JPH056526B2 - - Google Patents
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- JPH056526B2 JPH056526B2 JP59267665A JP26766584A JPH056526B2 JP H056526 B2 JPH056526 B2 JP H056526B2 JP 59267665 A JP59267665 A JP 59267665A JP 26766584 A JP26766584 A JP 26766584A JP H056526 B2 JPH056526 B2 JP H056526B2
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- JP
- Japan
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- inderoxazine
- consciousness
- hydrochloride
- brain
- injury
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、脳障害による精神症状の改善・治療
剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、２−
（７−インデニルオキシメチル）モルホリン（一
般名：インデロキサジン） またはその酸付加塩を有効成分とする脳障害によ
る問題行動の改善・治療剤に関する。 （従来の技術） 本発明において、有効成分として用いられるイ
ンデロキサジンは、本出願人会社の研究者等によ
り合成された化合物であり、薬理作用として抗う
つ作用及び記憶力増強作用を有することが報告さ
れている（アメリカ特許第4109088号および特公
昭56−123915号公報）。 （問題点を解決するための手段） 本発明者等は、インデロキサジンの薬理作用に
ついてさらに研究した結果、この化合物が脳障害
による精神症状を改善、治療する作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。 脳硬塞、脳出血、脳動脈硬化、脳静脈血栓など
による脳血管障害および頭部外傷等による脳の機
能的損傷などの脳障害が起こると、後遺症として
種々の症状が出現する。大脳側知的機能の低下が
起りうるが、脳障害の多くはこれら以外の部位の
損傷であり、知的機能の低下に至らない場合がほ
とんである。知的機能の低下に至らない脳障害に
おいて良くみられる症状は、頭痛、めまい、耳
鳴、頭重感、手足のしびれ等の自覚症状のほか、
他覚的な精神症状である。この精神症状は、脳障
害患者の殆んどのケースに出現し、患者及び家族
に苦痛と負担を与えている。本発明の薬剤は、上
記精神症状の改善・治療を目的とするものであ
る。 本発明の精神症状の改善・治療剤は、具体的に
は、問題行動に用いて効力を発揮するものであ
る。 問題行動とは、不穏・興奮、多弁・多動、徘
徊、せん妄等である。 本発明の薬剤の有効成分であるインデロキサジ
ンは、遊離塩等のほか、酸付加塩として治療に供
される。好適な酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸
塩、マレイン酸塩が用いられる。 （実施例） つぎに、インデロキサジン塩酸塩について、問
題行動の改善・治療効果を裏付ける実験例を示
す。 実験１：老令ラツトの自発脳波の速波化作用 老年痴呆患者において、せん妄等を惹起する
場合があるが、これは意識傷害すなわち意識水
準の低下が主原因といわれている。従つて、老
年痴呆モデルである老齢ラツト脳波を用い薬物
により脳波の速波化すなわち意識水準を高める
作用を示すことは、当該症状を改善するこ可能
性のあることを示唆すると考えられる。そこで
本実験では、約22ケ月のWistarラツトを１群
４匹として使用し、インデロキサジン塩酸塩を
あらかじめ大脳波質へ慢性的に電極を植込んだ
ラツトに腹腔内投与し、自発脳波、特にΘ波
（４〜7.75Hz）に対する作用を測定した。 結果は次の表１に記す。 インデロキサジン塩酸塩は老令ラツトのΘ波成
分を有意に増大し、自発脳波を速波化した。
剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、２−
（７−インデニルオキシメチル）モルホリン（一
般名：インデロキサジン） またはその酸付加塩を有効成分とする脳障害によ
る問題行動の改善・治療剤に関する。 （従来の技術） 本発明において、有効成分として用いられるイ
