JPH0559044A - ラセミ体ピロシニン誘導体の調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ピロカルピンの前駆体となるピロシニン誘導
体の製造法を提供する。 【構成】 一般式Ｉの５−ホルミル−１−アルキルイミ
ダゾールを一般式IIのチオアセタールに変換し、ついで
塩基の存在下で脱プロトン化し、γ−クロトノラクトン
と反応させて一般式ＩＩＩの化合物を得、IIIの化合物
を複合金属水素化合物（たとえばＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢ
_２Ｈ_７）、ラネーニッケルあるいは水素化スズ化合物
（たとえば水素化トリブチルスズ）の存在下に還元して
一般式IVのピロシュン誘導体とする。 〔式中、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキル基、Ｒ^２およびＲ^３は
夫々Ｃ_１〜５アルキル基、（置換）フェニル基または
（置換）ベンジル基である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉの５−ホルミ
ル−１−アルキルイミダゾールからのラセミ体ピロシニ
ン誘導体の調製法に関する。

【０００２】

【化５】 式中、Ｒ¹は、１〜６個のＣ原子を有する低分子量の直
鎖のまたは枝分かれしたアルキル鎖である。

【０００３】Ｒ¹がメチル基である誘導体はとくに注目
され、これはピロカルピンの前駆体を表し、既知の方法
で後者に変換され得る。他のピロシニン誘導体は、他の
目的化合物を調製するための重要な中間体である。

【０００４】

【従来の技術】イミダゾールアルカロイドのピロカルピ
ンは、その多様な薬理学的性質のために、多くの研究の
課題となっている。そのすぐれた薬理学的作用は、発汗
作用、副交感神経系の刺激、縮瞳作用および、とくに、
眼科学における使用である。

【０００５】ラセミ体および光学活性ピロカルピンの調
製法は知られている。しかし、これら調製法のすべて
は、比較的多数の合成工程を有し、その結果、低い総収
率しか得られない。

【０００６】H. Link および K. Bernauer (Helv. Che
m. Acta 55, 1053, 1972)による合成は、ピロカルピン
の前駆体としてラセミ体ピロシニンを用いる。用いられ
る出発材料は、サルコシンから二、三の工程で容易に得
ることができる５−ホルミル−１−メチルイミダゾール
であった。Link および Bernauerの方法は、マレイン酸
モノエステルを得るためのイミダソール誘導体のクエン
酸ジエステルとのStobbe縮合、それを領域選択的（regi
oselective）に還元してブテノリドを形成する工程、お
よびそのブテノリドから触媒的還元によってピロシニン
を誘導する最後の工程からなる。

【０００７】この方法の欠点は、Stobbe縮合がうまく行
われないことおよび２０％の最高収量しか達成できない
ことである。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、容易
に入手できる出発物質からピロカルピン合成のためのピ
ロシニン誘導体を、副産物を生ずることなく高収率で得
る調製法を見出すことである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】この目的は、驚くべきこ
とに、５−ホルミル１−１−アルキルイミダゾールへの
アルデヒド保護基の導入、それに続くγ−ラクテノンの
添加による本発明の方法によって達成された。

【００１０】本発明は、したがって、以下のように特徴
づけられる、ピロカルピン前駆体のピロシニンの調製法
に関する。

【００１１】ａ）一般式Ｉの５−ホルミル−１−アルキ
ルイミダゾール

【００１２】

【化６】 （式中、Ｒ¹は、１〜６個のＣ原子を有する低分子量の
直鎖または枝分かれしたアルキル鎖である。）を一般式
ＩＩのチオアセタールに変換し、

【００１３】

【化７】 （式中、Ｒ¹は、既述の意味を有し、Ｒ²およびＲ³は、
それぞれ、同一にまたは互いに独立して、１〜５個のＣ
原子を有する低分子量のアルキル基、置換されたまたは
置換されないフェニルまたはベンジル基であるかまたは
その双方が共同して１〜５個のＣ原子を有する１個のア
ルキレン基である。） ｂ）このようにして得られる一般式ＩＩのチオアセター
ルを、塩基の存在下で脱プロトン化し、γ−クロトノラ
クトンと反応させて一般式ＩＩＩの化合物を得て、

