JPH0558892A

JPH0558892A - 発癌防止剤

Info

Publication number: JPH0558892A
Application number: JP25570691A
Authority: JP
Inventors: Jiro Fujimoto; 二郎藤本
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-09-06
Filing date: 1991-09-06
Publication date: 1993-03-09

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（ａ）で表わされる化合物、医薬
として許容されるその塩及び生体内において上記化合物
生成する薬物から選ばれる少なくとも１種、及び必要に
応じて発癌性を有する物質を含有する発癌防止剤。【化１】（但し、式中Ｒは高級アルキルオキシ基である）【効果】自然に発生する悪性腫瘍の防止及び抗癌剤等
の使用による発癌性の低減が可能な、低毒性・安定で使
い易い発癌防止剤を提供することができる様になった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はヒト及びその他の哺乳動
物に適用される新規な発癌防止剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】悪性腫瘍は現在最も死亡者数の多い病気
の一つであり、その治療薬及び治療方法が種々検討され
ているが、根本的な解決方法が見出されるには至ってい
ない。このような状況下ではいかにその発病を防止する
かが重要な課題となっている。ところで悪性腫瘍を初め
とする種々の病態の治療や各種の臓器移植においては、
抗腫瘍剤や免疫抑制剤など発癌性を有する薬剤が用いら
れることも少なくない。しかしながら、アルキル化剤、
代謝拮抗剤、抗生物質、ホルモン剤、アルカロイド、特
異抗体等の種々の薬物はこれらの治療において有効な効
果が認められているにもかかわらず、投薬開始後に急性
白血病や悪性リンパ腫等の二次発癌を生じるという問題
がある。特にアザチオプリン、サイクロスポリン、ＦＫ
−５０６、プレドニン、プレドニゾロン、メチルプレド
ニゾロン、ブレデニン、デオキシスパーガリン、ＯＫＴ
３等の免疫抑制剤やクロランブシル、サイクルフォスフ
ァミド、メルファラン、ブサルファン、ナイトロジエン
マスタード、プロカルバジン、アクチノマイシンＤ、ア
ドリアマイシン、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、シスプラチン、
ダカルバジン、サイオテーパ等の抗腫瘍剤等はヒトに対
する発癌性があると考えられている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記のような
事情に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は自然
に発生する悪性腫瘍を防止することができ、且つ低毒性
・安定で使い易い発癌防止剤を提供することにある。ま
た本発明の他の目的は発癌性のある薬物と併用して、そ
の発癌性を低減させ得る発癌防止剤を提供することにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決すること
のできた本発明の発癌防止剤は下記一般式(a) で表わさ
れる化合物、医薬として許容されるその塩及び生体内に
おいて上記化合物を生成する物質から選ばれる少なくと
も１種を含有することに要旨がある。また上記物質は発
癌性を有する薬物と併用することにより、その発癌性を
低減することができる。

【０００５】

【化２】（但し、式中Ｒは高級アルキルオキシ基である）

【０００６】

【作用】フリーラジカルは発癌の種々の段階に関与して
いるとされており、特にプロモーション（促進）の段階
で作用し、発癌を誘発するとされている。そのため、フ
リーラジカルの消去作用を有する低分子化合物として知
られているアスコルビン酸、レチノイド、システイン等
には、発癌防止作用が期待された。しかし現実には発癌
防止作用はないと考えるべきである。例えばアスコルビ
ン酸［Ｈ．Ｆ．スティッチ等、ネイチャー 260、p.722
(1976) ］、レチノイド［Ｅ．Ｗ．シュローダー等、Ｊ
ＮＣＩ、65、 p.671(1980) ］、システイン［Ａ．ワカタ
等、キャンサーリサーチ 45、 p.5867(1985) ］はむし
ろ発癌を促進する作用を兼ね備えている。２−Ｏ−オク
タデシルアスコルビン酸（以下ＯＯＡと略す）も活性酸
素種及び有機ラジカルの消去作用を有する化合物として
知られている［Ｋ．カトウ等、ジャーナルオブザ
メディカルケミストリー、 31、 p.793(1988) ］が、Ｏ
ＡＡが発癌防止作用を有するとの報告はなく、本発明者
等によって今回初めてＯＡＡが発癌防止作用を有するこ
とが見出されたものである。またＯＡＡを発癌性のある
薬物と併用投与すると、該物質の発癌性を低減させ得る
ことも初めて見出された。

【０００７】更に上記ＯＡＡは既知の化学療法剤に比較
して著しく低毒性であるという利点を有している。例え
ばＯＡＡをマウスに投与した場合のＬＤ₅₀は、経口で雄
4000mg/kg、雌3400mg/kg、皮下で雄雌4000mg/kg、腹腔内で
雄2000mg/kg、雌1700mg/kg である。従って重篤な副作用
を伴うことなく安全に使用できる。加えてＯＡＡは低分
子化合物であり、経口投与が可能で使用が容易である。

