JPH0564638B2 - - Google Patents

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JPH0564638B2
JPH0564638B2 JP60006034A JP603485A JPH0564638B2 JP H0564638 B2 JPH0564638 B2 JP H0564638B2 JP 60006034 A JP60006034 A JP 60006034A JP 603485 A JP603485 A JP 603485A JP H0564638 B2 JPH0564638 B2 JP H0564638B2
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JP
Japan
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methylene
oxo
carbolactone
ene
pregn
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JP60006034A
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JPS60161997A (ja
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Nikishu Kurausu
Bitoraa Deiitaa
Raurento Henrii
Uiihieruto Rudorufu
Baiaa Jiibire
Erugaa Uarutaa
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of JPS60161997A publication Critical patent/JPS60161997A/ja
Publication of JPH0564638B2 publication Critical patent/JPH0564638B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16

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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は、一般式： 〔式中
【式】はＣ−Ｃ単結合又はＣ−Ｃ二 重結合を表わし、R1は水素原子又はメチル基を
表わし、R2はメチル基又はエチル基を表わし、
【式】は
【式】又は
【式】を表わす〕の６，６−エチレン− 15，16−メチレン−３−オキソ−17α−プレグン
−４−エン−21，17−カルボラクトン及びその製
法に関する。 一般式の新規化合物は高いアルドセテロン拮
抗作用と共に強力なゲスタゲン能力を有する。ア
ルドステロン拮抗作用とゲスタゲン作用との組み
合わせはエチニル−ノルテスト−もしくはヒドロ
キシプロゲステロン列の公知の合成ゲスタゲンで
は認められないか、天然ゲスタゲン、プロゲステ
ロンでは見られる。前記の新規化合物はプロゲス
テロン様作用を有しているので、それを避妊剤と
して使用する場合に、一般に起る副作用、例えば
血圧上昇及び浮腫が認められない。 ６位のエチレン基を6β，7β−メチレン基に代
えると、同様にアルドステロン拮抗作用及びゲス
タゲン作用を示す化合物が得られるが、該化合物
ではゲスタゲン作用があまり優れてはいない。 抗アルドステロン作用に関する試験において一
般式の新規化合物はスピロノラクトンの５倍ま
での強力な作用を示すことが明らかになつた。 デスタゲン作用に関する変形クラウベルク試験
（Clauberg−Test）において本発明による化合物
の皮下投与後に0.03mgの量で陽性の結果が得られ
る。 ラツト及びマウスを使う妊娠保持試験において
陽性の作用効果を達成するのに必要な最少量は
0.1mgである。 一般式の新規化合物は調剤において単独で又
はエストロゲンと組み合せて避妊に使用すること
ができる。本発明により、新規化合物は特に避妊
を希望しかつ高年齢、超過体重又は喫煙のような
危険要因を持つために血圧上昇が起り得る女性に
使用する。この物質が天然プロゲステロンと比較
し得る程の作用パターンを有しているので、危険
患者と診断されていない婦人でも、主観的な健康
