JPH0559038A - チオウレア誘導体及びこれを含有する医薬製剤 - Google Patents

チオウレア誘導体及びこれを含有する医薬製剤

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JPH0559038A
JPH0559038A JP3227466A JP22746691A JPH0559038A JP H0559038 A JPH0559038 A JP H0559038A JP 3227466 A JP3227466 A JP 3227466A JP 22746691 A JP22746691 A JP 22746691A JP H0559038 A JPH0559038 A JP H0559038A
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Keiichi Nakazawa
圭一 中澤
Masashi Isozaki
正史 磯崎
Shingo Koyama
伸吾 小山
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記の一般式化１（式中Ｒ1およびＲ2は同一
または異なって、それぞれ低級アルキル基を示すか、ま
たはＲ1およびＲ2が一緒になって式−（ＣＨ2）x−ＣＨ
Ｒ3−（ＣＨ2）y− （式中Ｒ3は水素または低級アルキ
ル基を示しｘおよびｙは０乃至２の整数を示す）を有す
る基を示し、Ａは式−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−
を示し、ｌは１または２であり、ｍは０乃至２の整数を
示し、ｎは１乃至５の整数を示す。）で表される新規な
チオウレア誘導体。 【化１】 【効果】 本発明による新規なチオウレア誘導体は、抗
潰瘍作用及びヘリコバクターピロリに対する抗菌作用を
有し、抗潰瘍剤及びヘリコバクターピロリに対する抗菌
剤として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なチオウレア誘導
体、ならびに該チオウレア誘導体を含有するヘリコバク
ターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ）に対する抗菌剤および抗潰瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒスタミンＨ2拮抗剤の開発により潰瘍
の治療は容易になったが、現在、投与中止後の再発率が
高いことが大きな問題となっている。潰瘍の再発は胃酸
分泌を抑制している間の防御因子の低下によって引き起
こされると考えられることから、胃酸分泌抑制作用と防
御因子増強作用を併せ持つ薬剤が望まれている。
【０００３】また近年、再発患者にはヘリコバクターピ
ロリが高率に増殖していることが明らかになり、潰瘍再
発との関連が注目されている。このことから、ヘリコバ
クターピロリに対する抗菌作用を有する薬剤が再発を防
止できると考えられる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、ヘリコバクターピロリに対する抗菌剤及び抗潰瘍剤
を提供し、潰瘍の治療をすることを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
した結果、新規なチオウレア誘導体を種々合成し、それ
らの本発明に係わるチオウレア誘導体が強力な胃酸分泌
抑制作用と防御因子増強作用、さらにヘリコバクターピ
ロリに対する抗菌作用を有することを見いだし本発明を
完成させた。
【０００６】つまり、上記目的に沿う本発明は、下記の
一般式化２（式中Ｒ1およびＲ2は同一または異なってそ
れぞれ低級アルキル基を示すか、またはＲ1およびＲ2が
一緒になって式−（ＣＨ2）x−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）y−
（式中Ｒ3は水素または低級アルキル基を示しｘおよ
びｙは０乃至２の整数を示す）を有する基を示し、Ａは
式−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１ま
たは２であり、ｍは０乃至２の整数を示し、ｎは１乃至
５の整数を示す。）で表されるチオウレア誘導体であ
る。
【化２】 また本発明は、上記一般式化２で示されるチオウレア誘
導体を含有するヘリコバクターピロリに対する抗菌剤及
び抗潰瘍剤である。
【０００７】本発明の前記式化２で示されるチオウレア
誘導体は下記式化３で示されるアミン誘導体（式中Ｒ1
およびＲ2は同一または異なってそれぞれ低級アルキル
基を示すか、またはＲ1およびＲ2が一緒になって式−
（ＣＨ2）x−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）y− （式中Ｒ3は水素
または低級アルキル基を示し、ｘおよびｙは０乃至２の
整数を示す）を有する基を示し、Ａは式−ＣＨ＝ＣＨ−
または−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１または２であり、ｎ
は１乃至５の整数を示す。）と下記式化４で示されるイ
ソチオシアネート誘導体（式中、ｌは１または２であ
り、ｍは０乃至２の整数を示す。）を反応させることに
より得られる。
【化３】
【化４】 反応溶媒としてエタノール、メタノール、塩化メチレ
ン、クロロホルムなどを用いることができる。反応温度
は０℃から溶媒の還流温度の範囲で行うことが望まし
い。
【０００８】前記一般式化２において、低級アルキル基
とは炭素数１乃至４を有する直鎖状または分岐鎖状のア
ルキル基であり、その例として、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０００９】本発明の新規なチオウレア誘導体はヘリコ
バクターピロリに対する抗菌剤または抗潰瘍剤として使