ンデロキサジンは、本出願人会社の研究者等によ
り合成された化合物であり、薬理作用として抗う
つ作用及び記憶力増強作用を有することが報告さ
れている（アメリカ特許第4109088号および特公
昭56−123915号公報）。 （問題点を解決するための手段） 本発明者等は、インデロキサジンの薬理作用に
ついてさらに研究した結果、この化合物が脳障害
による精神症状を改善、治療する作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。 脳硬塞、脳出血、脳動脈硬化、脳静脈血栓など
による脳血管障害および頭部外傷等による脳の機
能的損傷などの脳障害が起こると、後遺症として
種々の症状が出現する。大脳側知的機能の低下が
起りうるが、脳障害の多くはこれら以外の部位の
損傷であり、知的機能の低下に至らない場合がほ
とんである。知的機能の低下に至らない脳障害に
おいて良くみられる症状は、頭痛、めまい、耳
鳴、頭重感、手足のしびれ等の自覚症状のほか、
他覚的な精神症状である。この精神症状は、脳障
害患者の殆んどのケースに出現し、患者及び家族
に苦痛と負担を与えている。本発明の薬剤は、上
記精神症状の改善・治療を目的とするものであ
る。 本発明の精神症状の改善・治療剤は、具体的に
は、問題行動に用いて効力を発揮するものであ
る。 問題行動とは、不穏・興奮、多弁・多動、徘
徊、せん妄等である。 本発明の薬剤の有効成分であるインデロキサジ
ンは、遊離塩等のほか、酸付加塩として治療に供
される。好適な酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸
塩、マレイン酸塩が用いられる。 （実施例） つぎに、インデロキサジン塩酸塩について、問
題行動の改善・治療効果を裏付ける実験例を示
す。 実験１：老令ラツトの自発脳波の速波化作用 老年痴呆患者において、せん妄等を惹起する
場合があるが、これは意識傷害すなわち意識水
準の低下が主原因といわれている。従つて、老
年痴呆モデルである老齢ラツト脳波を用い薬物
により脳波の速波化すなわち意識水準を高める
作用を示すことは、当該症状を改善するこ可能
性のあることを示唆すると考えられる。そこで
本実験では、約22ケ月のWistarラツトを１群
４匹として使用し、インデロキサジン塩酸塩を
あらかじめ大脳波質へ慢性的に電極を植込んだ
ラツトに腹腔内投与し、自発脳波、特にΘ波
（４〜7.75Hz）に対する作用を測定した。 結果は次の表１に記す。 インデロキサジン塩酸塩は老令ラツトのΘ波成
分を有意に増大し、自発脳波を速波化した。
【表】
表の数値は平均±標準誤差を示す。
＊は有意水準５％において対照群と差がある。
実験２：内包破壊ウサギのの徐波脳波の速波化作
用 脳血管傷害患者においてせん妄等を惹起する
場合があるが、これは意識傷害すなわち意識水
準の低下が主原因といわれている。従つて、脳
血管傷害モデルである内包破壊ウサギにおける
意識水準の低下を示す徐波脳波を用い、薬物に
より脳波の速波化すなわち低下した意識水準を
高める作用を示すことは、当該症状を改善する
可能性のあることを示唆すると考えられる。そ
こで本実験では、体重約３Kgの雄ウサギを１群
４匹として使用し、大脳皮質に慢性的に電極を
植込み、脳血管傷害の好発する中大脳動脈流域
の一つである内包を電気破壊して卒中モデルを
作り、７日後にそのモデルを実験に供した。イ
ンデロキサジン塩酸塩は60分毎に累積的に静脈
内投与し、薬効の評価は脳波変化、特にδ波
（２〜3.75Hz）、Θ波（４〜7.75Hz）およびα波
（８〜12.75Hz）の周波数変化として行つた。結
果は次の表２に示すインデロキサジン塩酸塩は
内包の電気破壊による徐波脳波を速波化した。
＊は有意水準５％において対照群と差がある。
実験２：内包破壊ウサギのの徐波脳波の速波化作
用 脳血管傷害患者においてせん妄等を惹起する
場合があるが、これは意識傷害すなわち意識水
準の低下が主原因といわれている。従つて、脳
血管傷害モデルである内包破壊ウサギにおける
意識水準の低下を示す徐波脳波を用い、薬物に
より脳波の速波化すなわち低下した意識水準を
高める作用を示すことは、当該症状を改善する
可能性のあることを示唆すると考えられる。そ
こで本実験では、体重約３Kgの雄ウサギを１群
４匹として使用し、大脳皮質に慢性的に電極を
植込み、脳血管傷害の好発する中大脳動脈流域
の一つである内包を電気破壊して卒中モデルを
作り、７日後にそのモデルを実験に供した。イ
ンデロキサジン塩酸塩は60分毎に累積的に静脈
内投与し、薬効の評価は脳波変化、特にδ波
（２〜3.75Hz）、Θ波（４〜7.75Hz）およびα波