感及び公知製剤に対する認容性が高められる。 避妊薬中の本発明による化合物の用量は0.5〜
５mg／日であると有利である。 ゲスタゲン−及びエストロゲン作用成分を避妊
薬中で殊に一緒に経口投与する。一日量を１回で
投与する。 エストロゲンは、エチニルエストラジオール
0.03〜0.05mgに相当する量で投与する。 一般式の新規化合物は、婦人科疾病を治療す
る調剤中でも使用することができる。その作用パ
ターンが有利であるので、特に本発明による化合
物は月経前期の苦痛、例えば頭痛、抑うつ性の不
機嫌さ、水分貯留及び乳房痛の治療に好適であ
る。この月経前期の苦痛を治療する際の一日量は
約１〜20mgである。 新規化合物をベースとする製薬的製剤の調製は
公知方法により、作用物質を場合によりエストロ
ゲンと組み合わせてガーレン式製剤で常用の担持
物質、稀釈剤、場合により矯味剤等と共に加工
し、所望の投与形に成形することによつて行な
う。 優れた経口投与には、特に錠剤、糖衣剤、カプ
セル、ピル、懸濁液又は溶液が該当する。 特に、腸管外投与には油状溶液、例えばゴマ
油、ヒマシ油及び綿実油中の溶液が好適である。
溶解度を高めるために、ベンジルベンゾエート又
はベンジルアルコールのような溶解助剤を添加す
ることができる。 本発明による一般式の化合物の製造は、一般
式： 〔式中R1、R2及び
【式】は前記のもの を表わす〕の15，16−メチレン−３−オキソ−
17α−プレグン−４−エン−21，17−カルボラク
トン中に公知方法で３，５−ジエン−３−アミン
を介してホルマリンにより４−エン−３−オキソ
系の再形成下に6α−ヒドロキシメチル基を導入
し、この6α−ヒドロキシメチル化合物から６−
メチレン化合物を形成しかつこの化合物を６，６
−エチレン化合物にメチレン化しかつ場合により
Δ1−二重結合を導入することにより行なう。 初めに、Δ4−３−ケトンを第二塩基で相応す
るΔ3,5−３−アミンに変換する。 例えば、第二塩基としてはジエチルアミン、ア
ニリン、ピロリジン及びモルホリンが好適であ
る。 6α−ヒドロキシメチル基の導入にはアルコー
ル溶液中のΔ3,5−３−アミンをホルマリンで処理
する。 6α−ヒドロキシメチル化合物からジオキサン
中の塩酸により水を脱離して相応する６−メチレ
ン化合物に変換する。水の脱離は、初めに離脱基
を導入し、それを再び脱離して行なうこともでき
る。 離脱基としては、例えばメシレート、トシレー
ト及びベンゾエートが好適である。 ６−メチレン化合物を６，６−エチレン化合物
へのメチレン化はジメチルスルホキソニウムメチ
リドにより行なう。この際に、６−メチレン−ス
テロイドを鉱油及びジメチルスルホキシド中の水
素化ナトリウムを含有するトリメチルスルホキソ
ニウムヨジドの懸濁液に又はジメチルスルホキシ
ド中のトリメチルスルホキソニウムヨジド及び水
酸化ナトリウムの溶液に加える。反応は15〜60分
後に20〜40℃で終結する。 場合によつては引続いてΔ1−二重結合の導入
を公知方法で行ない、これは化学的又は微生物学
的方法で行なうことができる。 例えば、好適な化学的脱水素剤は二酸化セレ
ン、２，３−ジクロル−５，６−ジシアノベンゾ
キノン、クロラニル、トリ酢酸タリウム又はテト
ラ酢酸鉛である。 例えば、１，２−脱水素に好適な微生物は分裂
菌類、特にアルトロバクタ属（Arthrobacter），
例えばアルトロバクタ・シンプレツクス（A.
simplex）ATCC6946、バチルス属（Bacillus）、
例えばバチルス・レンツス（B.lentus）
ATCC13805及びバチルス・スフエリクス（B.
sphaericus）ATCC7055、プソイドモナス属
（Pseudomonas）、例えばプソイドモナス・エル
ギノサ（P.aeruginosa）IFO3505、フラボバクテ
リウム属（Flavobacterium）、例えばフラボバク
テリウム・フラベセンス（F.flavescens）
IFO3058、ラクトバチルス属（Lactobacielus）、
例えばラクトバチルス・ブレビス（L.brevis）
IFO3345及びノカルジア属（Nocardia）、例えば
ノカルジア・オパカ（N.opaca）ATCC4276であ
る。 １，２−脱水素を化学的に実施すると優れてい
る。この際に、１，２−ジヒドロステロイドを好
適な溶剤中で脱水素剤と長時間にわたつて加熱す
る。例えば、好適な溶剤はジオキサン、ｔ−ブタ
ノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼ
ンもしくはこれら溶剤の混合物である。 反応は数時間後に終結する。反応は薄層クロマ
トグラフイにより追跡すると望ましい。出発物質
が変換されてしまつたら、反応混合物を後処理す
る。 実施例 例 １ ａ メタノール31ml中の15β，16β−メチレン−
３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−21，
17−カルボラクトン4.1ｇの溶液をピロリジン
2.05mlと一緒に15分間遠流加熱する。氷浴中で
冷却後、析出した沈殿を吸引濾取し、少量のメ
タノールで後洗浄し、乾燥させる。融点234〜
237℃（分解下）の15β，16β−メチレン−３−
ピロリジノ−17α−プレグナ−３，５−ジエン
−21，17−カルボラクトン4.5ｇが得られる。
UV：ε276＝22900。 ｂ エタノール90ml及びベンゼン45ml中の15β，
16β−メチレン−３−ピロリジノ−17α−プレ
グナ−３，５−ジエン−21，17−カルボラクト
ン4.5ｇの溶液に37％−ホルマリン溶液4.5mlを
室温で15分間で滴加する。30分間の反応時間後
に、反応溶液を真空中で蒸発乾固する。残渣を
珪酸ゲルでクロマトグラフイ処理する。6α−
ヒドロキシメチル−15β，16β−メチレン−３
−オキソ−17の−プレグン−４−エン−21，17
−カルボラクトン3.15ｇが得られる。UV：
ε241＝14500。 ｃ 6α−ヒドロキシメチル−15β，16β−メチレ
ン−３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−
21，17−カルボラクトン3.15ｇをジオキサン77
ml中で5N−塩酸9.1mlと室温で２時間攪拌す
る。その後、この反応溶液に過剰量の炭酸水素
ナトリウムを加え、析出した無機塩を濾別し、
濾液をエーテルで稀釈し、水洗する。乾燥及び
蒸発濃縮後に、残渣を珪酸ゲルでクロマトグラ
フイ処理する。ジイソプロピルエーテル／アセ
トンからの再結晶後に、融点173.1℃の６；
15β，16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プ
レグン−４−エン−21，17−カルボラクトン
1.2ｇが得られる。UV：ε261＝11300 ｄ トリメチルスルホキソニウムヨジド1.41ｇを
ジメチルスルホキシド（DMSO）上1.5ml中の
水素化ナトリウム239mg（55％−油状懸濁液）
と1.5時間室温で攪拌する。この溶液にアルゴ
ン下に６；15β，16β−ジメチレン−３−オキ
ソ−17α−プレグン−４−エン−21，17−カル
ボラクトン1.14ｇを加え、それを室温で50分間
後攪拌する。その後、反応溶液を氷水中に攪拌
装入し、2N−硫酸で弱酸性にし、析出した沈
殿を濾取し、塩化メチレン中に取る。乾燥させ
かつ蒸発濃縮した後で、残渣を珪酸ゲルでクロ
マトグラフイ処理する。ジイソプロピルエーテ
ル／アセトンからの再結晶後に、融点184.2℃
の6.6−エチレン−15β，16β−メチレン−３−
オキソ−17α−プレグン−４−エン−21，17−
カルボラクトン725mgが得られる。UV：ε248＝
14150。 例 ２ トルエン13.4ml中の６，６−エチレン−15β，
16β−メチレン−３−オキソ−17α−プレグン−
４−エン−21，17−カルボラクトン670mg及び２，
３−ジクロル−５，６−ジシアン−ｐ−ベンゾキ
ノン670mgの溶液を100℃で５時間攪拌する。反応
溶液をエーテルで稀釈し、水、炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び水で洗い、乾燥させかつ蒸発濃縮す
る。その後、残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフイ
処理する。ジイソプロピルエーテル／アセトンか
らの再結晶後、融点199.7℃の６，６−エチレン
−15β，16β−メチレン−３−オキソ−17α−プレ
グナ−１，４−ジエン−21，17−カルボラクトン
445mgが得られる。UV：ε243＝15150 例 ３ ａ 15α，16α−メチレン−３−オキソ−17α−プ
レグン−４−エン−21，17−カルボラクトン
5.9ｇをメタノール40ml中でピロリジン2.95ml
と例１に記載したように反応させかつ後処理す
