JPH0560457B2

JPH0560457B2 -

Info

Publication number: JPH0560457B2
Application number: JP60180607A
Authority: JP
Inventors: Erunsuto Hansugeoruku; Ritsutoman Uorufugangu; Pausuto Yoahimu
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1984-08-25
Filing date: 1985-08-19
Publication date: 1993-09-02
Also published as: EP0172515B1; HU195785B; DK382785D0; HUT38916A; US4716243A; EP0172515A1; DK382785A; HU195183B; DE3560169D1; JPS6165856A; DE3431270A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、２−メチル−４−アミノ−５−ホル
ミルアミノメチルピリミジン（）を製造するた
めに有用な特定のＮ−置換α−アミノメチレン−
β−ホルミルアミノプロピオニトリルならびにα
−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリ
ルの金属塩（）からのその製造に関する。化合
物はビタミンB₁の製造のための重要な中間体
である。欧州特許1760号明細書によれば、次式（式中Meはカチオン、好ましくはアルカリ金
属又はアルカリ土類金属のカチオンを意味する）
のα−ホルミン−β−ホルミルアミノプロピオニ
トリルの塩を、アンモニア又は次式（式中Ｒは水素原子又は同一でも異なつてもよ
いアルキル基、アリール基又はアルアルキル基を
意味し、あるいは窒素原子と一緒になつて複素環
を形成してもよい）のアミンの塩と反応させて次
式（式中Ｒは前記の意味を有する）の新規なα−
アミノメチレン−β−ホルミルアミノプロピオニ
トリルとなし、この化合物をアセトアミジンによ
り環化してピリミジンにすることによる、次式の２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノ
メチルピリミジンの有利な製法が知られている。そこでは芳香族のアミン成分としてＮ−メチル
アニリンとアニリンがあげられ、その場合特に次
の反応で式のピリミジンにするための出発物質
として、アニリノ化合物が記載されている。本発明者らは意外にも次式のα−（ｏ−クロルフエニル）−アミノメチレン−
β−ホルミルアミノプロピオニトリルをアセトア
ミジンにより環化するとき、次式のピリミジンが、反応時間の短縮と同時に特に高
収率で得られることを見出した。式′の化合物は、欧州特許1760号明細書によ
る既知の方法により、次式（式中Meはカチオン、好ましくはアルカリ金
属又はアルカリ土類金属のカチオンを意味する）
のα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニ
トリルの塩を、オルト−クロルアニリンの塩と反
応させることにより得られる。式の出発物質の製造に関しては、関連する記
載がなされている欧州特許1760号明細書が参照さ
れる。ｏ−クロルアニリンの塩としては、例えば硫酸
塩又はハロゲン化水素酸の塩、特に塩酸塩が用い
られる。 α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニ
トリルとのｏ−クロルアニリンの塩の反応は、好
ましくは水性媒質中で行われ、その場合ｏ−クロ
ルアニリンの塩を懸濁液として先に用意し、これ
にα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニ
トリルのナトリウム塩を、常温又は少し高めた温
度例えば40℃までの温度で添加する。こうして式
′の希望する化合物が直接に結晶形で得られる。式′の新規化合物の、アセトアミジンとの次
の反応は、出発物質であるα−アルコキシメチレ
ン−β−ホルミルアミノプロピオニトリルについ
て、西独特許出願公開2323845号明細書に記載の
ピリミジンへの方法により行われる。本反応は
不活性溶剤の存在下に行われる。溶剤としては西
独特許2323845号明細書に示された溶剤、ならび
