JPH0559075A - アスコルビン酸誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 で示されるアスコルビン酸誘導体またはその塩、その製
造法および用途。 【効果】 式（Ｉ）のアスコルビン酸誘導体およびその
塩は、アスコルビン酸とヒドロキシプロ双方の特徴を有
しており、アスコルビン酸の美白効果およびヒドロキシ
プロリンの保湿効果等を有し、安全性が高く、化粧品材
料として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアスコルビン酸誘導体、
その製造法および用途に関する。

【０００２】

【従来の技術およびその課題】アスコルビン酸は抗壊血
病因子として知られ、しみ、そばかす等の原因であるメ
ラニン色素の沈着を抑える美白作用を有し、また、最近
では制癌効果もあるといわれている。化粧品の分野で白
くみずみずしい肌を作るために、従来、美白作用を有す
るアスコルビン酸が使用されている。しかし、アスコル
ビン酸は弱酸性の水溶液中では比較的安定であるのに対
し、中性乃至アルカリ性の水溶液中では空気中の酸素に
より酸化が促進されて容易に分解し、その機能を失な
い、またアスコルビン酸自体は皮膚から吸収されにくい
という欠点を有する。そこで、アスコルビン酸本来の機
能を保持したまま安定化させる種々の方法が提案され、
例えばアスコルビン酸リン酸エステルの金属塩を用いる
方法などが知られているが（特公昭44-31237号）、皮膚
からの吸収性については十分とは言い難い。一方、ヒド
ロキシプロリンは保湿、老化防止作用があり、皮膚成分
であるコラーゲン合成への関与が知られている化粧品分
野で有効な物質である。従って、本発明の目的は、アス
コルビン酸のもつ美白作用と、ヒドロキシプロリンのも
つ保湿、老化防止作用とを有し、さらに皮膚への吸収の
優れたアスコルビン酸誘導体とその製造方法およびその
化合物を含有する化粧品を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、アスコルビン酸とヒドロキシプロリン各
１モルが、１モルのリン酸にエステルの形で結合した、
本発明のアスコルビン酸誘導体を製造することに成功
し、本発明を完成した。すなわち、本発明は式（Ｉ）

【化４】 で示されるアスコルビン酸誘導体とその塩、および一般
式（II）

【化５】 （式中、Ｒ¹ は水酸基の保護基を表わし、Ｒ² 、Ｒ³ は
水素原子または水酸基の保護基を表わす。）で示される
化合物と、一般式(III)

【化６】 （式中、Ｒ⁴ は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を表わし、Ｒ⁵ は水素原子またはアミノ基の保護基を表
わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される化合物
とからの式（Ｉ）で示されるアスコルビン酸誘導体とそ
の塩の製造法、およびその用途を提供するものである。

【０００５】一般式（II）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³
が表わす水酸基の保護基としては、水酸基の保護基とな
り得るものならば、特に限定されないが、例えばメトシ
キメチル基、エトキシメチル基等のＣ_1-3 アルコキシ−
Ｃ_1-3 アルキル基、またはＲ¹ とＲ² が一緒になってイ
ソプロピリデン、シクロヘキシリデン等のケタール、ベ
ンジリデン等のアセタールを形成する保護基等が挙げら
れる。

【０００６】一般式(III) において、Ｒ⁴ が表わすカル
ボキシル基の保護基としては、カルボキシル基の保護、
脱保護が可能な基であれば何でもよく、例えばＣ_1-4 ア
ルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、ｔ−ブチル基等）、置換基を有してもよいフェニル
基（例えば、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−メチルフェ
ニル基等）、芳香環に置換基を有してもよいベンジル基
（例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−
ニトロベンジル基等）、シリル基（例えば、トリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等）、ヒドラジ
ド（例えば、ヒドラジド、フェニルヒドラジド、２，４
−ジニトロフェニルヒドラジド等）などが挙げられる。

【０００７】Ｒ⁵ が表わすアミノ基の保護基としては、
アミノ基の保護、脱保護が可能な基であれば何でもよい
が、例えばアミノ基と結合してアミドを形成する基（例
えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、アセトアセチ
ル等）、カルバメートを形成する基（例えば、メチルオ
キシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ビニル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル基）等が挙げられる。Ｘが表わすハロ
ゲン原子としては、塩素、臭素が好ましい。

