JPH0560469B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
発明の背景
発明の分野
本発明はジスルフイド基を含む新規なマイトマ
イシン類似体（クラス260、サブクラス326.24）
およびその製造方法を提供する。これらの化合物
は７−アルコキシ基がジスルフイド基を組合せた
有機置換基をもつマイトマイシンＡ類似体であ
る。本発明はマイトマイシンＡおよびその誘導体
（クラス260、サブクラス326.24）を製造する方法
を提供する。マイトマイシンＡは確立された効用
を有する抗生物質であり、その７−Ｏ−置換マイ
トサン類似体は類似の効用を有する。
命名法
最近の改訂に基づくマイトマイシンＡに対する
系統的ケミカル・アブストラクツ名〔シラータ
（Shirhata）他、ジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ（J.Am.Chem.
Soc.）、1057199（1983）〕は：
〔1aS−（1aβ，8β，8aα，8bβ）〕−８−〔（（アミ
ノ
カルボニル）オキシ）メチル〕−６，8a−ジメト
キシ−１，1a，２，８，8a，8b−ヘキサヒドロ
−５−メチル−アジリノ〔2′，3′，３，４〕ピロ
ロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオン
であり、それによればアジリノピロロインドール
環系は次のとおり番号が付けられる：
ケミカル・アブストラクツ
マイトマイシン文献中に広範な使用が認められ
た慣用系の命名法はマイトマイシンの若干の特性
置換基を含む前記環系をマイトサン（mitosane）
として同定する。
マイトサン
この系によればマイトマイシンＡは７，9a−
ジメトキシマイトサンであり、マイトマイシンＣ
は７−アミノ−9a−メトキシマイトサンである。
本発明の生成物の立体化学的配置に関して基礎名
「マイトサン」により、または構造式によりそれ
らを同定するときその立体化学的配置をマイトマ
イシンＡまたはＣのそれと同様として同定するこ
とが意図される。
マイトマイシンＡ
Ｒ＝R1＝OCH3
マイトマイシンＣ
Ｒ＝NH2，R1＝OCH3
従来技術
マイトマイシンＣは発酵によつて生成される抗
生物質であり、現在食品医薬品局承認のもとで胃
または膵臓の播種性腺癌の治療に他の承認された
化学療法剤との立証された組合せで、他の物理療
法が役立たないときの緩和治療剤として販売され
ている〔ムタマイシン（Mutamycin）（登録商
標）ブリストル・ラボラトリーズ（Bristol
Laboratories，Syracuse，New York 13221）、
医師のデスクリフアレンス（Physicians′ Desk
Reference）37版、1983、pp747および748）。マ
イトマイシンＣおよびその発酵による製造は1957
年４月６日に日本に提出された出願を含む先の出
願から優先権を主張して1972年５月２日に特許さ
れた米国特許第3660578号の主題である。
マイトマイシンＡ，Ｂ，Ｃおよびポルフイロマ
イシンの構造は初めにレダリー・ラボラトリー
ズ・デイビジヨン・アメリカン・シアナミド社
（Lederle Laboratories Dibision American
Cyanamid Company）のウエブ（J.S.Webb）
他、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、84、3185〜
3187（1962）、により発表された。マイトマイシン
ＡおよびマイトマイシンＣに関するこの構造研究
に使用された化学変換の１つはアンモニアとの反
応による前者、７，9a−ジメトキシマイトサン、
の後者７−アミノ−9a−メトキシマイトサン、
への転化であつた。マイトマイシンＡの７−メト
キシ基の置換はマイトマイシンＣの抗腫瘍活性誘
導体の製造におけるかなり興味ある反応であるこ
とを立証した。最近、位置１，1a，8aおよび8b
の立体化学的配置がケミカル・アブストラクツ命
名法に関して前に示したとおりであることが示さ
れた〔シラータ（Shirhata）他、ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（J.
Am.Chem.Soc.）、105、7199〜7200（1983）〕。初
期文献は鏡像体を示す。
次の文献および特許は、とりわけマイトマイシ
ンＡの抗腫瘍活性を有する７−置換アミノマイト
マイシンＣ誘導体への転化を扱つている。この研
究の目的はより活性で、殊にマイトマイシンＣよ
り毒性の少ない誘導体を製造することであつ
た。：
マツイ他、ジヤーナル・オブ・アンチバイオテ
イツクス（J.Antibiotics）、XXI、189〜198
（1968）、
コニシタ他、ジヤーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、14、103〜
109（1971）、
イエンガー（Iyengar）他、ジヤーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem.）、24、975〜981（1981）、
イエンガー他（Iyengar，Sami，Remers and
Bradner）、講演予稿集（183rd アニユアル・ミ
ーテイング・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイ）Abstracts of Papers
183rdAnnual Meeting of the American
Chemical Society）、ラス・ベガス、ネバダ、
1982年３月、アブストラクトNo. MED172、コス
リツチ（Cosulich）他、米国特許第3332944号、
1967年７月25日発行、
マツイ他、米国特許第3420846号、
1967年１月７日発行、
マツイ他、米国特許第3450705号、
1969年１月７日発行、
マツイ他、米国特許第3514452号、
1970年５月26日発行、
ナカノ他、米国特許第4231936号、
1980年11月４日発行、
リマーズ（Remers）、米国特許第4268676号、
1981年５月19日発行。
次の特許出願は置換基がジスルフイド結合を含
む７−置換アミノマイトマイシンＣの製造を扱
う。
コーノ他、欧州特許出願第116208号（1984）、
ビアス（Vyas）他、英国特許出願第2140799号
（1984）。
マイトマイシンＡに構造的に関連する７−アル
コキシ置換マイトサン類はウラカワ他による論
文、ジヤーナル・オブ・アンチバイオテイツクス
（J.Antibiotics）、23、804〜809（1980）に実験動
物腫瘍に活性を有する有用な抗生物質として記載
される。
マイトマイシンＣは発酵により製造される主マ
イトマイシンであり、市販形態である。マイトマ
イシンＣをマイトマイシンＡに転化する現在の方
法には多くの欠陥がある。マイトマイシンＣを相
当する７−ヒドロキシ−9a−メトキシ−マイト
サンに加水分解すると、次にその物質のメチル化
にジアゾメタンが必要であり、それは製造規模の
取扱いに非常に障害性物質であり、７−ヒドロキ
シ中間体は非常に不安定である〔マツイ他、ジヤ
ーナル・オブ・アンチバイオテイツクス（J.
Antibiotics）、XXI、189〜198（1968）〕。これら
の困難を回避する１つの試みには７−アシルオキ
シマイトサン類の使用が含まれる（協和発酵工業
KK日本特許J56073−085、フアームドツク
（Farmdoc）No.56227D／31）。ウラカワ他、ジヤ
ーナル・オブ・アンチバイオテイツクス（J.
Antibiotics）、23、804〜809（1980）により記載
されたマイトマイシンＡのアルコーリシスはアル
コール出発物質の入手性および反応性により単に
特定の７−アルコキシ構造型の製造に限定され
る。
発明の概要
本発明は７−位置にアルコキシ基中に組合せた
ジチオ有機置換基を有するマイトマイシンＡ類似
体群に関する。これらの化合物は次の一般式によ
り表わすことができる：
式中、R2は有機基、すなわち式R2SHの有機チ
オールの構成成分であり、Alk2およびR1は後記
の意味を有する。これらの化合物はあるいは式
および、あるいはその無毒性の製剤に許容され
る塩により記載される。
式中、
Alk1はR3がその炭素原子を介してAlk1に結合
するときに１〜６個の炭素原子を有し、R3がそ
の硫黄、酸素または窒素原子を介してAlk1に結
合するとき（その場合R3と−SS−とは異なる炭
素原子に結合する）２〜６個の炭素原子を有する
直鎖または枝分れ鎖のアルキレン基であり、
Alk2はそれに結合した硫黄および酸素原子と
Alk2に酸素、硫黄または窒素を介して結合する
任意の、場合によるＡ置換基とがAlk2の異なる
炭素原子に結合し、前記置換基が１個または２個
のC1〜6、C1〜6アルカノイル、C1〜6、アルコキシ、
ハロゲン、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、
C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、
C1〜6アルカノイルアミノおよびC1〜6アルコキシカ
ルボニルからなる群から選ばれるＡ置換基を場合
によりもつ２〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は枝分れ鎖のアルキレン基であり、
Alk1およびAlk2は二重結合を含むことができ、
R1は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、
ベンゾイルあるいは、置換基が低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはニトロで
ある置換ベンゾイルであり、
R3はハロゲン、カルボキシ、１〜７個の炭素
原子を有するアルカノイルオキシ、１〜12個の炭
素原子を有するアルキルアミノまたはジアルキル
アミノ、２〜７個の炭素原子を有するＮ−アルコ
キシ−アルキルアミノ、１〜７個の炭素原子を有
するアルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノまた
はＢ置換ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノま
たはＢ置換ナフトイルアミノ、フエニルアミノま
たはＢ置換フエニルアミノ、各３〜８環員を有す
るシクロアルキルまたはＢ置換シクロアルキル、
各５〜８環員を有するシクロアルケニルまたはＢ
置換シクロアルケニル、フエニルまたはＢ置換フ
エニル、ナフチルまたはＢ置換ナフチル、１〜２
環を有し各環中に３〜８環員並びに各環中に酸
素、窒素および硫黄から選ばれる１〜２個のヘテ
ロ原子を有するヘテロ芳香族およびヘテロ脂肪環
基からなる群から選ばれる複素環基、ピリジルア
ミノまたはチアゾリルアミノ、各１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシまたはアルキルチオ、各
２〜７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ルまたはアルキルアミノカルボニル、アミノカル
ボニル、フエノキシカルボニルまたはＢ置換フエ
ノキシカルボニル、フエノキシまたはＢ置換フエ
ノキシ、ナフトキシまたはＢ置換ナフトキシ、２
〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
アミノ、ウレイド（−NHCONH2）、２〜７個の
炭素原子を有するＮ−アルキルウレイン（−
NHCONHアルキル）、３〜７個の炭素原子を有
するN3−ハロアルキルウレイン、３〜７個の炭
素原子を有するN3−ハロアルキル−N3−ニトロ
ソウレイン、３〜13個の炭素原子を有するジアル
キルアミノカルボニル、４〜13個の炭素原子を有
するジアルキルアミノアルコキシ、３〜７個の炭
素原子を有するアルカノイルアミノアルコキシ並
びに各２〜８個の炭素原子を有するヒドロキシア
ルコキシアミノまたはＮ，Ｎ−ジヒドロキシアル
キルアミノからなる群から選ばれ、前記Ｂ置換基
は１個または２個の低級アルキル、低級アルカノ
イル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、カル
ボキシ、ヒドロキシおよびニトロ基からなる群か
ら選ばれ、
R4は１〜12個の炭素原子を有するアルキル、
各３〜12個の炭素原子を有するアルケニルまたは
アルキニル、３〜８環員を有するシクロアルキル
またはＢ置換シクロアルキル、各５〜８環員を有
するシクロアルケニルまたはＢ置換シクロアルケ
ニル、フエニルまたはＢ置換フエニル、ナフチル
またはＢ置換ナフチル、１〜２環を有し各環中に
３〜８環員並びに各環中に酸素、窒素および硫黄
から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有するヘテ
ロ芳香族およびヘテロ脂肪環基からなる群から選
ばれる複素環基からなる群から選ばれ、たゞし複
素環基は少なくとも他の炭素原子に結合する炭素
原子を介して結合され（すなわち、−SS−に結合