【０００８】以下更に詳しく説明する。本発明において
は、ＯＡＡを含む前記一般式(a) で表わされるアスコル
ビン酸誘導体（以下ＯＡＡで代表する）を使用すること
ができる。但し式中Ｒで表わされる基は好ましくは炭素
数９〜２１の高級アルキルオキシ基であり、特に好まし
くは炭素数１８のオクタデシルオキシ基である。ＯＡＡ
を薬剤として使用する場合は酸の形態、薬理的に許容さ
れる塩の形態、或いは生体内においてＯＡＡを生成する
ＯＡＡの誘導体の形態で使用することができる。上記３
形態のＯＡＡ化合物はいずれも単独で発癌防止作用を発
現する。従って本発明においては上記ＯＡＡ化合物の少
なくとも一つを含有していればよい。

【０００９】また本発明の特筆すべき効果として発癌性
を有する薬物の発癌性を低減させ得るという効果があ
り、上記ＯＡＡ化合物を発癌性を有する薬物と組み合わ
せて用いることもできる。その場合の発癌性薬物として
はクロランブシル、サイクロフォスファミド、メルファ
ラン、ブサルファン、ナイトロジェンマスタード、プロ
カルバジン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、
ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、シスプラチン、ダカルバジン、サ
イオテーパ等の各種抗腫瘍剤及びアザチオプリン、サイ
クロスポリン、ＦＫ−５０６、プレドニン、プレドニゾ
ロン、メチルプレドニゾロン、ブレデニン、デオキシス
パーガリン、ＯＫＴ３等の各種免疫抑制剤等が挙げられ
る。

【００１０】本発明の発癌防止剤は前記ＯＡＡ化合物を
必須成分として含有し、必要に応じて発癌性を有する薬
物を同時に含有するものである。ＯＡＡ化合物及び発癌
性薬物は水溶液であってもよいし、凍結乾燥等により固
形状としたものであってもよいし、またそれらを組み合
わせたものであってもよい。

【００１１】本発明の発癌防止剤は、これらの有効成分
化合物を公知の製剤学的製造法に準じ所望により製剤学
的に許容されうる希釈剤、賦形剤などを用いて種々の形
態に製剤化できる。この際ＯＡＡ化合物と発癌性薬物の
併用系では、両者を希釈剤や賦形剤を用いて混合して一
剤とすることができる。またそれぞれの有効成分を別
途、所望により製剤学的に許容されうる希釈剤、賦形剤
などを用い製剤化し、投与の際に用時希釈剤などを用い
て一剤として投与する剤型とすることもできるし、別途
製剤化したものを別個に、同時に、また時間差をおい
て、同一対象に対して同一経路又は異なった経路で投与
する剤型とすることもできる。

【００１２】具体的な剤型は特に限定されるものではな
く、経口投与される場合は錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、マイクロカプ
セル等が挙げられ、非経口投与される場合は静脈内注射
剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉内注射剤、点滴注射
剤等の注射剤や坐剤等が挙げられる。

【００１３】経口投与のための組成物は公知の方法によ
って製造され、担体もしくは賦形剤（例えば乳糖、でん
ぷん、蔗糖）、結合剤（例えばグルコース、アラビアゴ
ム、エチルセルロース）、崩壊剤（例えばでんぷん、メ
チルセルロース）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム、同カルシウム）、保湿剤（グリセリン、プロピ
レングリコール）等の添加剤が用いられる。

【００１４】非経口投与のための注射液は通常適当なア
ンプルに充填されて提供され、発癌防止剤が溶液である
場合は、水溶剤（例えば蒸留水）、水溶性溶剤（例えば
生理的食塩水、リンゲル液）、油性溶剤（例えばゴマ
油、オリーブ油）等の溶剤、または所望により溶解補助
剤（例えばサリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム）、
緩衝剤（例えばブドウ糖、転化糖）、安定剤（例えばヒ
ト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤
（例えばベンジルアルコール、フェノール）、無痛化剤
（例えば塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）等の
添加剤を用いて公知の方法により製造される。また凍結
乾燥等により固型状としたものである場合（用時溶解型
の注射液の場合）には、蒸留水、生理的食塩水或いは単
糖類、糖アルコール類、アミノ酸、界面活性剤などを含
有し、ｐＨ調整された溶解液などを用いて溶解し注射用
溶解液として用いられる。直腸内投与にも用いられる坐
剤はカカオ脂やグリセロゼラチン、ファーマゾールＢ−
１１２（（株）日本油脂製）等の基材を用いて公知の方
法で調製される。

【００１５】投与の際のＯＡＡ化合物の使用量は、その
使用方法、対象とする腫瘍などにより異なるが、0.01〜
100 mg/kg/１日程度で用いることが好ましく、より望ま
しくは 0.1〜50mg/kg/１日程度用いることが好ましい。
ＯＡＡ化合物と発癌性薬物との併用系では、前者は上記
範囲の使用量とし、後者はその種類によって異なるが、
通常の用量で用いればよい。例えば注射剤として投与す
る際には、マウスには１日約 0.1〜500mg/kgが好まし
く、マウス以外の哺乳動物には約0.01〜100mg/kgが好ま
しい。またドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）
に基づいて投与することも可能である。

