JPH0565517B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、酸性ムコ多糖類の断片を構成する、
またはそれからなる少糖類（オリゴサツカライ
ド）の有機合成方法に関するものである。さら
に、本発明はこれら少糖類の誘導体の合成に関す
るものである。 さらに、本発明は、特に薬物として興味ある生
物学的性質および／または、たとえば実験試薬と
して有用な生物学的性質を有する上記した種類の
新規な少糖類およびその誘導体に関するものであ
る。 さらに、本発明はそれら用途、特に生物学的お
よび生化学的用途に向けられる。 「酸性ムコ多糖類（酸性ムコポリサツカライ
ド）」という用語は、現在グリコサミノ−グリク
ロノグリカンとも呼ばれる誘導体を意味する。こ
れは、たとえばヘパリン、ヘパラン−サルフエー
トの誘導体のような生物学的活性誘導体の連鎖中
に特に見られる少糖類および多糖類（ポリサツカ
ライド）に関するものである。 天然物において、当該ムコ多糖類は実質的に交
互のアミノ糖−ウロン酸単位、またはその逆から
構成される。これらの単位において、Ａで下記に
示すアミノ糖はより詳細にはＤ−グルコサミン構
造を有する。Ｕと呼ばれるウロン酸は、より詳細
にはＤ−グルクロン酸またはＬ−イズロン酸構造
を有する。 Ａに対する基本構造は、下式ａに対応し、また
Ｕは下式ｂおよびｃに対応する： 当該天然物において、これら種々の単位は １α → ４，１β → ４結合によつて 立体特異的に互いに結合される。 たとえば、ヘパリンにおいては １α → ４の型（Ｃとａとの間、 ａとｂとの間およびａとｃとの間）ならびに １β → ４の型（ｂとａとの間） の結合が見られる。 さらに、天然を参照して、上記の単位は特定の
置換基、すなわち所定位置における或る種の置換
基を含むことに注目される。たとえば、天然の連
鎖は−Ｏ−置換単位、２−Ｏ−サルフエート−Ｌ
−イズロン酸、３−Ｏ−サルフエート−Ｄ−グル
コサミン、３，６−ジ−Ｏ−サルフエート−Ｄ−
グルコサミン、６−Ｏ−サルフエート−Ｄ−グル
コサミンおよび非−Ｏ−置換単位、たとえばＤ−
グルクロン酸、Ｌ−イズロン酸、Ｄ−グルコサミ
ン単位を含有する。さらに、単位ａはＮ−アセチ
ルおよび／または−Ｎ−サルフエート基で２位が
Ｎ−置換されている。 上記酸性ムコ多糖類の治療学的用途の重要性
は、特に凝血および血管壁部の障害の予防および
処置について知られており、特に血栓症およびア
テローム性動脈硬化症および動脈硬化症の予防お
よび処置について知られている。 さらに、ATに対する高親和性の断片および
ヘパリン鎖からの生物学的活性断片を得るための
本出願人による多くの研究が知られている。これ
ら研究に基づいて開発された本発明は種々の特許
出願の主題であり、それらのうちヨーロパ特許出
願第804014256号（1980年10月６日）およびフラ
ンス特許出願第8108604号（1981年４月29日）が
ある。 ヨーロパ特許出願においては、特に極めて興味
ある抗血栓特性を有するABCDEFGHと呼ばれ
る八糖類（オクタサツカライド）が記載されてお
り、これは次の構造に相当する： この式において、ＲはSO₃ ^-基または水素原子
を示す。 本出願人の上記フランス特許出願において、構造
C′DEFGHの均一な六糖類（ヘキササツカライド
組成物が記載されており、これも高度の抗血栓特
性を有する。この構造は式： 〔式中ＲはSO₃ ^-基または水素原子を示す〕 に相当する。 この種の生成物を得るため今日まで提案されて
いる方法は、ヘパリンからのまたはヘパリンの製
造の際得られる生成物からの抽出技術或いは化学
薬品もしくは酵素剤の作用におけるヘパリン鎖の
解重合技術に続く特にアフイニテイクロマトグラ
フイーによる特異的分画の技術である。 この分野における本出願人の研究の結果、この
種の生成物を得る新規な手段をもたらし、さらに
詳細にはそれらを合成的に得る可能性の追求を可
能にした。 この面において、この種の合成により生ずる多
くの問題につき対処するのが適当である。事実、
一方においてこれら生成物はその連鎖中に数種類
のＡおよびＵ単位を含有し、他方においてこれら
単位間の結合は所定の立体化学に相当しかつ１，
４型のものであつて、その生産は特に困難である