した炭素原子自体は２つの他のヘテロ原子に結合
することができない）、前記Ｂ置換基は１〜２個
の低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シまたはニトロ基からなる群から選ばれ、R4と
隣接硫黄原子とは一緒にＳ−システイニルを構成
し該Ｓ−システイニル基は無毒性で非アレルギー
誘発性のペプチド内でエステル化、塩形成または
結合することができる。
本発明の化合物は動物における実験腫瘍の抑制
剤である。殊に化合物17，20および21〜34として
同定された物質は新規な物質である。それらはマ
イトマイシンＣと類似の方法で使用される。用い
る投薬量はマイトマイシンＣの毒性に比較したそ
れらの毒性の比率で調整される。新化合物が毒性
の少ない場合には高用量が使用される。
本発明の他の観点において式およびのマイ
トサン類を製造する新規方法が提供される。この
新規方法には式
のマイトサンと式または式、
Ar−Ｎ＝Ｎ−NH−Alk2−SS−Alk1−R3
Ar−Ｎ＝Ｎ−NH−Alk2−SS−R4
（式中、R1，R3，R4、Alk1およびAlk2は前記
のとおりであり、Arはジアゾ化可能な芳香族ア
ミンの有機残基である）
のトリアゼンとの反応が含まれる。
本発明の変形において式およびのマイトサ
ンを製造する他の方法が提供される。この方法に
は式または、
R3Alk1SH R4SH
のチオールと式Ib、
のマイトサン誘導体との反応が含まれる。式Ibの
ジスルフイドマイトサンはこゝに記載したトリア
ゼン法により製造される。より特定的にはAlk2
がエチレンであつてR1が水素である式Ibのマイ
トサンは化合物20および1984年９月４日に提出し
た同時係属出願第646888号に記載される。
本発明の他の観点において、式
（式中、
R5は水素またはC1〜6アルキルであり、R6は
C1〜12アルキルまたは置換C1〜12アルキル、C3〜12シ
クロアルキルまたは置換C3〜12シクロアルキルで
あつて、それらのマイトサン７−酸素原子に結合
する炭素原子は１〜２個の水素原子をもち、前記
置換基はハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカ
ノイル、C6〜14アロイル、シアノ、トリハロメチ
ル、アミノ、C1〜6モノアルキルアミノ、C2〜12ジ
アルキルアミノ、C6〜12アリール、C6〜12アリール
オキシ、C1〜6アルカノイルオキシ、C7〜14アロイ
ルオキシ、１〜２環を有し窒素、酸素および硫黄
から選ばれる４個までのヘテロ原子を含む５〜12
環原子を有するヘテロシクロからなる群から選ば
れ、前記アルコキシ、アルカノイル、アロイル、
アリール、アリールオキシ、アルカノイルオキ
シ、アロイルオキシ、およびヘテロシクロ置換基
はそれぞれ場合によりハロゲン、C1〜6アルコキ
シ、C1〜6アルカノイル、シアノ、トリハロメチ
ル、アミノ、C1〜6アルキルアミノまたはC2〜12ジ
アルキルアミノ基から選ばれる１〜２個の置換基
を含む）
を有する化合物を製造する改良法が提供される。
式の化合物の多くの生体内実験動物腫瘍に対
する抑制活性を有する公知の化合物である。式
に一致する多くの新規化合物もまたこの方法によ
り製造され、本発明の一部と考えられる。殊に化
合物14，15，16および19として同定された物質は
新規物質であり、また実験動物腫瘍に対する抗腫
瘍活性を有する。これらの化合物は本発明の一部
である。それらはマイトマイシンＣに類似の方法
で使用される。用いる投薬量はマイトマイシンＣ
の毒性に比較したそれの毒性に比例して調整され
る。新規化合物の毒性が小さい場合には高い用量
が使用される。
式の化合物を製造する新規方法には式Ｘ、
のマイトサンを式XI
Ar−Ｎ＝Ｎ−NH−R6 XI
（式中、R1およびR6は前記のとおであり、Ar
はジアゾ化可能な芳香族アミンの有機残基であ
る）
のトリアゼンと反応させることが含まれる。
明細書および特許請求の範囲に用いた「低級ア
ルキル」、「低級アルコキシ」および「低級アルカ
ノイル」の用語は（違つた関係を示さなければ）
１〜６個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖の
アルキル、アルコキシまたはアルカノイル基例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシ
ルなど、を意味する。好ましくはこれらの基は１
〜４個の炭素原子を含み、最も好ましくはそれら
は１個または２個の炭素原子を含む。個々の場合
に違うように示さなければ明細書および特許請求
の範囲に用いた「ハロゲン」の用語は塩素、フツ
素、臭素およびヨウ素を含むものとする。「無毒
性の製剤に許容される塩」という用語は式Ｉおよ
びの化合物の無毒性の製剤に許容される酸また
は塩基との塩を含むものとする。そのような酸は
よく知られ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフア
ミン酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、
コハク酸、シユウ酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、酒石酸、クエン酸、カンフアースルホン酸、
レブリン酸などが含まれる。そのような塩基はよ
く知られ、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウムのような無毒性金属塩、
アンモニウム塩並びに無毒性アミン例えばトリア
ルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、
ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピ
ペリジンなどとの塩が含まれる。塩は技術的に知
られた方法により製造される。
発明の説明
本発明は、図式１に示した式Ｘのマイトサンと
式XIのトリアゼンとの反応を含む式の化合物
を製造する新規方法を提供する。
図式 １
（式中、R5およびR6は前記のとおりであり、
Arはジアゾ化可能な芳香族アミンの有機残基で
ある）
式XIの１−置換−３−アリルトリアゼン、よ
り特定的には１−アルキル−３−アリールトリア
ゼンはカルボン酸と反応させて相当する低級アル
キルエステルを形成させるのに有用であると知ら
れている試薬の種類を構成する。１−メチル−３
−（４−メチルフエニル）トリアゼンはホワイト
（E.H.White）他によりオルガニツク・シンセシ
ス（Org.Syn.）、48、102〜105（1968）に記載さ
れ、またこゝに手順１に記載された一般手順によ
り製造することができる。しかしこの手順は水溶
性アミンでのみよく作用し、ホワイト（E.H.
White）他、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、No. 21，761（1961）に
より記載され、またこゝに手順２に記載される第
２の手順は水に不溶性アミンのトリアゼンの製造
に一層適当である。
上記のように製造した試薬１−メチル−３−
（４−メチルフエニル）トリアゼンは従来カルボ
ン酸、例えば２，４−ジニトロ安息香酸、のメチ
ルエステル〔ホワイト（E.H.White）、オルガニ
ツク・シンセシス、48，102〜105（1968）〕、およ
び所望のΔ3−化合物をΔ2−異性体への異性化な
く生ずるセフアロスポラン酸〔マンジア
（Mangia）、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、No. 52，pp.5219〜20
（1978）〕の製造に使用された。その試薬はまた還
流温度でベンゼン溶液中で相当する３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボキシラートとの反
応により３−メトキシ−セフアロスポリン誘導体
を製造するために使用された〔ビーデルケーエル
（Wiederkeher）他、米国特許第4069324号、1978
年１月17日発行〕。
式XIの他の１−（低級アルキル）−３−アリール
トリアゼンは同様に他の低級アルキルアミンとア
リールジアゾニウム塩との反応により同様に製造
することができる。容易にジアゾニウム塩を形成
する６〜12個の炭素原子を有するアリールアミン
はいずれも１，３−二置換トリアゼンのアリール
部分の源として使用できる。この方法で製造さ
れ、本発明に使用されるトリアゼン類の若干の例
は：
１−（ｎ−ブチル）−３−（４−メチルフエニル）
トリアゼン、
１−（１−メチルエチル）−３−（４−メチルフ
エニル）トリアゼン、
１−（４−メチルフエニル）−３−〔２−（４−モ
ルホリニル）エチル〕トリアゼン、
１−（４−メチルフエニル）−３−〔２−（２−ピ
リジル）エチル〕トリアゼン、
１−（２−ベンジルチオールエチル）−３−（４
メチルフエニル）トリアゼン、
１−（４−クロロフエニル）−３−（２−メトキ
シエチル）トリアゼン、
１−（４−クロロフエニル）−３−（１，３−ジ
オキソール−２−イルメチル）トリアゼン、
１−（４−クロロフエニル）−３−（テトラヒド
ロフラン−２−イルメチル）トリアゼンである。
式の７−（置換アルコキシマイトサン）を与
えるため本方法に用いる適当な反応物である他の
トリアゼン類は文献に記載された。ダニールズ
（T.A.Daniels）他、カナジアン・ジヤーナル・
オブ・ケミストリー（Can.J.Cam.）．55，3751〜
3754（1977）により記載されたものが典型である。
aX＝Ｈ，Ｙ＝CN
bX＝NO2，Ｙ＝CN
cX＝CO2Me，Ｙ＝CN
dX＝Ac，Ｙ＝CN
eX＝NO2，Ｙ＝CO2Et
fX＝CO2Me，Ｙ＝CO2Et
gX＝CO2Me，Ｙ＝COPh
hX＝NO2，Ｙ＝−CH（OCH3）2
次に本発明において使用する式XIの適当なトリ
アゼン出発物質をさらに例示する。
１−（ｎ−ブチル）−３−（α−ナフチル）トリ
アゼン、
１−（ｎ−ヘキシル）−３−フエニルトリアゼ
ン、
１−エチル−３−（２，４−ジメチルフエニル）
トリアゼン、
１−（１−メチルエチル）−３−（４−メトキシ
ジフエニル）トリアゼン。
マイトマイシンＡの製造には３−メチル−１−
（４−メチルフエニル）トリアゼンをメチル化剤
として用いることが好ましい。好ましくは７−ヒ
ドロキシ−9a−メトキシマイトサンの分子比当
り後者の少くとも２分子比が使用され、反応は好
ましくは７−ヒドロキシ−9a−メトキシマイト
サンの出発物質に対する液体有機溶媒中で行なわ
れる。好ましくは溶媒は低級アルカノール、低級
アルカン酸低級アルキルエステル、ジ低級アルキ
ルエーテル、環状脂肪族エーテルおよび低級ポリ
ハロゲン化脂肪族炭化水素である。これらの溶媒
は６個までの炭素原子を含むが、しかし100℃未
満の温度で沸騰するものが好ましい。殊に好まし
い溶媒は塩化メチレン、メタノール、ジエチルエ
ーテル、酢酸エチルおよびそれらの混合物であ
る。反応は反応混合物の還流温度で、または約60
℃までで行なうことができる。これを超える温度
ではマイトサン反応物が分解する傾向があり、そ
の結果収率が低下する。反応を室温またはそれ未
満、例えば０〜25℃の範囲で行なうことが好まし
い。
反応が終るときを測定する便宜な方法は薄層ク
ロマトグラフイーである。マイトマイシンＡは深
紫色であり、出発物質および副生物から容易に識
別することができる。溶媒系、塩化メチレン／メ
タノール（90／10）中でマイトマイシンＡはRf
＝0.36を示す。ニユートラルアルミナ上のクロマ
トグラフイーを生成物の精製に使用できる。
前記の反応条件および注意はこの方法による式
の他の７−R6Ｏ−マイトサンの製造に一般に
適用することができる。
１−置換−３−アリールトリアゼンを用いる本
発明の新規方法もまた式またはの化合物の製
造に使用することができ、それは図式２に示され
るように式のマイトサンと式またはのトリ
アゼンとの反応を含む。
図式 ２
Ar−Ｎ＝Ｎ−NH−AlK2−SS−AlK1−R3
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
→
またはAr−Ｎ＝Ｎ−NH−AlK2−SS−R4
または
（式中、R1，R3，Alk1およびAlk2は前記のと
おりであり、Arはジアゾ化可能な芳香族アミン
の有機残基である）
式またはのアリールトリアゼンは、用いる
アルキルアミンを式XII、
R2−SS−Alk2NH2
それはまた式および、
R3−AlK1−SS−Alk2NH2
R4−SS−Alk2NH2
および
により記載される、のアミノジスルフイドに置換
えることを除いて式XIのアリールトリアゼンの
製造に前記したと同様に製造することができる。
式および式のアミノジスルフイドは公
知化合物であり、種々の方法により製造すること
ができる。例えば、適当なチオールR3Alk1SHま
たはR4SHと式、
NH2Alk2SSO3Na
のブンテ（Bunte）塩または式、
のスルフエニルチオカルボナートとの反応により
製造することができる。
クレイマン（Klayman）他、ジヤーナル・オ
ブ・オクガニツク・ケミストリー（J.Org.
