
おそれがある。

【００１２】本発明において溶質とされる第２の特定共
重合体は、メタアクリル酸成分の含有割合が３８．０〜
５２．０重量％であって、残部がメタアクリル酸メチル
成分であるものが好ましく、また平均分子量が５０，０
００〜５００，０００の範囲のものが好ましい。

【００１３】この第２の特定共重合体は、ｐＨが８．０
〜１０．０に調整された水、好適にはｐＨが８．０〜
９．０に調整された水よりなる溶媒に溶解される。また
はエタノールの含有割合が５０〜７０重量％のエタノー
ル水溶液、好適にはエタノール含有割合が５０〜６０重
量％のエタノール水溶液よりなる溶媒に溶解される。

【００１４】第２の特定共重合体は、溶媒として水を用
いる場合には、ｐＨが８．０以上の水に溶解させる。当
該第２の特定共重合体は、ｐＨが８．０未満であっても
６以上であれば水に溶解させることは可能ではあるが、
この場合に得られる溶液は、血液のｐＨが７．２〜７．
３であることから、血液中に放出されたときにも十分に
析出せず、従って人工塞栓形成用高分子溶液として良好
な作用を得ることができない。また、当該水のｐＨが１
０．０を超える場合には、生理的障害が生ずるおそれが
ある。

【００１５】第２の特定共重合体は、溶媒としてエタノ
ール水溶液を用いる場合には、当該エタノール水溶液に
おけるエタノールの含有割合が５０重量％以上でなけれ
ば溶解させることができない。また当該エタノール水溶
液におけるエタノールの含有割合が７０重量％を超える
場合には、血液中に放出されたときに生理的障害が生ず
るおそれがある。

【００１６】本発明の人工塞栓形成用高分子溶液におい
て、第１の特定共重合体または第２の特定共重合体より
なる溶質の溶媒に対する濃度は、いずれの場合にも、
０．５〜３０重量％とされ、特に好適には１．０〜１０
重量％とされる。

【００１７】以上において、「ｐＨが調整された水」と
は、例えば酸、アルカリまたは緩衝溶液などによりｐＨ
が調整された状態にある水を意味し、ｐＨ調整剤として
は、具体的には酢酸、水酸化ナトリウム、酢酸−酢酸ナ
トリウム水溶液などを挙げることができる。

【００１８】本発明において溶質として用いられる第１
の特定共重合体または第２の特定共重合体は、一般に薬
剤として供される錠剤や顆粒のためのコーティング剤ま
たはマトリックス剤として使用されており、生体に対し
て十分な安全性および無毒性を有するものであることが
周知の事実となっている。また、本発明における溶媒
も、特定のｐＨに調整された水または比較的低濃度のエ
タノール水溶液であるから、本発明の人工塞栓形成用高
分子溶液は、生体に対する毒作用または有害性のおそれ
の全くないものである。

【００１９】本発明の人工塞栓形成用高分子溶液には、
所望により、または必要に応じて、目的が阻害されない
限りにおいて適宜の添加剤を配合することができる。こ
の添加剤の具体例としては、例えばＸ線造影剤などの造
影剤を挙げることができる。そして、Ｘ線造影剤は実際
上、殆どの場合に有用である。

【００２０】本発明の人工塞栓形成用高分子溶液をＸ線
透視可能にするためのＸ線造影剤としては、当該高分子
溶液の溶媒に均一に溶解または分散するものが好適に用
いられる。このようなＸ線造影剤としては、現在、その
ような目的で血管造影剤あるいは脊髄造影剤として臨床
的に用いられているもの、例えばイオタラム酸ナトリウ
ム、イオパミドール、メトリザミド、ヨーダミドナトリ
ウムメグルミンまたはタンタル粉などを好適なものとし
て挙げることができる。このＸ線造影剤の添加割合は、
人工塞栓形成用高分子溶液の１ミリリットル当たり５０
〜４００ｍｇ、好ましくは１００〜２５０ｍｇである。

【００２１】

【作用】本発明において、溶媒として水を用いる場合に
おいては、溶質が第１の特定共重合体であるときにはｐ
Ｈが５．０以下の水に溶解させ、また溶質が第２の特定
共重合体であるときにはｐＨが８．０以上の水に溶解さ
せる。然るに血液のｐＨは７．２〜７．３であるため、
この人工塞栓形成用高分子溶液が血液中に放出される
と、当該高分子溶液における溶質が固体として析出し、
その結果、直ちに人工塞栓物質が形成される。

【００２２】また、溶媒としてエタノール水溶液を用い
た場合における本発明の人工塞栓形成用高分子溶液は、
溶質が第１の特定共重合体および第２の特定共重合体の
いずれであるときにも、血液中に放出されると、当該溶
液におけるエタノール濃度が低下するため、当該高分子
溶液における溶質が固体として析出し、その結果、直ち
に人工塞栓物質が形成される。

【００２３】本発明の人工塞栓形成用高分子溶液におい
ては、溶質が第１の特定共重合体である場合にもまた第
２の特定共重合体である場合にも、溶媒として用いられ
る水はｐＨが３．０以上、１０．０以下であって強度の
酸性または強度のアルカリ性ではないため、あるいは溶
媒として用いられるエタノール水溶液におけるエタノー
ルの含有割合が低いため、生体に対して生理的障害が生
ずるおそれがない。