（８〜12.75Hz）の周波数変化として行つた。結
果は次の表２に示すインデロキサジン塩酸塩は
内包の電気破壊による徐波脳波を速波化した。
【表】
【表】
表の数値は平均±標準誤差を示す。
＊ および＊＊はそれぞれ有意水準５％及び１
％において対照群と差がある。
実験３：脳しんとうマウスの意識回復促進作用 頭部外傷患者において、せん妄等を惹起する
場合があるが、これは意識傷害すなわち意識水
準の低下が主原因といわれている。 従つて、頭部外傷モデルである脳震盪マウス
の意識傷害による行動変化（自発運動開始時
間）を薬物により早く回復する作用を示すこと
は、当該症状を改善する可能性のあること示唆
すると考えらる。そこで本実験では、体重20〜
22ｇの雄ICRマウスを１群10匹として使用し、
マウスの頭頂部に20ｇのアクリル製円柱を約20
〜25cmの高さから円筒内を落下させて脳しんと
うを惹起させた。インデロキサジン塩酸塩は頭
部外傷惹起10分前に静脈内投与または30分前に
経口投与し、意識傷害惹起から自発運動発現ま
での時間を測定した。結果は次の表３に記す。
インデロキサジン塩酸塩（３〜10mg／Kgi.v.，
10〜30mg／Kgp.o.）は脳しんとうマウスの意識
傷害惹起から自発運動発現までの時間を短縮
し、中枢賦活作用を示した。
＊ および＊＊はそれぞれ有意水準５％及び１
％において対照群と差がある。
実験３：脳しんとうマウスの意識回復促進作用 頭部外傷患者において、せん妄等を惹起する
場合があるが、これは意識傷害すなわち意識水
準の低下が主原因といわれている。 従つて、頭部外傷モデルである脳震盪マウス
の意識傷害による行動変化（自発運動開始時
間）を薬物により早く回復する作用を示すこと
は、当該症状を改善する可能性のあること示唆
すると考えらる。そこで本実験では、体重20〜
22ｇの雄ICRマウスを１群10匹として使用し、
マウスの頭頂部に20ｇのアクリル製円柱を約20
〜25cmの高さから円筒内を落下させて脳しんと
うを惹起させた。インデロキサジン塩酸塩は頭
部外傷惹起10分前に静脈内投与または30分前に
経口投与し、意識傷害惹起から自発運動発現ま
での時間を測定した。結果は次の表３に記す。
インデロキサジン塩酸塩（３〜10mg／Kgi.v.，
10〜30mg／Kgp.o.）は脳しんとうマウスの意識
傷害惹起から自発運動発現までの時間を短縮
し、中枢賦活作用を示した。
【表】
群と差がある。
つぎに、インデロキサジン塩酸塩の急性毒性
を示す。 インデロキサジン塩酸塩を、動物に経口投与
し、LD50（mg／Kg）を求めたところ、マウスに
ついては340mg／Kg、ラツトについては1000
mg／Kg以上であつた。 以上の説明から、インデロキサジンまたはそ
の塩酸塩は脳傷害患者における精神症状、とり
わけ問題行動に効力を有し、また毒性も低いか
ら、脳障害における精神症状の改善、治療剤と
して有用である。 本発明の薬剤を投与するには、通常散剤、顆
粒剤、錠剤、カプセル等の経口剤の形態が好ま
しいが、このほか注射剤、坐剤などの形態とす
ることもできる。これらの剤形の調製はインデ
ロキサジンまたはその非毒性酸付加塩を薬理的
に許容される製剤用担体、賦形剤、希釈剤と混
合し、定法により行うことができる。投与剤形
の一例を錠剤について示すとつぎの通りであ
る。 錠剤の処方例 インデロキサジン塩酸塩 10mg 乳 糖 80mg デンプン 25mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム １mg 以上の成分を混合し、顆粒化した後常法によ
り打錠して１錠120mgの錠剤を製造する。 本発明の薬剤の成人への投与量は、経口で１
日10〜200mgである。また、１日の服用回数は
１〜５回が適当である。
つぎに、インデロキサジン塩酸塩の急性毒性
を示す。 インデロキサジン塩酸塩を、動物に経口投与
し、LD50（mg／Kg）を求めたところ、マウスに
ついては340mg／Kg、ラツトについては1000
mg／Kg以上であつた。 以上の説明から、インデロキサジンまたはそ
の塩酸塩は脳傷害患者における精神症状、とり
わけ問題行動に効力を有し、また毒性も低いか
ら、脳障害における精神症状の改善、治療剤と
して有用である。 本発明の薬剤を投与するには、通常散剤、顆
粒剤、錠剤、カプセル等の経口剤の形態が好ま
しいが、このほか注射剤、坐剤などの形態とす
ることもできる。これらの剤形の調製はインデ
ロキサジンまたはその非毒性酸付加塩を薬理的
に許容される製剤用担体、賦形剤、希釈剤と混
合し、定法により行うことができる。投与剤形
の一例を錠剤について示すとつぎの通りであ
