JPH0565254A - 新規フエニルエタノールアミノ−及びフエニルエタノールアミノメチル−テトラリン類、その製法、それらを含む医薬組成物及び該製法における中間体 - Google Patents

新規フエニルエタノールアミノ−及びフエニルエタノールアミノメチル−テトラリン類、その製法、それらを含む医薬組成物及び該製法における中間体

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JPH0565254A
JPH0565254A JP4030888A JP3088892A JPH0565254A JP H0565254 A JPH0565254 A JP H0565254A JP 4030888 A JP4030888 A JP 4030888A JP 3088892 A JP3088892 A JP 3088892A JP H0565254 A JPH0565254 A JP H0565254A
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バドーネ ドメニコ
Umberto Guzzi
グツツイ ウンベルト
Roberto Cecchi
セツキ ロベルト
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Elf Sanofi SA
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Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン、炭素数１〜４のアル
キル基又はトリフルオロメチル基を示し、Ａは−ＣＯＯ
Ｒ基とテトラリン環の間の結合、炭素数１〜４のアルキ
レン基又は炭素数２〜４のアルケニレン基を示し、Ｒは
水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、ｎは０
又は１である〕で示される化合物又はその塩、その製造
方法及び中間体。 【効果】本発明化合物は新規な化合物であって、抗うつ
剤及び腸鎮痙剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なフェニルエタノ
ールアミノ−およびフェニルエタノールアミノメチル−
テトラリン類、その製造方法、その製造方法における主
要中間体、ならびにそれらテトラリン類を含有する医薬
組成物に関する。
【０００２】
【従来技術】テトラリン環に結合する酸素原子の存在に
より特徴付けられるフェニルエタノールアミノ−および
フェニルエタノールアミノメチル−テトラリン誘導体
は、脂肪分解剤および腸管運動調整剤として、ＥＰ−Ａ
−２１１，７２１、ＥＰ−Ａ−３８３，６８６およびＥ
Ｐ−Ａ−４３６，４３５に開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規なフェ
ニルエタノールアミノ−およびフェニルエタノールアミ
ノメチル−テトラリンおよびこれを含む医薬組成物を提
供することを主な目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この度、直接にまたは低
級アルキレンまたはアルケニレン基を介して１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン環に結合したカルボキ
シまたはアルコキシカルボニル基を有するフェニルエタ
ノールアミノ−およびフェニルエタノールアミノメチル
−テトラリン類が、抗うつ薬（antidepressant agent）
として極めて興味深い薬理的特性を有することが判明し
た。
【０００５】即ち、本発明は、その一態様として、下記
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩に関する。
【０００６】
【化１１】
【０００７】（式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルまたはトリフルオロメチル基を
表わす；Ａは、−ＣＯＯＲ基とテトラリン骨格との結
合、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキレンまたは（Ｃ2 −Ｃ4 ）ア
ルケニレン基を表わす；Ｒは、水素原子または（Ｃ1 −
Ｃ4 ）アルキル基を表わす；ｎは、０または１であ
る。）。
【０００８】本明細書において、“（Ｃ1 −Ｃ4 ）アル
キル”および“（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキレン”なる語は、
１乃至４個の炭素を含む直鎖状若しくは分枝状の飽和炭
化水素に由来する１価または２価の基をそれぞれ意味す
る。好ましくは、“（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル”は、メチ
ルまたはエチル基を表わす。一方、“（Ｃ1 −Ｃ4 ）ア
ルキレン”は、好ましくは、メチレン、エチレンまたは
プロピレン基を表わし、これらの基は、メチル基により
置換されていても良い。
【０００９】“（Ｃ2 −Ｃ4 ）アルケニレン”なる語
は、２乃至４個の炭素と二重結合とを含む直鎖状若しく
は分枝状の炭化水素に由来する２価の基を意味する。
【００１０】好ましくは、“（Ｃ2 −Ｃ4 ）アルケニレ
ン”は、ビニレンまたは１，３−プロピレン基を意味す
る。
【００１１】“ハロゲン”なる語は、塩素、フッ素、臭
素およびよう素を意味し、これらの中では塩素がより好
ましい。
【００１２】“テトラリン”なる語は、１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンの省略形である。
【００１３】本発明による一般式（Ｉ）の化合物の塩に
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン
酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナ
フタレンスルホン酸塩などの医薬的に許容される鉱酸ま
たは有機酸との付加塩類、ならびにピクリン酸塩、蓚酸
塩などの如き、一般式（Ｉ）の化合物を容易に分離また
は結晶化させる付加塩、或いは樟脳スルホン酸、マンデ
ル酸、置換マンデル酸の様な光学的に活性な酸との付加
塩が含まれる。
【００１４】さらに、一般式（Ｉ）の化合物が，遊離の
カルボキシ基を含む場合には（Ｒ＝Ｈ）、塩には、さら
に無機塩基との塩（好ましくはナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属との塩）或いはトロメタモールの様な
有機塩基との塩が含まれる。上記の一般式（Ｉ）におい
ては、２個の不斉炭素原子は、アスタリスクにより、マ
ークされている。従って、一般式（Ｉ）の化合物は、少
なくとも４つの異なる立体異性体、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，
Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）として存在し得る。
光学的に純粋な異性体のみならず、任意の２つの異性体
の混合物、任意の３つの異性体の混合物または４つ全て
の異性体の混合物も、本発明の範囲内に包含される。他
の不斉中心が、基Ａ内に存在していても良い。同様に、
付加的な不斉中心の存在により生ずる立体異性体とその
混合物も、本発明の一部を構成する。薬理的活性の発現
という観点からは、エタノールアミノ鎖不斉炭素の好ま
しい配置は、絶対配置Ｒである。
【００１５】本発明における好ましい化合物のグループ
は、一般式（Ｉ）において、Ｘが水素原子または３−位
に位置するハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で
あり、且つ−Ａ−ＣＯＯＲ基がテトラリン環の６−位ま
たは７−位に結合している化合物およびその塩である。
【００１６】他の好ましい化合物のグループは、一般式
（Ｉ）において、−Ａ−ＣＯＯＲ基がテトラリン環の６
−位または７−位に結合し、且つＡが−ＣＯＯＲ基とテ
トラリン環との結合、炭素数１〜２のアルキレンまたは
炭素数２のアルケニレンである化合物およびその塩であ
る。
【００１７】本発明における特に好ましい化合物は、一
般式（Ｉ）において、Ｘが３−位に位置するハロゲン原
子であり、且つ−Ａ−ＣＯＯＲ基がテトラリン環の６−
位または７−位に結合し、Ａが−ＣＯＯＲ基とテトラリ
ン環との結合または炭素数２のアルキレンであり、Ｒが
水素、メチルまたはエチルである化合物およびその塩で
ある。
【００１８】一般式（Ｉ）の化合物は、下記の方法によ
り製造できる。即ち、一般式（II）
【００１９】
【化１２】
【００２０】（式中、Ｘは、上記に同じ；−Ｗは、下記
の基のいずれかを表わす。
【００２１】
【化１３】
【００２２】
【化１４】
【００２３】
【化１５】
【００２４】
【化１６】
【００２５】上記の基において、Ｈａｌは、塩素、臭素
またはよう素を表わし、Ｙは、−ＣＯＯＨ基またはその
官能性誘導体を示す）で示される化合物と一般式（III
）
【００２６】
【化１７】
【００２７】（式中、Ａおよびｎは、上記に同じ；Ｒ´
は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである）で示される化合物と
を反応させ、−Ｗが上記（ａ）以外のものである場合に
は、得られた生成物を適当な還元剤と反応させ、またＲ
が水素である一般式（Ｉ）の化合物が求められる場合に
は、ＲがＲ´である得られた一般式（Ｉ）の化合物を加
水分解する。
【００２８】適切な還元剤は、少なくとも好ましくは、
−ＣＯＯＲ´基に影響を及ぼすことなく、ベンゼン環に
アミノ基を結合している鎖を選択的に還元し得る還元剤
である。
【００２９】より詳細には、一般式（II）および（III
）で表わされる化合物間での反応は、一般式（II）で
表わされる化合物の性質、従って−Ｗで示される基の意
味により実質的に規定される異なった方法および操作条
件に応じて、実施される。
【００３０】このような種々の製造方法を方法（ａ）乃
至（ｄ）として以下に詳細に説明する。
【００３１】方法（ａ） この方法によれば、一般式（III ）で示されるアミンに
よる一般式（IIａ）
【００３２】
【化１８】
【００３３】で示されるエポキシドの開環は、低級アル
カノール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノールなど）、ジメチルスルホキシド、直鎖状または環
状エーテル、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドなど）などの有機溶媒中で、２つ
の反応原料を少なくとも等モル使用して、好ましくは一
般式（III ）で示されるアミンを過剰量使用して、行な
われる。反応温度は、室温から選択された溶媒の還流温
度までの間である。水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム
などの塩基性縮合剤を適宜使用しても良い。
【００３４】方法（ｂ） 本発明の好ましい一実施態様においては、一般式（II
ｂ）
【００３５】
【化１９】
【００３６】で示されるフェニルグリオキサールと一般
式（III ）で示されるアミンとの縮合反応および得られ
た生成物の還元反応からなる反応において、−ＣＯＯＲ
´基に影響を及ぼすことなく、オキソ基をヒドロキシ基
に還元し得る適当な還元剤の存在下に化合物（IIｂ）と
化合物（III ）とを接触させることにより、両反応を同
時に行なわせる。一例として、これらの反応は、エタノ
ールの如きアルコール系溶媒中で、好ましくは低温で、
水素化ホウ素ナトリウムの存在下に行なわれる。 方法（ｃ） 本発明の好ましい他の一実施態様においては、一般式
（III ）のアミンと一般式（IIｃ）
【００３７】
【化２０】
【００３８】で示されるα−ハロアセトフェノンとを直
鎖状または環状エーテル、低級アルコール（例えば、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなど）、芳香
族炭化水素（例えば、トルエン、ベンゼンなど）、ハロ
ゲン化脂肪族炭化水素（例えば、クロロホルムなど）、
ニトリル（例えば、アセトニトリルなど）の様な不活性