に他の不活性溶剤例えばアセトニトリルおよびジ
メチルホルムアミド、ならびに反応に際して遊離
するｏ−クロルアニリン自体も適している。その際新規なα−（ｏ−クロルフエニル）−アミ
ノメチレン−β−ホルミルアミノプロピオニトリ
ルを用いると、対応するβクロルアニリノ化合物
を用いるよりも約８％だけ高い収率が得られ、ま
た対応するアニリノ化合物を用いる場合よりも約
15〜20％だけ高い収率が得られ、また18〜20時間
の反応時間を30〜60分に短縮でき、かつアセトア
ミジンの少過剰を必要とするにすぎない。実施例１ａｏ−クロルアニリン382.5ｇ（３モル）と水
600mlの混合物に、水冷しながら濃塩酸200mlを
添加する。次いで攪拌しながら約30分間に、水
1500ml中のα−ホルミル−β−ホルミルアミノ
プロピオニトリルのナトリウム塩444ｇ（90.65
％、約2.72モル）の溶液を、25〜30℃で滴加す
る。同時に濃塩酸の添加によりPHを1.3に保持
する。一夜室温で攪拌したのち吸引過し、水各約
１を用いて２回洗浄し、過物を真空乾燥器
内で50℃で一夜乾燥する。収量：α−（ｏ−クロルフエニル）−アミノメ
チレン−β−ホメミルアミノプロピオニトリル
625.2ｇ（理論値の97.6％）。この生成物は
NMR−スペクトルによれば純粋である。ｂ前記により得られたエナミン23.6ｇ（0.10モ
ル）を、アセトニトリル20ml中に用意し、50℃
で20分間に、アセトアミジン13.4ｇ（86.4％，
約0.20モル）を滴加すると、徐々に昇温して61
℃になる。この温度は約30分後に再び50℃に低
下する。なお50℃で約15分間（全反応時間は60
分）攪拌する。次いで反応混合物を室温にして
ジメチルケトン20mlを添加し、短時間攪拌した
のち別し、過物をジエチルケトン各50mlを
用いて２回洗浄し、生成物をN₂気流中で乾燥
する。収量：ホルミルアミノメチル−アミノピリミ
ジン14.27ｇ（理論値の86.0％）、融点：219〜
220℃、純度：95.9％。ｃａで得られたエナミン23.6ｇ（0.10モル）を
アセトニトリル20ml中に用意し、50℃で20分間
のアセトアミジン13.4ｇ（MeOH13.6重量％を
含有、約0.20モル）を滴加する。50℃で５分間
攪拌すると、内部温度が62℃に上昇する。次い
で水流ポンプの真空でアセトニトリルを吸引除
去し、減圧下で混合物をなお45分間攪拌する。
その際反応混合物の温度は50℃に保持される。
アセトアミジンの添加が終了したのち、全反応
時間は１時間である。次いでイソプロパノール
80mlを添加し、10分間還流加熱し、５℃に冷却
し、５℃で15分間攪拌する。吸引過し、イソ
プロパノール各50mlを用いて２回洗浄し、過
物をN₂気流中で乾燥する。収量：ホルミルアミノメチル−アミノピリミ
ジン13.85ｇ（理論値の83.4％）、融点：219〜
221℃、純度：98.8％。実施例２ａｏ−クロルアニリン31.9ｇ（0.25モル）と水
50mlからの混合物に、濃硫酸９mlを添加する。
次いで攪拌しながら１時間かけて、実施例１に
記載のNa塩41.1ｇ（90.65％，約0.25モル）の
溶液を滴加する。さらに室温で23時間攪拌し、
吸引過し、水各100mlを用いて４回洗浄し、
真空乾燥器内で40℃で乾燥する。収量：α−（ｏ−クロルフエニル）−アミノメ
チル−β−ホルミルアミノプロピオニトリル
54.5ｇ（理論値の92.6％）、融点：124〜126℃。ｂａで得られたエナミン23.6ｇ（0.1モル）に
アセトアミジン13.05ｇ（88.9％，約0.20モル）
を混合し、混合物を50℃に加熱する。混合物が
約50℃に達したとき、発熱反応が起こり、数分
間に温度が約90℃に上昇する。約25分の全反応
時間ののち、ジエチルケトン100mlを加え、50
℃で15分間攪拌したのち冷却して室温となし、
吸引過し、過物をジエチルケトン各50mlを
用いて２回洗浄する。生成物をN₂気流中で乾
燥する。収量：ホルミンアミノメチル−アミノピリミ
ジン14.53ｇ（理論値の87.5％）。実施例３ｏ−クロルアニリン25.47ｇ（0.20モル）と水
40mlの混合物に、濃塩酸14mlを添加し、この懸濁
液に攪拌しながら15分かけて水100ml中の実施例
１に記載のNa塩32.85ｇ（90.3％，0.20モル）の
溶液を滴加する。同時に濃塩酸を加えてPHを1.5
に保持する。一夜室温で攪拌したのち吸引過
し、水各100mlを用いて３回洗浄し、真空乾燥器
