JPH0560915B2 - - Google Patents

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JPH0560915B2
JPH0560915B2 JP55121805A JP12180580A JPH0560915B2 JP H0560915 B2 JPH0560915 B2 JP H0560915B2 JP 55121805 A JP55121805 A JP 55121805A JP 12180580 A JP12180580 A JP 12180580A JP H0560915 B2 JPH0560915 B2 JP H0560915B2
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hepatitis
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Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第4029764号明細書にProvost等によ
り開示された肝炎Ａ型抗体を得る公知方法はヒト
以外の霊長類に静脈注射して肝炎Ａ型ビールスを
接触し、次いでビールス感染した肝臓を取り出し
そしてこれからビールスを回収することを必要と
する。同じくProvost等により米国特許第
4164566号明細書に開示された別の方法では類人
霊長類に肝炎Ａ型ビールスを１回またはそれ以上
継代（passages）させ、ビールス感染した肝臓
組織を取り出し、この組織を用いて試験管内細胞
培養（invitro cell culture）にビールス接種し、
肝炎Ａ型抗体が検出されるまでその細胞培養を培
養しそしてそのビールスをさらに少なくとももう
１回試験管内細胞培養を継代させることを要す
る。これら公知方法の欠点は霊長類の使用を必要
としており、使用される霊長類が高価であるのみ
ならず供給不足で入手困難であるということであ
る。したがつて、霊長類の使用を必要としない試
験管内細胞培養系が開発されたならば本技術分野
に格段の進歩をもたらすことになろう。
したがつて本発明の目的は肝炎Ａ型ビールスの
試験管内細胞培養の改良された方法を提供するこ
とである。
いま１つの目的は霊長類を使用しないですむ肝
炎Ａ型ビールスの増殖（propagation）方法を提
供することである。
本発明のいま１つの目的はヒトのワクチンに使
用するためおよび診断用抗原として使用しうる肝
炎Ａ型抗体の製造法を提供することである。
さらにいま１つの目的は肝炎Ａ型抗原の毒性を
減衰させる試験管内法を提供することである。
本発明の上記ならびにその他の目的は以下の説
明から明らかとなろう。
本発明の要点は細胞培養に直接的に肝炎Ａ型ビ
ールスを含有する臨床試料を接種することにより
試験管内細胞培養でその肝炎Ａ型ビールスを増殖
させることにある。
すなわち、本発明は肝炎Ａ型ビールスの試験管
内細胞培養増殖に関し、さらに詳細には接種物質
が該ビールスを含有するヒトの臨床試料である肝
炎Ａ型ビールスの試験管内細胞培養増殖に関す
る。
本発明の方法によれば、試験管内細胞培養前に
感受性のあるヒト以外の霊長類において継代させ
る必要がなくなる。
本発明によれば、肝炎Ａ型ビールスを含む臨床
的試料たとえば排便抽出物、唾液、尿または血液
が感受性のある試験管内細胞培養にビールス接種
するための接種物質として使用される。
細胞培養はヒトまたはヒト以外の霊長類の腎臓
または肝臓から得られた一次細胞、連続的に培養
または形質転換（Transform）された細胞から
形成されうる。適当な細胞培養の例を挙げればリ
ーサス（rhesus）ざる（FRhk6）、シノモルガス
（cynomolgus）ざるまたはセルコピテクス
（cercopithecus）ざるの胎児あるいは新生児腎臓
細胞から形成された細胞培養である。また、使用
される細胞培養はヒトまたはヒト以外の霊長類肺
臓組織から得られた倍数線維芽細胞（diploid
fibroblast cells）たとえばWI−38またはMRC−
５細胞から形成されうる。ビールス接種された細
胞培養は肝炎Ａ型抗体の存在が検出されるまで長
時間に亘つて培養される。ここで長時間とは、少
なくとも25日間の培養日数を意味し、好ましくは
約25乃至100日間である。培養はその細胞培養基
内のビールスの増殖を許容する温度においてその
細胞を維持する栄養媒質の存在下で実施される。
典型的にはかかる温度は約30乃至39℃である。栄
