JPH0565268A - アゼチジノン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 セファロスポリン系抗生物質の重要な合成中
間体となり得る式（１）で示されるアゼチジノン誘導体
及びその製造法を提供する。 【構成】 式（２）で示されるクロロチアゾリジンアゼ
チジノン誘導体を低級アルコール中，酸存在下アリール
スルフィン酸と反応させることによって，容易に新規な
３−アミノアゼチジノン誘導体（１）が製造できる。 【化７】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，一般式（１）で示され
る文献未載の新規なアゼチジノン誘導体およびその製造
法に関する。

【０００２】本発明で製造される一般式（１）で示され
るアゼチジノン誘導体はセファロスポリン系抗生物質の
重要な合成中間体であり，例えば本出願人の同日出願に
係る特願平３− 号明細書（発明の名称：７−アミ
ノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法）の
方法によれば次の反応式（Ａ）に示す如く，セファロス
ポリン誘導体（４）に容易に変換が可能である。

【化４】 上記化合物（４）は，例えば７位アミノ基をアシル化
し，３位クロロメチル基を芳香族ヘテロ環チオールで置
換し，さらにカルボン酸保護基を除去することによって
容易に種々のセファロスポリン系抗生物質へ変換可能な
重要な合成中間体として知られており，産業上の利用価
値は極めて高い。

【０００３】

【従来の技術】本発明による一般式（１）で表される誘
導体の既知類似化合物としては，鳥居滋ら（特開昭５８
−８５８９４，５９−１６４７７１）の例があるが，そ
れらはいずれも例えば，次式（５）に示すが如くアミノ
基

【化５】 がアシル基で保護された型を取っている。従って，後の
工程でこのアシル基を切断する操作を改めて行なわねば
ならない。本発明に於ては，全くその必要がない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】簡便な方法を用いて，
一般式（２）で表されるチアゾリジンアゼチジノン誘導
体をセファロスポリン誘導体（４）を得るための合成前
駆体である一般式（１）で表されるアゼチジノン誘導体
へ高収率で変換することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明に供する出発物質
（２）は下記反応式（Ｃ）に示す如く，ペニシリンスル
ホキシド（６）から容易に合成し得る化合物である。

【化６】 化合物（６）から（７）への変換はＲ．Ｄ．Ｇ．Ｃｏｏ
ｐｅｒらによる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
９２，２５７５（１９７０））によって，また，化合物
（７）から（８）を経て（９）への変換はＳ．Ｊ．Ｅａ
ｇｌｅらによる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，１９７８，４７０３）によって行うことが出来
る。また，化合物（９）から（２）へのクロル化反応は
本出願人の同日出願に係る特願平３− 号明細書
（発明の名称：チアゾリジンアゼチジノン誘導体及びそ
の製造法）の方法に従えば容易に行なうことが出来る。
チアゾリジンアゼチジノン誘導体（２）において，
Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３は特に限定されないが，通常のペニ
シリン−セファロスポリン変換で汎用される保護基が用
いられる。例えば，Ｒ^１の具体例としては，ベンジル
基，パラニトベンジル基，パラメトキシベンジル基，ジ
フェニルメチル基等の置換もしくは置換基を有しないフ
ェニルメチル基，メチル基，エチル基，２，２，２−ト
リクロロエチル基等のハロゲンを含むことのある低級ア
ルキル基等が挙げられる。Ｒ^２の具体例としては，フェ
ニル基，パラニトロフェニル基，パラクロロフェニル基
等の置換もしくは置換基を有しないアリール基，フェノ
キシ基，パラクロロフェノキシ基等の置換もしくは置換
基を有しないアリールオキシ基等を挙げることが出来
る。Ｒ^３の具体例としては，水素原子，メチル基，エチ
ル基，ｎ−ブチル基等のアルキル基，フェニル基，パラ
トルイル基，パラニトロフェニル基，パラクロロフェニ
ル基等の置換もしくは置換基を有しないアリール基等が
挙げられる。また，Ａｒの具体例としては，フェニル
基，パラトルイル基，パラクロロフェニル基，パラニト
ロフェニル基，パラメトキシフェニル基，２，４−ジニ
トロフェニル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ
ール基等が挙げられる。