る。融点235〜237.5℃（分解下）の15α，16α−
メチレン−３−ピロリジノ−17α−プレグナ−
３，５−ジエン−21，17−カルボラクトン5.9
ｇが得られる。UV：ε276＝23300 ｂ 15α，16α−メチレン−３−ピロリジノ−17α
−プレグナ−３，５−ジエン−21，17−カルボ
ラクトン5.9ｇをエタノール118ml及びベンゼン
59ml中で例１に記載したように37％−ホルマリ
ン溶液5.9mlと反応させかつ後処理する。6α−
ヒドロキシメチル−15α，16α−メチレン−３
−オキソ−17α−プレグン−４−エン−21，17
−カルボラクトン3.7ｇが得られる。 ｃ 6α−ヒドロキシメチル−15α，16α−メチレ
ン−３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−
21，17−カルボラクトン3.7ｇをジオキサン
90.5ml中で5N−塩酸10.7mlと共に室温で3.5時
間攪拌する。その後、例１に記載したように後
処理しかつ精製する。ジイソプロピルエーテ
ル／アセトンからの再結晶後に、融点162.5〜
163.5℃の６；15α，16α−ジメチレン−３−オ
キソ−17α−プレグン−４−エン−21，17−カ
ルボラクトン2.26ｇが得られる。UV：ε262＝
11300 ｄ ６；15α，16α−ジメチレン−３−オキソ−
17α−プレグン−４−エン−21，17−カルボラ
クトン1.87ｇをDMSO35ml中で例１に記載した
ようにトリメチルスルホキソニウムヨジド2.31
ｇと水素化ナトリウム393mg（55％−油状懸濁
液）と反応させかつ後処理する。ジイソプロピ
ルエーテル／アセトンからの再結晶後に融点
176.6℃の６，６−エチレン−15α，16α−メチ
レン−３−オキソ−17α−プレグン−４−エン
−21，17−カルボラクトン1.1ｇが得られる。
UV：ε247＝13900 例 ４ ６，６−エチレン−15α，16α−メチレン−３
−オキソ−17α−プレグン−４−エン−21，17−
カルボラクトン600mgをトルエン12ml中で２，３
−ジクロル−５，６−ジシアン−ｐ−ベンゾキノ
ン600mgと80℃で17時間攪拌する。その後例３に
記載したように、後処理しかつ精製する。６，６
−エチレン−15α，16α−メチレン−３−オキソ
−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21，17−カ
ルボラクトン520mgが油状物として得られる。
UV：ε242＝14600 例 ５ ａ 18−メチル−15β，16β−メチレン−３−オ
キソ−19−ノル−17α−プレグン−４−エン−
21，17−カルボラクトン5.0ｇをメタノール125
ml中で例１に記載したようにピロリジン2.5ml
と反応させかつ後処理する。18−メチル−
15β，16β−メチレン−３−ピロリジノ−19−
ノル−17α−プレグナ−３，５−ジエン−21，
17−カルボラクトン5.0ｇが得られる。 ｂ 18−メチル−15β，16β−メチレン−３−ピ
ロリジノ−19−ノル−17α−プレグナ−３，５
−ジエン−21，17−カルボラクトン5.0ｇをエ
タノール100ml及びベンゼン50ml中で例１に記
載したように37％−ホルマリン溶液とmlと反応
させかつ後処理する。油状物として6α−ヒド
ロキシメチル−18−メチル−15β，16β−メチ
レン−19−ノル−17α−プレグン−４−エン−
21，17−カルボラクトン2.33ｇが油状物として
得られる。UV：ε239＝13200 ｃ 6α−ヒドロキシメチル−18−メチル−15β，
16β−メチレン−19−ノル−17α−プレグン−
４−エン−21，17−カルボラクトン372mgをピ
リジン3.7ml中でｐ−トルエンスルホン酸クロ
リド572mgと共に17時間室温で攪拌する。その
後、水0.09mlを添加し、室温で１時間後攪拌し
かつ反応溶液を氷水中に攪拌装入する。析出し
た沈殿を濾取し、水洗しかつ塩化メチレン中に
取る。乾燥及び蒸発濃縮後、18−メチル−
15β，16β−メチレン−6α−トシルオキシメチ
ル−19−ノル−17α−プレグン−４−エン−
21，17−カルボラクトン465mlが油状物として
得られる。UV：ε226＝20600 ｄ DMSO15ml中のトリメチルスルホキソニウ
ムヨジド426mgの溶液に水素化ナトリウム72mg
（55％−油懸濁液）を加えかつ室温で１時間攪
拌する。この溶液中にアルゴン下に18−メチル