養媒質はたとえばEagle′s Minimum Essential
Medium（EMEM）、Williams Medium Ｅ、
Medium 199、Dulbecco′s Modified Eagle′s
Medium、RPMI Mediaあるいは0.5胎児牛血清
を含むBasal Medium Eagleでありうる。培養
物は次いで採収され、そしてその培養ビールスの
複数回の連続継代が実施される。上記のごとく、
ビールスはヒトまたはヒト以外の霊長類の肺組織
から得られた倍数線維芽細胞内を連続継代させる
ことによつて増殖されうる。すなわち、培養は倍
数線維芽細胞内を少なくとも５回連続継代させる
段階を経由して実施される。好ましくは増殖は倍
数線維芽細胞において約５乃至50回継代させなが
ら実施される。最も好ましいのは、倍数線維芽細
胞を継代させる前にビールスをヒトまたはヒト以
外の霊長類の腎臓または肝臓から得られた一次細
胞、連続的に培養されたまたは転換された細胞内
で増殖することである。増殖はヒトまたはヒト以
外の霊長類の腎臓または肝臓内を約５乃至25回継
代させながら実施される。
本発明は直接的なビールス単離による病気診断
を可能ならしめる。さらに本発明は十分な量で且
つヒトに用いるワクチンの製造および診断学的抗
原の製造に適当な特性をもたせてビールスを試験
管内培養することを可能ならしめる。
以下に本発明を説明するための実施例を記す。
これは本発明を限定するものではない。
実施例 １ PBS中20gのヒトの糞便抽出物を急性被患して
いる肺炎Ａ型患者から調整して遠心分離により清
澄化した。これは肝炎Ａ型抗原に関して１：16の
免疫粘着力価を与えた。この抽出物を胎児牛血清
0.5％を含有する細胞培養倍地に１：５まで希釈
しそして0.45μ微孔フイルターを通して印過した。
この物質を胎児リーサスざる腎臓（FRhK6）細
胞の25cm2培養フラスコ当り１mlの量で接種した。
この接種物質は４時間フラスコに置かれたのち取
り除かれた。ネオマイシンとグルタミンを加えた
0.5％胎児牛血清含有EMEM各５mlをフラスコに
加えてそして32〜35℃で培養しながら５−７目の
間隔で培養培地を新規に交換した。カバースリツ
プを定期的に取外して肝炎Ａ抗原の存否を直接的
免疫けい光技術〔Provost等P.S.B.M、160、213
〜221頁（1979年）所載の論文参照〕によつて検
定した。この検定の結果は接種後33日までは実質
的にマイナスであり、33日経過した時点で明瞭な
プラスの結果が得られた、37日目に培養の採収を
行ないそして細胞を凍結−融解と音波破壊とによ
つて破壊させた。細胞残屑を低速遠心分離で除去
した。その上澄みは肝炎Ａ型抗原について放射線
免疫分析によりプラスの結果を与えた。
実施例 ２ FRhK6細胞内のビールスの第２番目の継代を
上記実施例１で得た上澄み0.5mlを新規な細胞培
養に接種することによつて行なつた。これらの操
作は上記と同様である。接種後15日目のけい光抗
体検査によりビールスの存在の最初の明瞭な証明
が与えられた。接種後19日目に培養採収を行なつ
た。その培養産物の放射線免疫検定による肝炎Ａ
型抗原の検定結果はプラスであつた。さらに細胞
培養内でビールスの連続継代すなわち３，４およ
び５番目の継代を実施した。５番目の継代により
７−14目で高度のビールス増殖が起りそして14日
目のビールス採収物は免疫粘着（IA）と放射線
免疫検定（RIA）の肝炎Ａ型抗原検査結果におい
て強いプラスを示した。
実施例 ３ 実施例２に記載のごとくして得られた抗原0.05
mlを１：20希釈のヒトの回復患者の肝炎Ａ型血清
0.02mlと共に培養したのち３時間４℃に保持し
た。この物質の一滴を炭素被覆した300メツシユ
銅網上にたらして30秒間放置して吸収させた。こ
の網を次に２分間PH6.0（｜NKOHで調整）のリ
ンタングステン酸の２％水溶液でぬらした。そし
てフイリツプス300電子顕微鏡により80KVで観
察した。肝炎Ａ型抗体との反応後に抗体分子の特
性的ハロゲンが多数の27mμ肝炎Ａ型ビールス粒
子を取り囲みそしてそれらを結合して免疫錯体を
形成させているのが観察された。
実施例 ４ 無菌的条件で調整された、実施例２から得られ
た最終的汚染細胞培養採収物を37℃の温度で72時
間１：4000ホルマリンで処理した。過剰の残存ホ
ルヤリンは重亜硫酸ナトリウムで中和した。すべ
ての処理は無菌的条件下で実施された。この処理
された物質を４℃で貯蔵し、２週間の間隔で４回