【０００８】式（Ｉ）で示されるアスコルビン酸誘導体
およびその塩は、一般式（II）で示される化合物と一般
式(III) で示される化合物とを反応させ、保護基を除去
し、必要により塩に誘導することにより製造することが
できる。ここで、反応の原料である一般式（II）で示さ
れる化合物については、例えば以下のような方法により
製造することができる。アスコルビン酸を原料として用
いる場合には、まずアスコルビン酸にアセトン、ベンズ
アルデヒド、シクロヘキサノン等のケトンまたはアルデ
ヒド、あるいは２，２−ジメトキシプロパン、α，α−
ジメトキシトルエン等のケタールまたはアセタールを反
応させる。

【０００９】反応は、無溶媒またはテトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、ジオキサン、塩化メチレン等の溶媒
中、酸性触媒の存在下で行なわれる。触媒としては塩
酸、硫酸、アセチルクロリド、ｐ−トルエンスルホン酸
等が用いられる。反応温度は室温〜６０℃、反応時間は
１〜２４時間である。このようにして得られる５、６位
を保護したアスコルビン酸のアセタールまたはケタール
誘導体は、その２位水酸基を一般式 (III)の化合物を用
いてリン酸エステル化して式（Ｉ）の化合物へ導くこと
もできるが、さらに３位水酸基を保護してもよい。３位
水酸基の保護は、溶媒としてクロロメチルメチルエーテ
ル、クロロメチルエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドを
単独または混合して用い塩基の存在下でメトシキメチル
アルコール、エトキシメチルアルコール等のＣ_1-3 アル
コキシ−Ｃ_1-3 アルカノールを反応させる。塩基として
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が
用いられる。反応温度は０〜４０℃で行なわれ、１〜１
８時間で反応は終了する。このようにして３、５、６位
の水酸基を保護したアスコルビン酸誘導体、すなわち一
般式（II）の化合物を得ることができる。

【００１０】もう一方の反応原料である一般式(III) で
示される化合物は、例えばＲ⁴ がベンジル基を表わし、
Ｒ⁵ がベンジルオキシカルボニル基を表わす化合物につ
いて以下に説明するような方法により製造することがで
きる。まず、ヒドロキシプロリンとベンジルオキシカル
ボニルクロリドを、水溶媒中塩基性触媒の存在下で反応
させ、アミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護し
たヒドロキシプロリン誘導体を得る。塩基性触媒として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重曹等が用いられる。反応温度は−
２０〜３０℃であり、反応時間は１〜１０時間である。
次に、このアミノ基を保護したヒドロキシプロリン誘導
体を、酸触媒存在下溶媒を用いずに、またはベンゼン、
トルエン等の溶媒中でベンジルアルコールと反応させて
カルボキシル基を保護する。酸触媒としては、塩酸、硫
酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が用いられる。
反応温度は５０〜１５０℃で行なわれ、１〜１０時間で
反応は終了する。こうして得られた、２級アミノ基とカ
ルボキシル基の保護されたヒドロキシプロリン誘導体
を、溶媒中でリン酸モノエステルジハロゲニド、オキシ
三塩化リン、オキシ三臭化リン等のリン酸化剤と反応さ
せることにより一般式(III) で示される化合物を製造す
ることができる。

【００１１】ここで用いられる溶媒としては、例えば脂
肪族炭化水素（ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン
等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、エチルベ
ンゼン、キシレン等）、エーテル類（ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル
等）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等）、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等が挙げられ、これらは単独または混合物
として用いられる。反応温度は−３０〜５０℃であり、
反応時間は１〜１０時間である。

【００１２】一般式（II）で示される化合物と一般式(I
II) で示される化合物との反応は、前述のアミノ基とカ
ルボキシル基の保護されたヒドロキシプロリン誘導体の
リン酸化反応とほぼ同様の条件で行なわれる。すなわ
ち、溶媒としては先に例示した脂肪族炭化水素、芳香族
炭化水素、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水
素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が
単独または２種以上の混合物として用いられる。反応時
間は約１〜１０時間であり、反応温度は−３０〜５０℃
の範囲である。なお、この反応の際に発生するハロゲン
化水素をトラッピングするために脱酸剤として、ピリジ
ン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の塩基を添加してもよい。