溶媒中で反応させることにより、一般式（Ｉ）の化合物
が得られる。この求核性置換反応は、好ましくは、室温
乃至低温で実施される。
【００３９】このようにして得られた生成物の還元は、
上記の方法（ｂ）におけると同様にして行なわれる。
【００４０】方法（ｄ） さらに他の製造方法においては、アミン（III ）と一般
式（IIｄ）
【００４１】
【化２１】
【００４２】（式中、ＸおよびＹは、上記に同じ。）で
表わされる化合物とを反応させる。
【００４３】カルボキシ基の官能性誘導体として、塩化
物、無水物、混合無水物、活性エステル、或いは適切に
活性化された遊離の酸、例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣＩ）またはベンゾトリアゾリル−Ｎ−
オキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム ヘ
キサフルオロフォスフェート（ＢＯＰ）などが使用でき
る。一般式（IIｄ）の化合物とアミン（III ）との反応
は、非プロトン性、非極性または好ましくは極性有機溶
媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、メチレンクロライド、ベンゼン、トルエンなど）
中で、必要ならば、第三級アミン（例えば、トリエチル
アミンなど）の様なプロトン受容体の存在下に、行なわ
れる。
【００４４】このようにして得られた下式
【００４５】
【化２２】
【００４６】で表わされるマンデルアミドは、アミド基
のメチレンアミノへの還元に直接供することができる。
【００４７】還元ステップは、一例として、テトラヒド
ロフランの様な有機溶媒中低温（１５〜２５℃）で、ジ
ボラン、即ちボランとジメチルスルフィドとの錯体（以
下「ボラン−メチルスルフィド」という）の様なジボラ
ンを生成し得る反応試薬の存在下に行なわれ、アミド基
の選択的還元がなされる。
【００４８】上記の（ａ）乃至（ｄ）の方法中では、−
ＣＯＯＲ´基を変化させないので、方法（ａ）が好まし
い。
【００４９】Ｒが水素原子である一般式（Ｉ）の化合物
は、次いで対応するエステルの鹸化により、容易に製造
される。
【００５０】一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、得
られた化合物の分離若しくは結晶化を容易なものとする
鉱酸または有機酸（例えば、ピクリン酸、蓚酸、或いは
光学的に活性な酸、例えば置換されていても良いマンデ
ル酸または樟脳スルホン酸など）との付加塩、或いは医
薬的に許容される塩を形成し得る鉱酸または有機酸（例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、メチル硫酸、マレイン酸、フマル酸、ナフタレン
スルホン酸など）との付加塩の形態で、常法により容易
に単離される。
【００５１】対応する塩基は、中和により遊離の形態と
され、他の酸付加塩に転換されることができる。或い
は、Ｒが水素である場合には、金属（主にナトリウムま
たはカルシウムの様なアルカリ金属またはアルカリ土類
金属）の塩として、得られる。アスタリスクによりマー
クされた２つの不斉炭素のみを有する一般式（Ｉ）の化
合物は、４つの異なる異性体として存在し得る。本発明
方法は、純粋異性体およびラセミ混合物の双方を与え得
る。より詳細には、上記で説明した反応は、関与する化
合物の立体化学を変化させるものではない。従って、不
斉炭素を有しない一般式（IIｂ）または（IIｃ）の化合
物から出発して、或いはラセミ化合物としての一般式
（IIａ）または（IIｄ）の化合物から出発して、或いは
ラセミ化合物としての一般式（III ）の化合物から出発
して、異性体の混合物、即ち、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，
Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）異性体の混合物が得
られる。
【００５２】同様に、一般式（III ）の化合物の純粋異
性体、例えばＲ異性体から出発して、２種の異性体のみ
の混合物、即ち、（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｒ）異性体の
混合物が得られる。この場合、一般式（IIａ）または
（IIｄ）の化合物の光学的に活性な異性体を使用するな
らば、純粋な異性体が得られる。
【００５３】４種の異性体の混合物が得られた場合に
は、分別晶析などの適当な手法により、相互にジアステ
レオマーである２組の鏡像異性体（Ｒ，Ｒ）＋（Ｓ，
Ｓ）および（Ｒ，Ｓ）＋（Ｓ，Ｒ）を分離できる。分別
晶析は、適当な溶媒、好ましくは低級アルカノール（例
えば、エタノール、イソプロパノールおよびその混合
物）を使用して行なうことができる。各組の鏡像異性体
は、ジアステレオマー塩の形成、光学活性カラムを使用
するクロマトグラフィー或いはその他の任意の手段によ
り、純粋異性体に分離できる。
【００５４】出発原料の一方が光学的に活性である場合
には、このようにして得られたジアステレオマーの混合
物は、上記の手法により純粋異性体に分離される。
【００５５】一般式（II）の化合物は、公知であり、化
学文献に記載された常法により製造できる。その一例と
して、一般式（IIａ）の化合物は、銀触媒の存在下に、
対応するスチレン誘導体の酸素によるエポキシ化によ
り、或いはジャーナル オブアメリカン ケミカル ソ
サエティー、１９５６，８７，１３５３にイー．ジェ
イ．コーレイにより発表された、ジメチルスルホニウム
メチルイリドまたはジメチルスルホキソニウム メチ
ルイリドと対応する置換ベンツアルデヒドとを反応させ
る方法により、製造できる。
【００５６】好ましい製造方法によれば、α−炭素原子
が望ましい絶対配置にある置換マンデル酸誘導体を対応
するグリコール誘導体に還元すること、第一級アルコー
ル基をトシル又はメシルクロライドのようなスルホン酸
の官能性誘導体(functionalderivative) でエステル化
すること、及びこのようにして得られた化合物を通常の
分子内求核置換反応の条件下でアルカリ金属水酸化物の
ような強い塩基を用いて環化することによって、光学的
に活性な形態である一般式（ＩＩａ）の化合物を得るこ
とができる。
【００５７】一般式（ＩＩｂ）の化合物は、水中又は例
えばジオキサンやテトラヒドロフラン等の環状エーテル
のような有機溶媒中で、二酸化セレン(selenium dioxid
e)のような酸化剤と対応するアセトフェノン類とを反応
させることにより、容易に製造することができる。
【００５８】他の製造方法によると、上記一般式（ＩＩ
ｂ）の化合物は、ジャーナル オブアメリカン ケミカ
ル ソサイエティー 1957, 79, 6562 に記載されている
エヌ．コーンブラム(N.Kornblum in J. Am. Chem. So
c., 1957, 79, 6562)による方法に従ってベンゼン環に
同様の置換基を有している一般式（ＩＩｃ）のハロアセ
トフェノン類にジメチルスルホキシドを反応させるか、
又は対応するα−ジハロアセトフェノン類から出発し
て、コント ロンデュ エブドマデールデ セアンス
ドゥ ラカデミー デ シオンス , 1968, 266,1650
に記載されているエフ．ヴェニエル(F. Venier in C.
R. Acad. Sci., 1968, 266, 1650)による反応を行うこ
とにより、得られる。
【００５９】一般式（ＩＩｃ）の出発化合物は、対応す
るケトン類をハロゲン化することにより、又は、場合に
より、対応する置換ベンゼン誘導体とハロ酢酸ハロゲン
化物(haloacetic acid halide)とのフリーデル−クラフ
ツ反応により、容易に製造される。最後に、一般式（Ｉ
Ｉｄ）で示されるマンデル酸又は置換マンデル酸の官能
性誘導体は、対応するマンデロニトリルの加水分解によ
って得られる対応する酸から製造される。これら最終化
合物は、化学文献で良く知られている方法に従って、置
換又は無置換のベンズアルデヒドとシアン化水素から、
又は置換又は無置換のベンズアルデヒド、シアン化ナト
リウムと亜硫酸水素ナトリウムから製造することができ
る。ラセミ化合物の形態で得られる一般式（ＩＩｄ）の
マンデル酸類は、通常行われている方法及び技術に従っ
て適宜選択された光学活性塩基とジアステレオ異性体の
塩を形成することにより、その光学活性異性体に容易に
分離することができる。
【００６０】ｎが０であり、−Ａ−ＣＯＯＲ´基が６−
又は７−位の−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ´基である化合物を除
くと、一般式（ＩＩＩ）の化合物は新規化合物であり、
化合物（Ｉ）の製造において重要な中間体となる。一般
式（ＩＩＩ）の上記化合物は、それゆえ本発明の更なる
目的である。
【００６１】一般式（ＩＩＩ）のより好ましい化合物
は、−Ａ−ＣＯＯＲ´がテトラリン環の６−又は７−位
に結合し、且つＡが−ＣＯＯＲ´基とテトラリン環との
間の結合、炭素数が２又は３のアルキレン基、或いは炭
素数が２であるアルケニレン基を示す化合物（ＩＩＩ）
である。
【００６２】一般式（ＩＩＩ）の化合物はすべて、一般
式（ＩＶ）のアルデヒドから製造することができる。
【００６３】
【化２３】
【００６４】〔式中、Ｐはアミノ官能基(amino functio
n)を一時的に保護する適宜選択された保護基で且つＰ´
は水素原子を示すか、或いは、ＰとＰ´は窒素原子と共
にフタルイミド基又はフタルイミド様保護基を示す。〕 ＡがＣＯＯＲ´基とテトラリン環との間の結合を示す一
般式（ＩＩＩ）の化合物を得るためには、一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物を酸化し、遊離のカルボキシ基をエステル
化した後、保護基の切断を行う。
【００６５】Ａがメチレン基を示す一般式（ＩＩＩ）の
化合物を製造するには、一般式（ＩＶ）のアルデヒドと
２−（トリメチルシリル）エトキシメチル−トリフェニ
ルホスホニウムクロライドとを反応させて、得られた一
般式（Ｖ）の中間体
【００６６】
【化２４】
【００６７】をテトラアルキルアンモニウムフルオライ
ドで処理し、得られた一般式（ＶＩ）の化合物を出発物
質として上述したのと同様の操作を行う。
【００６８】
【化２５】
【００６９】（ＩＶ）又は（ＶＩ）のアルデヒドを、既
に−ＣＯＯＲ´置換基を有している適当なウィティッヒ
化合物(Wittig compounds)と反応させて保護基を除去す
ると、Ａが（Ｃ2 −Ｃ4 ）アルケニレンで、Ｒ´及びｎ
が上記に同じである一般式（ＩＩＩ）の化合物が直接得
られ、且つ、この様にして得られた化合物の二重結合を
還元すると、Ａが（Ｃ2 −Ｃ4 ）アルキレンである対応
する一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００７０】Ａが分枝の基を示す一般式（ＩＩＩ）の化
合物は、次に示す方法に従い、上記方法に従って製造さ
れた化合物（ＩＩＩ）から容易に得ることができる：ア
ミノ基の保護、−ＣＯＯＲ´基に対してα−位のモノ−
又はジ−メチル化（該ステップは最終的にはエステルの
加水分解を伴う）、次の高次の同族体(the next higher
homolog) が得られるアルント−アイステルト反応(Arn
dt-Eistert reaction)、及びカルボキシ基のエステル
化、そしていずれの場合も、アミノ基の脱保護を行う；
上記化合物は、アルデヒド（ＶＩ）を出発物質として、
−ＣＨＯ基をブロックし（例えば、そのｔ−ブチルイミ
ノ誘導体のようなシッフ塩基(Schiffbase) を調製する
ことによる）、−ＣＨＯ基に対してα−位の炭素原子の
モノ−又はジ−メチル化、アルデヒド官能基(function)
への復帰(restoration) 、適当なウィティッヒ化合物と
の反応、次いで、必要に応じて二重結合の還元を行うこ
とによっても、得ることができる。
【００７１】適当な保護基は、アルデヒド（ＩＶ）から
の予測される反応の型及び選択した反応条件に依存す
る。
【００７２】より具体的には、アルデヒド（ＩＶ）を強
い酸性条件を含まない反応に供する場合、ｔ−ブトキシ
カルボニル（ＢＯＣ）又はｔ−アミルオキシカルボニル
（ＡＯＣ）のようなｔ−アルコキシカルボニル基が保護
基として好ましく、中でもＢＯＣ基が特に好ましい。引