−15β，16β−メチレン−6α−トシルオキシメ
チル−19−ノル−17α−プレグン−４−エン−
21，17−カルボラクトン300mgを加え、15分間
後攪拌しかつ氷水中で沈殿させる。沈殿を濾取
し、エーテルに取り、水洗し、乾燥させかつ蒸
発濃縮する。調製薄層クロマトグラフイ後に、
融点165.4℃の６，６−エチレン−18−メチル
−15β，16β−メチレン−３−オキソ−19−ノ
ル−17α−プレグン−４−エン−21，17−カル
ボラクトン145mgが得られる。UV：ε247＝
14650 5a）により出発化合物は次のように製造す
る： ピリジン500ml中の15α−ヒドロキシ−18−メ
チル−４−エストレン−３，17−ジオン102ｇの
溶液に氷冷下に塩化ベンゾイル50.9mlを加えかつ
冷却しながら１時間後攪拌する。その後、水９ml
を滴加し、更に１時間後攪拌する。反応溶液を氷
水中に攪拌装入し、析出した沈殿を吸引濾取し、
水洗しかつ乾燥させる。粗製15α−ベンゾイルオ
キシ−18−メチル−４−エストレン−３，17−ジ
オン146ｇが得られる。 ジクロルメタン1.46中の15α−ベンゾイルオ
キシ−18−メチル−４−エストレン−３，17−ジ
オン146ｇの溶液にエチレングリコール441ml、ｏ
−蟻酸トリエチルエステル294ml及びｐ−トルエ
ンスルホン酸7.3ｇを加えかつ50℃で１時間攪拌
する。その後、ピリジン20mlを添加し、エーテル
で稀釈しかつ水洗する。乾燥しかつ蒸発濃縮した
後で、粗製15α−ベンゾイルオキシ−３，３−エ
チレンジオキシ−18−メチル−５−もしくは５
（10）−エストレン−17−オン165ｇが得られる。 DMSO1.5中のトリメチルスルホキソニウム
ヨジド320ｇの溶液に粉末水酸化ナトリウム56.3
ｇを加え、室温で2.5時間攪拌する。水冷下に
DMSO300ml中の15α−ベンゾイルオキシ−３，
３−エチレンジオキシ−18−メチル−５もしくは
５（10）−エストレン−17−オン165ｇを添加し、
かつ45分間後攪拌する。反応溶液を氷水中に攪拌
装入し、析出した沈殿を濾取し、エーテルに取
り、水洗しかつ乾燥させる。蒸発濃縮後に得られ
た残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフイ処理する。
３，３−エチレンジオキシ−18−メチル−15β，
16β−メチレン−５もしくは５（10）−エストレン
−17−オン79.2ｇが油状物として得られる。 無水テトラヒドロフラン（THF）600ml中の
３，３−エチレンジオキシ−18−メチル−15β，
16β−メチレン−５もしくは５（10）−エストレン
−17−オン62ｇの溶液を−10℃に冷却し、その
後、アルゴン下にカリウムエチラート186ｇを添
加し、次いで蒸留したプロパルギルアルコール
124mlを滴加する。反応溶液を45時間冷却下に後
攪拌し、その後氷水中に攪拌装入し、稀硫酸で酸
性にしかつジクロルメタンで抽出する。乾燥しか
つ蒸発濃縮した後で、残渣を珪酸ゲルでクロマト
グラフイ処理する。３，３−エチレンジオキシ−
17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−18−
メチル15β，16β−メチレン−５もしくは５（10）
−エストレン−17β−オール23ｇが油状物として
得られる。 ３，３−エチレンジオキシ−17α−（３−ヒド
ロキシ−１−プロピニル）−18−メチル−15β，
16β−メチレン−５もしくは５（10）−エストレン
−17β−オール23ｇを２−プロパノール150ml及
びTHF150ml中に溶かしかつラニーニツケル触媒
23ｇの存在において水素で水素化する。その後触
媒を濾別し、濾液を発乾固する。残渣として、粗
製３，３−エチレンジオキシ−17α−（３−ヒド
ロキシプロピル）−18−メチル−15β，16β−メチ
レン−５もしくは５（10）−エストレン−17β−オ
ール23ｇが油状物として得られる。 ３，３−エチレンジオキシ−17α−（３−ヒド
ロキシプロピル）−18−メチル−15β，16β−メチ
レン−５もしくは５（10）−エストレン−17β−オ
ール23ｇをジメチルホルムアミド（DMF）230ml
中でジクロム酸ピリジニウム69ｇと室温で24時間
攪拌する。この反応溶液を酢酸エステル中に攪拌
装入し、析出したクロム塩を濾別しかつ濾液を水
洗する。蒸発濃縮後、残渣を珪酸ゲルでクロマト