【００１４】

【化８】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、既述の意味を有す
る。） ｃ）このようにして得られる化合物ＩＩＩを、一般式Ｉ
Ｖのピロシニン誘導体に還元する。

【００１５】

【化９】 （式中、Ｒ¹は既述の意味を有する。）一般式ＩＩおよ
びＩＩＩの化合物は新規であり、したがって、本発明は
同様にこれらにも関する。

【００１６】Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がアルキル基である場
合には、これは直鎖のまたは側鎖を有するものであり得
る。

【００１７】側鎖基は、通常二つ以上の鎖（branging
s）を含まない。好ましい側鎖基は、イソプロピル、２
−ブチル（＝１−メチルプロピル）、イソブチル（＝２
−メチルプロピル）、２−メチルブチル、イソペンチル
（＝３−メチルブチル）、２−メチルペンチルまたは３
−メチルペンチルである。

【００１８】Ｒ²およびＲ³は、好ましくは、１、２、
３、４または５個のＣ原子を有する直鎖、したがって、
好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チルまたはヘキシルである。

【００１９】Ｒ¹は、好ましくはメチルまたはエチルで
ある。

【００２０】Ｒ²およびＲ³が置換されたフェニレンまた
はベンジレン基である場合は、次いでこれらは好ましく
はフッ素、塩素、臭素、アルキルまたは１〜３個までの
Ｃ原子を有するアルコキシで置換される。単一置換の場
合には、置換は好ましくはＳに対してｏ−またはｐ−位
置である。

【００２１】対応するメチルアルキルイミダゾール−５
−カルボキシレートからリチウムアルミニウム水素化物
を用いる還元およびそれに続く活性二酸化マンガンを用
いる酸化によって容易に得られる５−ホルミル−１−ア
ルキルイミダゾールから始めて（ＥＰ 0 336 250）、ま
ず、アルデヒド機能の保護基を導入する。

【００２２】適切な保護基は、強塩基に不活性である
が、容易にかつ選択的に複合還元剤によって除去され得
るものである。保護基は、文献に充分に開示されている
ように、一般式Ｉの５−ホルミル−１−アルキルイミダ
ゾールを置換されたまたは置換されないチオフェノー
ル、アルカンチオールまたはアルケンチオールと還流下
で反応させることによって導入される。反応物は、好ま
しくは、一当量以上のｐ−トルエンスルホン酸を添加し
た適当な溶媒中で反応させる。適当な溶媒の例として
は、ベンゼン、キシレンおよびトルエンなどの芳香族炭
化水素があげられる。

【００２３】次の工程におけるチオアセタールの脱プロ
トン化は、塩基の存在下で行われる。メチルリチウム、
ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムおよびフェニ
ルリチウムなどの有機アルカリ金属化合物、およびナト
リウムアミドおよびリチウムジイソプロピルアミドなど
のアミドが適当である。用いられる溶媒は、好ましく
は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水
素またはテトラヒドロフラン、ジオキサン、第三ブチル
メチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテルまた
は適当な溶媒の混合物である。反応温度は、用いる塩基
の反応性に便宜的に適した温度で、−９０℃と−５０℃
の間である。γ−ラクテノンへのミカエル添加を、その
場で脱プロトン反応と同じ溶媒または溶媒混合物中にお
いて行う。

【００２４】続いての合成工程における保護基の除去の
方法は、Ｒ²およびＲ³基の性質による。

【００２５】複合金属水素化物は、好ましくは、アゾイ
ソブチロニトリルなどの遊離基イニシエーターの存在下
で、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム、ラネーニッケルまたは水素化スズ、とくに水素化
トリブチルスズなどを用いる。適当な溶媒は、還元剤の
性質により、水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ｔ−ブタノールおよびｎ−ブタノールなどのア
ルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル、およびペンタン、シクロ
ヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの炭化水素、または該溶媒の混合物である。反応
温度は、用いられる金属水素化物および溶媒の双方に依
存する。しかし、反応はほとんどは、溶媒の沸騰域で行
われる。