【０００６】本発明の方法は，チアゾリジンアゼチジノ
ン誘導体（２）をメタノール等の低級アルコールを含む
有機溶媒中に１モル／１〜０．０１モル／１の濃度で溶
解し，これに塩酸等の酸とアリールスルフィン酸または
その金属塩とを加えて反応させる。反応温度および反応
時間は用いるチアゾリジンアゼチジノン誘導体（２）の
種類により一定しないが，反応温度は−２０〜５０℃が
好ましくは，更に好ましくは−５〜２５℃であり，また
反応時間については，通常３０分〜１０時間で反応は完
結する。アリールスルフィン酸（３）はチアゾリジンア
ゼチジノン誘導体（２）に対し通常１．０〜５．０倍モ
ル，好ましくは１．０５〜１．２０倍モル用いられる。
添加される酸としては，例えば塩酸，硫酸，燐酸等の鉱
酸，トリフルオロ酢酸，パラトルエンスルホン酸等の有
機酸等が用いられるが，好ましくは１〜２０％メタノー
ル−塩酸である。酸の添加量としては，通常チアゾリジ
ンアゼチジノン誘導体（２）に対して０．１〜２０倍モ
ル，好ましくは５〜１０倍モルである。

【０００７】有機溶媒としては低級アルコール単独ある
いは低級アルコールを少なくとも一種以上含む混合溶媒
が用いられる。低級アルコールの具体例としては，メタ
ノール，エタノール，ｎ−ブタノール等であり，低級ア
ルコールと混合して用いられる有機溶媒としてはアセト
ン，メチルエチルケトン等のケトン類，アセトニトリ
ル，ブチロニトリル等のニトリル類，ジエチルエーテ
ル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，
１，４−ジオキサン等のエーテル類，ニトロメタン，ジ
クロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタ
ン，四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒，ベンゼ
ン，トルエン，クロロベンゼン等の芳香族系溶媒，酢酸
エチル，蟻酸メチル等のエステル類，ジメチルホルムア
ミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類等が挙げられ
る。

【０００８】このようにして製造される本発明の化合物
は通常の分離手段により容易に単離精製される。

【０００９】

【実施例】

実施例１ ｐ−メトキシベンジル ２−（３−アミノ−４−（ｐ−
トルエン）スルホニルチオ−２−アゼチジノン−１−イ
ル）−３−クロロメチル−３−ブテノエート（１ａ）
（Ｒ^１＝ｐ−メトキシベンジル，Ａｒ＝ｐ−トルイル）
化合物（２ａ）（Ｒ^１＝ｐ−メトキシベンジル，Ｒ^２＝
フェニル，Ｒ^３＝水素）５００ｍｇを塩化メチレン１．
５ｍｌとメタノール１０ｍｌとの混液に溶解し，氷冷下
６Ｎ−塩酸１ｍｌ及びパラトルエンスルフィン酸１６６
ｍｇを加えて，室温で４時間反応した。反応液を塩化メ
チレン５０ｍｌと水５０ｍｌとの混液に注ぎ，分液後水
層をさらに塩化メチレン１０ｍｌで抽出し，合併した有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧濃縮乾固し
た。残渣を逆相Ｃ_１８（ナカライテスク コスモシール
７５Ｃ_１８ＯＰＮ，５０ｇ）を用いたカラムクロマトグ
ラフィー（アセトニトリル−水 ３：２）にて精製し，
化合物（ｌａ）４２８ｍｇ（８４％）を淡黄色シロップ
として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １．７８（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），２．４４
（ｓ，３Ｈ，ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３），３．８０（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４ＯＣＨ_３），４．０７（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４ＯＣＨ_３），４．６３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ，β−ラクタム），４．９３，５．０
７，５．３７（各ｓ，各１Ｈ，ＣＨ（ＣＯＯＣＨ_２Ｃ_６
Ｈ_４ＯＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_２Ｃｌ）＝ＣＨ_２ ），５．１０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃｌ），５．Ｉ
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃｌ），５．
５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，β−ラクタム），
６，８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４
ＯＣＨ_３），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｃ
Ｈ_２Ｃ_６Ｈ_４ＯＣＨ_３），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３），７．７７（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３ ＩＲ ３４００，３３４０，１７７５，
１７４０，１３３５，１１４５ｃｍ^−１

【００１０】実施例２ ｐ−メトキシベンジル ２−（３−アミノ−４−ベンゼ
ンスルホニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）−３
−クロロメチル−３−ブテノエート（１ｂ）（Ｒ^１＝パ
ラメトキシベンジル，Ａｒ＝フェニル）