Chem.）、29，3737〜3738（1964）は次のものをブ
ンテ塩法により製造した：
２−アミノエチル ｎ−ブチル ジスルフイ
ド、
２−アミノエチル ｎ−ヘキシル ジスルフイ
ド、
２−アミノエチル ｎ−オクチル ジスルフイ
ド、
２−アミノエチル ｎ−デシル ジスルフイ
ド、
２−アミノエチル フエニル ジスルフイド、
２−アミノエチル ベンジル ジスルフイド、
メタノールはブンテ塩とチオールとの反応に好
ましい反応溶媒であると認められた。０〜−10℃
の反応温度がこの溶媒の使用に好ましいと認めら
れた。より高い温度が他の溶媒で必要であつた。
この方法の主な欠点は、おそらく所望の混成ジス
ルフイドの不均化の結果、対称ジスルフイドが副
生物として形成されることである。
式およびの混成ジスルフイド出発物質
は好ましくは適当なチオールと式Ｘのスルフエ
ニオルチオルボナートとの反応により製造され
る。これはブロイス（S.J.Brois）他、ジヤーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
（J.Am.Chem.Soc.）、92，7629〜7631（1970）の
方法である。典型的には、この予備手順にはチオ
ールを式のアミノ−アルキルスルフエニオル
チオルボナートのメタノール溶液に加え、反応を
０〜25℃の範囲内の温度で進行させることが含ま
れる。反応時間は用いる個々のチオールにより実
質的即時から数時間まで変動する。反応の進行は
反応容器中の末反応チオールの存在を測定するこ
とにより追跡することができる。反応が緩慢であ
れば触媒量のトリエチルアミンを反応促進剤とし
て加えることができる。
式またはの１−（置換ジスルフイド）−３−
アリールトリアゼンは式のアミノジスルフイ
ドとアリールジアゾニウム塩とを、式のアリ
ールトリアゼンの製造に記載したと同様に反応さ
せることにより製造される。ジアゾニウム塩を容
易に形成する６〜12個の炭素原子を有するアリー
ルアミンは１，３−二置換トリアゼンのアリール
部分の源として使用できる。この方法で製造さ
れ、本発明に使用されるジスルフイドトリアゼン
の若干の例は、
１−〔２−（２−アセトアミドエチルジチオ）エ
チル〕−３−（４−メチルフエニル）トリアゼン、
１−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルチオ）エ
チル〕−３−（４−メチルフエニル）トリアゼンで
ある。
次に本発明に用いる式または式の適当なト
リアゼン出発物質がさらに例示される：
１−［２−（３−ニトロ−２−ピリジルチオ）エ
チル］−３−（４−クロロフエニル）トリアゼン、
１−［２−（３−ニトロ−２−ピリジルチオ）プ
ロピル］−３−（４−メチルフエニル）トリアゼ
ン、
１−［２−（２ピリジルチオ）エチル］−３−（４
−メチルフエニル）トリアゼン、
１−［２−（フエニルジチオ）エチル］−３−（４
−メチルフエニル）トリアゼン、
１−［２−（ブチルジチオ）エチル］−３−（４−
メチルフエニル）トリアゼン、
１−［２−（４−メトキシフエニルジチオ）エチ
ル］−３−（４−メチルフエニル）トリアゼン、
１−［２−（４−ニトロフエニルジチオ）エチ
ル］−３−（４−メチルフエニル）トリアゼン、
１−｛２−［（２−ベンゾイルアミノエチル）ジ
チオ］エチル｝−３−（４−メチルフエニル）トリ
アゼン、
１−［２−（４−クロロ−２−ナフチルジチオ）
エチル］−３−（４−メチルフエニル）トリアゼ
ン、
１−［２−（シクロプロピルメチルジチオ）エチ
ル］−３−（４−メチルフエニル）トリアゼン、
１−｛２−［（２−フエノキシエチル）ジチオ］
エチル｝−３−（４−メチルフエニル）トリアゼ
ン。
本発明の好ましい態様において、式Ia、
〔式中、R2は有機基、すなわち式R2SHの有機
チオールの構成成分であり、それはあるいはR3
Alk1またはR4（式中、R3，R4およびAlk1は前記
のとおりである）により記載される〕
を有するジスルフイドマイトサンを製造する他の
方法が提供される。
式Iaのジスルフイドマイトサンの製造には式
の9a−メトキシ−７−［２−（３−ニトロ−２
−ピリジルジチオ）エトキシ〕マイトサンを反応
図式３に示すように式R2SHの適当な有機チオー
ルとチオール交換法に用いることが好ましい。式
Iaのジスルフイドの形成の背後の駆動力は副生
物、すなわち３−ニトロ−２−メルカプトピリジ
ンの安定性であり、それは単にチオンとして
存在する。
図式 ３
あるいはAlk2がエチレン以下、例えばトリメ
チレンまたはプロピレンである式又はのマイ
トサンの製造を望むならば、式またはの適当
なトリアゼンを図式２に示した手順に用いると
式Ib
（式中、Alk2およびR1は前記のとおりである）
を有するジスルフイドマイトサンが得られる。
式Iaの親油性および親水性マイトサンの製造に
こゝに記載する２つの一般合成手順である。一般
手順Ａは式Iaの親油性または適度に可溶性のジス
ルフイドの製造に用いられる、一般手順Ｂは好ま
しくはナトリウム塩として、または双性イオン形
態として単離される式Iaの水溶性ジスルフイドに
対して使用される。好ましくはのマイトサン
の当量当り少くとも１当量のメルカプタンR2SH
が使用され、反応はメルカプタンR2SHの当量当
り約１当量の塩基の存在下に行なうことができ
る。好ましい塩基は第三級アミン、例えばトリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンおよび
無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素カリウムなど、である。式お
よびR2SHの出発物質の反応のための適当な不活
性溶媒は低級アルカノール、低級アルカン酸低級
アルキルエステル、低級脂肪族ケトン、環状脂肪
族エーテル、低級ポリハロゲン脂肪族炭化水素お
よび水である。有機溶媒は８個までの炭素原子を
含むが、しかし100℃未満の温度で沸騰するもの
が好ましい。殊に好ましい溶媒は塩化メチレン、
メタノール、アセトン、水およびそれらの混合物
である。反応は反応混合物の還流温度で、または
約60℃まで行なうことができる。反応を室温また
はそれ未満で、例えば０〜25℃の範囲内で行なう
ことが好ましい。
前記反応条件および注意は図式３に示した一般
手順による式IaおよびIbの他のジスルフイドマイ
トサンの製造に一般に適用できる。
次のものはブンテ塩またはスルフエニルチ
オカルボナートとの反応により転化して中間
体式およびを生成させ、それを次いで記
載したように本発明の生成物に転化することがで
きる式R3Alk1SHまたはR4SHの代表的なチオー
ルの列挙である。好ましい態様の場合に、代表的
なチオールを式IbまたはIbのマイトサンとの反応
に使用して本発明の生成物を製造することができ
る。しかし、本発明の方法に対する唯一の制約は
生成物の混合物に通ずることができる末端第一級
アルキルアミンを含むチオールの使用および式Ia
またはIbの化合物と反応できないヘテロ芳香族チ
オールの使用である。
HSH3
HSCH2CH3
HSCH2CH2CH3
HSCH（CH3）2
HS（CH2）3CH3
HSCH2CH（CH3）2
HS−CH2−CH＝CH2
HS−CH2−CH＝Ｃ（CH3）2
HS−CH2−Ｃ≡CH
HS−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH3
HS（CH2）oOR1
ｎ＝２−４；R1＝Ｈ，
BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to novel mitomycin analogs containing a disulfide group (class 260, subclass 326.24).
and a manufacturing method thereof. These compounds are mitomycin A analogs having an organic substituent in which a 7-alkoxy group is combined with a disulfide group. The present invention provides a method for producing mitomycin A and its derivatives (class 260, subclass 326.24). Mitomycin A is an antibiotic with established efficacy, and its 7-O-substituted mitosan analogs have similar efficacy. Nomenclature Systematic chemical abstract name for mitomycin A based on recent revisions [Shirhata et al., Journal of American Chemical Society (J.Am.Chem.
Soc.), 105 7199 (1983)] is: [1aS-(1aβ, 8β, 8aα, 8bβ)]-8-[((aminocarbonyl)oxy)methyl]-6,8a-dimethoxy-1,1a,2 , 8,8a,8b-hexahydro-5-methyl-azilino[2',3',3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione, according to which azilinopyrroloindole The ring systems are numbered as follows: Chemical Abstracts The conventional nomenclature for mitomycin, which has found widespread use in the literature, is to refer to the ring system containing some of the characteristic substituents of mitomycin as mitosane.
be identified as Mitosan According to this system, mitomycin A is 7,9a-
dimethoxymitosan, mitomycin C
is 7-amino-9a-methoxymitosane.
Regarding the stereochemical configuration of the products of the invention, when identifying them by the basic name "mitosan" or by the structural formula, it is intended to identify the stereochemical configuration as similar to that of mitomycin A or C. Mitomycin A R = R 1 = OCH 3Mitomycin C R = NH 2 , R 1 = OCH 3Prior Art Mitomycin C is an antibiotic produced by fermentation and currently under Food and Drug Administration approval in the stomach or pancreas. Mutamycin® (Bristol) is marketed as a palliative treatment in proven combinations with other approved chemotherapeutic agents for the treatment of disseminated adenocarcinoma in patients when other physical therapies are not helpful.・Laboratories (Bristol)
Laboratories, Syracuse, New York 13221),
Physicians′ Desk
Reference) 37th edition, 1983, pp747 and 748). Mitomycin C and its production by fermentation were introduced in 1957.
It is the subject of U.S. Pat. No. 3,660,578, which was granted on May 2, 1972, claiming priority from earlier applications, including an application filed in Japan on April 6, 1972. The structures of mitomycin A, B, C and porphyromycin were first developed by Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company.
Cyanamid Company) web (JSWebb)
Others, Journal of American Chemical
Society (J.Am.Chem.Soc.), 84 , 3185~
3187 (1962), published by. One of the chemical transformations used in this structural study for mitomycin A and mitomycin C was the formation of the former, 7,9a-dimethoxymitosane, by reaction with ammonia.
the latter 7-amino-9a-methoxymitosane,
It was a transformation. Substitution of the 7-methoxy group of mitomycin A has proven to be a rather interesting reaction in the preparation of antitumor active derivatives of mitomycin C. Recently, positions 1, 1a, 8a and 8b
It was shown that the stereochemical configuration of is as shown above for Chemical Abstracts Nomenclature [Shirhata et al., Journal of the American Chemical Society (J.
Am.Chem.Soc.), 105 , 7199-7200 (1983)]. Early literature indicates enantiomers. The following documents and patents deal inter alia with the conversion of mitomycin A into 7-substituted aminomitomycin C derivatives with antitumor activity. The aim of this work was to produce derivatives that are more active and, in particular, less toxic than mitomycin C. : Matsui et al., Journal of Antibiotics, XXI, 189-198
(1968), Konishita et al., Journal of Medicinal Chemistry (J.Med.Chem.), 14 , 103~
109 (1971), Iyengar et al., Journal of Medicinal Chemistry (J.Med.
Chem.), 24 , 975-981 (1981), Iyengar, Sami, Remers and
Bradner), Proceedings of the 183rd Annual Meeting of the American Chemical
Society) Abstracts of Papers
183rd Annual Meeting of the American
Chemical Society), Las Vegas, Nevada;
March 1982, Abstract No. MED172, Cosulich et al., U.S. Pat. No. 3,332,944;
Matsui et al., U.S. Pat. No. 3420846, issued on July 25, 1967; Matsui et al., U.S. Pat. No. 3,450,705, issued on January 7, 1967; Matsui et al., U.S. Pat. , issued May 26, 1970; Nakano et al., U.S. Pat. No. 4,231,936, issued November 4, 1980; Remers, U.S. Pat. No. 4,268,676, issued May 19, 1981. The following patent application deals with the preparation of 7-substituted aminomitomycins C, in which the substituents include a disulfide bond. Kono et al., European Patent Application No. 116208 (1984); Vyas et al., British Patent Application No. 2140799 (1984). 7-Alkoxy-substituted mitosans, which are structurally related to mitomycin A, have been shown to have activity against experimental animal tumors in an article by Urakawa et al., Journal of Antibiotics, 23 , 804-809 (1980). Described as a useful antibiotic. Mitomycin C is the main mitomycin produced by fermentation and is the commercially available form. Current methods of converting mitomycin C to mitomycin A have many deficiencies. Hydrolysis of mitomycin C to the corresponding 7-hydroxy-9a-methoxy-mitosane requires diazomethane for the subsequent methylation of the material, which is a highly problematic material for manufacturing-scale handling, and the 7-hydroxy The intermediate is very unstable [Matsui et al., Journal of Antibiotics (J.
Antibiotics), XXI, 189-198 (1968)]. One attempt to circumvent these difficulties involves the use of 7-acyloxymitosans (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.).
KK Japan Patent J56073-085, Farmdoc No.56227D/31). Urakawa et al., Journal of Antibiotics (J.