用され、投与量は症状によって異なるが一般に成人一日
量１０〜２０００ｍｇ、好ましくは２０〜６００ｍｇで
あり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与す
るのがよい。
【００１０】投与方法は適した任意の形態をとることが
でき、特に経口投与が望ましいが静注も可能である。
【００１１】本発明の化合物は有効成分若しくは有効成
分の一つとして単独または通常の方法で製剤担体または
賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、
顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の
形態で適応できる。
【００１２】担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カル
シウム、りん酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳
糖、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステアリン酸
マグネシウム等が挙げられる。
【００１３】次に実施例及び試験例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。
【００１４】
【実施例】
（実施例１）Ｎ−［３−［３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシ］プロピル］−４−（フタロイルアミノ）ブチ
ルアミド（２．００ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶
解し、抱水ヒドラジン（８０％）（０．４０ｇ）を加
え、２時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホ
ルムを加えて暫く撹拌した後濾過し、濾液を減圧下濃縮
した。
【００１５】ついでその残渣をクロロホルム（３０ｍ
ｌ）に溶解し、イソチオシアン酸（３，４−メチレンジ
オキシ）フェニル（０．７８ｇ）を加えて室温で１６時
間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をクロロ
ホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
【００１６】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（２０：１）の溶
出画分より１−［３−［Ｎ−［３−［３−（ピペリジノ
メチル）フェノキシ］プロピル］カルバモイル］プロピ
ル］−３−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］
チオウレア１．８１ｇを得た。このものの分光学的デー
タは下記式化５の構造を支持する。
【化５】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９５（２Ｈ，ｓ）、６．５〜
７．５（８Ｈ，ｍ）。
【００１７】（実施例２）実施例１のイソチオシアン酸
（３，４−メチレンジオキシ）フェニルの代わりにイソ
チオシアン酸（３，４−エチレンジオキシ）フェニルを
用いて、実施例１と同様に操作して、１−［３−［Ｎ−
［３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロピ
ル］カルバモイル］プロピル］−３−［（３，４−エチ
レンジオキシ）フェニル］チオウレアを得た。このもの
の分光学的データは下記式化６の構造を支持する。
【化６】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２０（４Ｈ，ｂｓ）、６．５〜
７．５（８Ｈ，ｍ）。
【００１８】（実施例３）実施例１のＮ−［３−［３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロピル］−４−
（フタロイルアミノ）ブチルアミドの代わりにＮ−［３
−［３−（ピロリジノメチル）フェノキシ］プロピル］
−４−（フタロイルアミノ）ブチルアミドを用いて、実
施例１と同様に操作して、１−［３−［Ｎ−［３−［３
−（ピロリジノメチル）フェノキシ］プロピル］カルバ
モイル］プロピル］−３−［（３，４−メチレンジオキ
シ）フェニル］チオウレアを得た。このものの分光学的
データは下記式化７の構造を支持する。
【化７】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１．３〜２．７（１４Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９６（２Ｈ，ｓ）、６．５〜
７．５（８Ｈ，ｍ）。
【００１９】（実施例４）実施例１のＮ−［３−［３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロピル］−４−
（フタロイルアミノ）ブチルアミドの代わりにＮ−［３
−［３−（（３−メチルピペリジノ）メチル）フェノキ
シ］プロピル］−４−（フタロイルアミノ）ブチルアミ
ドを用いて、実施例１と同様に操作して、１−［３−
［Ｎ−［３−［３−（（３−メチルピペリジノ）メチ
ル）フェノキシ］プロピル］カルバモイル］プロピル］
−３−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオ
ウレアを得た。このものの分光学的データは下記式化８
の構造を支持する。
【化８】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：０．７〜２．７（１８Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９６（２Ｈ，ｓ）、６．５〜
