JPH0559105B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式 を有するシス、エンドアザビシクロ〔３・３・
０〕オクタンカルボン酸の誘導体ならびにその生
理学的に許容しうる塩に関する。 ここで上記式中、橋頭炭素原子１および５のと
ころにある水素原子は相互にシス配置でありそし
て炭素原子３にあるカルボキシ基は二環系に対し
て内側に配向しており（すなわち−CO₂H基はシ
クロペンタン環に面している）、鎖の星印（＊）
で標識された炭素原子および二環系の炭素原子３
におけるキラリテイー中心が各々Ｓ配置であり、
そして上記式中R¹はメチル、リジンの側鎖また
はチロシンのＯ−低級アルキル化側鎖を意味し、
R²は水素、低級アルキルまたはフエニル低級ア
ルキルであり、Ｘはフエニルであり、Ｙは水素ま
たはヒドロキシであり、Ｚは水素であるかまたは
ＹとＺが一緒になつて酸素を意味する。但し、
R¹がメチルを、R²が水素または低級アルキルを、
ＸがフエニルをそしてＹおよびＺが水素をそれぞ
れ意味する場合を除く。 そして塩としては特に塩酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩またはアルカリ塩、Ca塩、Mg塩および
Zn塩があげられる。 本発明はさらに式 （式中R²は水素以外の前記した意味を有する） を有する化合物を、式ｂの化合物または式ｂ
の化合物が50％以上含まれる式ｂの化合物と式
ａの化合物との混合物

【式】

〔式中橋頭炭素原子１および５のところにある水素原子は相互にシス配置であり、そして炭素原子３にある−CO₂W基は二環系に対して内側に配向しており（すなわち、−CO₂W基はシクロペンタン環に面している）、Ｗはカルボキシ−エステル化基である〕

とペプチド化学の既知アミド形成法により反応さ
せ、生成物を水素添加し、そして（または）酸も
しくは塩基で処理し、必要に応じて適当な段階で
ジアステレオマー混合物を分割し、そして場合に
より得られた式を有する化合物をその生理学的
に許容しうる塩に変換することからなる前記式
を有する化合物またはその生理学的に許容しうる
塩の製法にも関する。 Ｘがフエニルであり、Ｙが水素であり、Ｚが水
素でありそしてR²がメチルまたはエチルである
式の化合物は知られており（例えばヨーロツパ
特許第0037231号明細書）そして種々の径路で入
手しうる。ベンジルエステル（R²＝ベンジル）
は同様にして調製されうる。 さらに、式ａ（式中Ｘは場合により前記のよ
うに置換されたアリールを表わす）のアセトフエ
ノンをグリオキシル酸エステルおよびα−アミノ
酸エステルとマンニツヒ反応させると式（式中
ＹおよびＺは一緒になつて酸素を意味する）（式
）の化合物を生ずることも知られている。 式においてW′が水素添加分解的にか、塩基
分解的にかまたは酸分解的に分解しうる基を意味
する場合は、好ましくはベンジルまたは第３ブチ
ルであり、Ｘは場合により前記のように置換され
たアリールであり、R¹およびR²は前記定義のと
おりである。しかしながらベンジルエステル
（W′＝ベンジル）である場合はR²はベンジルであ
ることはできない。この化合物をPdを用いて水
素添加分解すると式（式中ＹおよびＺは水素で
ある）の化合物が生ずる。 式（式中ＹおよびＺは一緒になつて酸素を意
味する）の化合物は同じく相当するケト−アクリ
ル酸エステルにα−アミノ酸エステルを用いてミ
カエル付加させることにより高収量で取得されう
る。 エステル分解させるとマンニツヒ反応の場合と
同じ生成物を生ずる。 好ましいＳ，Ｓ−配置を有するジアステレオマ
ーはＬ−アラニンエステルを用いた場合に優勢な
量で生じそして式のエステルを結晶化させるか
またはシリカゲルでクロマトグラフ分離すること
により取得されうる。 さらに、式ａおよびｂを有するシス、エン
ド−２−アザビシクロ〔３・３・０〕オクタン−
３−カルボン酸エステルが式 〔式中X¹は２〜10個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノであるかまたは式 （ここでｍおよびｏは１〜３の整数を表わし、
（ｍ＋ｏ）３でありそしてＡはCH₂、NH、Ｏ
またはＳを意味する）を有する基を表わす〕を有
するシクロペンタノンのエナミンを式 （式中X²は求核性基好ましくは塩素または臭
素であり、Y¹は１〜５個の炭素原子を有するア
ルカノイル、７〜９個の炭素原子を有するアロイ
ルまたはその他のペプチド化学に慣用の酸分解し
うる保護基を表わし、そしてR²は１〜５個の炭
素原子を有するアルキルまたは７〜９個の炭素原
子を有するアラルキルを表わす）を有するＮ−ア
シル化されたβ−ハロゲン−α−アミノ−カルボ
ン酸エステルとかまたは式 （式中Y¹およびR²は前記した意味を有する） を有するアクリル酸エステルと反応させて式 （式中R²およびY¹は前記した意味を有する） を有する化合物となし、これを強酸を用いてアシ
ルアミドおよびエステルを分解させて環化させて
式XIａまたはXIｂ を有する化合物となし、これを遷移金属触媒の存
在下に接触水素添加するかまたは低級アルコール
中ボラン−アミン複合物または複合硼水素化物を
用いて還元することにより式ａまたはｂ（式
中Ｗは水素を表わす）を有する化合物に変換しそ
して場合によりエステル化して式ａまたはｂ
（式中Ｗは１〜６個の炭素原子を有するアルキル
または７〜８個の炭素原子を有するアラルキルを
表わす）を有する化合物となすことにより入手し
うることも見出された。 式ａおよびｂの二環式アミノ酸はシス、エ
ンド配置を有しており、すなわち−CO₂W基がシ
クロペンタン環の方に向いている。他の本発明中
において提示されるすべての２−アザビシクロ