Antibiotics, 23 , 804-809 (1980), the alcoholysis of mitomycin A is limited to the production of only specific 7-alkoxy structural types due to the availability and reactivity of the alcohol starting materials. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a group of mitomycin A analogs having a combination of dithioorganic substituents in an alkoxy group at the 7-position. These compounds can be represented by the following general formula: In the formula, R 2 is an organic group, ie a constituent of an organic thiol of the formula R 2 SH, and Alk 2 and R 1 have the meanings given below. These compounds may alternatively be described by their formula and/or their non-toxic formulation-acceptable salts. In the formula, Alk 1 has 1 to 6 carbon atoms when R 3 is bonded to Alk 1 through its carbon atom, and R 3 is bonded to Alk 1 through its sulfur, oxygen or nitrogen atom. is a straight-chain or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms (in which case R 3 and -SS- are bonded to different carbon atoms), and Alk 2 is the sulfur and oxygen atom and
Any optional A substituents attached to Alk 2 via oxygen, sulfur or nitrogen are attached to different carbon atoms of Alk 2 and said substituents are one or two C 1-6 , C 1 ~6 alkanoyl, C 1-6 , alkoxy,
Halogen, C1-6 alkoxycarbonyl, cyano,
C 1-6 alkylamino, C 1-6 dialkylamino,
A straight or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms optionally having an A substituent selected from the group consisting of C 1-6 alkanoylamino and C 1-6 alkoxycarbonyl, Alk 1 and Alk 2 can contain a double bond, R 1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl,
benzoyl or substituted benzoyl in which the substituent is lower alkyl, lower alkoxy, halogen, amino or nitro, R 3 is halogen, carboxy, alkanoyloxy having 1 to 7 carbon atoms, 1 to 12 carbon atoms alkylamino or dialkylamino with 2 to 7 carbon atoms, N-alkoxy-alkylamino with 2 to 7 carbon atoms, alkanoylamino with 1 to 7 carbon atoms, benzoylamino or B-substituted benzoylamino, naphthoylamino or B-substituted naphthoylamino, phenylamino or B-substituted phenylamino, cycloalkyl or B-substituted cycloalkyl each having 3 to 8 ring members,
Cycloalkenyl or B each having 5 to 8 ring members
Substituted cycloalkenyl, phenyl or B-substituted phenyl, naphthyl or B-substituted naphthyl, 1-2
Heteroaromatic and heteroalicyclic groups having 3 to 8 ring members in each ring and 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur in each ring; cyclic groups, pyridylamino or thiazolyl amino, alkoxy or alkylthio each having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl or alkylaminocarbonyl each having 2 to 7 carbon atoms, aminocarbonyl, phenoxycarbonyl or B-substituted phenoxylene; cycarbonyl, phenoxy or B-substituted phenoxy, naphthoxy or B-substituted naphthoxy, 2
Alkoxycarbonylamino, ureido (-NHCONH 2 ) with ~6 carbon atoms, N-alkylurein (-
N3-haloalkylurein with 3 to 7 carbon atoms, N3 -haloalkyl- N3 -nitrosouraine with 3 to 7 carbon atoms, NHCONH alkyl), with 3 to 7 carbon atoms dialkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkoxy with 4 to 13 carbon atoms, alkanoylaminoalkoxy with 3 to 7 carbon atoms and hydroxyalkoxyamino or N,N-dihydroxyalkyl each with 2 to 8 carbon atoms said B substituent is selected from the group consisting of one or two lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkoxy, halogen, amino, carboxy, hydroxy and nitro groups, and R 4 is 1- alkyl with 12 carbon atoms,
alkenyl or alkynyl each having 3 to 12 carbon atoms, cycloalkyl or B-substituted cycloalkyl each having 3 to 8 ring members, cycloalkenyl or B-substituted cycloalkenyl each having 5 to 8 ring members, phenyl or B-substituted phenyl , naphthyl or B-substituted naphthyl, heteroaromatics and heteroaromatics having 1 to 2 rings with 3 to 8 members in each ring and 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur in each ring. selected from the group consisting of heterocyclic groups selected from the group consisting of alicyclic groups, where the heterocyclic group is bonded through at least a carbon atom bonded to another carbon atom (i.e., a group bonded to -SS- a carbon atom itself cannot be bonded to two other heteroatoms), said B substituent is a group consisting of 1 to 2 lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkoxy, halogen, amino, carboxy, hydroxy or nitro groups. R 4 and the adjacent sulfur atom together constitute S-cysteinyl, which can be esterified, salted, or conjugated within the non-toxic and non-allergenic peptide. The compounds of the invention are inhibitors of experimental tumors in animals. In particular, the substances identified as compounds 17, 20 and 21-34 are novel substances. They are used in a similar manner to mitomycin C. The dosages used are adjusted by the ratio of their toxicity compared to that of mitomycin C. Higher doses are used if the new compound is less toxic. In another aspect of the invention there is provided a new method of making mitosans of the formula and. This new method uses the formula Mitosan and the formula or formula, Ar-N=N-NH-Alk 2 -SS-Alk 1 -R 3 Ar-N=N-NH-Alk 2 -SS-R 4 (in the formula, R 1 , R 3 , R 4 , Alk 1 and Alk 2 are as described above and Ar is an organic residue of a diazotizable aromatic amine) with triazene. Other methods of making mitosan of formula and are provided in variations of the invention. This method involves a thiol of formula or R 3 Alk 1 SH R 4 SH and formula Ib, reaction with a mitosan derivative. Disulfide mitosans of formula Ib are prepared by the triazene process described herein. More specifically Alk 2
Mitosan of Formula Ib, where is ethylene and R 1 is hydrogen, is described in Compound 20 and co-pending Application No. 646,888 filed September 4, 1984. In another aspect of the invention, the formula (wherein R 5 is hydrogen or C 1-6 alkyl, R 6 is
C 1-12 alkyl or substituted C 1-12 alkyl, C 3-12 cycloalkyl or substituted C 3-12 cycloalkyl, in which the carbon atom bonded to the mitosan 7-oxygen atom contains 1 to 2 hydrogen atoms. The substituent has an atom, and the substituent is halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyl, C 6-14 aroyl, cyano, trihalomethyl, amino, C 1-6 monoalkylamino, C 2-12 dialkylamino, C 6-12 aryl, C 6-12 aryloxy, C 1-6 alkanoyloxy, C 7-14 aroyloxy, 5 having 1 to 2 rings and containing up to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. ~12
selected from the group consisting of heterocyclo having a ring atom, the alkoxy, alkanoyl, aroyl,
Aryl, aryloxy, alkanoyloxy, aroyloxy, and heterocyclo substituents each optionally include halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyl, cyano, trihalomethyl, amino, C 1-6 alkylamino or C 2-12 An improved method is provided for producing compounds having one to two substituents selected from dialkylamino groups. The compound of the formula is a known compound that has inhibitory activity against many in vivo experimental animal tumors. Many new compounds matching the formula were also made by this method and are considered as part of this invention. In particular, the substances identified as compounds 14, 15, 16 and 19 are novel substances and also have antitumor activity against experimental animal tumors. These compounds are part of this invention. They are used in a similar manner to mitomycin C. The dosage used is mitomycin C
adjusted in proportion to its toxicity compared to that of Higher doses are used if the new compound has less toxicity. Novel methods of preparing compounds of formula X, Mitosan of formula XI Ar-N=N-NH-R 6 XI (wherein R 1 and R 6 are as above,
is an organic residue of a diazotizable aromatic amine) with a triazene. As used in the specification and claims, the terms "lower alkyl,""loweralkoxy," and "lower alkanoyl" (unless a different relationship is indicated)
It refers to straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkanoyl groups containing 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, hexyl and the like. Preferably these groups are 1
~4 carbon atoms, most preferably they contain 1 or 2 carbon atoms. Unless indicated otherwise in a particular case, the term "halogen" as used in the specification and claims shall include chlorine, fluorine, bromine and iodine. The term "non-toxic formulation-acceptable salts" is intended to include salts of compounds of formula I and with non-toxic formulation-acceptable acids or bases. Such acids are well known and include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric, nitric, maleic, fumaric,
Succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, tartaric acid, citric acid, camphorsulfonic acid,
Contains levulinic acid. Such bases are well known and include non-toxic metal salts such as sodium, potassium, calcium and magnesium;
Ammonium salts as well as non-toxic amines such as trialkylamines, procaine, dibenzylamine,
Salts with pyridine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, etc. are included. Salts are manufactured by methods known in the art. DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a new process for making compounds of formula comprising the reaction of a mitosane of formula X shown in Scheme 1 with a triazene of formula XI. Diagram 1 (In the formula, R 5 and R 6 are as described above,
Ar is an organic residue of a diazotizable aromatic amine) The 1-substituted-3-allyl triazenes of formula It constitutes a class of reagents known to be useful in forming the corresponding lower alkyl esters. 1-methyl-3
-(4-Methylphenyl)triazene was prepared by the general procedure described by EH White et al. in Organ Synthesis, 48 , 102-105 (1968) and herein also described in Procedure 1. can do. However, this procedure only works well with water-soluble amines and white (EH
White et al., Tetrahedron Letters, No. 21, 761 (1961), and herein described in Step 2, the second procedure is more suitable for the production of water-insoluble amine triazenes. Appropriate. Reagent 1-methyl-3- prepared as above
(4-Methylphenyl)triazenes are conventionally used as methyl esters of carboxylic acids, such as 2,4-dinitrobenzoic acid (EH White, Organic Synthesis, 48 , 102-105 (1968)), and the desired Δ 3 -compounds. Cephalosporanic acid produced without isomerization to the Δ 2 -isomer [Mangia, Tetrahedron Letters, No. 52, pp. 5219-20]
(1978)]. The reagent was also used to prepare 3-methoxy-cephalosporin derivatives by reaction with the corresponding 3-hydroxy-3-cephalosporin-4-carboxylate in benzene solution at reflux temperature [Wiederkeher et al., U.S. Pat. No. 4,069,324, 1978
Published on January 17th]. Other 1-(lower alkyl)-3-aryl triazenes of formula XI can be similarly prepared by reaction of other lower alkyl amines with aryl diazonium salts. Any aryl amine having 6 to 12 carbon atoms that readily forms diazonium salts can be used as the source of the aryl moiety of the 1,3-disubstituted triazene. Some examples of triazenes produced by this method and used in the present invention are: 1-(n-butyl)-3-(4-methylphenyl)
Triazene, 1-(1-methylethyl)-3-(4-methylphenyl)triazene, 1-(4-methylphenyl)-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]triazene, 1-(4-methylphenyl)- 3-[2-(2-pyridyl)ethyl]triazene, 1-(2-benzylthiolethyl)-3-(4
methylphenyl)triazene, 1-(4-chlorophenyl)-3-(2-methoxyethyl)triazene, 1-(4-chlorophenyl)-3-(1,3-dioxol-2-ylmethyl)triazene, 1-(4- chlorophenyl)-3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)triazene. Other triazenes that are suitable reactants for use in this process to provide 7-(substituted alkoximitosans) have been described in the literature. TADaniels and others, Canadian Journal
Of Chemistry (Can.J.Cam.). 55 , 3751～
3754 (1977) is typical. aX=H, Y=CN bX=NO 2 , Y=CN cX=CO 2 Me, Y=CN dX=Ac, Y=CN eX=NO 2 , Y=CO 2 Et fX=CO 2 Me, Y=CO 2Et gX= CO2Me , Y=COPh hX= NO2 , Y=-CH( OCH3 ) 2Suitable triazene starting materials of formula XI for use in the present invention will now be further illustrated. 1-(n-butyl)-3-(α-naphthyl)triazene, 1-(n-hexyl)-3-phenyltriazene, 1-ethyl-3-(2,4-dimethylphenyl)
Triazene, 1-(1-methylethyl)-3-(4-methoxydiphenyl)triazene. For the production of mitomycin A, 3-methyl-1-
Preferably, (4-methylphenyl)triazene is used as the methylating agent. Preferably at least a 2 molar ratio of the latter per molar ratio of 7-hydroxy-9a-methoxymitosane is used, and the reaction is preferably carried out in a liquid organic solvent relative to the starting material of 7-hydroxy-9a-methoxymitosane. . Preferably, the solvent is a lower alkanol, a lower alkyl ester of a lower alkanoic acid, a di-lower alkyl ether, a cycloaliphatic ether, and a lower polyhalogenated aliphatic hydrocarbon. These solvents contain up to 6 carbon atoms, but preferably those which boil at temperatures below 100°C. Particularly preferred solvents are methylene chloride, methanol, diethyl ether, ethyl acetate and mixtures thereof. The reaction is carried out at the reflux temperature of the reaction mixture, or at about 60
It can be carried out at temperatures up to ℃. At temperatures above this, the mitosan reactant tends to decompose, resulting in reduced yields. Preferably, the reaction is carried out at room temperature or below, for example in the range 0-25°C. A convenient method of determining when the reaction is complete is thin layer chromatography. Mitomycin A is deep purple in color and can be easily distinguished from the starting material and by-products. Mitomycin A was Rf in the solvent system methylene chloride/methanol (90/10).
=0.36 is shown. Chromatography on neutral alumina can be used to purify the product. The reaction conditions and precautions described above are generally applicable to the preparation of other 7-R 6 O-mitosans of formula by this method. The novel process of the present invention using 1-substituted-3-aryl triazenes can also be used to prepare compounds of formula or , which involves the reaction of mitosane of formula with a triazene of formula or as shown in Scheme 2. including. Diagram 2 Ar−N=N−NH−AlK 2 −SS−AlK 1 −R 3 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
→ or Ar-N=N-NH-AlK 2 -SS-R 4 or (wherein, R 1 , R 3 , Alk 1 and Alk 2 are as described above, and Ar is a diazotizable aromatic amine. An aryltriazene of the formula or is an organic residue of the formula SS-Alk 2 NH 2 and can be prepared as described above for the preparation of aryl triazenes of formula XI, except for substitution with the amino disulfide of . Amino disulfides of formulas and formulas are known compounds and can be produced by various methods. For example, the Bunte salt or formula of the appropriate thiol R 3 Alk 1 SH or R 4 SH, NH 2 Alk 2 SSO 3 Na, can be produced by reaction with sulfenylthiocarbonate. Klayman and others, Journal of Okuganitsuk Chemistry (J.Org.
Chem.), 29 , 3737-3738 (1964) prepared the following by the Bunte salt method: 2-aminoethyl n-butyl disulfide, 2-aminoethyl n-hexyl disulfide, 2-aminoethyl n-octyl disulfide. , 2-aminoethyl n-decyl disulfide, 2-aminoethyl phenyl disulfide, 2-aminoethyl benzyl disulfide, Methanol was found to be the preferred reaction solvent for the reaction of the Bunte salt with the thiol. 0～-10℃
A reaction temperature of 100% was found to be favorable for the use of this solvent. Higher temperatures were required with other solvents.