き続く上記保護基の結合開裂は、文献で良く知られてい
る方法に従って、主にアルコール中にてトリフルオロ酢
酸又は塩酸を用いて酸加水分解をすることにより、容易
に達成される。
【００７３】置換又は無置換のベンジルオキシカルボニ
ル基も、好ましくはＰｄ／Ｃを触媒として用いた接触水
素化(catalytic hydrogenation) により後に除去される
保護基として用いられる。
【００７４】最後に、強い塩基性物質の使用が予測され
る場合、アミノ基は、後にはヒドラジン又は置換ヒドラ
ジンでの処理により切り離されるフタルイミド誘導体を
形成して保護すると、便利である。
【００７５】もし選択した反応条件に必要であれば、そ
のアミノ基が、任意の保護基により保護されており、該
保護基が最終的には上述のように切り離される他の保護
基に置き換えられるようなアルデヒド（ＩＶ）を出発物
質に用いることは、いつでも可能である。
【００７６】当業者は、予測された反応条件下において
適宜用いられる保護基を、文献（例えば、ディー．バー
トンとダブリュー．ディー．オリスによる、コンプリヘ
ンシヴ オーガニック ケミストリー Vol. 5., pp. 3
23〜331 (D. Barton and W.D. Ollis, Comprehensive O
rganic Chemistry,Vol.5., pp. 323〜331 ) 参照）に記
載されているものから任意に選ぶことができる アルデヒド（ＩＶ）を酸化して−ＣＨＯ基をカルボキシ
基に変換するには、無水クロム酸(chromic anhydride)
の希硫酸溶液からなるジョーンズ試薬(Jones reagent)
を酸化剤として用いて、室温にて反応を行うと便利であ
る。その反応は通常、出発物質であるアルデヒドのアセ
トン溶液中にジョーンズ試薬を添加して実施される。こ
の様にして得られた酸は、常法に従って単離され、反応
中に生成される酸のアクセプター(acceptor)として使用
される第三アミンの存在下でクロロギ酸（Ｃ1 −Ｃ4 ）
アルキルエステルで処理することによりエステル化され
る。該反応は、−１０℃〜＋１０℃の温度範囲におい
て、ハロゲン化炭化水素のような非プロトン性有機溶媒
中で実施すると、より好ましい。アミノ基の脱保護は、
古典的な方法によって行われる。より好ましい実施態様
に従ってＢＯＣ基が使用された場合、保護された生成物
のアルコール溶液を４Ｎのアルコール性ＨＣｌで処理す
ることにより、この基を容易に取り除くことができる。
【００７７】非プロトン性有機溶媒中で、すなわちテト
ラヒドロフランやジメトキシエタンのようなアルキルエ
ーテル又は環状エーテル中で、アルデヒド（ＩＶ）を２
−（トリメチルシリル）エトキシメチルトリフェニルホ
スホニウムクロライドの溶液及びアルカリ金属アルコレ
ートで処理し、常法に従って一般式（Ｖ）の中間生成物
を単離して、適宜少量の水を含んでも良い極性の非プロ
トン性有機溶媒中にて上記中間体をテトラアルキルアン
モニウムフルオライドで処理すると、アルデヒド（Ｉ
Ｖ）のアルデヒド（ＶＩ）への変換は有利に行なうこと
ができる。
【００７８】一般式（ＩＶ）及び（ＶＩ）のアルデヒド
は、次いでウォズウォース及びエモンス（W.S.Wadswort
h and W.D.Emmons, J.Amer.Chem.Soc.,1961,83,1733-3
8）により修飾されたウィティッヒ反応に供される。こ
れは、強塩基、例えばアルカリ金属ハイドライド等の存
在下に、適当な有機溶媒、代表的にはジメトキシエタン
もしくはテトラヒドロフラン中で、一般式（ＥｔＯ）2
Ｐ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ″）−ＣＯＯＲ′〔式中Ｒ′は上記に
同じ。Ｒ″は水素原子、メチル基又はエチル基を示す〕
のカルボキシメチルホスホネートとの反応を含む。
【００７９】−ＣＯＯＲ′基がホスホネートの炭素原子
と直接結合しない場合は、強塩基、例えばＮａＨもしく
は（ｎＣ4 Ｈ9 ）Ｌｉの存在下、適当な有機溶媒、例え
ばアルキルもしくは環状エーテル中での、一般式Ｐｈ3
Ｐ＝ＣＨ−Ａ′−ＣＯＯＲ′〔式中Ａ′は炭素数１又は
２のアルキレン基及びＲ′は上記に同じ〕の対応するウ
ィティッヒ反応試薬が好ましく利用できる。
【００８０】之等の方法によって、一般式（ＩＩＩ）
〔Ａは（Ｃ2 −Ｃ4 ）アルキレン基及びＲ′は上記に同
じ〕の化合物が収得される。必要ならば、之等の化合物
を次いで二重結合の還元によって、Ａが（Ｃ2 −Ｃ4 ）
アルキレン基である対応する化合物に変換することがで
きる。該還元反応は、好ましくは水素化触媒としてＰｄ
／Ｃを用いた室温、常圧下での接触還元により実施でき
る。ベンジルオキシカルボニル又は置換ベンジルオキシ
カルボニル基がアミノ基保護に用いられている場合は、
該保護基の脱離が同一工程においてなされる。
【００８１】必要に応じて、上記で得られた一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物を、アミノ基の保護に続いて、強塩基の
存在下に、メチルハライド、代表的にはメチルヨードを
用いて、処理して、カルボアルコキシ基に関してα−位
の炭素原子のモノ−又はジ−メチル化を実施することも
できる。かくして得られる化合物は次いで、塩基性条件
下での−ＣＯＯＲ′基の加水分解、酸を対応する酸クロ
ライドに変換する反応、これに引き続く最終産物のジア
ソメタン化反応及び得られる化合物のＡｇ2 Ｏ存在下で
の加水分解反応を含むアルント−アイステルト(Arndt-E
istert) 反応〔Ber.,1935,68,200〕、カルボキシル基の
エステル化及び最終的にアミノ基の脱保護によって、次
の高級類縁体に変換することができる。
【００８２】アルデヒド（ＶＩ）から出発する場合、メ
チル化反応の実施の前に、−ＣＨＯのシッフ塩基への変
換、例えばｔ−ブチルアミン等の一級アミンとの反応に
よるそのｔ−ブチルイミノ誘導体への変換、によるブロ
ックが必要である。次いでメチル化を上記したように行
ない、温和な酸加水分解によってアルデヒドに戻し、そ
して−ＣＨＯ基を酸化してカルボキシルとし、次いでエ
ステル化する。或いはこれに代えて、上記アルデヒドを
ウォズウォース及びエモンス（Wadsworth andEmmons）
化合物と反応させ、二重結合を任意に上記したように還
元する。
【００８３】かくして得られる一般式（ＩＩＩ）の化合
物のラセミ混合物を必要に応じて、光学活性な酸、例え
ば樟脳スルホン酸、置換されていてもよいマンデル酸等
の光学活性な酸類とのジアステレオアイソメリック塩の
形成によって、純粋なアイソマーに分割する。
【００８４】また、上記エステルを加水分解し、ラセミ
混合物を光学活性な有機塩基、例えばα−アルキルベン
ジルアミン類、メンチルアミン等の当業界で慣用される
塩基類を用いてジアステレオアイソメリック塩を形成さ
せて、光学的に純粋なアイソマーに分割することも可能
である。
【００８５】もし上記アミン（ＩＩＩ）が他のキラル
（掌性）中心を含む場合、ジアステレオアイソマー及び
その４種の純粋アイソマーは、上述したように単離で
き、また化合物（Ｉ）のアイソマーの製造に使用でき
る。
【００８６】アルデヒド（ＩＶ）は対応する２−アミノ
−又は２−アミノメチル−５もしくは６もしくは７もし
くは８−ヒドロキシテトラリンから出発して４工程の方
法により製造される。該４工程はまずアミノ基の保護、
保護されたアミンとトリフルオロメタンスルホン酸無水
物との反応、得られる対応Ｎ−保護された２−アミノ−
又は２−アミノメチル−５もしくは６もしくは７もしく
は８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−テトラリ
ンの、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムの存在下での、〔ＣＨ3 （ＣＨ2 ）3 〕3 ＳｎＣＨ＝
ＣＨ2 を用いて対応するＮ−保護２−アミノ又は２−ア
ミノメチル−５もしくは６もしくは７もしくは８−ビニ
ルテトラリンへの変換、及びＯｓＯ4 で触媒されたビニ
ル誘導体の過ヨウ素酸アルカリ金属塩を用いた酸化を包
含する。
【００８７】２−アミノ−又は２−アミノメチル−５も
しくは６もしくは７もしくは８−ヒドロキシテトラリン
の一つのアイソマーから出発して、文献等により公知の
化合物を、公知の方法により製造することができ、同一
絶対立体配置のアルデヒド（ＩＶ）のアイソマーを収得
することができる。
【００８８】一般式（ＩＶ）のアルデヒドの純粋アイソ
マーは好ましく、本発明の更なる目的でもある。
【００８９】一般式（Ｉ）の化合物及びその塩類は抗抑
鬱剤(antidepressant agent)として非常に興味のある薬
理的性質を示す。
【００９０】より詳しくは、一般式（Ｉ）の化合物の抗
抑鬱性を、アポモルフィン誘発低温症の拮抗テストにて
検討した。該テストは精神薬理学で慣用されるものであ
り、一般にヒトにおける抗抑鬱活性を予測できるものと
考えられているテストである。
【００９１】供試化合物の増加投与量の投与後にマウス
における行動及び運動活性の可能な変動をも評価した。
【００９２】アポモルフィンの高投与によりマウスにお
いて誘発させた低温症に拮抗することのできる一般式
（Ｉ）の化合物に見られる効果は、明らかにヒトにおけ
る抗抑鬱活性を示すものであった。
【００９３】更に一般式（Ｉ）の化合物は、マウスにお
いていかなる鎮静(sedation)も自発運動活性(spontaneo
us locomotor activity)の低下も誘発しなかった。
【００９４】上記テストは次の通り実施された。
【００９５】−アポモルフィン誘発低温症の拮抗 〔エー．ジェイ．ピュエチら（A.J.Puech et al.),サイ
コファーマコロジー(Psychopharmacology),75(1),84-9
1,1981 〕 体重２２−２５ｇの雄性ＣＤ１マウス（チャールズ・リ
バー−フランス(Charles Rivewr-France) ）をこのテス
トに用いた。該マウスは個々に透明プラスチック製ケー
ジに入れた。供試化合物は１％カルボキシメチルセルロ
ース水溶液に懸濁させた。之等を腹腔内投与した（１０
ｍｇ／ｋｇ；１投与群６匹）。対照動物にはビヒクルの
みを与えた。一定深さに挿入された熱電対（検流計に連
結）を担持するプローブを用いて、直腸内体温を測定し
た。
【００９６】供試化合物及びビヒクルは基礎直腸体温の
測定３０分後に投与し、その３０分後にアポモルフィン
（１６ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。アポモルフィンの
投与３０分後に再度直腸体温を測定した。
【００９７】一般式（Ｉ）の化合物は、０．０３−１ｍ
ｇ／ｋｇｉ．ｐ．の投与量でアポモルフィンの効果に拮
抗した。
【００９８】−運動活性(Motor activity) 同様の投与量において、式（Ｉ）の化合物は運動活性に
ほとんど影響を与えず、また実施例２及び５の化合物も
１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．の投与量において全く効果がな
い。
【００９９】また、式（Ｉ）の化合物は、腸の自発的運
動性の調整剤（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｏｔｉｌｉｔ
ｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として有効で
あることが証明された。
【０１００】結腸の自発的な運動性を減少させる効果
が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける標準化された薬理試験に
おいて認められた。
【０１０１】ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において、特定の標
準化された条件下で、各種濃度の式（Ｉ）の化合物につ
いて、分離されたラットの近位結腸（ｐｒｏｘｉｍａｌ
ｃｏｌｏｎ）細片の自発的な収縮活性を減少させる能
力を求めた。
【０１０２】非絶食の体重２５０−３００ｇのオスのラ
ットを犠牲死させ、近位結腸部、約２〜３ｃｍの部分を
分離し、下記組成（ｍＭ）の酸素処理（５％ＣＯ2 ，９
５％Ｏ2 ）したクレブス−リンゲル溶液を含む２０ｍｌ