ことが周知されている。さらに、各単位は、当該
生産物の種類に応じて１個もしくは数個の特定置
換基を含んでいる。また、天然物におけるグルコ
サミン単位は互いに異なる２個の含窒素基（窒素
含有基）すなわちＮ−アセチル基および−Ｎ−サ
ルフエート基を含むことも考慮すべきである。 その結果、この種の合成は特にＬ−イズロン酸
については今日まで化学文献中に実際上記載され
ていない。 これらの要素は全て、一般的方法および合成方
法の開発に含まれる困難性を容易に評価する限定
的要件を強調する。 この種の化合物を開発するのに適するオサイド
合成の条件を検討することにより、本出願人は使
用物質に対する或る特定種類の保護を選択するこ
とによる方法を開発した。 行なつた研究が示すところでは、この種の保護
された物質を用いれば立体特異的連鎖の生成をも
たらし、次いで所望に応じ形成された配列中へそ
の所定位置に所定の置換基を導入することができ
た。 その重要性が示される興味ある一面によれば、
開発された方法は著しい融通性を有する。たとえ
ば、特に合成法に関する特異性および純度に関し
有利に、天然物に見られる特定置換基または異な
る置換基および／または異なる立体配置を有する
同様な構造の単位さえ含む多くの少糖類誘導体に
到達することができる。 この方法により、本出願人は、特に極めて価値
ある医学的性質、より詳細には高い抗血栓活性を
有する少糖類を得た。さらに、本発明の方法は特
に生物学的試薬および／または構造研究のための
比較化合物として特に有益な多数の少糖類を得る
ことができる。 したがつて、本発明の目的は、酸性ムコ多糖類
の断片を含むまたはそれに相当する少糖類および
その誘導体などを合成的に製造する方法を提供す
ることである。 さらに本発明の目的は、ＡとＵとの単位間に所
望の立体特異性においてグリコシド結合を確立さ
せうる手段を提供することである。 さらに本発明の目的は、グリコシド鎖の単位中
に所定の官能基、特にたとえば生物学上活性な分
子の連鎖、特にヘパリン、ヘパラン−サルフエイ
トの連鎖に見られるような特定置換基を導入しう
る手段を提供することである。 さらに本発明の目的は、置換基および／または
糖類の化学特性および／またはグリコシド間結合
の位置および立体配置および／または単糖類の立
体配置および／または（エンチエインメント、
enchainment）連鎖の順序が天然物のものとは異
なる、上記したような少糖類の製造を可能にする
手段を提供することである。 他の面によれば本発明の目的は、当該合成法の
中間生産物を構成する新規な少糖類を提供するこ
とであり、ここで種々の単位のOH基は全て保護
基により封鎖（ブロツク）され、且つ恐らく官能
基の前駆体が存在し、必要に応じこれらの官能基
自身も保護される。 さらに別の面によれば、本発明は上記天然物の
構造を有する新規な少糖類ならびにこれら生産物
の断片に相当する少糖類を提供することを目的と
する。 さらに本発明の目的は、天然物の特定置換基を
有する新規な少糖類を提供することである。 さらに本発明の目的は、当該特定置換基とは異
なる置換基を有しおよび／または上記天然物とは
異なる単位を含む新規な少糖類を提供することで
ある。 本発明は、特に活性医薬物質、実験試薬または
特にこの種の構造を含む化合物の研究に対する比
較物質としてのこれら少糖類の生物学的用途に関
するものである。 本発明の合成方法は次の２種の化合物の反応を
行なうことを特徴とする： グルコサミン構造のＡ単位によりそれぞれ構成
されもしくは終端する化合物、特にＤ−グルコサ
ミンおよびグルクロン酸構造のＵ単位、特にＤ−
グルクロン酸もしくはイズロン酸、特にＬ−イズ
ロン酸； 単位ＡもしくはＵの一方はアルコールであり、
このアルコールのOH基は単位Ａの場合には位置
３，４もしくは６のいずれかを占め、また単位Ｕ
の場合には２，３もしくは４のいずれかを占め、
他方の単位は活性アノマー炭素を有し、すなわち
アルコールOH基と共に所望のグリコシル化（グ
リコシレーシヨン）−Ｏ−結合を所望の立体化学
において確立し、−Ａ−Ｕもしくは−Ｕ−Ａ配列
を形成しうる反応基（反応性基）を含む。 ＡおよびＵの反応基はこれら単位に存在する保
護基および／または官能基と相容性であり； アノマー炭素が活性化されているもの以外のＡ