【００１６】ＯＡＡ化合物と発癌性薬物との併用系で両
者を別途製剤化したものを時間差をおいて投与する場合
の時間差は特に制限されないが、例えば１時間〜７日間
の時間間隔であってもよく、好ましくは約６時間から72
時間間隔、より好ましくは約６時間から24時間以内がよ
い。

【００１７】本発明の発癌防止剤は哺乳動物（例えば、
マウス、ラット、ネコ、イヌ、牛、馬、羊、山羊、家
兎、ヒト）の悪性腫瘍を初めとする種々の病態の治療ま
たは予防に有用であり、例えば腫瘍を保持する哺乳動物
における抗腫瘍剤及び腎移植、肝移植、心移植、肺移
植、膵移植等の臓器移植後の哺乳動物における免疫抑制
剤の投薬開始後の二次発癌の予防に著効を奏する。かか
る腫瘍性疾患としては各種白血病、悪性リンパ腫、骨肉
腫、悪性黒色腫、悪性絨毛上皮腫、筋肉腫、卵巣癌、子
宮癌、前立腺癌、膵癌、胃並びに腸などの消化器癌、肝
癌、膀胱癌、睾丸腫瘍、セミノーム、皮膚癌、肺癌、食
道癌、頭頚部腫瘍、脳腫瘍などが挙げられる。この他、
本発明の発癌防止剤は、発癌性薬物等の投与とは関係な
く、ヒト、哺乳動物に自然に発生する悪性腫瘍の防止に
著効を奏する。

【００１８】以下実施例によって本発明を更に詳述する
が、下記実施例は本発明を制限するものではなく、前・
後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更実施することは全て
本発明の技術範囲に包含される。

【００１９】

【実施例】

実験例生後６週の雌Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウスを４つの実験群に分
け、夫々何も投与しないもの、ＯＡＡ（２−Ｏ−オクタ
デシルアスコルビン酸）のみを投与したもの、シスプラ
チン（ＣＤＤＰ）のみを投与したもの、ＯＡＡ及びＣＤ
ＤＰを投与したものとした。ＯＡＡは生後７週より隔週
10回皮下投与し、ＣＤＤＰは生後６週より隔週10回腹腔
内投与した。ＯＡＡとＣＤＤＰを併用投与した群では、
ＣＤＤＰとＯＡＡを２０週間にわたり、毎週交互に投与
した。ＯＡＡはアラビアゴムを用いて生理食塩水に懸濁
し、投与液量として0.1ml/20g マウス体重（溶液濃度と
して１mg/ml ）となるように調製し、ＣＤＤＰは生理食
塩水を用いて希釈し、投与液量として0.1ml/20g マウス
体重（溶液濃度として 0.4mg/ml ）となるように調製し
た。

【００２０】発癌防止効果の評価は２年間の観察により
マウス各実験群の発癌率と腫瘍死までの平均日数を求め
て行った。尚薬物の１回当りの投与量はマウス体重当り
の薬物重量（mg/kg ）で表わした。

【００２１】表１に実験成績を示す。

【００２２】

【表１】

【００２３】ＯＡＡを単独投与したマウス（２群）は何
も投与しなかったもの（１群）と比較して発癌率が低下
し、腫瘍死までの日数が延長した。またＯＡＡとＣＤＤ
Ｐを併用投与したマウス（４群）は、ＣＤＤＰを単独投
与したもの（３群）と比較して発癌率が低下し、腫瘍死
までの日数が明らかに延長した。

【００２４】実施例１（錠剤）２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸５０mg コーンスターチ９０mg ラクトース２５mg ヒドロキシプロピルセルロース２５mg ステアリン酸マグネシウム５mg （１錠あたり）２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸５０ｇにコーンス
ターチ９０ｇ、ラクトース２５ｇ及びヒドロキシプロピ
ルセルロース２５ｇを加えて顆粒化し、ステアリン酸マ
グネシウム５ｇを加えて打錠し、錠剤を作成した。

【００２５】実施例２（筋肉内注射剤）２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸５０mg ごま油２ml (１アンプルあたり）２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸２５ｇをごま油１
リットルに溶解し、細菌濾過後速やかにアンプルに充填、溶
封した。

【００２６】実施例３（坐剤）２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸５０mg ファーマゾールＢ−１１２（（株）日本油脂製）2.5 ｇ（１個あたり）２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸１０ｇを３４℃に
加温したファーマゾールＢ−１２２（ 500ｇ）に混和し
た後、速やかに坐剤型に注入し、冷却固化させた。

【００２７】

【発明の効果】本発明は以上のように構成されており、
自然に発生する悪性腫瘍の防止及び抗癌剤等の使用によ
る発癌性の低減が可能な、低毒性・安定で使い易い発癌
防止剤を提供することができる様になった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式(a) で表わされる化合物、医
薬として許容されるその塩及び生体内において上記化合
物を生成する物質から選ばれる少なくとも１種を含有す
ることを特徴とする発癌防止剤。【化１】（但し、式中Ｒは高級アルキルオキシ基である）
【請求項２】前記一般式(a) で表わされる化合物、医
薬として許容されるその塩及び生体内において上記化合
物を生成する物質から選ばれる少なくとも１種と発癌性
を有する薬物を含有することを特徴とする発癌防止剤。