〔３・３・０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体
もシス、エンド配置で存在する。 好ましいエナミンは例えばピロリジノシクロペ
ンテンおよびモルホリノシクロペンテンである。
式のアルキル化生成物の環化は好ましくは塩酸
水溶液を用いて遂行される。式（Ｗ＝Ｈ）の化
合物はアミノ酸に慣用の方法〔例えばHouben−
Weyl氏編「Methoden der organischen
Chemie」第巻（1952年）参照〕により例えば
塩化チオニル／ベンジルアルコールまたはイソブ
チレン／硫酸を用いてエステル化されうる。これ
は相当する後処理により遊離塩基または塩の形態
をした式の化合物を生ずる。 式の新規な化合物は長期持続性の強い血圧降
下作用を有する。これらはアンギオテンシン変換
酵素の強力な抑制剤（ACE抑制剤）でありそし
て種々の起原による高血圧の治療に使用されう
る。その他の血圧降下、血管拡張または利尿作用
性化合物とそれらを組合せることも可能である。
これら作用種類の代表物は例えばErhardt−
Ruschig両氏により「Arzneimittel」第２版
（1972年）に記載されている。使用は静脈、皮下
または経口により遂行されうる。 経口投与における投薬量は１回１〜100mgであ
る。これまで有毒な性質は観察されていないから
重症の場合には増量されうる。この量を減らすこ
とも可能でことに利尿剤が同時に投与される場合
にとりわけ適切である。 本発明による化合物は相当する薬学的製剤の形
で経口または非経口的に投与されうる。経口使用
形態には、活性化合物をそれに慣用の添加物質例
えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合しそ
して常法により適当な投薬形態、例えば錠剤、糖
衣錠、棒状カプセル、水性、アルコール性あるい
は油性溶液または水性、アルコール性あるいは油
性懸濁液となす。不活性担体としては例えばアラ
ビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳
糖、グルコースまたは殿粉特にとうもろこし殿粉
が使用されうる。その際調製は乾式顆粒または湿
式顆粒として遂行されうる。油性担体物質または
溶媒としては例えばヒマワリ油または肝油のよう
な植物性および動物性の油があげられる。 皮下または静脈への投与には活性化合物または
その生理学的に受容しうる塩を所望の場合はそれ
に慣用の物質例えば溶解補助剤、乳化剤またはそ
の他の助剤を用いて溶液、懸濁液または乳濁液と
なす。新規な活性化合物および相当する生理学的
に受容しうる塩に対する溶媒としてあげられるも
のは例えば、水、生理食塩溶液またはアルコール
（例えばエタノール、プロパンジオールまたはグ
リセリン）、これらの他糖溶液例えばグルコース
またはマンニツト溶液あるいはまた上記した種々
の溶媒の混合物である。 経口投与においても非常に強い式の化合物の
効力を下記薬理学的データにより証明する。

【表】

【表】 ３ 覚醒しているラツトへの経口投与において例
えば式（式中Ｘがフエニルであり、ＹおよびＺ
がそれぞれに水素であり、R¹がメチルでありそ
してR²がエチルである）の化合物はアンギオテ
ンシンの静脈投与により惹起された血圧亢進反
応に対し１mg／Kgの量で６時間にわたつて持続す
る90％以上の抑制を示す。 本発明方法を下記例によりさらに詳細に説明す
るが、本発明はそれらに限定されるものではな
い。 例 １ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
−プロピル）−Ｓ−アラニル−２−シス、エン
ド−アザビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３
−Ｓ−カルボン酸 (1) ２−アセチルアミノ−３−（２−オキソ−シ
クロペンチル）−プロピオン酸メチルエルテル ３−クロロ−２−アセチル−アミノ−プロピオ
ン酸メチルエステル269gおよびシクロペンテノ
ピロリジン257gをDMF1.5中24時間室温に保持
する。真空下に濃縮し、残留物を少量の水にと
り、濃塩酸を用いてPH２に調整しそして各４の
酢酸エステルを用いて２回抽出する。有機相を濃
縮すると淡黄色油状物が残留する。収量290g。 NMR（CDCl₃）：2.02（ｓ，3H）、3.74（ｓ，3H）、
4.4〜4.8（ｍ，1H） 元素分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.1 7.54 6.16 実測値：58.5 7.2 6.5 (2) シス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・
０〕オクタン−３−カルボン酸塩酸塩 前記(1)で調製されたアセチルアミノ誘導体
270gを2n塩酸1.5中で45分間還流煮沸する。真
空下に濃縮し、残留物を氷酢酸中にとり、Pt／
Ｃ（Pt10％）5gを加えそして５バールで水素添加
する。過後濃縮しそして残留物をクロロホル
ム／ジイソプロピルエーテルから結晶化させる。
融点205〜209℃、収量150g。 (3) シス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・
０〕オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステ
ル塩酸塩 前記(2)で調製されたカルボン酸40gをベンジル
アルコール390gおよび塩化チオニル65gからなる
氷冷された混合物中に加えそして24時間室温に放
置する。真空下に濃縮後このベンジルエステル