【００２４】

【発明の効果】本発明による人工塞栓形成用高分子溶液
は、これが血液中に注入されたときに速やかに固化して
確実に好適な人工塞栓を形成することができ、注入に適
した比較的低い粘度を有していてカテーテルによる注入
が容易であり、高い安全性を有していて生体に有害な影
響を及ぼすことがなく、また良好なＸ線造影能を容易に
付与することができる。しかも、形成される人工塞栓は
スポンジ状の固形物であって塞栓形成処置後においても
不都合のないものである。

【００２５】

【実施例】

実施例１ 〔調製例〕下記の溶媒５５ｇ中に、下記の溶質１０ｇ
を、Ｘ線造影剤イオパミドール３５ｇと共に分散混合す
ることにより、本発明の人工塞栓形成用高分子溶液１を
調製した。 溶媒：エタノール６０重量部およびイオン交換水４０重
量部によるエタノール水溶液 溶質：メタアクリル酸メチル５０重量部、メタアクリル
酸ブチル２５重量部およびメタアクリル酸ジメチルアミ
ノエチル２５重量部を重合させて得られる、平均分子量
が約１５０，０００である第１の特定共重合体この高分
子溶液１の２５℃における粘度は２１センチポイズであ
った。 〔実験例〕雑種成犬より採取した１００ミリリットルの
血液にヘパリンを加えた後、上記高分子溶液１の０．３
ミリリットルを注射器により注入したところ、当該高分
子溶液１は、血液に接すると直ちにスポンジ状の沈澱物
を形成した。

【００２６】〔適用例〕雑種成犬を麻酔剤ネンブタール
で麻酔し、先端にピンホールを有するバルーンカテーテ
ルを大腿動脈から血管内に導き、Ｘ線透視下において人
工塞栓形成用高分子溶液１を０．３ミリリットル注入し
た。このとき、Ｘ線透視下においては注入部位および注
入量を十分に高い精度で監視し確認することができた。
高分子溶液１の注入完了後５分間が経過した時点でバル
ーンカテーテルを除去し、その後当該高分子溶液１の注
入部位の血管造影を行ったところ、当該注入部位には全
く血流が認められず、血管は完全に塞栓されていること
が確認された。このことから、本発明の人工塞栓形成用
高分子溶液は、十分に良好な塞栓効果を発揮する人工塞
栓を形成するものであることが明らかである。

【００２７】実施例２ 〔調製例〕下記の溶媒５５ｇ中に、下記の溶質１０ｇ
を、Ｘ線造影剤イオパミドール３５ｇと共に分散混合す
ることにより、本発明の人工塞栓形成用高分子溶液２を
調製した。 溶媒：エタノール６０重量部およびイオン交換水４０重
量部によるエタノール水溶液 溶質：メタアクリル酸４５重量部およびメタアクリル酸
メチル５５重量部を重合させて得られる、平均分子量が
約１５０，０００である第２の特定共重合体この高分子
溶液１の２５℃における粘度は７３センチポイズであっ
た。 〔実験例〕雑種成犬より採取した１００ミリリットルの
血液にヘパリンを加えた後、上記高分子溶液２の０．３
ミリリットルを注射器により注入したところ、当該高分
子溶液２は、血液に接すると直ちにスポンジ状の沈澱物
を形成した。

【００２８】実施例３ 〔調製例〕下記の溶媒５５ｇ中に、下記の溶質１０ｇ
を、Ｘ線造影剤イオパミドール３５ｇと共に分散混合す
ることにより、本発明の人工塞栓形成用高分子溶液３を
調製した。 溶媒： 酢酸−酢酸ナトリウム緩衝溶液によりｐＨを
３．６に調整した水溶質：実施例１におけると同様の第
１の特定共重合体 この高分子溶液１の２５℃における粘度は３８０センチ
ポイズであった。 〔実験例〕雑種成犬より採取した１００ミリリットルの
血液にヘパリンを加えた後、上記高分子溶液３の０．３
ミリリットルを注射器により注入したところ、当該高分
子溶液３は、血液に接すると直ちにスポンジ状の沈澱物
を形成した。

【００２９】実施例４ 〔調製例〕下記の溶媒５５ｇ中に、下記の溶質１０ｇ
を、Ｘ線造影剤イオパミドール３５ｇと共に分散混合す
ることにより、本発明の人工塞栓形成用高分子溶液４を
調製した。 溶媒： 濃度１規定の水酸化ナトリウム水溶液によりｐ
Ｈを９．９に調整した水 溶質： 実施例２におけると同様の第２の特定共重合体 この高分子溶液１の２５℃における粘度は１４００セン
チポイズであった。 〔実験例〕雑種成犬より採取した１００ミリリットルの
血液にヘパリンを加えた後、上記高分子溶液４の０．３
ミリリットルを注射器により注入したところ、当該高分
子溶液４は、血液に接すると直ちにスポンジ状の沈澱物
を形成した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸
   ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体
   よりなる溶質が、 ｐＨが３．０〜５．０に調整された水、または５０〜７
   ０重量％のエタノールを含有するエタノール水溶液より
   なる溶媒に溶解されてなることを特徴とする人工塞栓形
   成用高分子溶液。
2. 【請求項２】 メタアクリル酸−メタアクリル酸メチル
   共重合体よりなる溶質が、 ｐＨが８．０〜１０．０に調整された水、または５０〜
   ７０重量％のエタノールを含有するエタノール水溶液よ
   りなる溶媒に溶解されてなることを特徴とする人工塞栓
   形成用高分子溶液。