７．５（８Ｈ，ｍ）。
【００２０】（実施例５）実施例１のＮ−［３−［３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロピル］−４−
（フタロイルアミノ）ブチルアミドの代わりにＮ−［３
−［３−（ジエチルアミノメチル）フェノキシ］プロピ
ル］−４−（フタロイルアミノ）ブチルアミドを用い
て、実施例１と同様に操作して、１−［３−［Ｎ−［３
−［３−（ジエチルアミノメチル）フェノキシ］プロピ
ル］カルバモイル］プロピル］−３−［（３，４−メチ
レンジオキシ）フェニル］チオウレアを得た。このもの
の分光学的データは下記式化９の構造を支持する。
【化９】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．６〜２．５（６Ｈ，ｍ）、２．５４（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、
３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９６（２Ｈ，
ｓ）、６．５〜７．５（８Ｈ，ｍ）。
【００２１】（実施例６）実施例１のＮ−［３−［３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロピル］−４−
（フタロイルアミノ）ブチルアミドの代わりにＮ−［３
−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロピル］
−６−（フタロイルアミノ）ヘキシルアミドを用いて、
実施例１と同様に操作して、１−［５−［Ｎ−［３−
［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロピル］カ
ルバモイル］ヘキシル］−３−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フェニル］チオウレアを得た。このものの分光
学的データは下記式化１０の構造を支持する。
【化１０】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１．３〜２．７（２２Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９６（２Ｈ，ｓ）、６．５〜
７．５（８Ｈ，ｍ）。
【００２２】（実施例７）実施例１のＮ−［３−［３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロピル］−４−
（フタロイルアミノ）ブチルアミドの代わりにＮ−［３
−［４−（ピペリジノメチル）ピリジン−２−オキシ］
プロピル］−４−（フタロイルアミノ）ブチルアミドを
用いて、実施例１と同様に操作して、１−［３−［Ｎ−
［３−［４−（ピペリジノメチル）ピリジン−２−オキ
シ］プロピル］カルバモイル］プロピル］−３−
［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオウレア
を得た。このものの分光学的データは下記式化１１の構
造を支持する。
【化１１】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１．３〜２．７（１４Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９６（２Ｈ，ｓ）、６．５〜
７．０（８Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、８．３７（１Ｈ，ｂｓ）。
【００２３】（実施例８）実施例１のイソチオシアン酸
（３，４−メチレンジオキシ）フェニルの代わりにイソ
チオシアン酸（３，４−エチレンジオキシ）ベンジルを
用いて、実施例１と同様に操作して、１−［３−［Ｎ−
［３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ］プロピ
ル］カルバモイル］プロピル］−３−［（３，４−エチ
レンジオキシ）ベンジル］チオウレアを得た。このもの
の分光学的データは下記式化１２の構造を支持する。
【化１２】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４，８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、６．００（２Ｈ，ｓ）、６．５〜７．５（８Ｈ，
ｍ）。
【００２４】（試験例１）水浸拘束ストレス潰瘍に対 する抑制作用 ＳＤ系雄性ラット（体重２００〜３００ｇ）を２４時間
絶食させた後、本発明に係るチオウレア誘導体を３２ｍ
ｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与し、１時間後ストレスゲ
ージに入れて２３℃の水浴中で水浸拘束ストレスを負荷
した。
【００２５】ストレス負荷後７時間目にラットをエーテ
ル致死させ、胃を摘出しホルマリン処理した後、腺胃部
に発生した損傷の面積（ｍｍ2）を測定して、１匹あた
りの損傷の総和を潰瘍係数（Ｕｌｃｅｒ Ｉｎｄｅｘ）
とした。その結果を下記表１に示す。
【００２６】表１を見てわかるように、本発明の化合物
が顕著な抗潰瘍作用を有することを見い出した。また、
表に示されない本発明に係るチオウレア誘導体について
も同様な抗潰瘍作用を有することが確認された。
【００２７】なお、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、
本発明に係るチオウレア誘導体を経口投与したラットの
潰瘍係数を経口投与しないラットの潰瘍係数で除した値
を１から引いて１００倍したものである。
【００２８】（試験例２）エタノール潰瘍に対する抑 制作用 ＳＤ系雄性ラット（体重２００〜３００ｇ）を２４時間
絶食させた後、本発明に係るチオウレア誘導体を３２ｍ
ｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与し、１時間後エタノール
を０．５ｍｌ／１００ｇ体重の用量で経口投与した。
【００２９】エタノール投与後１時間目にラットをエー
テル致死させ、胃を摘出しホルマリン処理した後、腺胃
部に発生した損傷の面積（ｍｍ2）を測定して１匹あた
りの損傷の総和を潰瘍係数（Ｕｌｃｅｒ Ｉｎｄｅｘ）
とした。その結果を下記表１に示す。
【００３０】表１を見てわかるように、本発明の化合物
が顕著な抗潰瘍作用を有することを見い出した。また、
表に示されない本発明に係るチオウレア誘導体について
も同様な抗潰瘍作用を有することが確認された。
【００３１】なお、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、
本発明に係るチオウレア誘導体を経口投与したラットの
潰瘍係数を経口投与しないラットの潰瘍係数で除した値
を１から引いて１００倍したものである。
【００３２】（試験例３）ヘリコバクターピロリに対 する抗菌作用 本発明に係るチオウレア誘導体のヘリコバクターピロリ
（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ Ｐｙｌｏｒｉ）［または
カンピロバクターピロリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ
Ｐｙｌｏｒｉ）］に対する抗菌性評価は、ヘリコバク
ターの菌株としてＮＣＴＣ１１９１６株を用い、本発明
に係るチオウレア誘導体のヘリコバクターピロリに対す
るＭＩＣ（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃ
ｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：最小発育阻止濃度）値を求
めることによって行った。
【００３３】ヘリコバクターピロリをまず平板培地上で
３〜５日間前培養した。培地は、まずミューラー・ヒン
トン培地（Ｄｉｆｃｏ社製）３８ｇを適当量の蒸留水に
溶解し、オートクレーブで滅菌した後、ウマ溶血液（日
生材社製；ウマ脱繊維血に凍結融解処理を施して溶血さ
せたもの）５０ｍｌおよびヘリコバクターピロリ以外の
菌の増殖を抑制するための抗生物質［バンコマイシン
（５ｍｇ）、トリメトプリム（２．５ｍｇ）、ポリミキ
シンＢ（１２５０ＩＵ）を１バイアル（２ｍｌ）中に含
む］を含むカンピロバクター選択サプリメント：スキロ
ー（ＯＸＯＩＤ社製）２ｍｌを加え、そしてさらに適当
量の蒸留水を加えて全量を１ｌとした溶液をシャーレ上
に展開して固化したものを用いた。
【００３４】微好気条件下（５％程度のＯ2濃度）で３
７℃において３〜５日間培養したヘリコバクターピロリ
を生理食塩水中で菌濃度が約１０8／ｍｌとなるように
懸濁した。懸濁液を約１０〜２０μｌ採取し、ＭＩＣ測
定用培地上に十文字に画線して接種した。ＭＩＣ測定用
培地は、前培養用培地と組成が同じ溶液とＤＭＳＯ（ジ
メチルスホキシド；最終濃度２．５％以下）に溶解した
本発明のチオウレア誘導体を滅菌蒸留水で倍倍希釈系列
にした溶液とを９：１の割合で混合し、シャーレ上で固
化したものを用いた。
【００３５】前培養と同様にしてヘリコバクターピロリ
を微好気条件下、３７℃において３〜５日間培養した。
培養終了後、菌画線部の菌の生育を肉眼で観察し、菌の
生育の見られなかった本発明のチオウレア誘導体の最小
濃度をＭＩＣとした。その結果を下記表１に示す。
【００３６】表１を見てわかるように、本発明の化合物
が顕著な抗菌作用を有することを見いだした。また表に
示されない本発明に係るチオウレア誘導体についても同
様な抗菌作用を有することが確認された。
【表１】
【００３７】［急性毒性］ＩＣＲ系雄性マウス（５週
令）を用いて経口投与による急性毒性試験を行った。本
発明の化合物のＬＤ50値はいずれも１０００ｍｇ／ｋｇ
以上であり、有効量に比べて高い安全性が確認された。
【００３８】
【発明の効果】本発明により、新規なチオウレア誘導体
が提供される。
【００３９】本発明の新規なチオウレア誘導体は試験例
１および２より優れた抗潰瘍作用を有すること、および
試験例３よりヘリコバクターピロリに対する抗菌作用を
有することが見いだされた。
【００４０】したがって、潰瘍の治癒を促進し潰瘍の治
療薬として有効に使用することができ、さらにヘリコバ
クターピロリに対する抗菌剤として使用することによ
り、従来の潰瘍剤投与中止後の再発を防止できるため胃
潰瘍などの治療に有効に使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/14 8829−4Ｃ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 上記の一般式化１（式中Ｒ1およびＲ2は同一または異な
    って、それぞれ低級アルキル基を示すか、またはＲ1お
    よびＲ2が一緒になって式−（ＣＨ2）x−ＣＨＲ3−（Ｃ
    Ｈ2）y− （式中Ｒ3は水素または低級アルキル基を示
    しｘおよびｙは０乃至２の整数を示す）を有する基を示
    し、Ａは式−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−を示し、
    ｌは１または２であり、ｍは０乃至２の整数を示し、ｎ
    は１乃至５の整数を示す。）で表されるチオウレア誘導
    体。
  2. 【請求項２】請求項１に記載のチオウレア誘導体を含有
    するヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ
    ｐｙｌｏｒｉ）に対する抗菌剤。
  3. 【請求項３】請求項１に記載のチオウレア誘導体を含有
    する抗潰瘍剤。
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