の器官浴（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中に吊し、３７℃の
一定温度に維持する：ＮａＣｌ １１８．４；ＫＣｌ
４．７；ＣａＣｌ2 ２．４５；ＭｇＳＯ4 １．１６；Ｎ
ａＨ2 ＰＯ4 ３．７；グルコース５．６；ＮａＨＣＯ3
３０．９。１ｇで牽引を行なった結腸細片は、自発的に
収縮する。供試化合物は、調製液の安定化（２ｈ）の
後、添加する。
【０１０３】ＥＣ50値、即ち対照品の収縮活性を５０％
減少させるために有効な濃度を求める。
【０１０４】この試験において、本発明の化合物は、最
も活性な化合物（複数）については、ＥＣ50値が０．５
〜５０ｎＭであり、非常に高い活性を示した。
【０１０５】また、式（Ｉ）の化合物は、結腸に対し
て、驚くべき特異性を示した。分離されたラットの子宮
について、同様の一般的手法で行ったｉｎ ｖｉｔｒｏ
試験によれば、子宮の自発的運動性についての十分な効
果は、結腸に対して有効な投与量と比べて非常に多量の
投与量において得られることがわかった。
【０１０６】また、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に
許容される塩は、非常に低毒性であり、これらの生成物
の薬剤としての利用に適合する。
【０１０７】よって、本発明は、また、式（Ｉ）の化合
物又はその薬学的に許容される塩の一種又は二種以上を
有効成分として含有する医薬組成物にも関する。
【０１０８】本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の有効成
分を通常の薬学的担体と混合して、経口、舌下、皮下、
筋肉内、静脈内、経皮又は直腸投与用として、好ましく
は単位投与形態に調製すればよい。
【０１０９】該単位投与形態は、一般に、各単位投与形
態について０．１〜５００ｍｇ、好ましくは、０．５〜
２５０ｍｇの有効成分を含有する。
【０１１０】本発明医薬組成物の投与量は、有効成分量
として、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好まし
くは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすればよい。
【０１１１】経口投与についての適当な単位投与形態
は、錠剤、カプセル、粉末、経口用溶液、経口用懸濁液
等である。
【０１１２】固体状の組成物を錠剤の形状とする場合に
は、主要な有効成分を、ゼラチン、澱粉、ラクトース、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の
薬剤用担体と混合する。錠剤は、スクロース又は他の適
当な材料で被覆してもよく、また、活性を延長させるか
又は遅延させ、所定量の有効成分が連続して放出される
ように処理してもよい。
【０１１３】カプセル製剤は、有効成分を希釈剤及び滑
沢剤と混合し、得られた混合物を軟質又は硬質カプセル
に充填することによって得られる。
【０１１４】シロップ若しくはエリキシルの形態、又は
滴下投与のための液体製剤は、有効成分とともに、香味
料及び適当な染料、並びに適当な無カロリー甘味料、防
腐剤としてのプロピルパラベン、メチルパラベン等を含
むことができる。
【０１１５】水分散性の粉末又は顆粒剤は、ポリビニル
ピロリドン等の沈殿防止剤、分散助剤又は湿潤剤と混合
した有効成分を、甘味料又は香味料と共に含有すること
ができる。
【０１１６】直腸投与用の坐薬は、ココアバター、ポリ
エチレングリコール等の直腸温度で溶解する結合剤を用
いて調製する。
【０１１７】非経口投与用としては、プロピレングリコ
ール又はブチレングリコール等の薬理学的に適合する分
散及び／又は湿潤剤を含む水懸濁剤、等張塩溶液又は無
菌注射液が用いられる。
【０１１８】本発明の有効成分は、また、必要により一
種又は二種以上の支持剤又は添加剤とともに、マイクロ
カプセル又はマイクロエマルジョンの形態としてもよ
い。
【０１１９】式（Ｉ）の主要有効成分は、遊離塩基の形
態又はその薬学的に許容される塩として、そのまま、又
は例えばシクロデキストリン等との複合物として投与で
き、又は他の有効成分と組み合わせて又は他の有効成分
と共に投与してもよい。
【０１２０】
【実施例】以下の実施例により、本発明をさらに説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。融点の
後の括弧の中の溶剤は、結晶化溶剤である。
【０１２１】製造例Ｉ ２−アミノ−７−（２−エトキシカルボニル）ビニル−
テトラリン塩酸塩 ａ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ−テトラリン ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ヒドロ
キシテトラリン（２４ｇ，０．０９モル）及びピリジン
（５０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で、０℃に冷却
し、これに無水トリフルオロメタンスルホン酸（１６．
４ｍｌ，０．１０モル）を添加する。０℃で１０分間経
過した後、反応温度を室温とする。２．５時間後、反応
混合物を水中に注ぎ、エチルエーテルで抽出する。
【０１２２】有機層を１ＮＨＣｌで洗浄し、次いで水で
洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。
【０１２３】得られた黒色油状生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより、石油エーテル：酢酸エチ
ル＝９：１の混合物で溶離して、上記化合物２５ｇが得
られる。Ｍ．ｐ．８７−８９℃。
【０１２４】ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−７−ビニル−テトラリン 上記工程ａ）で得た化合物（２５ｇ，０．０６３モ
ル）、無水ジオキサン（２８０ｍｌ）、トリブチル−ビ
ニル−錫（１９．３ｍｌ、０．０６６モル）、ＬｉＣｌ
（８．１４１ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ3 Ｐ）4 （１．４８３
ｇ）及び少量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メ
チル−フェノールの結晶からなる混合物を窒素雰囲気下
で３時間還流し、冷却して室温とする。次いで、ピリジ
ン（３２ｍｌ）及び１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウ
ムのテトラヒドロフラン溶液（９０ｍｌ）をこれに添加
する。室温で１６時間経過後、エチルエーテルを添加
し、混合物をセライトで濾過する。この有機溶液を水、
１ＮＨＣｌ及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮乾燥する。得られた油状物質をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１の混合物で溶離して、２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−７−ビニル−テトラリン１０ｇ
が得られる。Ｍ．ｐ．１０４−１０５℃（イソプロピル
エーテル）。
【０１２５】ｃ）７−ホルミル−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−テトラリン 上記工程ｂ）で得た化合物（２．５ｇ，０．００９モ
ル）、過ヨウ素酸ナトリウム（６ｇ）、四酸化オスミウ
ムの２．５％ｔｅｒｔ−ブタノール溶液（３．３ｍ
ｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）及び水（２０ｍ
ｌ）の混合物を窒素雰囲気下において室温で３時間撹拌
する。次いで、反応混合物を水中に注入し、酢酸エチル
で抽出する。この有機溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧濃縮する。得られた黒色の油状生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エ
ーテル：酢酸エチル＝９５：５の混合物で溶離し、精製
する。油状の残留物が得られ、これを静置して凝固さ
せ、イソプロピルエーテルから結晶化させる。収量：
１．７ｇ。
【０１２６】ｄ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−７−（２−エトキシカルボニル）ビニル−テトラ
リン ８０％水素化ナトリウム（０．６ｇ、０．０２４モ
ル）、ジエチルホスホン酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｄｉ
ｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｃｅｔａｔｅ）（４．８
ｍｌ）及びジメトキシエタン（５０ｍｌ）の混合物を窒
素雰囲気下において室温で１時間撹拌し、上記工程ｃ）
で得られた化合物（３．４ｇ）のジメトキシエタン（６
５ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下する。室温で４時間経過
後、水を添加し、エチルエーテルで抽出する。有機層を
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する。
黄色の油状物（３．１ｇ）が得られ、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより、まずシクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝９：１の混合物で溶離し、次いで混合
比８：２の同じ溶媒で溶離して精製する。収量：２．７
ｇ．Ｍ．ｐ．１１０−１１１℃（イソプロピルエーテ
ル）。
【０１２７】ｅ）２−アミノ−７−（２−エトキシカル
ボニル）ビニル−テトラリン塩酸塩 上記工程ｄ）で得た化合物（２．７ｇ、０．００７８モ
ル）の無水エタノール（５０ｍｌ）溶液を４ＮＨＣｌ無
水エタノール溶液（３３ｍｌ）と室温で５時間反応させ
る。
【０１２８】この混合物を減圧濃縮し、残留物をオーブ
ンで乾燥することにより、標記の化合物（２．０５ｇ）
が得られる。Ｍ．ｐ．：１８４−１８６℃。
【０１２９】製造例II ２−アミノ−７−（２−エトキシカルボニル）エチル−
テトラリン塩酸塩 ａ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−
（２−エトキシカルボニル）エチル−テトラリン 製造例Ｉの工程ｄ）で得た化合物（２．６ｇ、０．０７
５モル）、無水エタノール（６０ｍｌ）及び５％Ｐｄ／
Ｃ（０．２６ｇ）の混合物を水素添加用フラスコに入れ
る。室温、定圧下で２．５時間水素添加し、反応混合物
をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−（２−
エトキシカルボニル）エチル−テトラリン２．２ｇが得
られる。Ｍ．ｐ．：１１０−１１℃。
【０１３０】ｂ）２−アミノ−７−（２−エトキシカル
ボニル）エチル−テトラリン塩酸塩 上記工程ａ）で得た化合物（２．１ｇ、０．００６モ
ル）、無水エタノール（４０ｍｌ）及び４ＮＨＣｌ無水
エタノール溶液（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間反
応させる。反応混合物を減圧濃縮して得られた白色の固
形物をオーブンで乾燥することにより、標記の化合物
（１．７ｇ）が得られる。Ｍ．ｐ．：１６２−１６４
℃。
【０１３１】製造例III ２−アミノ−７−エトキシカルボニル−テトラリン塩酸
塩 ａ）７−エトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−テトラリン 製造例Ｉの工程ｃ）で得た化合物（１．５５ｇ）及びア
セトン（１５ｍｌ）の混合物を２０℃に維持し、ジョー
ンズ試薬（無水クロム酸の希硫酸溶液）（８ｍｌ）を添
加する。５．５時間後、イソプロパノールを添加し、混
合物を濾過する。濾液を減圧濃縮し、残留物を水中に取
り、この水溶液にＮａＯＨを添加して、塩基性とする。
この溶液をエチルエーテルで抽出した後、ＨＣｌで酸性
化し、再度エチルエーテルで二回抽出する。有機抽出物