【００２６】一般式ＩＶのピロシニン誘導体は、既知の
方法で、通常はピロシニン誘導体を酢酸エチルおよびｔ
−ブチルカリウム（potassinm t-buiylate）でピロシニ
ン誘導体を処理することによって、ピロカルピン誘導体
に変換される。アルコールへの水素添加およびその酢酸
塩への変換に続いて、オレフィンへの熱分解が行われ、
オレフィンは、最後の工程でプラチナ触媒上で水素添加
される。

【００２７】以下の実施例は、本発明による方法を説明
することを意図とし、本発明を限定するものではない。

【００２８】

【実施例】

［実施例１］ ５−ジチオフェニルメチル−１−メチルイミダゾール ３３．０ｇ（３００mmol）の５−ホルミル−１−メチル
イミダゾールを４８０ｍｌのトルエンに溶解して、６
８．５ｇ（３６０mmol）の４−トルエンスルホン酸一水
化物を加える。６６．１ｇ（６００mmol）のチオフェノ
ールを添加後、このようにして得られる懸濁液を水トラ
ップを付した還流下で煮沸する。このようにして得られ
る二相混合物を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で数回洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、次いで真空
中で濃縮する。得られる残滓は、淡黄色の粉末で融点が
７８．５〜８０℃の８６．８ｇ（２７８mmol、９３％）
の５−ジチオフェニルメチル−１−メチルイミダゾール
である。 ［実施例２］ ５−（１、３−ジチアン−２−イル）−１−メチルイミ
ダゾール ８．３ｇ（７５．４mmol）の５−ホルミル−１−メチル
イミダゾールを１２０ｍｌのトルエンに溶解して、１
７．１ｇ（８９．９mmol）の４−トルエンスルホン酸一
水化物を加える。８．１２ｇ（７５．０mmol）の１、３
−プロパンジチオールを添加後、このようにして得られ
る懸濁液を水トラップを付した還流下で煮沸する。次い
でこれを４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄して、有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で結晶が始まる
まで濃縮する。冷蔵庫で一晩貯蔵した後、融点が１１
１．５〜１１２．５℃の白色固体として９．６ｇ（４
７．９mmol、６４％）の５−（１、３−ジチアン−２−
イル）−１−メチルイミダゾールが得られる。 ［実施例３］ ３−（１−メチルイミダゾール−５−イル−（ジチオフ
ェニル）メチル）ブチロラクトン １６．４ｇ（５２．５mmol）の５−ジチオフェニルメチ
ル−１−メチルイミダゾールを２４０ｍｌのテトラヒド
ロフランに溶解して、−７８℃に冷却する。３２ｍｌの
ヘキサンに溶かした５２．５mmolのｎ−ＢｕＬｉをこれ
に滴下して加える。−７８℃で３０分間保持した後、
４．９ｍｌ（６９．８mmol）のγ−クロトノラクトンを
加えて、さらに１．５時間の後、２５０ｍｌの水をドラ
イアイス中で冷却しながら滴下して加え、混合物を室温
にまで温める。次いでこれを酢酸エチルで洗浄し、氷酢
酸で酸性にして、再び酢酸エチルで抽出する。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空中で濃縮する。こ
のようにして得られる残滓（１３．８ｇ）を、シリカゲ
ル上でジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いて
クロマトグラフする。６．６ｇ（１６．６mmol、３２
％）の３−（１−メチルイミダゾール−５−イル−（ジ
チオフェニル）メチルブチロラクトンが融点８０℃の白
色粉末として得られる。 ［実施例４］ ３−（２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−
１、３−ジチアン−２−イル）ブチロラクトン ６．９ｇ（４０mmol）の５−（１、３−ジチアン−２−
イル）−１−メチルイミダゾールを１９０ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶解して、−７８℃に冷却する。２４ｍ
ｌのヘキサンに溶かした４０mmolのｎ−ＢｕＬｉをこれ
に滴下して加え、−７８℃で３０分間保持した後、３．
８ｍｌ（５４mmol）のγ−クロトノラクトンを加える。
さらに−７８℃で１．５時間保持した後、１９０ｍｌの
水を滴下して加え、混合物を室温にまで加温する。次い
でこれを氷酢酸で酸性にして、有機層を分離して、水相
を酢酸エチルで数回洗浄する。合わせた有機抽出物を硫
酸マグネシウム上で乾燥して、次いで真空中で濃縮す
る。残滓を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノー
ル（９：１）を用いてクロマトグラフする。３．１ｇ
（１０．９mmol、２７％）の３−（２−（１−メチルイ
ミダゾール−５−イル）−１、３−ジチアン−２−イ
ル）ブチロラクトンがこのようにして黄色油状で得られ
る。 ［実施例５］ ピロシニン ３．５ｇ（９mmol）の３−（１−メチルイミダゾール−
５−イルジチオフェニルメチル）ブチロラクトンを５０
０ｍｌのエタノールに取り入れ、１５ｇの新たに調製し
たラネーニッケルを加えて、混合物を還流下で３．５時
間煮沸する。得られる懸濁液をケイ藻土の層を通して吸
引濾過して、濾液を真空中で濃縮する。残滓は０．８ｇ
（４．４mmol、４９％）のピロシニンである。