The main drawback of this method is that symmetrical disulfides are formed as by-products, presumably as a result of the disproportionation of the desired hybrid disulfide. Hybrid disulfide starting materials of formulas and are preferably prepared by reaction of a suitable thiol with a sulfenyl thiorbonate of formula X. This is the method of SJ Brois et al., Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 92 , 7629-7631 (1970). Typically, this preliminary step involves adding the thiol to a methanolic solution of an amino-alkylsulfenioruthiorbonate of the formula and allowing the reaction to proceed at a temperature within the range of 0-25°C. Reaction times vary from virtually instantaneous to several hours depending on the particular thiol used. The progress of the reaction can be followed by measuring the presence of unreacted thiol in the reaction vessel. If the reaction is slow, a catalytic amount of triethylamine can be added as a reaction promoter. 1-(substituted disulfide)-3- of the formula or
Aryl triazenes are prepared by reacting amino disulfides of the formula with aryl diazonium salts in a manner similar to that described for the preparation of aryl triazenes of the formula. Arylamines having 6 to 12 carbon atoms that readily form diazonium salts can be used as the source of the aryl moiety of the 1,3-disubstituted triazenes. Some examples of disulfide triazenes prepared by this method and used in the present invention are: 1-[2-(2-acetamidoethyldithio)ethyl]-3-(4-methylphenyl)triazene, 1-[ 2-(3-nitro-2-pyridylthio)ethyl]-3-(4-methylphenyl)triazene. The following further exemplifies suitable triazene starting materials of formula or formula for use in the present invention: 1-[2-(3-nitro-2-pyridylthio)ethyl]-3-(4-chlorophenyl)triazene, 1-[ 2-(3-nitro-2-pyridylthio)propyl]-3-(4-methylphenyl)triazene, 1-[2-(2pyridylthio)ethyl]-3-(4
-methylphenyl)triazene, 1-[2-(phenyldithio)ethyl]-3-(4
-methylphenyl)triazene, 1-[2-(butyldithio)ethyl]-3-(4-
methylphenyl)triazene, 1-[2-(4-methoxyphenyldithio)ethyl]-3-(4-methylphenyl)triazene, 1-[2-(4-nitrophenyldithio)ethyl]-3-(4- methylphenyl)triazene, 1-{2-[(2-benzoylaminoethyl)dithio]ethyl}-3-(4-methylphenyl)triazene, 1-[2-(4-chloro-2-naphthyldithio)
ethyl]-3-(4-methylphenyl)triazene, 1-[2-(cyclopropylmethyldithio)ethyl]-3-(4-methylphenyl)triazene, 1-{2-[(2-phenoxyethyl)dithio]
ethyl}-3-(4-methylphenyl)triazene. In a preferred embodiment of the invention, formula Ia, [wherein R 2 is an organic group, i.e. a constituent of an organic thiol of formula R 2 SH, which may alternatively be R 3
Alk 1 or R 4 , where R 3 , R 4 and Alk 1 are as defined above] are provided. For the preparation of disulfide mitosan of formula Ia, 9a-methoxy-7-[2-(3-nitro-2
-pyridyldithio)ethoxy]mitosan is preferably used in a thiol exchange process with a suitable organic thiol of formula R 2 SH as shown in Reaction Scheme 3. formula
The driving force behind the formation of the disulfide of Ia is the stability of the by-product, 3-nitro-2-mercaptopyridine, which exists solely as a thione. Diagram 3 Alternatively, if it is desired to prepare a mitosan of formula or where Alk 2 is less than or equal to ethylene, such as trimethylene or propylene, the appropriate triazene of formula or can be used in the procedure shown in Scheme 2 to obtain formula Ib (In the formula, Alk 2 and R 1 are as described above.)
A disulfide mitosan having the following properties is obtained. There are two general synthetic procedures described herein for the preparation of lipophilic and hydrophilic mitosan of formula Ia. General procedure A is used for the preparation of lipophilic or moderately soluble disulfides of formula Ia; general procedure B is used for water-soluble disulfides of formula Ia, preferably isolated as the sodium salt or in the zwitterionic form. be done. Preferably at least 1 equivalent of mercaptan R 2 SH per equivalent of mitosan
is used and the reaction can be carried out in the presence of about 1 equivalent of base per equivalent of mercaptan R 2 SH. Preferred bases are tertiary amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, pyridine, 2,6-lutidine and inorganic bases such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, and the like. Suitable inert solvents for the reaction of the formula and the starting materials of R 2 SH are lower alkanols, lower alkyl esters of lower alkanoic acids, lower aliphatic ketones, cycloaliphatic ethers, lower polyhalogen aliphatic hydrocarbons and water. . Preferably, the organic solvent contains up to 8 carbon atoms, but boils at a temperature below 100°C. Particularly preferred solvents are methylene chloride,
methanol, acetone, water and mixtures thereof. The reaction can be carried out at the reflux temperature of the reaction mixture or up to about 60°C. Preferably, the reaction is carried out at or below room temperature, for example within the range of 0 to 25°C. The reaction conditions and precautions described above are generally applicable to the preparation of other disulfide mitosanes of Formulas Ia and Ib by the general procedure shown in Scheme 3. The following can be converted by reaction with a Bunte salt or a sulfenylthiocarbonate to produce the intermediate formula and, which can then be converted to the products of the invention as described, formula R 3 Alk 1 This is a list of representative thiols of SH or R 4 SH. In a preferred embodiment, representative thiols can be used in reaction with mitosans of formula Ib or Ib to produce products of the invention. However, the only limitations to the process of the invention are the use of thiols containing terminal primary alkyl amines that can pass into the product mixture and the use of thiols of formula Ia
or the use of heteroaromatic thiols that cannot react with compounds of Ib. HSH 3 HSCH 2 CH 3 HSCH 2 CH 2 CH 3 HSCH (CH 3 ) 2 HS (CH 2 ) 3 CH 3 HSCH 2 CH (CH 3 ) 2 HS-CH 2 -CH=CH 2 HS-CH 2 -CH=C(CH 3 ) 2 HS-CH 2 -C≡CH HS-CH 2 -C≡C-CH 3 HS(CH 2 ) o OR 1 n =2-4; R 1 =H,
【式】CH3 ｎ＝１−３；Ｘ＝Ｏ，NH，NR1； Ｒ／R1＝Ｈ，CH3 HS（CH2）oNHR1 ｎ＝２−４；R1＝CH3，CH2CH3， CH2CH2CH3 [Formula] CH 3 n = 1-3 ; X=O, NH, NR1 ; R/ R1 =H, CH3HS ( CH2 ) o NHR1 n= 2-4 ; 2 CH 2 CH 3
【式】 HS（CH2）oNR1R2 ｎ＝２−４；R1／R2＝CH3，CH2CH3 HS−CH2CH2SCH3 HS−CH2CH2NHC（CH3）3 [Formula] HS (CH 2 ) o NR 1 R 2 n=2-4; R 1 /R 2 = CH 3 , CH 2 CH 3 HS-CH 2 CH 2 SCH 3 HS-CH 2 CH 2 NHC (CH 3 ) 3
ｎ＝３−５
R1＝CH3；R2＝Ｈ，CH3
R1＝CH3
R1＝CH3；R2＝Ｈ，CH3
ｎ＝１，２
ｎ＝１，２
ｎ＝１，２
ｎ＝２，４
ｎ＝２−４；R1＝OCH2CH3
ｎ＝１，２
ｎ＝１，２；Ｘ＝Ｏ，Ｓ，NH
ｎ＝１，２；Ｘ＝Ｏ，Ｓ，NH
ｎ＝１，２；Ｘ＝Ｏ，Ｓ，NH
ｎ＝１，２；Ｘ＝Ｏ，Ｓ，NH
ｎ＝１，２；Ｘ＝Ｏ，Ｓ，NH
ｎ＝１，２；Ｘ＝Ｏ，Ｓ，NH
R1＝Ｈ，CH3
R1＝Ｈ，CH3
Ｘ＝Ｏ，NH，NCH3，Ｓ
R1＝Ｈ，CH3
R1＝Ｈ，CH3
R1＝Ｈ，CH3
R1＝Ｈ，CH3
R1＝Ｈ，CH3
R1＝Ｈ，CH3
ｎ＝１−３；
ｍ＝１−３
R2＝Ｈ，CH3
R1＝Ｈ，CH3
R1＝Ｈ，CH3
R1＝Ｈ，CH3
本発明の抗腫瘍治療法における式Ｉおよびの
化合物の有用性はＰ−388白血病またはB16黒色
腫条件を誘発されたマウスに化合物を種々の投薬
量で投与する生体内スクリーニング手順の結果に
より示される。
本発明による化合物は天然産出マイトマイシン
に観察されたと同様にグラム陽性およびグラム陰
性微生物に対する抗菌活性を有すると思われ、従
つて人および動物における細菌感染の治療におい
て治療剤として潜在的に有用である。
Ｐ−388ネズミ白血病に対する活性
表ＩにＰ−388ネズミ白血病の106腹水細胞の腫
瘍接種物を腹膜組織内移植し、種々の用量の式Ｉ
またはの試験化合物あるいはマイトマイシンＣ
で処置したCDF1マウスによる研究室試験の結果
が含まれる。化合物は腹膜組織内注入により投与
した。６マウスの群を各投薬量に対して用い、そ
れらを接種した日に化合物１回投与で処置した。
10塩水処置対照マウスの群を各系列の試験に含め
た。マイトマイシンＣ処置群を陽対照として含め
た。30日プロトコルを用い、平均生存時間（日）
を各群のマウスについて測定し、30日の期間の終
りにおける生存数を記録した。マウスは処置前お
よび第６日に秤量した。体重の変化を薬物毒性の
尺度としてとつた。各20g体重のマウスを用い、
約2gまでの体重減量は過度でないとみなした。
結果は処置群の平均生存時間と塩水処置対照群の
平均生存時間との比を100倍した％Ｔ／Ｃによつ
て決定した。塩水処置対照動物は一般に９日以内
に死亡した。次表中の「最大効果」は％Ｔ／Ｃと
して示され。またその効果を与える用量が示され
る。括弧内の値は同一試験において陽性対照とし
たマイトマイシンＣで得られた値である。従つ
て、本物質のマイトマイシンＣに対する相対活性
の尺度を評価することができる。％Ｔ／Ｃに関す
る最小効果は125であるとみなした。次表に示し
た最小有効量は約125の％Ｔ／Ｃを与える用量で
ある。「平均体重変化」欄中の各例に与えた２つ
の値はそれぞれ最大有効量および最小有効量にお
けるマウス当りの平均体重変化である。 n=3-5 R 1 = CH 3 ; R 2 = H, CH 3 R1 = CH3 R 1 = CH 3 ; R 2 = H, CH 3 n=1,2 n=1,2 n=1,2 n=2,4 n=2-4; R1 = OCH2CH3 n=1,2 n=1,2;X=O,S,NH n=1,2;X=O,S,NH n=1,2;X=O,S,NH n=1,2;X=O,S,NH n=1,2;X=O,S,NH n=1,2;X=O,S,NH R 1 =H, CH 3 R 1 =H, CH 3 X=O,NH, NCH3 ,S R 1 =H, CH 3 R 1 =H, CH 3 R 1 =H, CH 3 R 1 =H, CH 3 R 1 =H, CH 3 R 1 =H, CH 3 n=1-3; m=1-3 R 2 = H, CH 3 R 1 = H, CH 3 R 1 =H, CH 3 R 1 =H, CH 3 The utility of compounds of formula I and in the anti-tumor therapy of the present invention is demonstrated by the results of an in vivo screening procedure in which the compounds were administered at various dosages to mice induced with P-388 leukemia or B16 melanoma conditions. . The compounds according to the invention appear to have antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative microorganisms similar to that observed for naturally occurring mitomycin, and are therefore potentially useful as therapeutic agents in the treatment of bacterial infections in humans and animals. Activity against P-388 Murine Leukemia Table I shows a tumor inoculum of 106 ascites cells of P-388 Murine Leukemia implanted intraperitoneally and treated with various doses of Formula I.
or test compound or mitomycin C
Includes results from laboratory tests with CDF 1 mice treated with . Compounds were administered by intraperitoneal injection. Groups of 6 mice were used for each dose and they were treated with a single dose of compound on the day of inoculation.
A group of 10 saline-treated control mice were included in each series of studies. A mitomycin C treated group was included as a positive control. Mean survival time (days) using 30-day protocol
was measured for each group of mice, and the number of survivors at the end of the 30-day period was recorded. Mice were weighed before treatment and on day 6. Changes in body weight were taken as a measure of drug toxicity. Using mice weighing 20 g each,
Weight loss of up to approximately 2 g was considered not excessive.
Results were determined by %T/C, which was the ratio of the mean survival time of the treated group to the mean survival time of the saline-treated control group multiplied by 100. Saline-treated control animals generally died within 9 days. "Maximum effect" in the following table is shown as %T/C. Also indicated is the dose that gives the effect. The values in parentheses are those obtained with mitomycin C, which served as a positive control, in the same test. Therefore, a measure of the relative activity of this substance towards mitomycin C can be evaluated. The minimum effect for %T/C was considered to be 125. The minimum effective dose shown in the following table is the dose that gives a %T/C of about 125. The two values given for each example in the "Average Body Weight Change" column are the mean body weight change per mouse at the maximum and minimum effective doses, respectively.
【表】【table】
【表】
B16黒色腫に対する活性
表にマウス中に増殖したB16黒色腫を用いた
抗腫瘍試験の結果が示されている。BDF1マウス
を用い腫瘍移植組織を皮下に接種した。60日プロ
トコルを用いた。10マウスの群を試験した各投薬
量に用い、各群に対する平均生存時間を測定し
た。試験動物と同様に接種し、注入ビヒクルで薬
物なく処置した対照動物は24日の平均生存時間を
示した。対照の生存時時間と比較した生存時間
（％Ｔ／Ｃ）を有効性の尺度として用い、各試験
化合物に対する最大有効量および最小有効量を測
定した。最小有効量は125の％Ｔ／Ｃ値を示す用
量と規定した。各投薬水準に対し、試験動物は静
脈注射経路により第１，５および９日に試験化合
物で処置した。[Table] Activity against B16 melanoma The table shows the results of an antitumor test using B16 melanoma grown in mice. BDF 1 mice were subcutaneously inoculated with tumor grafts. A 60 day protocol was used. Groups of 10 mice were used for each dose tested, and the mean survival time for each group was determined. Control animals, inoculated similarly to the test animals and treated without drug with injection vehicle, showed a mean survival time of 24 days. Survival time (%T/C) compared to control survival time was used as a measure of efficacy to determine the maximum and minimum effective doses for each test compound. The minimum effective dose was defined as the dose exhibiting a %T/C value of 125. For each dosage level, test animals were treated with the test compound on days 1, 5, and 9 by the intravenous route.