グラフイ処理する。３，３−エチレンジオキシ−
18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−
17α−プレグン−５もしくは５（10）−エン−21，
17−カルボラクトン15ｇが油状物として得られ
る。 ３，３−エチレンジオキシ−18−メチル−
15β，16β−メチレン−19−ノル−17α−プレグン
−５もしくは５（10）−エン−21，17−カルボラク
トン15ｇをメタノール150ml中で８容量％−硫酸
15mlと室温で６時間攪拌する。その後、反応溶液
をエーテルで稀釈し、水洗し、乾燥させかつ蒸発
濃縮する。残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフイ処
理しかつジイソプロピルエーテル／アセトンから
の再結晶後に融点202.5〜205.5℃の18−メチル−
15β，16β−メチレン−３−オキソ−19−ノル−
17α−プレグン−４−エン−21，17−カルボラク
トン8.5ｇが得られる。UV：ε240＝17400 例 ６ ａ 沸騰メタノール35ml中の15β，16β−メチレ
ン−19−ノル−３−オキソ−17α−プレグレ−
４−エン−21，17−カルボラクトン4.0ｇの溶
液にピロリジン２mlを加えかつ更に20分間還流
下に加熱する。冷却後、析出した沈殿を吸引濾
取し、少量の冷いメタノールで後洗浄しかつ真
空中で乾燥する。15β，16β−メチレン−19−
ノル−３−ピロリジノ−17α−プレグナ−３，
５−ジエン−21，17−カルボラクトン4.3ｇが
得られる。 ｂ ベンゼン43.6ml及びエタノール87.2ml中の
15β，16β−メチレン−３−ピロリジノ−19−
ノル−17α−プレグナ−３，５−ジエン−21，
17−カルボラクトン4.3ｇの溶液にホルマリン
溶液4.3mlを滴加し、室温で１時間後攪拌しか
つ真空中で濃縮する。得られた粗製生成物を珪
酸ゲルでクロマトグラフイ処理する。融点
246.9℃の6α−ヒドロキシメチル−15β，16β−
メチレン−３−オキソ−19−ノル−17α−プレ
グン−４−エン−21，17−カルボラクトン1.9
ｇが得られる。 ｃ ピリジン20ml中の6α−ヒドロキシメチル−
15β，16β−メチレン−３−オキソ−19−ノル
−17α−プレグン−４−エン−21，17−カルボ
ラクトン2.06ｇの溶液にｐ−トルエンスルホン
酸クロリド3.14ｇを加え、３時間室温で後攪拌
し、水0.2mlを加え、更に１時間攪拌しかつ反
応溶液を氷水中で沈殿させる。析出した沈殿を
濾別し、水洗しかつ乾燥させる。15β，16β−
メチレン−３−オキソ−6α−トシルオキシメ
チル−19−ノル−17α−プレグン−４−エン−
21，17−カルボラクトン2.39ｇが得られる。 ｄ ジメチルスルホキシド75ml中のトリメチルス
ルホキソニウムヨジド3.84ｇの溶液に55％−水
素化ナトリウム566mgを加えかつ室温で１時間
後攪拌する。この溶液に、ジメチルスルホキシ
ド２ml中の15β，16β−メチレン−３−オキソ
−6α−トシルオキシ−メチル−19−ノル−17α
−プレグン−４−エン−21，17−カルボラクト
ン2.36ｇを滴加し、30分間後攪拌しかつ氷水中
で沈殿させる。得られた粗製生成物を珪酸ゲル
でクロマトグラフイ処理する。融点211〜214℃
の６，６−エチレン−15β，16β−メチレン−
３−オキソ−19−ノル−17α−プレグン−４−
エン−21，17−カルボラクトン985mgが得られ
る。 6a）による出発化合物は次のように製造す
る： ピリジン408ml中の15α−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３，17−ジオン69.2ｇの溶液に氷冷下
に塩化ベンゾイル46.4mlを加えかつ１時間冷却し
ながら後攪拌する。引続いて、水5.7mlを加えか
つ室温で３時間後攪拌しかつ氷水中で沈殿させ
る。析出した沈殿を濾取し、水洗しかつ乾燥させ
る。152−ベンゾイルオキシ−４−エストレン−
３，17−ジオン98.7ｇが得られる。ジクロルメタ
ン4.5中の15α−ベンゾイルオキシ−４−エスト
レン−３，17−ジオン98.7ｇの溶液に０℃でエチ
レングリコール266.7ml、ｏ−蟻酸トリエチルエ
ステル177.8ml及びｐ−トルエンスルホン酸889mg
を加えかつこの温度で2.5時間後攪拌する。引続
いて若干量のピリジンを加えかつ水で数回洗う。