１mlずつS.mystax種の小ざるおよびモルモツト
に皮下または筋肉注射した。その結果、これらの
動物に肝炎Ａ型抗体の循環が生じた。さらに小ざ
るは肝炎Ａ型ビールスの有毒感染に対し抵抗性を
有するようになつた。
実施例 ５ 実施例１に記載のごとくして得られた肝炎Ａ型
ビールスを全部で15回、35℃の温度で胎児レーサ
スざる腎臓細胞内を連続継代させた。15回目の継
代から採取されたビールスは次に32℃でヒトの倍
数肺（HDL）細胞培養で良好に増殖した。ビー
ルスのHDLの試験管内継代は全部で連続５回実
施された。このように継代したのちはその肝炎Ａ
型ビールスは小ざる（S.labiatus）およびチンパ
ンジーの両者に対して毒性が弱められた。これら
動物への静脈注射は全く血清酸素上昇（たとえ
ば、イソクエン酸デビドロゲナーゼ）を惹起せず
そしてごくわずかな肝臓病理学的変化が認められ
るだけであつた。他方、同時に肝炎Ａ型抗体反応
が誘起された。毒性減衰されたビールスを接種さ
れた動物はすべて静脈注射による有毒肝炎Ａ型ビ
ールスの1000×50％感染投与に対して抵抗性を示
した。すなわち、組織培養基を通過した肝炎Ａ型
ビールスは毒性の弱められた肝炎Ａ型生ワクチン
となる。
実施例 ６ 以下に示す胎児の又新生児の腎臓細胞培養を
FRhK6細胞に代えることを除いて実施例１の操
作をくり返したところ、実施例１と同様な結果を
得た。
ａ） シノモルガスざるの胎児又は新生児の腎臓 ｂ） セルコピテクスざるの胎児又は新生児の腎
臓 ｃ） アフリカミドリざるの腎臓 実施例 ７ PLC／PRF／５細胞培養（Alexander et al.、
Perspect.Virol.10：103−120、1978）中で連続的
に３回継代培養したHAVは、90日の培養後、ヒ
ト倍数線維芽細胞中で成長増殖する。
実施例 ８ ヒト糞便からのHAVを単離し、そしてヒト胎
児（embryonic）腎臓中で連続的に10回継代培養
し、そしてヒト肺臓線維芽細胞に適用する。
実施例 ９ HAVは210日、308日の培養期間の後、ヒト糞
便抽出物から直接、接種されたヒト倍数肺臓線維
芽細胞中で成長増殖する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ヒトの肝炎Ａ型ビールスを試験管内細胞培養
    で増殖する方法において、感受性のある細胞培養
    に肝炎Ａ型ビールスを含むヒトの臨床試料を接種
    し、そのビールス接種された細胞培養をその中の
    細胞を維持する栄養媒質の存在で該ビールスの繁
    殖を可能ならしめる温度において該細胞培養内に
    肝炎Ａ型ビールスの存在が検知されるまで長期間
    培養しそして該細胞培養内の肝炎Ａ型ビールスを
    採収することを特徴とする方法。 ２ 採収されたビールスを実質的に同じ条件下の
    細胞培養へ順次移転させる特許請求の範囲第１項
    による方法。 ３ 接種物質が病気中のヒトの肝炎Ａ型患者から
    得た排便抽出物である特許請求の範囲第１項によ
    る方法。 ４ 細胞培養がヒトまたはヒト以外の霊長類の腎
    臓または肝臓から得た一次細胞、連続培養または
    転換された細胞あるいはヒトまたはヒト以外の霊
    長類肺臓組織から得た倍数線維芽細胞からなる特
    許請求の範囲第１項による方法。 ５ 細胞培養が胎児または新生児リーサスざる、
    シノモルガスざるまたはセルコピテクスざるの腎
    臓から得た細胞からなる特許請求の範囲第４項に
    よる方法。 ６ 培養を少なくとも約25日間続ける特許請求範
    囲第１項による方法。 ７ 肝炎Ａ型ビールスが、ヒトまたはヒト以外の
    霊長類の肺臓組織から得た倍数線維芽細胞での約
    ５乃至50回の継代により増殖される特許請求の範
    囲第１項による方法。 ８ 倍数線維芽細胞での継代の前に、ビールスを
    ヒト以外の霊長類の腎臓細胞での約５乃至25回の
    継代により増殖する特許請求の範囲第７項による
    方法。 ９ 細胞培養がヒトまたはヒト以外の霊長類の腎
    臓、肝臓または肺臓から得た任意の一次細胞また
    は連続培養または転換された細胞よりなる特許請
    求の範囲第７項による方法。 １０ 細胞培養がさるの腎臓細胞またはヒトまた
    はヒト以外の霊長類の倍数肺臓線維芽細胞よりな
    る特許請求の範囲第９項による方法。
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