内で40℃で乾燥する。収量：α−（ｏ−クロルフエニル）−アミノメチ
ル−β−ホルミルアミノプロピオニトリル43.8ｇ
（理論値の93.0％）。実施例４ａｏ−クロルアニリン63.79ｇ（0.50モル）と
水100mlからの混合物を、濃塩酸でPH1.2にす
る。この懸濁液に、水250ml中の実施例に記載
のNa塩74.0ｇ（90.3％，0.452モル）の溶液を、
攪拌しながら20分間に流入する（37℃まで温度
上昇）。同時に濃塩酸を加えてPHを1.2に保持す
る。一夜室温で攪拌したのち吸引過し、水各
150mlを用いて３回洗浄し、過し、過物を
真空乾燥器内で40℃で乾燥する。収量：α−（ｏ−クロルフエニル）−アミノメ
チレン−β−ホルミルアミノプロピオニトリル
99.5ｇ（理論値の93.5％）。ｂアセトアミジン27.61ｇ（84％，0.40モル）
を50℃に加温し、これにａで得られたエナミン
47.1ｇ（0.20モル）を３分間に少量ずつ添加す
る。よく混和したのち発熱反応が始まる（110
℃に温度上昇）。反応を終了させたのち、なお
50℃で22時間攪拌する。次いでジエチルケトン
150mlを加え、混合物を50℃で30分間攪拌する。
室温に冷却させ、吸引過し、ジエチルケトン
各80mlを用いて２回洗浄し、過し、過物を
N₂気流中で乾燥する。収量：ホルミルアミノメチル−アミノピリミ
ジン31.71ｇ（理論値の95.5％）、純度：89％。ｃ他の仕込みとして、アセトアミジン6.42ｇ
（84％，約0.093モル）に、50℃でａで得られた
ｏ−クロルエナミン11.77ｇ（0.050モル）を少
量ずつ２分間内に添加する。５分後に反応混合
物の温度が上昇して、約３分間で88℃になり、
次いで再び50℃に下降する。50℃の浴温で混合
物を合計１時間放置したのち、ジエチルケトン
40mlを加え、30分間50℃で攪拌する。次いで吸
引過し、ジエチルケトン各50mlを用いて２回
洗浄し、過し、過物をN₂気流中で乾燥す
る。収量：ホルミルアミノメチル−アミノピリミ
ジン7.85ｇ（理論値の94.6％）、純度：90.2％。ｄアセトアミジン3.53ｇ（84％，約0.051モル）
に、50℃で少量ずつａで得られたエナミン
11.77ｇ（0.050モル）を、次いでジオキサン１
mlを添加する。50℃で４時間攪拌したのちジエ
チルケトン40mlを加え、なお30分間50℃で攪拌
する。次いで吸引過し、ジエチルケトン各50
mlを用いて２回洗浄し、乾燥する。収量：ホルミルアミノメチル−アミノピリミ
ジン6.90ｇ（理論値の83.1％）。比較例ａアニリン23.44ｇ（0.252モル）に36％塩酸25
mlを混合する。この懸濁液に水20mlを加えて溶
解させる。30分間に、実施例１に記載のナトリ
ウム塩41.66ｇ（88.8％，約0.250モル）の溶液
を滴加する。その際濃塩酸でPHを2.0〜2.5に保
持する。次いで室温で23時間攪拌したのち吸引
過する。過物を水各100mlを用いて４回洗
浄し、真空乾燥器内で45℃で乾燥する。収量：α−フエニル−アミノメチレン−β−
ホルミルアミノプロピオニトリル46.4ｇ（理論
値の92.3％）。ｂ α−フエニルアミノメチレン−β−ホルミル
アミノプロピオニトリルからの２−メチル−４
−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジ
ンの収率とその時間的関係：アセトアミジン13.05ｇ（88.9％，約0.20モ
ル）に50℃で、前記のエナミンの20.0ｇ（0.1
モル）を添加する。50℃で攪拌したのちイソプ
ロパノール80mlを添加し、10分間還流加熱し、
５℃に冷却し、15分間５℃で攪拌したのち吸引
過する。過物をイソプロパノール各50mlを
用いて２回洗浄し、N₂気流中で乾燥する。

【表】アセトアミジンの過剰を50モル％に減少する
と、ピリミジン誘導体の収率は15〜20％だけ低下
する。アセトアミジン１当量を使用すると、収率
は半減する。

Claims

【特許請求の範囲】１ α−（ｏ−クロルフエニル）−アミノメチレン
−β−ホルミルアミノプロピオニトリル。２ α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオ
ニトリルの金属塩を、水性媒質中でｏ−クロルア
ニリンの塩と反応させ、エナミンを単離すること
を特徴とする、α−（ｏ−クロルフエニル）−アミ
ノメチレン−β−ホルミルアミノプロピオニトリ
ルの製法。