硫酸マグネシウム上で乾燥後、真空中で濃縮す
る。得られた粗製生成物を珪酸ゲルでクロマトグ
ラフイ処理する。15α−ベンゾイルオキシ−３，
３−エチレンジオキシ−５もしくは５（10）エス
トレン−17−オン69.1ｇが得られる。 ジメチルスルホキシド１中のトリメチルスル
ホキソニウムヨジド47.0ｇの溶液に55％−水素化
ナトリウム18.4ｇを加えかつアルゴン下に１時間
攪拌する。15α−ベンゾイルオキシ−３，３−エ
チレンジオキシ−５もしくは５（10）−エストレン
−17−オン69.1ｇの溶液を滴加しかつ室温で１時
間後攪拌する。次いで、その反応溶液を氷水中に
攪拌装入し、析出した沈殿を濾取しかつ乾燥させ
る。得られた粗製生成物を酸化アルミニウムでク
ロマトグラフイ処理する。３，３−エチレンジオ
キシ−15β，16β−メチレン−５もしくは５（10）
−エストレン−17−オン41.5ｇが油状物として得
られる。 テトラヒドロフラン800ml中の３，３−エチレ
ンジオキシ−15β，16β−メチレン−５もしくは
５（10）エストレン−17−オン41.5ｇの溶液に０
℃でアルゴン下にカリウムメチラート148ｇを、
次にテトラヒドロフラン57ml中のプロパルギルア
ルコール57mlの溶液を加え、2.5時間室温で後攪
拌する。引続いて硫酸で酸性にし、水で稀釈し、
酢酸エステルで抽出し、水洗して中性にする。乾
燥しかつ真空中で濃縮した後で、残渣を珪酸ゲル
でクロマトグラフイ処理する。融点161.3℃の17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロピニル）−15β，16β−メチレン−４−エストレ
ン−３−オン38.0ｇが得られる。 テトラヒドロフラン１中の17β−ヒドロキシ
−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−
15β，16β−メチレン−４−エストレン−３−オ
ン38.0ｇの溶液をトリストリフエニルホスフイン
ロジウム−１−塩化物5.0ｇで水素化し、引続い
て真空中で濃縮する。17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロピル）−15β，16β−メチレ
ン−４−エストレン−３−オン43.0ｇが得られ
る。 ジメチルホルムアミド1.4中の17β−ヒドロキ
シ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−15β，16β
−メチレン−４−エストレン−３−オン43.0ｇの
溶液にジクロム酸ピリジン160ｇを加えかつ室温
で一晩攪拌する。引続いて、反応溶液を酢酸エス
テル７中に攪拌装入し、析出したクロム塩を濾
取し、濾液を水洗する、蒸発濃縮後、残渣を珪酸
ゲルでクロマトグラフイ処理する。融点191.2℃
の15β，16β−メチレン−19−ノル−３−オキソ
−17α−プレグン−４−エン−21，17−カルボラ
クトン22.5ｇが得られる。 経口投与する糖衣剤形の避妊薬の組成の例 核：６，６−エチレン−15β，16β−メチレン−
３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−
21，17−カルボラクトン 2.000mg エチニルエストラジオール 0.050mg ラクトース 31.100mg トウモロコシデンプン 18.000mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン 2.100mg タルク 1.650mgステアリン酸マグネシウム 0.100mg 全重量 55.000mg これに常用のサツカロース混合物（剤皮）を施
して約90mgにする。 薬理的観察 抗アルドステロン作用をホルマンの試験モデル
〔G.Hollmann及びその他共著、“スピロノラクト
ンの尿細管作用及び腎臓排出（Tubulａ¨re−
Wirkungenund renale Elimination von
Spironolactonen）”、“Naunyn−Schmiedebnrgs
Arch.Exp.Path.Pharmak.”、247巻、419頁
（1964年）；P.Marx著、“ｄ−アルドステロン及
びその拮抗質スピロノラクトンの腎臓作用
（Renale Wirknngen des ｄ−Aldosterons und
seines Antagonisten Spironolacton）”、ベルリ