47gがクロロホルム／イソプロパノールから結晶
化する。融点175℃（塩酸塩）。 (4) Ｎ−（２−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド
−２−アザビシクロ〔３・３・０〕オクタン−
３−Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル 前記(3)で調製されたベンジルエステル14gを
HOBt6.7g、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン13.8gおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド10.2gとジメチ
ルホルムアミド200ml中で反応させる。室温で３
時間撹拌後析出したジシクロヘキシル尿素を吸引
過し、濃縮し、酢酸エステル１中にとりそし
て５％NaHCO₃溶液500mlずつを用いて３回振盪
抽出する。有機相を濃縮しそして酢酸エステル／
石油エーテル（２：１）を用いシリカゲル１Kgの
カラムでクロマトグラフイーする。はじめに溶出
した異性体はＳ，Ｓ，Ｓ−化合物であり、後から
の溶出液を濃縮するとＳ，Ｓ，Ｒ−化合物が得ら
れる。それぞれ生成物8.0gが油状物として得られ
る。 NMR（CDCl₃）：Ｓ，Ｓ，Ｓ−化合物、特徴的な
シグナル：1.20（ｄ，3H）、1.27（ｔ，2H）、4.17
（ｑ，3H）、5.13（ｓ，2H）、7.18（ｓ，5H）、
7.32（ｓ，5H）。 元素分析値（C₃₀H₃₈N₂O₅として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：71.1 7.56 5.53 実測値：70.8 7.8 5.7 (5) Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド
−２−アザビシクロ〔３・３・０〕オクタン−
３−Ｓ−カルボン酸 前記(4)で得られたＬ，Ｌ，Ｌ−ベンジルエステ
ル8.0gをエタノール100ml中に溶解させそして10
％Pd／C0.5gを添加して常圧下に水素添加分解的
に脱ベンジルする。この反応は加圧下にかつ反応
時間を短縮して行うこともできる。計算量の水素
が吸収された後触媒を去しそして真空下に濃縮
する。双性イオンがほとんど定量的収率でエーテ
ルから晶出する。融点110〜112℃（分解）。 当量の塩酸を添加することにより塩酸塩（120
℃以上で分解）が得られまたは標記化合物の濃メ
タノール性溶液中に水性亜鉛塩を添加することに
より熱的に特に安定なZn−錯塩（160℃以上で分
解）が得られうる。 元素分析値（C₂₃H₃₂N₂O₅として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：66.3 7.7 6.73 実測値：66.1 7.8 6.6 得られるNMRおよびマススペクトルは所定の
構造と一致する。〔α〕_D＝＋15.6゜（ｃ＝１、メタノ
ール）。 例 ２ (1) シス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・
０〕オクタン−３−カルボン酸第３ブチルエス
テル 例１(2)で得られたアザビシクロ〔３・３・０〕
オクタンカルボン酸塩酸塩25gをジオキサン250
ml中イソブチレン250mlおよび濃硫酸25mlと反応
させる。室温で14時間経過後苛性ソーダを用いて
アルカリ性に調整し、真空下に濃縮し、水100ml
を加えそしてエステルをエーテルで抽出する。エ
ーテルを蒸発除去して無色油状物15gを得る。 元素分析値（C₁₂H₂₁NO₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：68.2 10.2 6.63 実測値：67.9 10.1 6.3 (2) Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシ−３−
オキソ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン第３ブチルエステル アセトフエノン12.0g、グリオキシル酸ベンジ
ルエステル17gおよびアラニン第３ブチルエステ
ルトルエンスルホン酸塩31.7gを氷酢酸200ml中45
〜50℃に24〜48時間加熱する。反応を薄層クロマ
トグラフイーにより追跡しそして最適の反応時点
で停止する。真空下に濃縮し、重炭酸塩水溶液を
用いて塩基性に調整しそして酢酸エステルで抽出
する。有機相をできるだけ充分に濃縮しそして
Ｓ，Ｓ−異性体をシクロヘキサン／石油エーテル
から結晶化させる。Ｒ，Ｓ−化合物は実質上溶液
中に残留する。種晶を得るにはトリエチルアミン
0.1％を添加したシクロヘキサン／酢酸エステル
（２：１）溶媒系中で粗製混合物をシリカゲルで
クロマトグラフイーするのが好ましい。Ｓ，Ｓ−
化合物は２種類のジアステレオマーの第２番目と
して溶出しそして多い方の量にて沈殿する。収量
9g。 元素分析値（C₂₄H₂₉NO₅として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：70.1 7.1 3.4 実測値：70.0 6.9 3.5 (3) Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシ−３−
オキソ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラ
ニントリフルオロ酢酸塩 前記(2)で得られたマンニツヒ縮合生成物8gを
無水トリフルオロ酢酸25ml中に溶解させそして室