を集め、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃
縮することにより黄色の固体生成物１．５ｇが得られ
る。
【０１３２】得られた生成物、塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）及びトリエチルアミン（０．７９ｍｌ）の混合物を
０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．５５ｍｌ、０．
００５７モル）を添加し、５分後にジメチルアミノピリ
ジン（０．３２ｇ）を添加する。０℃で３０分経過後、
反応混合物を水中に注入し、これに塩化メチレンを添加
する。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ
ＨＣｌ及び水で順次洗浄する。次いで、この有機溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することによ
り、油状の残留物が得られ、これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより、まずシクロヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１の混合物で溶離し、次いで混合比８：２の
同じ溶媒で溶離して精製する。収量：０．５２ｇ。
【０１３３】 1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）
δ７．６（ｍ，２Ｈ），７（ｍ，１Ｈ），４．２５
（ｑ，２Ｈ），４．４（１Ｈ，−ＮＨ−），３．８
（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，１２Ｈ）。
【０１３４】ｂ）２−アミノ−７−エトキシカルボニル
−テトラリン塩酸塩 上記工程ａ）で得た化合物（０．５ｇ，０．００１６モ
ル）、無水エタノール（１０ｍｌ）及び４ＮＨＣｌエタ
ノール溶液（７ｍｌ）の混合物を室温で２４時間反応さ
せる。減圧濃縮により、淡黄色の油状物が得られ、これ
をイソプロパノールで処理して、凝固させる。この固形
物を濾取することにより、標記の化合物０．２９ｇが得
られる。
【０１３５】 1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）δ８．４（−ＮＨ2 ＨＣｌ），７．６（ｍ，２
Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），１．
３（ｔ，３Ｈ）。
【０１３６】製造例IV （２Ｒ）２−アミノ−７−（２−エトキシカルボニル）
ビニル−テトラリン塩酸塩 ａ）（２Ｒ）７−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−テトラリン トリエチルアミン（３９．５ｍｌ，０．２８モル）及び
無水ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中への（２
Ｒ）２−アミノ−７−ヒドロキシ−テトラリン（９．４
ｇ，０．０５８モル）の懸濁液を０℃に冷却する。ジ炭
酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６ｇ，０．０６３ｍ
ｌ）をこれに添加し、反応混合物を室温で２時間静置す
る。次いで、水（５００ｍｌ）に注入し、エチルエーテ
ルで抽出し、水洗、乾燥して、蒸発乾固させる。得られ
た生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シク
ロヘキサン：酢酸エチル＝７：３の混合物で溶離して、
上記化合物１２．７ｇが得られる。〔α〕D 20＝＋６
９．３°（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ）。
【０１３７】ｂ）（２Ｒ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−テトラリン 上記工程ａ）で得た化合物（１２．４ｇ，０．０４７モ
ル）及びピリジン（２５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下
で、０℃に冷却し、０〜５℃に維持しつつ、無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸（８．５ｍｌ，０．０５２モ
ル）を２５分間で添加する。反応混合物を室温で２．５
時間撹拌し、水（４００ｍｌ）に注入する。この混合物
をエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥、濾過し、蒸
発乾固する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより、シクロヘキサン：酢酸エチル＝８５：１
５の混合物で溶離し、集めた画分を蒸発させて得られた
油状生成物を冷却することにより精製する。収量：１５
ｇ、Ｍ．ｐ．５２−５５℃、〔α〕D 20＝＋４８．３°
（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ）。
【０１３８】ｃ）（２Ｒ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−７−ビニル−テトラリン 上記工程ｂ）で得られた生成物を原料として、製造例Ｉ
の工程ｂ）と同様の方法によって、上記化合物が得られ
る。収量：７ｇ、Ｍ．ｐ．８９−９１℃（イソプロピル
エーテル）、〔α〕D 20＝＋４０°（ｃ＝０．３％，Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ）。
【０１３９】ｄ）（２Ｒ）７−ホルミル−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−テトラリン 上記工程ｃ）で得られた生成物を原料として、製造例Ｉ
の工程ｃ）と同様の工程を行い、得られた生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７：３の混合物で溶離して精製することにより、上
記化合物が得られる。収量：４．９ｇ、Ｍ．ｐ．９８−
１００℃、〔α〕D 20＝＋４１．５°（ｃ＝０．３％，
ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。
【０１４０】ｅ）（２Ｒ）７−（２−エトキシカルボニ
ル）ビニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−テトラリン 上記工程ｄ）の化合物を原料として、製造例Ｉの工程
ｄ）と同様の方法によって、上記化合物（３．３ｇ）が
得られる。Ｍ．ｐ．１０７−１０８℃（シクロヘキサ
ン）、〔α〕D 20＝＋３５．２°（ｃ＝０．３％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ）。
【０１４１】ｆ）（２Ｒ）２−アミノ−７−（２−エト
キシカルボニル）ビニル−テトラリン塩酸塩 上記工程ｅ）で得られた化合物を原料として、製造例Ｉ
の工程ｅ）と同様の方法によって、標記の化合物が得ら
れる。Ｍ．ｐ．２０４−２０６℃、〔α〕D 20＝＋５
２．３°（ｃ＝０．１％，ＭｅＯＨ）。
【０１４２】製造例Ｖ （２Ｒ）２−アミノ−７−（２−エトキシカルボニル）
エチル−テトラリン塩酸塩 ａ）（２Ｒ）７−（２−エトキシカルボニル）エチル−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラリン
塩酸塩 製造例IVの工程ｅ）で得られた化合物（０．７５ｇ、
０．００２１モル）を原料として、製造例IIの工程ａ）
と同様の方法によって、上記化合物（０．７ｇ）が得ら
れる。Ｍ．ｐ．１０１−１０２℃、〔α〕D 20＝＋３
０．３°（ｃ＝０．３％，ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。
【０１４３】ｂ）（２Ｒ）２−アミノ−７−（２−エト
キシカルボニル）エチル−テトラリン塩酸塩 上記工程ａ）で得られた化合物（０．６ｇ、０．００１
７モル）を原料として、製造例IIの工程ｂ）と基本的に
同様の方法によって、標記の化合物（０．４ｇ）が得ら
れる。Ｍ．ｐ．１７５−７８℃（アセトン）、〔α〕D
20＝＋４５．６°（ｃ＝０．３％，ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。
【０１４４】製造例VI （２Ｓ）２−アミノ−７−（２−エトキシカルボニル）
ビニル−テトラリン塩酸塩 標記化合物（ｍ．ｐ．２００−２０３℃、アセトンよ
り）を、（２Ｓ）２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリ
ンから出発し、且つ次の中間体を経由する以外は、製造
例IVに記載の方法と同様にして調製する。
【０１４５】ａ） （２Ｓ）７−ヒドロキシ−２−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−テトラリン 〔α〕D 20＝−６２．４°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。
【０１４６】ｂ） （２Ｓ）２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
−テトラリン 〔α〕D 20＝−４３．１°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。
【０１４７】ｃ） （２Ｓ）２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−７−ビニル−テトラリン Ｍ．ｐ．９０−９２℃（イソプロピルエーテル）、
〔α〕D 20＝−３８．１°（ｃ＝０．３％、ＣＨ2 Ｃｌ
2 ）。
【０１４８】ｄ） （２Ｓ）７−ホルミル−２−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−テトラリン Ｍ．ｐ．９８−１０１℃、〔α〕D 20＝−４５．５°
（ｃ＝０．３％、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。
【０１４９】ｅ） （２Ｓ）７−（２−エトキシカルボ
ニル）ビニル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
テトラリン Ｍ．ｐ．１０６−１０８℃（イソプロピルエーテル）、
〔α〕D 20＝−３６．１°（ｃ＝０．３％、ＣＨ2 Ｃｌ
2 ）。
【０１５０】製造例VII （２Ｓ）２−アミノ−７−（２−エトキシカルボニル）
エチル−テトラリン塩酸塩 ａ） （２Ｓ）７−（２−エトキシカルボニル）エチル
−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラリン 上記化合物を、製造例IVで調製した化合物から出発する
以外は、製造例IIのステップａ）に記載の方法と同様に
して得る。
【０１５１】Ｍ．ｐ．１００−１０２℃（イソプロピル
エーテル）、〔α〕D 20＝−３０．７°（ｃ＝０．３
％、ＣＨ2 Ｃｌ2）。
【０１５２】ｂ） （２Ｓ）２−アミノ−７−（２−エ
トキシカルボニル）エチル−テトラリン塩酸塩 標記化合物を、上記ａ）で得た化合物から出発する以外
は、製造例IIのｂ）に記載の方法とほぼ同様にして得
る。
【０１５３】収率：６０％、Ｍ．ｐ．１７８−８０℃、
〔α〕D 20＝−４４．８°（ｃ＝０．３％、ＣＨ2 Ｃｌ
2 ）。
【０１５４】製造例VIII ２−アミノ−７−（３−エトキシカルボニル）アリル−
テトラリン塩酸塩 ａ） ７−ホルミルメチル−２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−テトラリン カリウムtert−ブチレート（１．１ｇ、９．９ｍｍｏ
ｌ）と無水テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）との混合
物を窒素雰囲気下で−６０℃まで冷却し、次いでそこに
２−（トリメチルシリル）エトキシメチルトリフェニル
ホスホニウム クロライド（４．７ｇ、１０．８ｍｍｏ
ｌ）を加える。−６０℃で１０分後、１０分間撹拌して