る。 錠剤の処方例 インデロキサジン塩酸塩 10mg 乳 糖 80mg デンプン 25mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム １mg 以上の成分を混合し、顆粒化した後常法によ
り打錠して１錠120mgの錠剤を製造する。 本発明の薬剤の成人への投与量は、経口で１
日10〜200mgである。また、１日の服用回数は
１〜５回が適当である。
Claims (1)
- １ ２−（７−インデニルオキシルメチル）モル
ホリンまたはその酸付加塩を有効成分とする脳障
害による問題行動の改善、治療剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59267665A JPS61145119A (ja) | 1984-12-19 | 1984-12-19 | 脳障害による精神症状の改善，治療剤 |
| US06/758,500 US4609656A (en) | 1984-12-19 | 1985-07-24 | Medical agent for improving and treating mental symptoms induced by cerebral disturbances |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59267665A JPS61145119A (ja) | 1984-12-19 | 1984-12-19 | 脳障害による精神症状の改善，治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145119A JPS61145119A (ja) | 1986-07-02 |
| JPH056526B2 true JPH056526B2 (ja) | 1993-01-26 |
Family
ID=17447830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59267665A Granted JPS61145119A (ja) | 1984-12-19 | 1984-12-19 | 脳障害による精神症状の改善，治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609656A (ja) |
| JP (1) | JPS61145119A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521180A (en) * | 1993-02-10 | 1996-05-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Morpholine derivative |
| RU2123496C1 (ru) * | 1993-02-10 | 1998-12-20 | Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное морфолина или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4109088A (en) * | 1975-01-29 | 1978-08-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives |
| JPS56123915A (en) * | 1980-03-05 | 1981-09-29 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Memory enhancing agent |
| JPS6230168A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-02-09 | Nippon Paint Co Ltd | メタリツク塗料組成物 |
-
1984
- 1984-12-19 JP JP59267665A patent/JPS61145119A/ja active Granted
-
1985
- 1985-07-24 US US06/758,500 patent/US4609656A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61145119A (ja) | 1986-07-02 |
| US4609656A (en) | 1986-09-02 |
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