温で１時間放置する。真空下に濃縮し、ジイソプ
ロピルエーテルを加えそして石油エーテルを用い
て沈殿させる。無定形物質7.2gが得られる。 元素分析値（C₂₂H₂₂NO₇F₃として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：56.3 4.7 3.0 実測値：56.0 4.8 3.1 分子量 469。 (4) Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシ−３−
オキソ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラ
ニル−２−シス、エンド−アザビシクロ〔３・
３・０〕オクタン−３−カルボン酸第３ブチル
エステル 前記(3)で得られたＮ−置換アラニン35.5gを例
２(1)で得られたアザビシクロオクタンカルボン酸
第３ブチルエステル21.1gと例１(4)におけると同
様にして反応させる。シリカゲルでのクロマトグ
ラフイー後に標記化合物20.3gが得られる。 元素分析値（C₃₂H₄₀N₂O₆として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：70.04 7.35 5.10 実測値：69.6 7.4 5.3 (5) Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシ−３−
オキソ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラ
ニル−２−シス、エンド−アザビシクロ〔３・
３・０〕オクタン−３−カルボン酸 前記(4)で得られた第３ブチルエステル20gを
TFA100ml中に溶解させそして１時間室温で放置
する。真空下に濃縮し、残留する樹脂を酢酸エス
テル中にとりそして重炭酸塩水溶液を用いて中和
する。酢酸エステル相から標記化合物14gが取得
される。 元素分析値（C₂₈H₃₂N₂O₆として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：68.27 6.55 5.69 実測値：68.1 6.4 5.7 (6) Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−Ｒ，Ｓ−ヒ
ドロキシ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−ア
ラニル−シス、エンド−２−アザビシクロ
〔３・３・０〕オクタン−３−−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシ−３−オ
キソ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラニル
−シス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・
０〕オクタン−３−カルボン酸1gをエタノール
50ml中に溶解させ、Pd／BaSO₄150mgを加えそし
て常圧下に水素添加する。計算量の水素が吸収さ
れた後過し、濃縮しそしてシリカゲル上溶媒系
CHCl₃／CH₃OH／CH₃COOH（50：20：５）を
用いてクロマトグラフイーする。収量0.6g。 (7) Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシ−３−
Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−３−フエニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−アザ
ビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３−カルボ
ン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシ−３−オ
キソ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラニル
−２−シス、エンド−アザビシクロ〔３・３・
０〕オクタン−３−カルボン酸1gをアセトニト
リルおよび水からなる混合物50ml中に溶解させそ
してNaBH₄150mgを用いて還元する。12時間経過
後濃縮乾固させ、希塩酸を用いて中性となしそし
て標記化合物を酢酸エステルを用いて抽出する。
硼酸およびその他の不純物を除去するために溶媒
系CHCl₃／CH₃OH／CH₃COOH（50：10：５）
中シリカゲルでクロマトグラフイーする。 元素分析値（C₂₈H₃₄N₂O₆として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：67.99 6.93 5.66 実測値：67.7 6.6 5.3 例 ３ 式（R²＝Ｈ）を有する化合物調製のための
エステルのけん化（一般法） 相当する式のエチルまたはベンジルエステル
10gをジメトキシエタン200ml中に溶解させる。
これに希指示薬溶液例えばブロムチモールブルー
１滴を加えそして強力に撹拌しながら５分間で当
量の4nKOH（水性）をこれに加えると、指示薬
は反応終了に際してPH９〜10を示す。次に塩酸を
用いてPH４に調整し、真空下に濃縮乾固し、酢酸
エステル250ml中にとりそして過する。酢酸エ
ステルを濃縮するとジカルボン酸が固形結晶また
は無定形化合物として沈殿する。収量は80〜95％
である。 例 3a Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニル−プ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−
アザビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３−Ｓ
−カルボン酸 例１(5)で得られたＮ−（１−Ｓ−カルボエトキ
シ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−
２−アザビシクロ〔３・３・・〕オクタン−３−
Ｓ−カルボン酸1gを例３に記載されるようにし
てけん化（１時間）しそして後処理する。収量
0.85g。ｍ／ｅ：388。 例 ４ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−オキソ−
３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラニンベン
ジルエステル ４−フエニル−４−オキソ−ブテン−２−カル
ボン酸エチルエステル（ベンゾイルアクリル酸エ
チルエステル）65.7gをエタノール225ml中に溶解
させそしてこれにトリエチルアミン１mlを加え
る。この溶液中にエタノール90ml中のＳ−アラニ
ンベンジルエステル70gの溶液を室温で迅速に滴
下する。これを室温で２時間撹拌しそして次にこ
の溶液を冷却する。Ｓ，Ｓ−異性体が晶出する。
収量94.3g、融点83〜74℃。〔α〕²⁰ _D＝＋17.8゜〔ｃ＝
１、CH₃OH）。 例 ５ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−オキソ−
３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラニン 例４で得られる化合物0.5gをエタノール40ml中
に溶解させそして10％Pd／C0.1gを加え、室温な
らびに常圧下に水素添加する。収量300mg、融点
210〜220℃。¹ H−NMR（DMSO−d₆）：1.0〜1.4（ｔ，6H）、
3.2〜5.0（ｍ，8H）、7.2〜8.2（ｍ，5H）。 例 ６ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−オキソ−
３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シ
ス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・０〕
オクタン−３−Ｓ−カルボン酸ベンジルエステ
ル シス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・
０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸ベンジルエス
テル塩酸塩および例５で得られるＮ−（１−Ｓ−
カルボエトキシ−３−オキソ−３−フエニル−プ
ロピル）−Ｓ−アラニンから例１(4)記載の方法と
同様にして調製される。 例 ７ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−オキソ−
３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シ
ス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・０〕
オクタン−３−Ｓ−カルボン酸 例６で得られるベンジルエステル1gをエタノ
ール30ml中に溶解させ、10％Pd／C100mgを用い
室温で常圧下に水素添加する。１モル当量の水素
が吸収されたのち水素添加を停止する。触媒を吸
収過して除き、溶液を濃縮する。油状物の収量
600mg。¹ H−NHR（DMSO−d₆）：1.0〜3.0（ｍ，15H）、
3.3〜5.0（ｍ，10H）、7.2〜8.1（ｍ，5H）。 例 ８ N〓−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
−プロピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２
−アザビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３−
Ｓ−カルボン酸ジ塩酸塩 (1) N〓−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−オキソ
−３−フエニル−プロピル）−N〓−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｓ−リジンベンジルエステル ４−フエニル−４−オキソ−ブテン−２−カル
ボン酸エチルエステル10gをエタノール100ml中
に溶解させる。これにN〓−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｓ−リジンベンジルエステル19.1gおよ
びトリエチルアミン0.2gを加える。この溶液を室
温で３時間撹拌し、次に真空下に濃縮する。油状
の残留物（31g）をイソプロパノール／ジイソプ
ロピルエーテル中に溶解させそして冷却する。
N〓−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−オキソ−３
−フエニル−プロピル）−N〓−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジンベンジルエステル13gが結
晶化する。〔α〕²⁰ _D＝3.5゜（ｃ＝１、CH₃OH）。¹ H−NMR（CDCl₃）：1.0〜1.4（ｔ，3H）、1.0〜
2.0（ｍ，9H）、2.0〜2.6（bs，1H）、2.9〜3.9
（ｍ，6H）、3.9〜4.4（ｑ，2H）、4.6〜4.9（bs，