【００１３】反応終了後は保護基の除去を行なう。保護
基除去の方法は保護基の種類により異なるが、例えば、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ をメトキシメチル基またはエトキシメ
チル基、あるいはＲ¹ 、Ｒ² をイソプロピリデン基、ベ
ンジリデン基、Ｒ³ にメトキシメチル基またはエトキシ
メチル基で保護している場合、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カン
ファースルホン酸等の酸性触媒の存在下、水または、水
とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の混合溶媒中、約１０〜８０℃の温度範囲で１
〜２時間処理することにより保護基の除去は完了する。
また、Ｒ⁴ を芳香環に置換基を有してもよいベンジル
基、Ｒ⁵ を芳香族に置換基を有してもよいベンジルオキ
シカルボニル基で保護している場合、水、メタノール、
エタノール、蟻酸、酢酸、ジメチルホルムアミド等の単
独またはこれらのを混合極性溶媒中、ニッケル、パラジ
ウム、白金、ロジウム、コバルト等を触媒とし、圧力１
〜１００気圧、温度−２０〜８０℃で、１〜５時間接触
水素添加を行なうことにより保護基の除去は完了する。

【００１４】かくして得られる式（Ｉ）で示されるアス
コルビン酸誘導体は、毒性が低くそのまま化粧品材料に
使用できるが、所望により公知の方法で薬理的に許容さ
れる塩に変換することができる。塩としては、非毒性の
塩を形成するものであれば特に限定されないが、例えば
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、さらにアン
モニウム塩等が挙げられる。

【００１５】

【発明の効果】一般式（Ｉ）のアスコルビン酸誘導体
は、アスコルビン酸とヒドロキシプロリンとがリン酸を
介して結合したものであり、両方の利点を備えている。
すなわち、アスコルビン酸の美白効果およびヒドロキシ
プロリンの保湿効果等を有する。一般式（Ｉ）のアスコ
ルビン酸誘導体は皮膚刺激性、アレルギー性は認められ
ず、皮膚に対する安全性が高く、化粧品材料とし有用で
ある。

【００１６】

【実施例】以下に、実施例、製剤実施例および試験例を
挙げてさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施
例に限定されるものではない。なお、実施例においてＮ
ＭＲスペクトルは重水（Ｄ₂ Ｏ）中で測定した。 実施例１ ２−Ｏ−（４−プロリルオキシホスホリル）アスコルビ
ン酸 オキシ三塩化リン36.5ｇをトルエン２５０ｍｌに希釈
し、氷冷後、ヒドロキシプロリンのアミノ基をベンジル
オキシカルボニル化し、カルボキシル基をベンンジルエ
ステル化した。次に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルヒ
ドロキシプロリンベンジルエステル13.3ｇとピリジン1
7.7ｇをトルエン1500ｍｌに溶解させたものを、撹拌
下、上記オキシ三塩化リン溶液中に滴下した。滴下終了
後、なお３時間撹拌し、析出した塩をろ別し、ろ液を減
圧下濃縮した。この残渣油状物にトルエン２５０ｍｌを
加えた。一方、アスコルビン酸をアセトン化した、５，
６−イソプロピリデンアスコルビン酸 9.6ｇと、ピリジ
ン 5.9ｇをテトラヒドロフラン５００ｍｌに溶解し、氷
冷撹拌下に上記トルエン溶液を滴下した。滴下終了後、
約２０分撹拌し、析出した塩をろ別した。ろ液を減圧下
濃縮し、溶媒を留去した。得られた油状物をエタノール
３００ｍｌに溶解し、これに１Ｎ塩酸水溶液３００ｍｌ
を加え、５５℃で２０分間反応した。冷却後、減圧濃縮
し、酢酸エチルで抽出した後、減圧濃縮した。

【００１６】得られた無色油状物をメタノール：水＝
１：１混合溶媒８００ｍｌに溶解し、Ｐｄ−Ｃ触媒を用
いて２０℃で１時間接触水素還元を行なった。触媒をろ
別した後、減圧濃縮し、表題の化合物を10.6ｇ（77.2
％）無色油状物として得た。¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（内部標準：ジオキサン，δ
（ｐｐｍ））：36.37 （ヒドロキシプロリン３位炭
素）、53.00 （ヒドロキシプロリン５位炭素）、58.63
（ヒドロキシプロリン２位炭素）、62.45 （アスコルビ
ン酸６位炭素）、69.25 （アスコルビン酸５位炭素）、
76.03 （ヒドロキシプロリン４位炭素）、76.77 （アス
コルビン酸４位炭素）、114.66（アスコルビン酸２位炭
素）、161.77（アスコルビン酸３位炭素）、171.43（ヒ
ドロキシプロリン１位炭素）、171.94（アスコルビン酸
１位炭素）。³¹ Ｐ−ＮＭＲスペクトル（内部標準：Ｈ₃ ＰＯ₄ ，δ
（ｐｐｍ））：−3.98。