【００１１】化合物（２ｂ）（Ｒ^１＝ｐ−メトキシベン
ジル，Ｒ^２＝フェニル，Ｒ^３＝水素）５００ｍｇを塩化
メチレン１．５ｍｌとメタノール４ｍｌとの混液に溶解
し，氷冷下１Ｎ−塩化水素／メタノール６ｍｌとベンゼ
ンスルフィン酸ナトリウム２水和物２１３ｍｇを加え
て，室温で３時間反応した。実施例１と同様の操作を行
ない，化合物（１ｂ）４４３ｍｇ（８７％）を淡黄色シ
ロップとして得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），３．８０
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４ＯＣＨ_３），４．０５
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４ＯＣＨ_３），４．６３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，β−ラクタム），４．９
２，５．０１，５．３３（各ｓ，各１Ｈ，ＣＨ（ＣＯＯ
ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４ＯＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_２Ｃｌ）＝Ｃ
Ｈ_２ ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，ＣＨ
_２Ｃｌ），５．Ｉ６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，β
−ラクタム），６，８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４ＯＣＨ_３），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４ＯＣＨ_３），７．５１−
７．８９（５Ｈ，ｍ，ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５ ＩＲ ３４００，３３４０，１７７５，
１７４０，１３３５，１１４５ｃｍ^−１

【００１２】実施例３ ｐ−メトキシベンジル ２−（３−アミノ−４−ベンゼ
ンスルホニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）−３
−クロロメチル−３−ブテノエート（１ｂ）（Ｒ^１＝ｐ
−メトキシベンジル，Ａｒ＝フェニル） 化合物（２ｃ）（Ｒ^１＝ｐ−メトキシベンジル，Ｒ^２＝
フェニル，Ｒ^３＝メチル）１．０ｇを塩化メチレン３ｍ
ｌとメタノール８ｍｌとの混液に溶解し，氷冷下１Ｎ−
塩化水素／メタノール１２ｍｌとベンゼンスルフィン酸
ナトリウム２水和物４５０ｍｇを加えて，室温で１２時
間反応した。実施例１と同様の操作を行ない，化合物
（１ｂ）７９７ｍｇ（８２％）を得た。

【００１３】

【発明の効果】本発明による一般式（１）で表されるア
ゼチジノン誘導体は，本発明者らの方法である上記反応
式（Ａ）を経て，種々のセファロスポリン系抗生物質の
重要合成中間体（４）へ容易に変換し得る。この点にお
いて本発明は医薬製造産業上，極めて利用価値が大き
く，また安価なペニシリンを原料として利用できること
から各種セファロスポリン系抗生物質の製造原価低減化
に大きく寄与し得るものと考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯沼 勝春 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 西端 健 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中，Ｒ^１は水素原子またはカルボン酸保護基を示
   し，Ａｒは置換もしくは置換基を有しないアリール基を
   示す。）で表されるアゼチジノン誘導体。
2. 【請求項２】 請求項１の一般式（１）においてＲ^１が
   パラメトキシベンジル，Ａｒがパラトルイル又はフェニ
   ルであるアゼチジノン誘導体。
3. 【請求項３】 酸の存在下，低級アルコールを含む有機
   溶媒中にて，一般式（２） 【化２】 （式中，Ｒ^２は置換もしくは置換基を有しないアリール
   基，又は置換もしくは置換基を有しないアリールオキシ
   基を示し，Ｒ^３ＣＯはカルボン酸残基を示し，Ｒ^１は前
   記に同じ。）で表されるチアゾリジンアゼチジノン誘導
   体と一般式（３） 【化３】 （式中，Ａｒは前記に同じ。）で表されるアリールスル
   フィン酸とを反応させて得られる請求項１の一般式
   （１）で表されるアゼチジノン誘導体の製造法。
4. 【請求項４】 メタノール−塩酸を含む有機溶媒中に
   て，請求項３の一般式（２）においてＲ^１がパラメトキ
   シベンジル，Ｒ^２がフェニル，Ｒ^３が水素原子またはメ
   チルであるチアゾリジンアゼチジノン誘導体と請求項３
   の一般式（３）においてＡｒがパラトルイルまたはフェ
   ニルであるスルフィン酸とを反応させて得られる請求項
   １の一般式（１）で表されるアゼチジノン誘導体の製造
   法。