1H）、5.0〜5.2（二重のｓ，4H）、7.1〜8.1（ｍ，
15H）。 (2) N〓−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ル−プロピル）−N〓−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジン 例８(1)で調製されたリジンベンジルエステル誘
導体4.0gを氷酢酸50ml中に溶解させ、これに10％
Pd／C0.6gおよび濃硫酸0.6gを加える。室温およ
び常圧下に６時間水素添加する。次に触媒を吸引
過し、エタノール性溶液を固形炭酸水素ナトリ
ウム1.4gと撹拌する。この溶液を回転蒸発器を用
いて蒸発させそして残留物を水中に溶解させる。
水相を酢酸エステルおよびメチレンクロリドで抽
出する。有機相を捨てそして水相を真空下に蒸発
乾固させる。残留物をメタノールと撹拌して抽出
する。メタノールを蒸発除去後に油状の残留物が
残り、これはジイソプロピルエーテルと処理する
と固形となる。N〓−（１−Ｓ−カルボエトキシ−
３−フエニル−プロピル）−Ｓ−リジンの収量
2.0g。¹ H−NMR（D₂O）：1.0〜1.4（ｔ，3H）、1.0〜2.5
（ｍ，9H）、2.5〜4.4（ｍ，9H）、3.9〜4.4（ｑ，
2H）、4.5〜5.0（ｍ，1H）、7.1〜7.6（ｍ，5H） ｍ／ｅ：336。 N〓−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
−プロピル）−Ｓ−リジン3.4gをメチレンクロリ
ド30ml中に溶解させそして０℃に冷却する。これ
に氷冷下にトリエチルアミン2.1gを加えそして次
にクロル蟻酸ベンジルエステル1.9gを滴下する。
０℃で１時間撹拌しそして室温となす。メチレン
クロリド溶液を水、炭酸ナトリウム溶液および水
と順次振盪する。乾燥後濃縮しそして油状の残留
物をシリカゲル上メチレンクロリド／メタノール
を用いてクロマトグラフイーする。N〓−（１−Ｓ
−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピル）−
N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン
2.0gが得られる。¹ H−NMR（D₂O）：1.0〜1.4（ｔ，3H）、1.0〜2.5
（ｍ，9H）、2.5〜4.4（ｍ，9H）、3.9〜4.4（ｑ，
2H）、4.5〜5.0（ｍ，1H）、5.1（ｓ，2H）、7.1〜
7.5（ｍ，10H）。 (3) N〓−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ル−プロピル）−N〓−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−アザビシ
クロ〔３・３・０〕オクタン−３−Ｓ−カルボ
ン酸ベンジルエステル ａ） 例１(3)記載の方法により調製された２−ア
ザビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３−カル
ボン酸ベンジルエステル塩酸塩560mgを例８(2)
に記載の方法により調製されたN〓−（１−Ｓ−
カルボエトキシ−３−フエニル−プロピル）−
N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン
940mgと例１(4)に記載の方法と同様にして反応
させる。後処理すると油状物1.5gが得られ、こ
れは２種類のジアステレオマー化合物の混合物
である。 このジアステレオマー混合物をシリカゲルお
よび溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エステ
ル（２：１）混合物を用いてカラムクロマトグ
ラフイーすることにより個々の成分に分離す
る。最初に溶出する異性体が上記化合物であ
る。油状物0.6gが得られる。 ¹H−NMR（CDCl₃）（D₂Oを用いてＨ／Ｄ変
換後）：1.0〜2.6（ｍ，20H）、2.6〜4.5（ｍ，
8H）、4.6〜5.0（ｍ，2H）、5.1〜5.3（二重のｓ，
4H）、7.1〜7.6（ｍ，15H）。 ｂ） 後からの溶出液からN〓−（１−Ｓ−カルボ
エトキシ−３−フエニル−プロピル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−シス、
エンド−２−アザビシクロ〔３・３・０〕オク
タン−３−Ｒ−カルボン酸ベンジルエステル
0.4gが得られる。 ¹H−NMR（CDCl₃）（D₂Oを用いてＨ／Ｄ変
換後）：1.0〜2.6（ｍ，20H）、2.6〜4.4（ｍ，
8H）、4.5〜5.0（ｍ，2H）、5.1〜5.3（二重のｓ，
4H）、7.1〜7.5（ｍ，15H）。 (4) N〓−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ル−プロピル）Ｓ−リジル−シス、エンド−２
−アザビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３−
Ｓ−カルボン酸ジ塩酸塩 例８（3a）で得られたN〓−（１−Ｓ−カルボエ
トキシ−３−フエニル−プロピル）−N〓ε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−シス、エン
ド−２−アザビシクロ〔３・３・０〕オクタン−
３−Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル500mgをエ
タノール20ml中に溶解させそして10％Pd／C0.1g