【００２９】

【発明の効果】本発明による方法は、このように、ピロ
カルピンおよびその誘導体を、ピロシニン誘導体から、
容易に得られる出発物質から簡単な方法で高収率で、そ
のいくつかは元の場所で行い得る二、三の合成工程にお
いて調製することを可能にし、したがって、ピロカルピ
ン合成の分野における大いなる発展を意味する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウルリヒ ヘイヴアング ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ユタツトフランクフルター シユトラーセ 250 (72)発明者 ミヒアエル カスツト ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ユタツトフランクフルター シユトラーセ 250 (72)発明者 ミヒアエル シユヴアルツ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ユタツトフランクフルター シユトラーセ 250

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下のように特徴づけられる、ラセミ体
   ピロシニン誘導体の調製法。 ａ）一般式Ｉの５−ホルミル−１−アルキルイミダゾー
   ル 【化１】 （式中、Ｒ¹は、１〜６個のＣ原子を有する低分子量の
   直鎖または枝分かれしたアルキル鎖である。）を一般式
   ＩＩのチオアセタールに変換し、 【化２】 （式中、Ｒ¹は、既述の意味を有し、Ｒ²およびＲ³は、
   それぞれ、同一にまたは互いに独立して、１〜５個のＣ
   原子を有する低分子量のアルキル基、置換されたまたは
   置換されていないフェニルまたはベンジル基であるか、
   またはその双方が共同して１〜５個のＣ原子を有する１
   個のアルキレン基である。） ｂ）このようにして得られる一般式ＩＩのチオアセター
   ルを、塩基の存在下で脱プロトン化し、γ−クロトノラ
   クトンと反応させて一般式ＩＩＩの化合物を得て、 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、既述の意味を有す
   る。） ｃ）このようにして得られる化合物ＩＩＩを、一般式Ｉ
   Ｖのピロシニン誘導体に還元する。 【化４】 （式中、Ｒ¹は既述の意味を有する。）
2. 【請求項２】 一般式ＩＩの化合物を、有機アルカリ金
   属化合物を塩基として用いて脱プロトン化することを特
   徴とする、請求項１に記載の調製法。
3. 【請求項３】 一般式ＩＩＩの化合物のピロシニン誘導
   体への還元を複合金属水素化物またはラネーニッケルを
   用いて行うことを特徴とする、請求項１に記載の調製
   法。
4. 【請求項４】 一般式ＩＩの化合物。
5. 【請求項５】 一般式ＩＩＩの化合物。