温度を上昇させる。次いで、製造例I のｃ）で得た化合
物（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下する。反応混合物を２０
分間撹拌後、氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ入れ、エチル
エーテルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。こうして得られた残
渣を、シクロヘキサン：酢酸エチル＝９：１の混合物で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。２
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−７−〔２−（２−
（トリメチルシリル）エトキシ）ビニル〕テトラリンに
相当する黄色油状生成物（１．２ｇ）を得る。
【０１５５】テトラブチルアンモニウム フルオライド
の１．１Ｍ溶液を、上記で得た生成物（２．５６ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（１９．５ｍｌ）と水（０．５ｍ
ｌ）との溶液に加え、反応混合物を窒素雰囲気下で３０
分間８０℃に加熱し、次いで冷却し、水（１５０ｍｌ）
中に注ぎ入れる。この混合物をエチルエーテルで抽出
し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
濃縮乾固する。残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチル＝
８：２の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製すると、上記化合物１００ｍｇを得る。
【０１５６】ｂ） ７−（３−エトキシカルボニル）ア
リル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラリ
ン この化合物を、上記ａ）で調製した化合物から出発する
以外は、製造例I のステップｄ）に記載の方法と同様に
して得る。
【０１５７】ｃ） ２−アミノ−７−（３−エトキシカ
ルボニル）アリル−テトラリン塩酸塩 この化合物を、上記ｂ）で調製した化合物から出発する
以外は、製造例I のステップｅ）に記載の方法と同様に
して得る。
【０１５８】製造例IX ２−アミノ−７−（３−エトキシカルボニル）プロピル
−テトラリン塩酸塩 ａ） ７−（３−エトキシカルボニル）プロピル−２−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラリン 上記化合物を、製造例VIIIのｂ）で調製した化合物から
出発する以外は、製造例IIのａ）に記載の方法と同様に
して得る。
【０１５９】ｂ） ２−アミノ−７−（３−エトキシカ
ルボニル）プロピル−テトラリン塩酸塩 標記化合物を、上記ａ）で調製した化合物から出発する
以外は、製造例IIのステップｂ）に記載の方法と同様に
して得る。
【０１６０】製造例X （２Ｒ）２−アミノ−７−エトキシカルボニル−テトラ
リン塩酸塩 ａ） （２Ｒ）７−エトキシカルボニル−２−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−テトラリン ８０％ＮａＣｌＯ2 （９２０ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）
及びＮａＨＰＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ（７３０ｍｇ、５．３ｍｍ
ｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を、製造例IVのｄ）で得た７
−ホルミル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テ
トラリン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のtert−ブ
タノール（７ｍｌ）溶液に加える。
【０１６１】この反応混合物を室温で１時間激しく撹拌
し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ〜３とし、酢酸エチルで
抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
蒸発乾固する。こうして得た残渣を、メチレンクロライ
ド（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（０．１１ｍｌ）の
混合物に溶解し、この溶液を０℃まで冷却し、エチルク
ロロホルメート（８０μｌ）そして５分後に４−ジメチ
ルアミノピリジン（５０ｎｇ）をゆっくり滴下する。０
℃で１時間後反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。有機層を、順次、１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和重炭
酸ナトリウム、及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮乾固する。こうして得た残渣を、シク
ロヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５の混合物で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、上記化
合物２００ｍｇを得る。Ｍ．ｐ．１２５−２８℃。
【０１６２】ｂ） （２Ｒ）２−アミノ−７−エトキシ
カルボニル−テトラリン塩酸塩 ８．４Ｎ ＨＣｌエタノール（７ｍｌ）を、上記ａ）で
得た化合物（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（２０ｍｌ）溶液に加える。その反応混合物を５時間
室温に放置してから、蒸発乾固する。こうして得た残渣
を、熱アセトン（１０ｍｌ）で摩砕して溶解させ、冷却
し、濾過して３５０ｍｇの標記化合物を得る。Ｍ．ｐ．
１８５−８８℃、〔α〕D 20＝＋５４．８°（ｃ＝０．
３％、ＭｅＯＨ）。
【０１６３】製造例XI （２Ｓ）２−アミノ−７−エトキシカルボニル−テトラ
リン塩酸塩 標記化合物（ｍ．ｐ．１８９−９１℃、〔α〕D 20＝−
５２．４°（ｃ＝０．３％、ＭｅＯＨ））を、製造例VI
のｄ）で得た（２Ｓ）７−ホルミル−２−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−テトラリンから出発し且つ次の中
間体を経由する以外は、製造例X に記載の方法と同様に
して得る。
【０１６４】ａ） （２Ｓ）７−エトキシカルボニル−
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラリン
Ｍ．ｐ．１２４−１２５℃。
【０１６５】製造例XII ２−アミノメチル−７−（２−エトキシカルボニル）ビ
ニル−テトラリン塩酸塩 ａ） ２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−７
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−テトラリン ＥＰ−Ａ−４３６４３５の製造例Ｋのステップ（ｉ）に
記載の２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−７
−ヒドロキシテトラリン（１５．９ｇ、０．０７１ｍｏ
ｌ）とピリジン（４５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に
０−５℃に冷却し、そこにトリフルオロメタンスルホン
酸無水物（１３ｍｌ、０．０８ｍｏｌ）を３０分以内で
加える。反応温度を室温まで上昇させる。４時間後、反
応混合物を氷／希塩酸の混合物に注ぎ込み、そのやや酸
性の混合物を酢酸エチルで抽出する。
【０１６６】有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固する。
【０１６７】こうして得た生成物を、石油エーテル：酢
酸エチル＝９：１の混合物で溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製する。得られた油状の生成物を一夜
４℃で固形化し、石油エーテル（８０ｍｌ）から結晶化
すると、上記化合物１６．７ｇを得る。Ｍ．ｐ．６５−
６７℃。
【０１６８】ｂ） ２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−７−ビニル−テトラリン 上記ａ）で得た化合物（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏ
ｌ）、無水ジオキサン（５ｍｌ）、トリブチル−ビニル
錫（０．５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１５０
ｍｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ3 Ｐ）4 （３０ｍｇ）及び２，６−
ジ−tert−ブチル−４−メチル−フェノールの少しの結
晶の混合物を、窒素雰囲気下で３時間還流し、室温まで
冷却する。エチルエーテルを加え、セライト上でその混
合物を濾過する。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮する。こうして得た油状の生成
物を、シクロヘキサン：酢酸エチル＝９５：５の混合物
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、石
油エーテルから結晶化すると、２−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−７−ビニル−テトラリン０．２ｇ
を得る。Ｍ．ｐ．９８−１００℃。
【０１６９】ｃ） ７−ホルミル−２−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−テトラリン 上記ｂ）で得た化合物（１．４ｇ、０．００４９ｍｏ
ｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３．５ｇ）、テトラヒド
ロフラン（４０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物に、
四酸化オスミウムのtert−ブタノール（２ｍｌ）の２．
５％溶液を加える。反応混合物を窒素雰囲気下１時間室
温で撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機
溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮する。こうして得た褐色油状の生成物を、シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝６：４の混合物で溶出するクロマト
グラフィーで精製する。
【０１７０】油状の残渣が得られ、石油エーテル処理で
固形化する。収量：０．６５ｇ、Ｍ．ｐ．９２−９４
℃。
【０１７１】ｄ） ２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−７−（２−エトキシカルボニル）ビニル−テ
トラリン 窒素雰囲気下で、トリエチルホスホンアセテート（Trie
thylphosphonacetate）（３．５ｍｌ）を、ジメトキシ
エタン（３０ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム懸濁液
に２０分で加える。１時間室温で撹拌後、上記ｃ）で得
た化合物（２．５ｇ）のジメトキシエタン（２０ｍｌ）
溶液を、１０分以内で混ぜ込む。室温で１時間後、水
（４００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出す
る。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下濃縮する。得られた生成物を、シクロヘキサン：酢
酸エチル＝８：２の混合物で溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製する。収量：２．８ｇ、Ｍ．ｐ．１