およびＵの位置は全てOH基、アミノ基もしくは
カルボキシル基またはこの種の基の先駆体（前駆
体）を有し、これらの基は存在する場合１種もし
くは有利には数種の保護基により封鎖され、これ
ら種々の基は相互におよび上記の先駆体に対し相
容性であり、これらの保護基および先駆体はグリ
コシル化反応に対し不活性であつて、前記反応性
基と共に、後の操作の過程で種々の位置における
所定の置換基の位置決定を可能にさせ、および場
合によりこれを引き続き行ない、出発物質を反応
させるの使用条件は、これら物質の単位の構造お
よび存在する各種置換基の性質を変化させないよ
うに選択され、ただしグリコシド間結合の確立は
〔２−Ｎ−サルフエートもしくは（２−Ｎ−アセ
チル）−６−Ｏ−サルフエート−Ｄ−グルコサミ
ンメチル−Ｄ−グルクロン酸〕構造を有する二糖
類（ジサツカライド）の生成を伴なわないものと
する。 上記の考慮により、構造ＡとＵとの単位間に共
有結合を形成することができ、この結合は、この
種の連鎖結合（エンチエインメント）が既に考慮
された生物学的活性分子内で示す立体化学におい
て形成される。 本発明の手段により、所望の連鎖形成を所定の
順序でおよび／または所定の立体特異性を持つて
形成することができる。 したがつて、本発明により提案される手段は、
特にＤ−グルコサミン単位とＤ−グルクロン酸も
しくはＬ−イズロン酸との間の １α → ４型結合、 Ｄ−グルクロン酸単位とＤ−グルコサミン単位と
の間の １β → ４型結合 およびＬ−イズロン酸単位とＤ−グルコサミン単
位との間の １α → ４型結合の 確立を可能にする。 この合成におけるモノ中間体もしくは少糖類は
半分開いた（semi−open）または開いた（open）
生成物である。化合物は、そのアノマー炭素にお
いて活性化されまたは潜在的に活性化しうる化合
物であつて単糖類もしくは少糖類の非還元性末端
に移動（結合）させうる場合、右側において半分
開いていると呼ばれる。「左側で半分開いた化合
物」という表現は、単一の遊離もしくは潜在的に
遊離のOH基を有し、特異的グリコシル化を可能
にする単糖類もしくは少糖類を意味する。例とし
て、下記式１に左側が半分開いた化合物の例を示
し、式２に右側が半分開いた化合物の例を示す： したがつて誘導体は上記定義において右側およ
び左側の両者が半分開いた誘導体である場合開い
ていると呼ばれ、この種の誘導体は両方向に連鎖
の延長を可能にする。この種の誘導体はたとえば
下記式３に対応する： 閉鎖誘導体については、それらの置換基の性質
によりその単位や連鎖延長を生じえない物質であ
る。 前記工程において形成されたＡ−ＵもしくはＵ
−Ａ配列へ単位を付加しうる他の特徴によれば、
形成される配列のＡおよびＵ単位は一時的な（暫
定）保護基を含まねばならず、すなわち新たなグ
リコシル化反応に関与する目的のＡもしくはＵ単
位の位置を選択的に封鎖しうる基を含まねばなら
ない。これらの基は出発物質の単位における他の
基の存在下にアルコールを生成しつつ除去するこ
とができ、これによりグルシド骨格のグリコシレ
ーシヨンによる延長（伸長）の前記工程を反復す
ることができる。 したがつて、本発明はαもしくはβ立体特異性
および／またはａとｂおよび／またはｃとの間の
連鎖順序とに関し種々異なる連鎖を有する少糖類
の合成方法を提供し、ここで延長は所望のままに
再現することができる。 さらに本発明による方法の他の特徴によれば、
生成したグルシド鎖を１種もしくは数種の化学反
応にかけて所定の種類の官能基または順次に数種
の基を導入し、次いで所望に応じてこれら官能基
の誘導体を形成させる。 この官能化工程は、或る種の（いくつかの）保
護基および／またはアミノ誘導体の或る種の（い
くつかの）先駆体基のみまたは保護基および／ま
たは先駆体基の全体を除去し、その部位に所定種
類の置換基もしくは順次に異なる置換基を導入
し、次いで所望に応じまだ封鎖されているOH基
の一部もしくは全部を遊離させて行なうことがで
きる。 連鎖単位に存在する各種の基は、各工程で導入
された置換基と相容性であることが理解される。 官能化工程の際に使用される１種もしくはそれ
以上の化学反応は、連鎖構造および所要に応じ維
持することが望ましい基および／または既に導入