ン自由大学学位論文（1966年）〕で測定する。 ゲスタゲン作用の結果は、クラウベルク試験で
作用物質の皮下投与後、卵巣摘出した雌、イエウ
サギで得られる。組織学的切片において子宮内膜
の分泌の変化を測定する。測定はマクフアイル尺
度（Mcphail−Skala：評価１〜４；１＝変化な
し、４＝完全に変化）により行なう。 ラツトの妊娠保持試験では妊娠して８日目から
21日目まで皮下投与した後で生存胎児数と死亡胎
児数を測定し、妊娠保持率を計算する。 次表から明らかなように、本発明による化合物
２及び３は比較物質１よりも良好なアルドステロ
ン拮抗作用と共に強力なゲスタゲン能力を有して
いる。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、【式】はＣ−Ｃ単結合又はＣ−Ｃ 二重結合を表わし、R1は水素原子又はメチル基
    を表わし、R2はメチル基又はエチル基を表わし、
    【式】は【式】又は 【式】を表わす］の６，６−エチレン− 15，16−メチレン−３−オキソ−17α−プレグン
    −４−エン−21，17−カルボラクトン。 ２ ６，６−エチレン−15β，16β−メチレン−
    ３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−21，17
    −カルボラクトンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ３ ６，６−エチレン−15β，16β−メチレン−
    ３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−
    21，17−カルボラクトンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ４ ６，６−エチレン−15α，16α−メチレン−
    ３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−21，17
    −カルボラクトンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ５ ６，６−エチレン−15α，16α−メチレン−
    ３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−
    21，17−カルボラクトンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ６ ６，６−エチレン−18−メチル−15β，16β
    −メチレン−３−オキソ−19−ノル−17α−プレ
    グン−４−エン−21，17−カルボラクトンである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ６，６−エチレン−15β，16β−メチレン−
    ３−オキソ−19−ノル−17α−プレグン−４−エ
    ン−21，17−カルボラクトンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ８ 一般式： ［式中、【式】はＣ−Ｃ単結合又はＣ−Ｃ 二重結合を表わし、R1は水素原子又はメチル基
    を表わし、R2はメチル基又はエチル基を表わし、
    【式】は【式】又は 【式】を表わす］の６，６−エチレン− 15，16−メチレン−３−オキソ−17α−プレグン
    −４−エン−21，17−カルボラクトンを製造する
    方法において、一般式： ［式中R1，R2及び【式】は前記のもの を表わす］の15，16−メチレン−３−オキソ−
    17α−プレグン−４−エン−21，17−カルボラク
    トン中に公知方法で３，５−ジエン−３−アミン
    を介してホルマリンにより４−エン−３−オキソ
    系の再形成下に6α−ヒドロキシメチル基を導入
    し、この6α−ヒドロキシメチル化合物から６−
    メチレン化合物を形成しかつこの化合物を６，６
    −エチレン化合物にメチレン化しかつ場合により
    Δ1−二重結合を導入することを特徴とする６，
    ６−エチレン−15，16−メチレン−３−オキソ−
    17α−プレグン−４−エン−21，17−カルボラク
    トンの製法。
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