を添加して常圧下に水素添加分解的に脱ベンジル
する。水素の吸収が終了したのち触媒を去し、
エタノール性溶液にエタノール性塩化水素溶液を
加えてPH１となし、エタノールを真空下に蒸発除
去する。残留物にジイソプロピルエーテルを加え
ると生成物が固体となる。200mgが得られる。 ベタインの¹H−NMR（CDCl₃、D₂Oを用いて
Ｈ／Ｄ変換後）：1.0〜2.5（ｍ，20H）、2.6〜4.4
（ｍ，8H）、4.4〜5.1（ｍ，2H）、7.2（ｓ，5H）。 例 ９ N〓−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニル−プ
ロピル）−Ｓ−リジル−シス、エンド−２−ア
ザビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３−Ｓ−
カルボン酸塩酸塩 例８(4)で得られたN〓−（１−Ｓ−カルボエトキ
シ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−リジル−シ
ス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・０〕オ
クタン−３−Ｓ−カルボン酸ジ塩酸塩0.5gをジメ
トキシエタン20ml中に懸濁させる。これに
4nKOH水溶液をPH９〜10となるまで加える。30
分間撹拌する。次に塩酸を用いてPH４に調整し、
真空下に濃縮乾固させ、残留物を酢酸エステル中
にとりそして過する。酢酸エステル溶液を濃縮
し、残留物をジイソプロピルエーテルと磨砕する
と固体となる。収量0.35g。¹ H−NMR（D₂O）：1.2〜2.5（ｍ，17H）、2.5〜4.5
（ｍ，6H）、4.5〜5.0（ｍ，2H）、7.2（ｓ，5H）。 例 10 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−シ
ス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・０〕
−オクタン−３−Ｓ−カルボン酸 (1) Ｎ−（１−Ｒ，Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
エニル−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシ
ンベンジルエステル 例４と同様にして、100mlのエタノール中に溶
解した24gのエチルベンゾイル−アクリレートを
0.5mlのトリエチルアミンの存在下に30gのＯ−エ
チル−Ｓ−チロシンベンジルエステルと反応させ
た。溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル／石
油エーテル（１：１）で熟成しそして真空中で乾
燥した。42gのRS，Ｓ−化合物を得た。 (2) Ｎ−（１−Ｒ，Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
エニル−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシ
ン 上記(1)からの40gの生成物を800mlの氷酢酸中
に溶解させそして溶液を4gのPD／Ｃ（10％）の存
在下に100バールおよび室温で水素添加した。粗
生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン１：３の溶
媒中のシリカゲル上でクロマトグラフを行いそし
て溶液を濃縮乾固させた後、25gの標記化合物を
得た。これは薄層クロマトグラフイーによつて殆
んど単一であることが判明した。融点205〜213
℃。 元素分析値（C₂₃H₃₉NO₅（399.5）として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：69.15 7.31 3.50 実測値：69.5 7.4 3.3 (3) Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ル−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−
シス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・
０〕−オクタン−３−Ｓ−カルボン酸 例１(4)と同様にして、アルカリで処理しそして
ジエチルエーテルで抽出して例１(3)から得られた
5gの遊離ベンジルエステルを2.7gの１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールの存在下例12(2)からの8g
の化合物および4.4gのジシクロヘキシルカルボジ
イミドと反応させた。引き続いて例１(4)に述べた
ようにしてクロマトグラフを行つた後、中間体ベ
ンジルエステルである2.9gの油を得た。 ¹H−NMRおよび質量スペクトルは所定の構造
と一致した。ベンジルエステルを50mlのエタノー
ル中に溶解し、PD(C)を加えそして水素添加を常
圧で行つた。混合物を過し、液を濃縮し、残
渣を熟成しそして真空中で乾燥させた。収量
2.2g。¹ H−NMR（CDC₃）：1.2〜3.0（ｍ，15H）、1.27
（ｔ，3H）、1.4（ｔ，3H）、3.0〜4.3（ｍ，4H）、
3.8〜4.2（ｍ，4H）、6.5〜7.1（2d，4H）、7.3
（ｓ，5H）。 例 11 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−シ
ス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・０〕
オクタン−３−Ｓ−カルボン酸 例10で述べた方法と同様にして、Ｏ−メチル−