１７−１１９℃（エチルエーテル：酢酸エチル＝７：
１）。
【０１７２】ｅ） ２−アミノメチル−７−（２−エト
キシカルボニル）ビニル−テトラリン塩酸塩 上記ｄ）で得た化合物（０．７ｇ、０．００２ｍｏｌ）
の無水エタノール（４０ｍｌ）溶液を、塩酸飽和エタノ
ール（１０ｍｌ）溶液と室温で４時間反応させる。
【０１７３】その混合物を減圧下濃縮し、残渣をイソプ
ロパノールから結晶化すると、標記化合物（０．３５
ｇ）を得る。Ｍ．ｐ．２１５−２１８℃。
【０１７４】製造例XIII ２−アミノメチル−７−（２−エトキシカルボニル）エ
チル−テトラリン塩酸塩 ａ） ２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−７
−（２−エトキシカルボニル）エチル−テトラリン 製造例XII のｄ）で得た化合物（１．４５ｇ、０．００
４ｍｏｌ）、無水エタノール（５０ｍｌ）及び５％Ｐｄ
／Ｃ（０．１５ｇ）の混合物を水素化フラスコに仕込
む。水素添加を、室温及び常圧下で３時間行い、反応混
合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮し、石油
エーテルを油状残渣に加えて濾過すると、１．２ｇの２
−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−７−（２−
エトキシカルボニル）エチル−テトラリンを得る。Ｍ．
ｐ．６９−７１℃（石油エーテル：イソプロピルエーテ
ル＝５：３）。
【０１７５】ｂ） ２−アミノメチル−７−（２−エト
キシカルボニル）エチル−テトラリン塩酸塩 上記ａ）で得た化合物（０．９ｇ、０．００２５ｍｏ
ｌ）の無水エタノール（４５ｍｌ）及び塩酸飽和エタノ
ール（１５ｍｌ）を、室温で４時間反応させる。その混
合物を減圧下濃縮し、残渣をイソプロパノールから結晶
化する。収量：０．５４ｇ、Ｍ．ｐ．１７４−１７５
℃。
【０１７６】製造例XIV ２−アミノメチル−７−エトキシカルボニル−テトラリ
ン塩酸塩 ８０％亜塩素酸ナトリウム（１．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）
とＮａＨ2 ＰＯ4 （１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の水
（８ｍｌ）溶液を、製造例XII のｃ）で得た化合物（５
００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のtert−ブタノール（２
５ｍｌ）溶液に加える。この反応混合物を室温で１．５
時間撹拌し、希ＨＣｌを加えてｐＨ〜３とする。溶液を
酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、蒸発乾固する。こうして得た残渣を、無水
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化水素を室温で３
０分間通気する。この混合物を減圧下濃縮し、水酸化ア
ンモニウムを加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出す
る。有機溶液を乾燥し、減圧下で濃縮する。こうして得
た油状の残渣をイソプロパノールに溶解し、その溶液を
塩酸飽和のイソプロパノールで酸性化する。濾過すると
０．２ｇの標記化合物を得る。Ｍ．ｐ．２０８−２１０
℃。
【０１７７】製造例XV ２−アミノメチル−６−エトキシカルボニル−テトラリ
ン塩酸塩 ａ） ６−ヒドロキシ−２−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチル−テトラリン ２−アミノメチル−６−ヒドロキシテトラリン（ＥＰ−
Ａ−４３６４３５の製造例Ｊ）（２３．７ｇ、０．０９
ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１８５ｍｌ）及びト
リエチルアミン（９０ｍｌ）の混合物を、０℃まで冷却
する。ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（２２．５
ｇ、０．１０ｍｏｌ）を混ぜ込み、室温で３時間撹拌を
続ける。反応混合物を水（１ｌ）に注ぎ込み、エチルエ
ーテルで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄
し、乾燥し、濃縮乾固して得た残渣を、シクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：３の混合物で溶出するクロマトグ
ラフィーで精製する。収量：２３ｇ、Ｍ．ｐ．１１４
℃。
【０１７８】ｂ） ２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
テトラリン 上記ａ）で得た化合物から出発する以外は、製造例I の
ａ）に記載の方法とほぼ同様にして、この化合物を得、
次の工程に直接用いる。
【０１７９】ｃ） ２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−６−ビニル−テトラリン 上記ｂ）で得た化合物から出発する以外は、製造例I の
ｂ）に記載の方法と同様にして、この化合物を得る。
Ｍ．ｐ．７０℃。
【０１８０】ｄ） ６−ホルミル−２−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−テトラリン 上記ｃ）で得た化合物から出発する以外は、製造例I の
ｃ）に記載の方法と同様にして、この化合物を調製す
る。Ｍ．ｐ．１１５℃（イソプロピルエーテル）。
【０１８１】ｅ） ２−アミノメチル−６−エトキシカ
ルボニル−テトラリン塩酸塩 ８０％ＮａＣｌＯ2 （９ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びＮａ
ＨＰＯ4（８ｍｇ、０．０６７ｍｏｌ）の水（４０ｍ
ｌ）溶液を、上記ｄ）で得た化合物（２．５ｇ、０．０
０８６ｍｏｌ）のtert−ブタノール（１２０ｍｌ）溶液
に加える。
【０１８２】この反応混合物を室温で１時間撹拌し、１
Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ〜３とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。こうして得た残渣を、無水エタノール（１００ｍ
ｌ）に溶解し、塩化水素をこの溶液に３０分間通気す
る。溶媒を留去し、残渣を水に溶解し、その水溶液を水
酸化アンモニウムを加えて塩基性にし、濾過し、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、濃縮乾固す
る。得られた遊離塩基の形の生成物を、イソプロパノー
ル／エチルエーテル中で相当する塩酸塩に変換して、
ｍ．ｐ．２００℃の標記化合物を得る。
【０１８３】製造例XVI ２−アミノメチル−６−（２−エトキシカルボニル）エ
チル−テトラリン塩酸塩 ａ） ６−（２−エトキシカルボニル）ビニル−２−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチル−テトラリン 製造例XVで得た化合物から出発する以外は、製造例I の
ｄ）に記載の方法と同様にして、上記化合物を得る。
【０１８４】ｂ） ６−（２−エトキシカルボニル）エ
チル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−テ
トラリン 上記ステップａ）で得られた化合物を、製造例IIのステ
ップａ）で記載したような方法で水素化すると融点７７
℃の上記化合物が得られる。
【０１８５】ｃ）２−アミノメチル−６−（２−エトキ
シカルボニル）エチル−テトラリン塩酸塩 標記化合物は、上記ステップｂ）で得られる化合物から
出発する以外は、製造例IIのステップｂ）に記載した方
法に従うことによって得られる。
【０１８６】融点２１０℃。
【０１８７】実施例１ Ｎ−〔（７−エトキシカルボニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフチル〕−２−ヒドロキシ−２−
（３−クロロフェニル）エタンアミン ２−アミノ−７−（２−エトキシカルボニル）−テトラ
リン塩酸塩（製造例 III）（０．２ｇ，０．９２ミリモ
ル），ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）及び３−クロロ
スチレンオキシド（０．２１ｇ，１．３４ミリモル）か
らなる混合物を窒素雰囲気下８０℃で２４時間加熱す
る。その反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出を行
なう。その有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、真空下にて濃縮して暗黄色の油性の残留物を得
る。これはイソプロパノール中でガス状ＨＣｌによる処
理によって、対応する塩酸塩に変換される。得られた生
成物を濾過して回収し、イソプロパノール／エーテル＝
９／１の混合物から結晶化させた。このようにして標記
化合物（０．１２ｇ）を得る。
【０１８８】融点１９９−２０１℃（イソプロパノール
／エタノール＝９／１）。
【０１８９】実施例２ Ｎ−〔（７−（２−エトキシカルボニル）エチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−２−
ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン
塩酸塩 製造例IIで得られた化合物の遊離塩基の形態のもの
（１．２ｇ，０．００５モル），ジメチルスルホキシド
（６ｍｌ）及び３−クロロスチレンオキシド（１．１７
ｇ，０．００７３モル）からなる混合物を８０℃で１６
時間加熱する。この反応混合物を水に注入し、酢酸エチ
ルにて抽出を行なう。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、真空下で濃縮することにより明黄色の
油性の残渣を得る。これは酢酸エチルで溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製される。得られる
生成物をエチルエーテルに溶解させ、塩化水素飽和エタ
ノールをこれに加える。沈殿物の濾過により回収された
生成物は標記化合物であり、その収量は１．０７ｇであ
る。
【０１９０】融点１４５−１４８℃（エタノール）。
【０１９１】実施例３−４ 下記に示す化合物は、製造例IVで得られる化合物及び３
−クロロスチレンオキシドの純粋な異性体から出発する
以外は、実施例２に示した方法に従って調製される。
【０１９２】実施例３ Ｎ−〔（２Ｒ）７−（２−エトキシカルボニル）エチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
ル）エタンアミン塩酸塩 融点１３８−１４０℃（エチルエーテル），〔α〕D 20
＝＋３１．５°（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ）。
【０１９３】実施例４ Ｎ−〔（２Ｒ）７−（２−エトキシカルボニル）エチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
ル）エタンアミン塩酸塩。
【０１９４】実施例５−６ 下記に示す化合物は、製造例VII で得られる化合物及び
３−クロロスチレンオキシドの純粋な異性体から出発す
る以外は、実施例２に示した方法に従って調製される。
【０１９５】実施例５ Ｎ−〔（２Ｓ）７−（２−エトキシカルボニル）エチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
ル）エタンアミン塩酸塩 融点１６４−１６６℃（イソプロピルエーテル）、
〔α〕D 20＝−７８．５°（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ）。
【０１９６】実施例６ Ｎ−〔（２Ｓ）７−（２−エトキシカルボニル）エチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
ル）エタンアミン塩酸塩。