【表】
試験動物腫瘍で認められた抗腫瘍活性にかんが
み、本発明には哺乳動物腫瘍の抑制に本発明の物
質を使用することが含まれる。このため、それら
は実質的に無毒性の抗腫瘍有効量で腫瘍をもつ哺
乳動物を組織的に投与される。
本発明の化合物は主にマイトマイシンＣと大体
同様に方法でそれと同目的の若干に注入により使
用することが意図される。多少多いかまたは少い
用量を個々の腫瘍感受性によつて使用することが
できる。それらは希釈剤、緩衝剤、安定剤、可溶
化剤および薬剤品性に寄与する成分を含む乾燥薬
剤組成物として容易に配布される。これらの組成
物は次いで使用直前に注入可能な液体媒質で即席
に組成される。適当な注入可能な液体には水、等
張塩水などが含まれる。
特定態様の説明
以下の手順および実施例において温度はすべて
摂氏度で示され、融点は未補正である。プロトン
核磁気共鳴（1H NMR）スペクトルは示したよ
うにピリジン−d5またはD2Ｏ中でバリアン
（Varian）XL100、ジヨエル（Joel）FX−90Qま
たはブルカー（Bruker）WM360分光計で記録し
た。ピリジン−d5を溶媒として用いるときにはδ
＝8.57におけるピリジン共鳴を内部照合として用
い、D2Ｏを溶媒として用いるときにはTSPを内
部照合として用いる。化学シフトはδ単位で、カ
ツプリング定数はヘルツで示す。分裂パタンは次
のように示される：ｓ，一重線；ｄ，二重線；
ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；bs，ブロ
ードシグナル；dd，二重線の二重線；dt，三重
線の二重線。赤外スペクトルはベツクマン
（Beckman）モデル4240分光計またはニコレツト
（Nicolet）5DXFT−IR分光計で測定し逆センチ
メートルで示される。紫外（UV）スペクトルは
キヤリ（Cary）モデル290分光計またはヒユーリ
ツト・パツカード（Hewlitt Packard）8450A分
光計でマルチダイオード・アレー・デテクターを
備えて測定した。薄層クロマトグラフイー
（TLC）は0.25mmアナルテク（Analtech）シリカ
ゲルGFプレート上で行なつた。フラツシユクロ
マトグラフイーはウオルム（Woelm）ニユート
ラルアルミナ（DCCグレード）またはウオル
ム・シリカゲル（32〜63μm）および示した溶媒
で行なつた。溶媒の蒸発はすべて減圧下40℃未満
で行なつた。
１−アルキル−３−アリールトリアゼンはカル
ボン酸と反応させて相当する低級アルキルエステ
ルを生成させるのに有用であると知られた試薬の
種類を構成する。１−メチル−３−（４−メチル
フエニル）トリアゼンは次のように製造できる。
手順１： ホワイト（E.H.White）他、オルガニ
ツクスシンセシス（Org.Syn.，48，102〜195
（1968）
１−メチル−３−ｐ−トリルトリアゼン
ｐ−トルイジン（50.2g、0.47モル）を200ml滴
下漏斗および有効なかくはん機を備えた２フラ
スコに入れ、フラスコを約−10℃の氷−塩浴に浸
漬する。亜硝酸カリウム46.8g（0.55モル）の水
150ml中の溶液を滴下漏斗に入れ、砕氷250gと濃
塩酸140mlとの混合物をかくはんしながらｐ−ト
ルイジンに加える。亜硝酸カリウム溶液を、デン
プン−ヨウ化カリウム試験が陽性を示すまで（註
１）１〜２時間、かくはんを続けながら徐々に加
え、混合物をさらに１時間かくはんして全トルイ
ジンの反応を完結する。
ｐ−トルエンジアゾニウムクロリドの溶液を次
に０℃で冷濃水性炭酸ナトリウムでPH6.8〜7.2に
すると溶液は色が赤〜橙色になり、少量の赤色物
質が沈降する。冷中性溶液を滴下漏斗に移し、３
フラスコ中の炭酸ナトリウム150g、30〜35％
水性メチルアミン（註２）300mlおよび砕水100g
の激しくかくはんした混合物に徐々に加える。反
応混合物は、約45分（註３）を要する添加中約−
10℃に保持する。溶液をエーテル１３部で抽出
する。エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、回転乾燥器上室温で濃縮すると粗１−メチ
ル−３−ｐ−トリルトリアゼン（註４）65gが得
られる。これを水氷した昇華器中に入れ、トリア
ゼンを50°（１mm）で昇華させると黄色結晶性昇華
物、融点77〜80°、43.3g（0.29モル、62％）が得ら
れる（註５）。昇華物をヘキサンから再結晶し、
トリアゼンを白色針状晶、融点80.5〜81.5°、とし
て得ることができる。より便宜にはそれを最少量
のエーテルに溶解し、溶液をヘキサン２容量で希
釈し、0°に冷却すると多少黄色の色合いを有する
平板状晶、融点79〜81°、が得られる。純トリア
ゼンの収量は33〜37g（47〜53％）である（註
６）。
註
(1) ヨウ化カリウムデンプン紙による個々の試験
は亜硝酸カリウムの添加を止めて１〜２分後に
行なうべきである。
(2) 40％水性メチルアミンに換えることができ
る。
(3) 溶液の１滴が水性炭酸ナトリウム中のβ−ナ
フトールの溶液によりもはや赤色を示さないと
きに反応は終つている。
(4) 主不純物は１，５−ジ−ｐ−トリル−３−メ
チル−１，４−ペンタアザジン（融点148°）で
ある。これは分別結晶により除去できるが、し
かし反応混合物からトリアゼンを昇華させるこ
とが一層容易である。
(5) 昇華物は薄層クロマトグラフイーにより示さ
れるように痕跡量の１，３−ジ−ｐ−トリルト
リアゼンを含有する。再結晶すると純１−メチ
ル−３−ｐ−トリルトリアゼンが得られる。
(6) この手順は水溶性アミンのみ良好に作用す
る。
下記手順２は水不溶性アミンのトリアゼンの製
造に対し一層適当である。
手順２ ホワイト（E.H.White）他、テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、No.
21，p.761（1961）。
１−ｎ−ブチル−３−ｐ−クロロフエニルトリア
ゼン
ｐ−クロロベンゼンアゾニウムヘキサフルオロ
ホスフアート（アセトン−メタノールから再結晶
した）（2.87g、10.1ミリモル）のジメチルホルム
アミド（ジメチルアミンを含まない）中の溶液
を、かくはんし−5°に維持したｎ−ブチルアミン
（0.73g、10.0ミリモル）、粉末炭酸ナトリウム
（15g）およびジメチルホルムアミド（30ml）の
かくはん混合物にゆつくり加えた。ジアゾニウム
塩の溶液は室温で使用できるが、しかしジアゾニ
ウム塩溶液を約−50°に維持した冷分液漏斗中に
調製しそれから供給すれば一層純粋な生成物が一
般に得られる。混合物を0°に加温し、陰性試験が
２−ナフトールで得られるまでかくはんした（通
常数分で完了する）。エーテルを加え、混合物を
濾過し、濾液を水で十分に洗浄し、乾燥した。
（トリアゼンはこの時点で単離し、低温でペンタ
ンから再結晶することができる。）
手順 ３
７−ヒドロキシ−9a−メトキシマイトサン
マイトマイシンＣ（2.2g、6.6ミリモル）を0.1N
メタノール性NaOH（50％）140mlに溶解し、反
応混合物を室温で30時間かくはんした。次いで溶
液を1N−HClで約PH4.0に調整し、酢酸エチル
（４×500ml）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合
せて乾燥（Na2SO4）し、約30〜35℃で減圧下に
濃縮して固体残留物を得、それをエーテルに溶解
し、過剰のヘキサンを加えると紫色沈澱が得られ
た。沈澱を捕集し、風燥すると表題化合物が微紫
色粉末として得られた（1.4g、63％）。1
H NMR（ピリジン−d5，δ）：2.05
（ｓ，3H），2.14（bs，1H），2.74
（bs，1H），3.13（ｄ，1H），3.24
（ｓ，3H），3.56（ｄ，1H），4.00
（dd，1H），4.37（ｄ，1H），5.05
（ｔ，1H），5.40（dd，1H），5.90
（bs，2H）。
手順 ４
マイトマイシンＡ
７−ヒドロキシ−9a−メトキシマイトサン100
mg（0.30ミリモル）および３−メチル−１−ｐ−
トリルトリアゼン100mg（0.67ミリモル）を塩化
メチレン２mlおよびジエチルエーテル10mlに溶解
した。溶液を６時間穏やかに還流した後室温で18
時間かくはんした。TLC〔塩化メチレン：メタノ
ール（90：10）〕によりRf＝0.36における深紫色
のスポツトの出現とRf＝0.41における痕跡量の不
純物とが示された。反応混合物を濃縮乾固し、塩
化メチレンおよび塩化メチレン：メタノール
（30：１）を溶離溶媒として用いてウオルム・中
性アルミナ上でクロマトグラフイーにかけた。
Rf＝0.36における成分を含有するフラクシヨンを
一緒にして濃縮乾固した。乾燥残留物を塩化メチ
レンおよびヘキサンから沈澱させると表題化合物
が無定形紫色微粉末として得られた（25mg，24
％）、融点161°。
元素分析 計算値（C16H19N3O6）：
Ｃ，54.96；Ｈ，5.44；Ｎ，12.02
測定値：Ｃ，53.96；Ｈ，5.37；
Ｎ，11.99
IR（KBr），νmax，cm-1：3400，
3300，2950，1700，1630，
1575，1200，1060。1
H NMR（ピリジン−d5，δ）：1.82
（ｓ，3H），2.74（dd，1H），3.12
（ｄ，1H），3.24（ｓ，3H），3.54（dd，1H），
3.96（dd，1H），4.02（ｓ，3H），4.22（ｄ，1H），
4.84（bs，2H），5.02（ｔ，1H），5.38（dd，1H）。
手順４における収率は塩化メチレンを反応溶媒
とし、室温を24時間用いることにより63％に上昇
する。
手順 ５
250mlの一口丸底フラスコ中に固体Na2CO3、
アミンの35％水溶液（手順１と同量）および水を
入れ、懸濁液を−５℃（氷−塩浴）でかくはんし
た。この懸濁液にｐ−クロロベンゼンジアゾニウ
ムヘキサフルオロホスフアート〔アルドリツチ・
ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）〕の氷、
水、Na2CO3（約PH７の溶液）中の冷懸濁液を滴
加した。添加が終つた後、反応混合物をジエチル
エーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を
合せて水で逆洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮
した。黄色固体残留物を、ヘキサン−塩化メチレ
ン（１：１）を溶離溶媒として用い、ウオルム、
アルミナ上のカラム上のカラムクロマトグラフイ
ーにより精製した（1H NMRを記録した）。
化合物 K1〜10
化合物１のトリアゼンを例示した前記一般手順
１に従つて表のトリアゼン１〜７を製造した。
トリアゼンはウオルム・アルミナ上のカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。
表のトリアゼン８〜10は前記一般手順５によ
り製造した。Table: In view of the anti-tumor activity observed in test animal tumors, the invention includes the use of the substances of the invention in the inhibition of mammalian tumors. For this reason, they can be administered systemically to tumor-bearing mammals in antitumor effective amounts with substantially no toxicity. The compounds of the present invention are primarily intended to be used by injection in much the same manner and for some of the same purposes as mitomycin C. More or less higher or lower doses may be used depending on individual tumor susceptibility. They are readily distributed as dry drug compositions containing diluents, buffers, stabilizers, solubilizers and ingredients that contribute to drug properties. These compositions are then formulated extemporaneously with an injectable liquid vehicle immediately prior to use. Suitable injectable fluids include water, isotonic saline, and the like. DESCRIPTION OF PARTICULAR EMBODIMENTS In the following procedures and examples all temperatures are given in degrees Celsius and melting points are uncorrected. Proton nuclear magnetic resonance ( 1H NMR) spectra were recorded on a Varian XL100, Joel FX-90Q or Bruker WM360 spectrometer in pyridine- d5 or D2O as indicated. When using pyridine- d5 as a solvent, δ
The pyridine resonance at =8.57 is used as an internal reference, and TSP is used as an internal reference when D 2 O is used as the solvent. Chemical shifts are given in δ units and coupling constants are given in Hertz. The splitting pattern is indicated as follows: s, singlet; d, doublet;
t, triplet; q, quartet; m, multiplet; bs, broad signal; dd, doublet of a doublet; dt, doublet of a triplet. Infrared spectra were measured on a Beckman Model 4240 spectrometer or Nicolet 5DXFT-IR spectrometer and are given in reverse centimeters. Ultraviolet (UV) spectra were measured on a Cary Model 290 spectrometer or a Hewlitt Packard 8450A spectrometer equipped with a multi-diode array detector. Thin layer chromatography (TLC) was performed on 0.25 mm Analtech silica gel GF plates. Flash chromatography was performed on Woelm neutral alumina (DCC grade) or Woelm silica gel (32-63 μm) and the indicated solvents. All solvent evaporations were performed under reduced pressure and below 40°C. 1-Alkyl-3-aryl triazenes constitute a class of reagents known to be useful for reacting with carboxylic acids to form the corresponding lower alkyl esters. 1-Methyl-3-(4-methylphenyl)triazene can be produced as follows. Step 1: EHWhite et al., Organics Synthesis (Org.Syn., 48 , 102-195)
(1968) 1-Methyl-3-p-tolyltriazene p-Toluidine (50.2 g, 0.47 mol) was placed in two flasks equipped with a 200 ml dropping funnel and an active stirrer, and the flasks were placed on ice at approximately -10°C. Immerse in a salt bath. Potassium nitrite 46.8g (0.55mol) water
150 ml of the solution is placed in a dropping funnel and a mixture of 250 g of crushed ice and 140 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the p-toluidine with stirring. The potassium nitrite solution is gradually added with continued stirring for 1-2 hours until the starch-potassium iodide test is positive (Note 1), and the mixture is stirred for an additional hour to complete the reaction of all toluidine. The solution of p-toluene diazonium chloride is then brought to pH 6.8-7.2 with cold concentrated aqueous sodium carbonate at 0 DEG C., the solution becomes red-orange in color and a small amount of red material precipitates. Transfer the cold neutral solution to a dropping funnel and add 3
150g of sodium carbonate in a flask, 30-35%
300ml of aqueous methylamine (Note 2) and 100g of crushed water
Gradually add to the vigorously stirred mixture. The reaction mixture cools during the addition, which takes approximately 45 minutes (Note 3).