Ｓ−チロシンベンジルエステルから標記化合物を
製造した。¹H−NMRスペクトルは所定の構造と
一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する化合物またはその生理学的に許容しうる
   塩〔ここで上記式中橋頭炭素原子１および５のと
   ころにある水素原子は相互にシス配置でありそし
   て炭素原子３にあるカルボキシ基は二環系に対し
   て内側に配向しており（すなわち−CO₂H基はシ
   クロペンタン環に面している）、鎖の星印（＊）
   で標識された炭素原子および二環系の炭素原子３
   におけるキラリテイー中心が各々Ｓ配置であり、
   そして上記式中R¹はメチル、リジンの側鎖また
   はチロシンのＯ−低級アルキル化側鎖を意味し、
   R²は水素、低級アルキルまたはフエニル低級ア
   ルキルであり、Ｘはフエニルであり、Ｙは水素ま
   たはヒドロキシであり、Ｚは水素であるかまたは
   ＹとＺが一緒になつて酸素を意味する。但し、
   R¹がメチルを、R²が水素または低級アルキルを、
   ＸがフエニルをそしてＹおよびＺが水素をそれぞ
   れ意味する場合を除く〕。 ２ ２−〔Ｎ−α−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
   −フエニル−プロピル）−Ｓ−リジル〕−シス、エ
   ンド−２−アザビシクロ〔３・３・０〕オクタン
   −３−Ｓ−カルボン酸またはその生理学的に許容
   しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ ２−〔Ｎ−α−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フ
   エニル−プロピル）−Ｓ−リジル〕−シス、エンド
   −２−アザビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３
   −Ｓ−カルボン酸またはその生理学的に許容しう
   る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４ ２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
   エニル−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル〕
   −シス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・
   ０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸またはその生
   理学的に許容しうる塩である前記特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ５ ２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
   エニル−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル〕
   −シス、エンド−２−アザビシクロ〔３・３・
   ０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸またはその生
   理学的に許容しうる塩である前記特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ６ 式 〔ここで上記式中橋頭炭素原子１および５のと
   ころにある水素原子は相互にシス配置でありそし
   て炭素原子３にあるカルボキシ基は二環系に対し
   て内側に配向しており（すなわち−CO₂H基はシ
   クロペンタン環に面している）、鎖の星印（＊）
   で標識された炭素原子および二環系の炭素原子３
   におけるキラリテイー中心が各々Ｓ配置であり、
   そして上記式中R¹はメチル、リジンの側鎖また
   はチロシンのＯ−低級アルキル化側鎖を意味し、
   R²は水素、低級アルキルまたはフエニル低級ア
   ルキルであり、Ｘはフエニルであり、Ｙは水素ま
   たはヒドロキシであり、Ｚは水素であるかまたは
   ＹとＺが一緒になつて酸素を意味する。但し、
   R¹がメチルを、R²が水素または低級アルキルを、
   ＸがフエニルをそしてＹおよびＺが水素をそれぞ
   れ意味する場合を除く〕 を有する化合物またはその生理学的に許容しうる
   塩を製造するにあたり、式 （式中Ｘ、Ｙ、ＺおよびR¹は前述したものと
   同一意義を有し、R²′は低級アルキルまたはフエ
   ニル低級アルキルを意味する） を有する化合物を、式ｂの化合物または式ｂ
   の化合物が50％以上含まれる式ｂの化合物と式
   ａの化合物との混合物 【式】 【式】 〔式中橋頭炭素原子１および５のところにある
   水素原子は相互にシス配置であり、そして炭素原
   子３にある−CO₂W基は二環系に対して内側に配
   向しており（すなわち、−CO₂W基はシクロペン
   タン環に面している）、Ｗはカルボキシ−エステ
   ル化基である〕 と反応させ、生成物を水素添加し、そして（また
   は）酸もしくは塩基で処理し、必要に応じて適当
   な段階でジアステレオマー混合物を分割し、そし
   て場合により得られた式を有する化合物をその
   生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴と
   する、前記式を有する化合物またはその生理学
   的に許容しうる塩の製法。