【０１９７】実施例７ Ｎ−〔７−（２−カルボキシ）エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−２−ヒドロキシ−２
−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 実施例２で得られた化合物（４５０ｍｇ，１．１ミリモ
ル）を無水エタノール（３ｍｌ）に溶解させ、それに１
規定水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加える。この混合物
を室温下で３〜４時間攪拌し、溶媒を蒸留し、残渣を水
に溶解させる。そして、水溶液をエチルエーテルで洗浄
し、酸性ｐＨとなるまで１規定の塩酸をその水相に添加
する。沈殿物を濾過して回収し、乾燥すると標記化合物
１００ｍｇが得られる。
【０１９８】融点１５２−１５５℃。
【０１９９】Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：１７０３ｃｍ-1（−
ＣＯＯＨ）及び３３５０ｃｍ-1（−ＯＨ），質量分析：
Ｅ．Ｉ．Ｍ+＝４１１；Ｆ．Ａ．Ｂ．ＭＨ+＝３７４。
【０２００】実施例８ Ｎ−〔（２Ｓ）７−（２−エトキシカルボニル）ビニル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
ル）エタンアミン塩酸塩 製造例VIで得られた化合物の遊離塩基の形態のもの（２
００ｍｇ，０．７１ミリモル）及び（Ｒ）−３−クロロ
スチレンオキシド（１５２ｍｇ，０．９８ミリモル）か
らなる混合物をエタノール（５ｍｌ）中で３０時間還流
する。その溶媒を蒸留し、残渣を塩化メチレンとメタノ
ール（９：１）の混合物で溶出するシリカゲルカラムの
フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。得ら
れる生成物の塩酸塩はイソプロパノール中で調製され、
標記化合物１５０ｍｇを得る。
【０２０１】融点１１７−１２０℃、〔α〕D 20＝−１
０４°（ｃ＝０．３％，ＭｅＯＨ）。
【０２０２】実施例９ Ｎ−〔（７−（３−エトキシカルボニル）プロピル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−２−
ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン
塩酸塩 標記化合物は、製造例IXのステップｂ）の化合物から出
発する以外は、実施例１に記載した方法に従うことによ
り得られる。
【０２０３】実施例１０ Ｎ−〔（２Ｒ）７−（２−エトキシカルボニル）ビニル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
ル）エタンアミン塩酸塩 標記化合物は、製造例IVのステップｆ）で得られる化合
物の遊離塩基の形態のもの及び（Ｒ）−３−クロロスチ
レンオキシドから出発する以外は、実施例８に記載した
方法に従うことにより得られる。
【０２０４】融点２０５−２０７℃、〔α〕D 20＝＋５
６．４°（ｃ＝０．５％，ＭｅＯＨ）。
【０２０５】実施例１１ Ｎ−〔７−（２−エトキシカルボニル）ビニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−２−ヒド
ロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸
塩 標記化合物は、製造例 Iのステップｅ）で得られる化合
物の遊離塩基の形態のもの及び３−クロロスチレンオキ
シドから出発する以外は、実施例８に記載した方法に従
うことにより得られる。
【０２０６】融点１４９−１５１℃。
【０２０７】実施例１２ Ｎ−〔〔７−（２−エトキシカルボニル）ビニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕メチル〕−
２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンア
ミン塩酸塩 製造例 XIIで得られる化合物の遊離塩基の形態のもの
（０．３６ｇ，０．００１４モル）及び３−クロロスチ
レンオキシド（０．３ｇ，０．００１９モル）からなる
混合物を無水エタノール（２０ｍｌ）中で一晩還流し
た。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルとエタノール（８
５：１５）の混合物で溶出するクロマトグラフィーによ
って精製する。得られる生成物の塩酸塩はエタノール中
で調製され、標記化合物０．１５ｇを得る。
【０２０８】融点２１７−２１９℃。
【０２０９】実施例１３ Ｎ−〔〔７−（２−エトキシカルボニル）エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕メチル〕−
２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンア
ミン塩酸塩 標記化合物は、製造例XIIIで得られる化合物から出発す
る以外は、実施例１２に記載した方法に従うことにより
得られる。
【０２１０】融点１７７−１７９℃。
【０２１１】実施例１４ Ｎ−〔（７−エトキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−２−ヒドロキシ
−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 標記化合物は、製造例XIV で得られる化合物から出発す
る以外は、実施例１２に記載した方法に従うことにより
得られる。融点１８７−１８９℃。
【０２１２】実施例１５ Ｎ−〔〔６−（２−エトキシカルボニル）エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕メチル〕−
２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンア
ミン塩酸塩 製造例XVI で得られる化合物（２ｇ，０．００６７モ
ル）及び３−クロロスチレンオキシド（１ｇ，０．００
６５モル）からなる混合物を無水エタノール２５ｍｌ中
で一晩還流する。その溶媒を蒸留し、残渣をイソプロパ
ノールに溶解させ、これに塩化水素を吹き込む。その沈
殿物を濾過して回収すると標記化合物１．４ｇが得られ
る。
【０２１３】融点１４９℃。
【０２１４】実施例１６ Ｎ−〔（６−エトキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−２−ヒドロキシ
−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩 標記化合物は、製造例XVで得られる化合物から出発する
以外は、実施例１２に記載した方法に従うことにより得
られる。
【０２１５】融点２０６℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロベルト セツキ イタリア国 20075 ロデイ ミラノ ヴ イア デエイ イグリ １

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アル
    キル基又はトリフルオロメチル基を示し、Ａは−ＣＯＯ
    Ｒ基とテトラリン環の間の結合、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ
    レン基又は（Ｃ2 −Ｃ4 ）アルケニレン基を示し、Ｒは
    水素原子又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基を示し、ｎは０
    又は１である〕で示される化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】Ｘが水素原子又は３位のハロゲン原子又は
    トリフルオロメチル基であり、−Ａ−ＣＯＯＲ基がテト
    ラリン環の６又は７位にある請求項１記載の化合物又は
    その塩。
  3. 【請求項３】Ａが−ＣＯＯＲ基とテトラリン環との間の
    結合、炭素数１又は２のアルキレン基又は炭素数２のア
    ルケニレン基である請求項１若しくは請求項２記載の化
    合物又はその塩。
  4. 【請求項４】Ｘが３位のハロゲン原子であり、−Ａ−Ｃ
    ＯＯＲ基がテトラリン環の６又は７位にあり、Ａが−Ｃ
    ＯＯＲ基とテトラリン環との間の結合又は炭素数１又は
    ２のアルキレン基を示し、Ｒが水素原子、メチル基又は
    エチル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
  5. 【請求項５】一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1 −Ｃ4 ）
    アルキル基又はトリフルオロメチル基を示し、Ａは−Ｃ
    ＯＯＲ基とテトラリン環の間の結合、（Ｃ1 −Ｃ4 ）ア
    ルキレン基又は（Ｃ2 −Ｃ4 ）アルケニレン基を示し、
    Ｒは水素原子又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基を示し、ｎ
    は０又は１である〕で示される化合物又はその塩の製造
    方法であって、 一般式（II） 【化３】 〔式中、Ｘは上記に同じであり、Ｗは以下に示す基ａ〜
    ｄの中の一つである： 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 （上記各式中、 Halは塩素、臭素又はヨウ素を示し、Ｙ
    は−ＣＯＯＨ基又はその官能性誘導体を示す）〕 と一般式(III) 【化８】 〔式中、Ａ及びｎは、上記に同じであり、Ｒ´は（Ｃ1
    −Ｃ4 ）アルキル基を示す〕とを反応させ、Ｗが（ａ）
    と異なる場合は、得られる化合物を適当に選ばれた還元
    剤により処理し、Ｒが水素原子である一般式（Ｉ）の化
    合物を得ようとする場合は、そのＲがＲ´である一般式
    （Ｉ）の化合物を加水分解し、必要に応じて、得られる
    一般式（Ｉ）の化合物をそれ自体公知の方法により塩に
    変換することを特徴とする製造方法。
  6. 【請求項６】Ｗが（ａ）であることを特徴とする請求項
    ５記載の製造方法。
  7. 【請求項７】請求項１で定義づけられるＸ、Ａ、Ｒ及び
    ｎをもつ一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそ
    の薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴と
    する医薬組成物。
  8. 【請求項８】一般式(III) 【化９】 〔式中、Ａは−ＣＯＯＲ´基とテトラリン環との間の結
    合、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキレン基又は（Ｃ2 −Ｃ4 ）ア
    ルケニレン基を示し、Ｒ´は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基
    を示し、ｎは０又は１を示す。但しｎが０で且つ−Ａ−
    ＣＯＯＲ´基が６又は７位にあるときはＡはメチレン基
    ではない〕で表わされる化合物若しくはその塩又はその
    Ｎ保護誘導体。
  9. 【請求項９】−Ａ−ＣＯＯＲ´基がテトラリン環の６又
    は７位にあり、Ａは−ＣＯＯＲ´基とテトラリン環との
    間の結合、炭素数２又は３のアルキレン基又は炭素数２
    のアルケニレン基である請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】一般式（ＩＶ） 【化１０】 〔式中、Ｐは一時的なアミノ保護基であり、Ｐ´は水素
    原子であるか、Ｐ及びＰ´は窒素原子と共にフタルイミ
    ド基又はフタルイミド様の保護基を形成する〕で示され
    るアルデヒドの純粋な異性体。
JP4030888A 1991-02-18 1992-02-18 新規フエニルエタノールアミノ−及びフエニルエタノールアミノメチル−テトラリン類、その製法、それらを含む医薬組成物及び該製法における中間体 Pending JPH0565254A (ja)

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