【００１７】実施例２ ２−Ｏ−（４−プロリルオキシホスホリル）アスコルビ
ン酸ナトリウム塩 ２−Ｏ−（４−プロリルオキシホスホリル）アスコルビ
ン酸10.6ｇを水５０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液をｐＨ７になるまで加え、直ちに減圧濃縮し、
白色結晶の表題化合物11.2ｇを得た。 融点：２４５℃以上で着色分解。¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（内部標準：ジオキサン，δ
（ｐｐｍ））：37.48 （ヒドロキシプロリン３位炭
素）、52.61 （ヒドロキシプロリン５位炭素）、60.21
（ヒドロキシプロリン２位炭素）、63.07 （アスコルビ
ン酸６位炭素）、70.17 （アスコルビン酸５位炭素）、
76.50 （ヒドロキシプロリン４位炭素）、79.09 （アス
コルビン酸４位炭素）、111.46（アスコルビン酸２位炭
素）、174.77（ヒドロキシプロリン１位炭素）、176.4
9、178.09（アスコルビン酸１位炭素および３位炭
素）。³¹ Ｐ−ＮＭＲスペクトル（内部標準：Ｈ₃ ＰＯ₄ ，δ
（ｐｐｍ））：−2.71。

【００１８】製剤実施例１：化粧水の調製 下記の成分および配合割合で常法に従って化粧水を調製
した。 成 分 重量％ ２−Ｏ−（４−プロリルオキシホスホリル） アスコルビン酸ナトリウム塩 2.0 エタノール 10.0 プロピレングリコール 5.0 グリセリン 5.0 ポリオキシエチレンラウリルエーテル 1.0 香料 適量 色素 適量 防腐剤 適量 精製水 残量

【００１９】製剤実施例２：乳液の調製 下記の成分および配合割合で常法に従って乳液を調製し
た。 成 分 重量％ ２−Ｏ−（４−プロリルオキシホスホリル） アスコルビン酸ナトリウム塩 2.0 ステアリン酸 1.0 セタノール 2.0 ワセリン 2.5 スクワラン 4.0 硬化パーム油 2.0 ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン モノステアレート 1.5 親油型モノステアリン酸ソルビタン 1.2 グリセリン 3.0 カルボキシビニルモノマー 0.2 香料 適量 防腐剤 適量 精製水 残量

【００２０】製剤実施例３：クリームの調製 下記の成分および配合割合で常法に従ってクリームを調
製した。 成 分 重量％ ２−Ｏ−（４−プロリルオキシホスホリル） アスコルビン酸ナトリウム塩 2.0 セスキオレイン酸ソルビタン 4.5 ステアリン酸アルミニウム 0.5 セタノール 4.0 流動パラフィン 16.0 スクワラン 15.0 ミリスチン酸イソプロピル 5.0 グリセリン 10.0 香料 適量 防腐剤 適量 精製水 残量

【００２１】美白効果試験例 被験者２０名のパネラーの顔面に試料を１日２回、２カ
月間連続塗布し、「有効」、「やや有効」、または「無
効」のいずれかを、パネラー本人が判定した。試料とし
て上記製剤実施例１の化粧水を用い、比較例としては２
−Ｏ−（４−プロリルオキシホスホリル）アスコルビン
酸ナトリウム塩の代わりに、アスコルビン酸（比較例
１）、アスコルビン酸ホスフェートマグネシウム塩（比
較例２）を配合したものを用いた。その結果を表１に示
す。

【００２２】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石村 善正 神奈川県川崎市川崎区扇町５−１ 昭和電 工株式会社化学品研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で示されるアスコルビン酸誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ¹ は水酸基の保護基を表わし、Ｒ² およびＲ
   ³ は水素原子または水酸基の保護基を表わす。）で示さ
   れる化合物と、一般式(III) 【化３】 （式中、Ｒ⁴ は水素原子またはカルボキシル基の保護基
   を表わし、Ｒ⁵ は水素原子またはアミノ基の保護基を表
   わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される化合物
   を反応させ、保護基を除去し、必要により塩に誘導する
   ことを特徴とする請求項１に記載のアスコルビン酸誘導
   体またはその塩の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体
   またはその塩を含有することを特徴とする化粧品。