Keep at 10℃. The solution is extracted with 13 parts of ether. The ether extract is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated on a rotary dryer at room temperature to yield 65 g of crude 1-methyl-3-p-tolyltriazene (Note 4). When this is placed in a sublimator filled with water ice and triazene is sublimated at 50° (1 mm), 43.3 g (0.29 mol, 62%) of a yellow crystalline sublimated product, melting point 77-80°, is obtained (Note 5). . Recrystallize the sublimate from hexane,
Triazene can be obtained as white needle-shaped crystals, melting point 80.5-81.5°. More conveniently, it is dissolved in a minimum amount of ether, the solution is diluted with 2 volumes of hexane, and on cooling to 0° tabular crystals with a somewhat yellow tinge are obtained, melting point 79-81°. The yield of pure triazene is 33-37g (47-53%) (Note 6). Notes (1) Individual tests with potassium iodide starch paper should be performed 1 to 2 minutes after stopping the addition of potassium nitrite. (2) Can be replaced with 40% aqueous methylamine. (3) The reaction is complete when one drop of the solution no longer exhibits a red color due to the solution of β-naphthol in aqueous sodium carbonate. (4) The main impurity is 1,5-di-p-tolyl-3-methyl-1,4-pentaazazine (melting point 148°). This can be removed by fractional crystallization, but it is easier to sublimate the triazene from the reaction mixture. (5) The sublimate contains traces of 1,3-di-p-tolyltriazene as shown by thin layer chromatography. Recrystallization yields pure 1-methyl-3-p-tolyltriazene. (6) This procedure works well only with water-soluble amines. Procedure 2 below is more suitable for the production of water-insoluble amine triazenes. Step 2 EHWhite et al., Tetrahedron Letters, No.
21, p.761 (1961). 1-n-Butyl-3-p-chlorophenyltriazene p-chlorobenzeneazonium hexafluorophosphate (recrystallized from acetone-methanol) (2.87 g, 10.1 mmol) in dimethylformamide (dimethylamine free) was slowly added to a stirred mixture of n-butylamine (0.73 g, 10.0 mmol), powdered sodium carbonate (15 g) and dimethylformamide (30 ml) maintained at -5°. Solutions of the diazonium salt can be used at room temperature, but a purer product is generally obtained if the diazonium salt solution is prepared and fed into a cold separatory funnel maintained at about -50°. The mixture was warmed to 0° and stirred until a negative test was obtained for 2-naphthol (usually completed in a few minutes). Ether was added, the mixture was filtered, and the filtrate was washed thoroughly with water and dried.
(The triazene can be isolated at this point and recrystallized from pentane at low temperature.) Step 3 7-Hydroxy-9a-methoxymitosan Mitomycin C (2.2 g, 6.6 mmol) in 0.1 N
Dissolved in 140 ml of methanolic NaOH (50%) and stirred the reaction mixture at room temperature for 30 hours. The solution was then adjusted to pH 4.0 with 1N HCl and extracted with ethyl acetate (4 x 500ml). The combined ethyl acetate extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure at about 30-35 °C to give a solid residue, which was dissolved in ether and added with excess hexane, resulting in a purple precipitate. Obtained. The precipitate was collected and air dried to give the title compound as a slightly purple powder (1.4g, 63%). 1H NMR (pyridine- d5 , δ): 2.05 (s, 3H), 2.14 (bs, 1H), 2.74 (bs, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.56 (d , 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.40 (dd, 1H), 5.90 (bs, 2H). Procedure 4 Mitomycin A 7-hydroxy-9a-methoxymitosan 100
mg (0.30 mmol) and 3-methyl-1-p-
100 mg (0.67 mmol) of tolyltriazene was dissolved in 2 ml methylene chloride and 10 ml diethyl ether. The solution was gently refluxed for 6 hours and then incubated at room temperature for 18
I stirred for hours. TLC [methylene chloride:methanol (90:10)] showed the appearance of deep purple spots at R f =0.36 and traces of impurities at R f =0.41. The reaction mixture was concentrated to dryness and chromatographed on WOLM neutral alumina using methylene chloride and methylene chloride:methanol (30:1) as the eluent.
The fractions containing the component at R f =0.36 were combined and concentrated to dryness. Precipitation of the dry residue from methylene chloride and hexane afforded the title compound as an amorphous purple fine powder (25 mg, 24
%), melting point 161°. Elemental analysis Calculated value (C 16 H 19 N 3 O 6 ): C, 54.96; H, 5.44; N, 12.02 Measured value: C, 53.96; H, 5.37; N, 11.99 IR (KBr), νmax, cm -1 :3400, 3300, 2950, 1700, 1630, 1575, 1200, 1060. 1 H NMR (pyridine- d5 , δ): 1.82 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.54 (dd, 1H),
3.96 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.22 (d, 1H),
4.84 (bs, 2H), 5.02 (t, 1H), 5.38 (dd, 1H). The yield in Procedure 4 increases to 63% by using methylene chloride as the reaction solvent and room temperature for 24 hours. Step 5 Solid Na 2 CO 3 in a 250 ml one-neck round bottom flask,
A 35% aqueous solution of amine (same amount as in step 1) and water were added, and the suspension was stirred at -5°C (ice-salt bath). This suspension was added with p-chlorobenzenediazonium hexafluorophosphate [Aldrich et al.
Ice from Aldrich Chemical Co.,
A cold suspension in water, Na 2 CO 3 (solution at approx. PH 7) was added dropwise. After the addition was complete, the reaction mixture was extracted with diethyl ether. The combined diethyl ether extracts were backwashed with water, dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated. The yellow solid residue was eluted using hexane-methylene chloride (1:1) as the eluent.
Purified by column chromatography on a column on alumina ( 1H NMR recorded). Compounds K1-10 Triazenes 1-7 in the table were prepared according to General Procedure 1 above, which exemplified the triazene of Compound 1.
Triazene was purified by column chromatography on Wallum alumina. Triazenes 8-10 in the table were prepared according to general procedure 5 above.
【表】【table】
【表】
化合物 11
１−［２−（３−ニトロ−２−ピリジルジチオ）エ
チル］−３−（４−メチルフエニル）トリアゼン
４−メチルフエニルジアゾニウムクロリドの溶
液を手順１に記載したようにｐ−トルイジンから
調製し、その手順に記載したように０℃でPH6.8
〜7.2に調整する。溶液45ml中にジアゾニウム塩
21.15ミリモルを含有する溶液をこの方法で調製
し、次の順序でフラスコに添加した２−（３−ニ
トロ−２−ピリジルジチオ）エチルアミン5.34g
（20.0ミリモル）、炭酸ナトリウム7gおよびジオキ
サン150mlを入れた250ml三口丸底フラスコに連結
した滴下漏斗に入れた。飽和炭酸ナトリウム水溶
液６mlおよび氷10gをフラスコに添加した。フラ
スコを氷浴中で冷却し、内容物を機械かくはんし
た。次いでジアゾニウム塩溶液を滴下漏斗から１
時間にわたり滴加した。添加が終ると反応混合物
を室温に加温させ、次いでエーテル400ml３部で
抽出した。抽出物を乾燥し濃縮すると所望の生成
物が得られ、それをアルミナ充てんカラム、直径
１インチで長さ10インチ、を用い、ヘキサン：塩
化メチレン（４：１）；ヘキサン：塩化メチレン
（３：２）；ヘキサン：塩化メチレン（１：４）；
最後に１％メタノールを含有する塩化メチレンを
カラムの展開および溶出に用いてクロマトグラフ
イーにより精製した。適切なフラクシヨン
（TLCにより同定）を合わせ、濃縮すると表題化
合物2.5gが得られた。
化合物 12〜19
７−アルコキシ−9a−メトキシマイトサン
（12〜19）を製造する一般手順
トリアゼン（2.4当量）のCH2Cl2：メタノール
（４：１）中の溶液を７−ヒドロキシ−9a−メト
キシマイトサン（手順３において製造した）の
CH2Cl2：メタノール（４：１）中の溶液に加え
た。反応混合物を室温でかくはんし、反応の進行
を薄層クロマトグラフイー（TLC）（CH2Cl2中の
10％MeOH）によりモニターした。７−アルコ
キシ−9a−メトキシマイトサン生成物はTLC上
に暗紫色スポツトとして表われる。TLCに基い
て反応が終つたと判断されたとき反応混合物をウ
オルム・アルミナ上でクロマトグラフイーにかけ
ると７−アルコキシ−9a−メトキシマイトサン
が無定形固体として得られる。生じた生成物は表
中に化合物12〜19として同定されている。Table Compound 11 1-[2-(3-nitro-2-pyridyldithio)ethyl]-3-(4-methylphenyl)triazene A solution of 4-methylphenyldiazonium chloride was prepared in p- as described in Step 1. Prepared from toluidine and PH6.8 at 0 °C as described in the procedure.
Adjust to ~7.2. Diazonium salt in 45ml of solution
A solution containing 21.15 mmol of 2-(3-nitro-2-pyridyldithio)ethylamine was prepared in this manner and added to the flask in the following order: 5.34 g
(20.0 mmol) into an addition funnel connected to a 250 ml three-neck round bottom flask containing 7 g of sodium carbonate and 150 ml of dioxane. 6 ml of saturated aqueous sodium carbonate solution and 10 g of ice were added to the flask. The flask was cooled in an ice bath and the contents were mechanically stirred. Then add the diazonium salt solution from the dropping funnel to 1
Added dropwise over time. At the end of the addition, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then extracted with three 400 ml portions of ether. Drying and concentrating the extract yielded the desired product, which was purified using an alumina-filled column, 1 inch in diameter and 10 inches long, using hexane:methylene chloride (4:1); hexane:methylene chloride (3:1); 2); Hexane: methylene chloride (1:4);
Finally, it was purified by chromatography using methylene chloride containing 1% methanol for column development and elution. The appropriate fractions (identified by TLC) were combined and concentrated to yield 2.5 g of the title compound. Compounds 12-19 General procedure for preparing 7-alkoxy-9a-methoxymitosans (12-19) A solution of triazene (2.4 eq.) in CH2Cl2 : methanol (4:1) was converted to 7-hydroxy-9a- of methoxymitosan (prepared in step 3)
Added to solution in CH 2 Cl 2 :methanol (4:1). The reaction mixture was stirred at room temperature and the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC) in CH2Cl2 .
10% MeOH). The 7-alkoxy-9a-methoxymitosane product appears as a dark purple spot on TLC. When the reaction is determined to be complete based on TLC, the reaction mixture is chromatographed on walm alumina to yield 7-alkoxy-9a-methoxymitosane as an amorphous solid. The resulting products are identified in the table as compounds 12-19.
【表】【table】
【表】
ｄ）またマイトマイシンＡのアルコーリシスにより製
造できる、ウラカワ他、前記
化合物 20
9a−メトキシ−７−［２−（３−ニトロ−２−ピ
リジルジチオ）エトキシ］マイトサン（20）
７−ヒドロキシ−9a−メトキシマイトサン、
580mg（1.73ミリモル）を丸底フラスコに入れ、
塩化メチレン60mlに溶解する。化合物11のトリア
ゼン約2.5g（5.7ミリモル）をフラスコ中の溶液に
加え、混合物を５℃で14時間、次いで室温で８時
間かくはんした。反応の進行は塩化メチレン：メ
タノール（９：１）を用いてシリカTLCにより
モニターした。反応物を室温でさらに26時間保持
し、次いでアルミナを充てんした幅1/3インチで
長さ12インチのカラムでカラムでクロマトグラフ
イーにより処理した。展開および溶出に順次用い
た溶媒は塩化メチレン、塩化メチレン中の0.5％
メタノール、塩化メチレン中の1.0％メタノール、
塩化メチレン中の1.5％メタノール、塩化メチレ
ン中の２％メタノールおよび塩化メチレン中の４
％メタノール各200mlであつた。適切なフラクシ
ヨンを合せて濃縮すると表題化合物470mgが得ら
れた。
元素分析 計算値（C22H23N5O8S2）：
Ｃ，45.65；Ｈ，4.09；Ｎ，11.82
（CH2Cl2 0.5モル％について補正した）：
測定値：Ｃ，45.74；Ｈ，4.14；
Ｎ，11.61。
IR（KBr），νmax，cm-1：3400−
3200，3060，2930，1720，
1570，1510，1395，1335，1210，1055。1
H NMR（ピリジン−d5，δ）：1.81
（ｓ，3H），2.00（bs，1H），
2.61（bs，1H），2.98（bs，1H），3.08（ｓ，3H），
3.20（ｍ，2H），3.39（ｄ，1H），3.83（dd，1H），
4.07（ｄ，1H），4.59−4.89（ｍ，3H），5.21（dd，
1H），7.16（dd，1H），8.31（dd，1H），8.71（dd，
1H）。
化合物11および20についての手順を、アルキル基
中に２〜６個の炭素原子を有する他のω−（３−
ニトロ−２−ピリジルジチオ）アルキルアミンに
適応することにより次式のマイトサン誘導体を製
造することができる。
ｎ＝２−６
R1＝Ｈ，またはC1-6アルキル
実施例 21〜34
表の７−アルコキシジチオ−9a−メトキシ
マイトサン、21〜34、を次に記載し、表Ｖに示し
た一般手順ＡまたはＢにより製造した。マイトサ
ン化合物21〜34の物理的データは表に示され
る。
手順 Ａ
化合物20のマイトサン（〜0.1ミリモル）のア
セトン（３〜５ml）中の脱酸素溶液に、アルゴン
下にかくはんしながらトリエチルアミン（〜1.1
当量）を加え次いでアセトン（１〜２ml）中のメ
ルカプタンa（１当量）を滴加または一部ずつ添
加する。多くの反応bにおいて、反応の進行はシ
リカゲル薄層クロマトグラフイー（CH2Cl2中の
10％CH3OH）によりモニターされる。反応の完
了は出発物質に相当するスポツトの消失および生
成物スポツトの出現により示される。この時点で
反応混合物を減圧下に（〜30℃で）濃縮し、残留
物をCH2Cl2中の２〜５％CH3OHでスラリー充て
んした中性ウオルムアルミナカラム（1/4″×10″）
上でクロマトグラフイーにかける。この手順は所
望のマイトサン生成物をカラム上に保持されるピ
リジルチオン副生物から分離する。このように
CH2Cl2中の２〜５％CH3OHを用いて溶出した生
成物はさらにCH2Cl2中の５〜７％CH3OHを溶離
溶媒として用いフラツシュシリカゲルクロマトグ
ラフイーにより慎重に精製される。生成物に相当
する主バンドを単離し、無定形７−アルコキシジ
チオ−9a−メトキシマイトサンを特性決定する。
註
(a) 出発メルカプタンが不純である場合には＞１
当量のチオールが必要である。
(b) 化合物20の出発マイトサンおよび生成物が
TLC上非常に接近したRf値を有する場合には
高速液体クロマトグラフイー（HPLC）モニタ
リング〔μボンダパツク（μBondapak）−C18
カラム〕を使用する。
手順 Ｂ
メタノール（10ml）中の２〜５％アセトンa中
の実施例20のマイトサン（〜0.1ミリモル）の溶
液に飽和NaHCO3水溶液b（〜６滴）を加え、次
にメタノールc（１ml）中のメルカプタン（１当
量）を添加する。反応は進行はTLC（シリカゲ
ル、CH2Cl2中の10％ CH3OH）によりモニター
する。反応の終りに反応混合物を水（15ml）で希
釈し、約30℃で減圧下に約10mlに濃縮する。生じ
た溶液を逆相Ｃ−18カラム上段階勾配溶離（100
％dH2Ｏ〜H2Ｏ中の80％CH3OH）でクロマトグ
ラフイーにかける。主赤色バンドとして溶出する
生成物を捕集し、濃縮すると７−アルコキシジチ
オ−9a−メトキシマイトサンが無定形固体とし
て得られる。さらに精製が必要であれば上記クロ
マトグラフイー段階を繰返す。
註
(a) 塩化メチレンもまた使用できるがアセトンが
好ましい。
(b) メルカプタンがＬ−システインである場合に
はこの塩基は用いない。
(c) 出発チオールが水溶性であれば水が使用され
る。
(d) 水により溶出すると黄色ピリジルチオン副生
物が、カラムに保持される生成物から分離され
る。[Table] d) The above compound of Urakawa et al., which can also be produced by alcoholysis of mitomycin A. 20 9a-methoxy-7-[2-(3-nitro-2-pyridyldithio)ethoxy]mitosan (20) 7-hydroxy- 9a-methoxymitosan,
580 mg (1.73 mmol) in a round bottom flask,
Dissolve in 60 ml of methylene chloride. Approximately 2.5 g (5.7 mmol) of triazene of compound 11 was added to the solution in the flask and the mixture was stirred at 5° C. for 14 hours and then at room temperature for 8 hours. The progress of the reaction was monitored by TLC on silica using methylene chloride:methanol (9:1). The reaction was kept at room temperature for an additional 26 hours and then chromatographed on a 1/3 inch wide by 12 inch long column packed with alumina. Solvents used sequentially for development and elution were methylene chloride and 0.5% in methylene chloride.
Methanol, 1.0% methanol in methylene chloride,
1.5% methanol in methylene chloride, 2% methanol in methylene chloride and 4 in methylene chloride
% methanol (200 ml each). The appropriate fractions were combined and concentrated to yield 470 mg of the title compound. Elemental analysis Calculated value ( C22H23N5O8S2 ) : C , 45.65; H, 4.09; N, 11.82 (corrected for 0.5 mol% CH2Cl2 ): Measured value: C, 45.74; H, 4.14; N, 11.61. IR (KBr), νmax, cm -1 : 3400− 3200, 3060, 2930, 1720, 1570, 1510, 1395, 1335, 1210, 1055. 1H NMR (pyridine- d5 , δ): 1.81 (s, 3H), 2.00 (bs, 1H), 2.61 (bs, 1H), 2.98 (bs, 1H), 3.08 (s, 3H),
3.20 (m, 2H), 3.39 (d, 1H), 3.83 (dd, 1H),
4.07 (d, 1H), 4.59-4.89 (m, 3H), 5.21 (dd,
1H), 7.16 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.71 (dd,
1H). The procedure for compounds 11 and 20 can be repeated for other ω-(3-
By adapting nitro-2-pyridyldithio)alkylamine, mitosan derivatives of the following formula can be prepared. n = 2-6 R 1 = H, or C 1-6 alkyl Examples 21-34 The 7-alkoxydithio-9a-methoxymitosans, 21-34, in Table V are described below and the general Manufactured by procedure A or B. The physical data of mitosan compounds 21-34 are shown in the table. Procedure A To a deoxygenated solution of compound 20, mitosan (~0.1 mmol) in acetone (3-5 ml) was added triethylamine (~1.1 mmol) with stirring under argon.
mercaptan a (1 eq.) in acetone (1-2 ml) is then added dropwise or portionwise. In many reactions b , reaction progress is monitored by silica gel thin layer chromatography (in CH2Cl2 ) .
10% CH 3 OH). Completion of the reaction is indicated by the disappearance of spots corresponding to the starting material and the appearance of product spots. At this point the reaction mixture was concentrated under reduced pressure ( at ~ 30 °C) and the residue was transferred to a neutral holm alumina column ( 1/4 ″ x Ten")
Apply chromatography on top. This procedure separates the desired mitosan product from the pyridylthione byproduct which is retained on the column. in this way
The product eluted with 2-5% CH3OH in CH2Cl2 was further carefully purified by flash silica gel chromatography using 5-7% CH3OH in CH2Cl2 as the eluent . Ru. The main band corresponding to the product is isolated and characterized as amorphous 7-alkoxydithio-9a-methoxymitosan. Note (a) >1 if the starting mercaptan is impure.
An equivalent amount of thiol is required. (b) If the starting mitosane and product of compound 20 are
High performance liquid chromatography ( HPLC ) monitoring [μBondapak-C 18
column]. Procedure B To a solution of the mitosan of Example 20 (~0.1 mmol) in 2-5% acetone a in methanol (10 ml) was added saturated aqueous NaHCO b (~6 drops), then in methanol c (1 ml). of mercaptan (1 equivalent) is added. The progress of the reaction is monitored by TLC (silica gel, 10% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ). At the end of the reaction, the reaction mixture is diluted with water (15 ml) and concentrated to about 10 ml under reduced pressure at about 30°C. The resulting solution was subjected to stepwise gradient elution (100
Chromatograph with % d H 2 O to 80% CH 3 OH in H 2 O). The product, which elutes as a predominant red band, is collected and concentrated to yield 7-alkoxydithio-9a-methoxymitosan as an amorphous solid. If further purification is required, repeat the above chromatography step. Note (a) Methylene chloride can also be used, but acetone is preferred. (b) This base is not used when the mercaptan is L-cysteine. (c) Water is used if the starting thiol is water soluble. (d) Upon elution with water, the yellow pyridylthione by-product is separated from the product retained on the column.
【表】【table】
【表】
｜
CONHCH２COO−Na＋
34 ジメチルアミンエタンチオール
Ｂ R＝−CH２CH２N(CH３)２
【table】
｜
CONHCH 2 COO − Na +
34 Dimethylamineethanethiol
B R=-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2
【表】【table】
【表】【table】
Claims (1)
物またはその無毒性の製剤に許容される塩； （式中、R3は−NHCOCH3、−OCOCH3、−CH
（OH）CH2OH、−COOH、−CH（NH3 +）COO-、 −CH（NHCOCH2CH2CH（NH2）COOH）
（CONHCH2COOH）及び−Ｎ（CH3）2から選択
される基を表し、 Alk1は１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は枝分れ鎖のアルキレン基を表し、 R4はニトロ、メトキシ、アミノ及び−COOH
から選択される１以上の置換基を有していてもよ
いフエニルまたはピリジル基を表す。）。 ２ Alk1がエチレンであつてR3がアセチルアミ
ノである式を有する、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ Alk1がエチレンであつてR3がアセチルオキ
シである式を有する、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ４ Alk1がメチレンであつてR3が１，２−ジヒ
ドロキシエチルである式を有する、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ５ Alk1がエチレンであつてR3がカルボキシま
たはその無毒性の製剤に許容される塩である式
を有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ Alk1がメチレンであつてR3が１−カルボキ
シルアミノメチルまたはその無毒性の製剤に許容
される塩である式を有する、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ７ Alk1がメチレンであつてR3が１−メチルイ
ミダゾール−２−イルである式を有する、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ Alk1がエチレンであつてR3がジメチルアミ
ノである式を有する、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ９ R4がフエニルである式を有する、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １０ R4が４−ニトロフエニルである式を有
する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ R4が４−メトキシフエニルである式を
有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ R4が４−アミノフエニルである式を有
する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ R4が２−カルボキシフエニルまたはその
無毒性の製剤に許容される塩である式を有す
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ R4が４−ニトロ−３−カルボキシフエニ
ルまたはその無毒性の製剤に許容される塩である
式を有する、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １５ R4が４−ピリジルである式を有する、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ 式 を有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物ま
たはその無毒性の製剤に許容される塩。 １７ 式、 を有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。[Scope of Claims] 1. A compound selected from the formula or the group having the formula or a non-toxic formulation-acceptable salt thereof; (In the formula, R 3 is -NHCOCH 3 , -OCOCH 3 , -CH
(OH) CH2OH , -COOH, -CH( NH3 + ) COO- , −CH ( NHCOCH2CH2CH ( NH2 )COOH)
(CONHCH 2 COOH) and -N(CH 3 ) 2 , Alk 1 represents a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, R 4 represents nitro , methoxy, amino and -COOH
Represents a phenyl or pyridyl group which may have one or more substituents selected from. ). 2. A compound according to claim 1, having the formula wherein Alk 1 is ethylene and R 3 is acetylamino. 3. A compound according to claim 1, having the formula wherein Alk 1 is ethylene and R 3 is acetyloxy. 4. A compound according to claim 1 having the formula wherein Alk 1 is methylene and R 3 is 1,2-dihydroxyethyl. 5. A compound according to claim 1 having the formula wherein Alk 1 is ethylene and R 3 is carboxy or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. A compound according to claim 1 having the formula wherein Alk 1 is methylene and R 3 is 1-carboxylaminomethyl or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. A compound according to claim 1 having the formula wherein Alk 1 is methylene and R 3 is 1-methylimidazol-2-yl. 8. A compound according to claim 1 having the formula where Alk 1 is ethylene and R 3 is dimethylamino. 9. A compound according to claim 1 having the formula wherein R 4 is phenyl. 10. A compound according to claim 1 having the formula where R <4> is 4-nitrophenyl. 11. A compound according to claim 1 having the formula wherein R4 is 4-methoxyphenyl. 12. A compound according to claim 1 having the formula wherein 12 R 4 is 4-aminophenyl. 13. A compound according to claim 1 having the formula wherein 13 R <4> is 2-carboxyphenyl or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. A compound according to claim 1 having the formula wherein 14 R4 is 4-nitro-3-carboxyphenyl or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof. 15 has the formula where R 4 is 4-pyridyl,
A compound according to claim 1. 16 formula or a non-toxic formulation-acceptable salt thereof. 17 formula, The compound according to claim 1, having the following.
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