されている基を変化させないように行なわれる。 上記した特定置換基を有する少糖類を得るため
の本発明の好適具体例によれば、有利には数種の
保護基、すなわち(1)１種もしくは数種の半永久基
および(2)１種もしくは数種の永久基を有する出発
物質が使用される。 半永久基とは、グルシド骨格が多数の所望単位
を含む場合グリコシル化反応の後に、存在する他
の基の除去もしくは変化を伴わずに除去すること
ができ、次いでそれらの占めた位置に所望の官能
基を導入しうる基を意味する。 永久基とは半永久基の代りに官能基を導入する
際OH基を保護し続けうる基である。 これらの基は、半永久基の除去後に導入される
官能基と相容性であるものから選択される。さら
に、これらはこれら官能基の位置決定のため行な
われる反応に関し不活性な基であつて、官能基が
変化されることなく除去しうる基である。 有利には、これら工程の実施は、ＡおよびＵ単
位が選択的に置換されたグルシド鎖の生成を可能
にする。 特に上記の生物学的活性分子のＡおよび／また
はＵ単位を含有する少糖類を製造するには、有利
には、たとえばアシル基、置換されていてもよい
アルキル基またはアリール基のような保護基に頼
らねばならない。使用される生成物のＡの単位は
その２位に窒素基（窒素含有基）を含み、この窒
素基によりこの方法で行なわれる操作の際素機能
（nitrogen function）の存在を維持することがで
きる。この窒素基は有利にはたとえば−N₃もし
くは−NHCOO−CH₂−C₆H₅のような基、また
はアミン機能（官能基）もしくはアミン誘導体の
先駆体を構成するその他任意の基、特に−
NHSO₃−もしくは−NH−アシル、特に−NH
−COCH₃によつて構成される。 Ｕ単位のカルボキシル基については、保護基の
置換の際用いられる反応に関し不活性であり、か
つ合成の終りに除去して塩形成の目的でカルボキ
シル基を遊離しうる基によつて封鎖される。カル
ボキシル機能のこれら保護基は有利にはアルキル
基またはアリール基から選択される。 グリコシル化反応の際使用される化合物の構造
は、所望のグルシド骨格の単位ならびに所望の置
換基に応じて選択される。 たとえば、−Ｕ−Ａ−型の二糖類を生成させる
には、それぞれウロン酸構造とアミノ糖構造とを
有し、さらに上記の定義に相当する２種の化合物
を使用する。 連鎖を延長させるには、当該二糖類を生成させ
るために使用されるこれら化合物は、さらに新た
な（後続）グリコシル化反応に関与させる目的の
位置に一時的な基（暫定基）を含有する。Ｕ−Ａ
−二糖類を左側へ延長化するには、この一時的な
基をＵ単位に存在させ、右側に延長化させるには
Ａ単位に存在させる。 かくして、特に連鎖U_wA_xU_yA_zを得ることがで
き、ここで添字の合計は２〜12であり、ｗおよび
ｙは同時には０でない。通常の連鎖はＵ（AU）_o、
（AU）_oＡ、（UA）_oもしくは（AU）_oであり、ここ
でｎは１〜６である。 本発明の方法の変法によれば、天然の構造に見
られるＡ−ＵもしくはＵ−Ａ型の変化は１種もし
くは数種のＡもしくはＵ単位の代りにＡもしくは
Ｕ単位と同等な構造を構成する糖、たとえば中性
糖またはデスオキシ糖、或いはその他のウロン酸
単位または異なる配置を有するアミノ糖Ｕもしく
はＡを使用して改変することができる。 本発明の方法の好適具体例においては、上記ア
ルコールをたとえばハロゲン化物、イミデートも
しくはオルトエステルのような反応性誘導体と反
応させる。これらの縮合は無水条件下で行なわれ
る。 ハロゲン化物とアルコールとの間の縮合反応
は、有利にはケーニツヒ−クノール型（Koenigs
−Knorr type）のものである。ハロゲン化物は、
有利には製造の容易性の理由で臭化物もしくは塩
化物で構成される。 操作は溶媒中、特に有機溶媒中、より好ましく
はジクロルメタンもしくはジクロルエタン中で行
なわれる。 有利には触媒を使用し、一般に銀もしくは水銀
塩、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸銀
（一般に銀トリフレート（triflate）と呼ばれる）、
炭酸銀、酸化銀、臭化第二水銀もしくはシアン化
第二水銀が使用さる。さらに、たとえばsymコリ
ジンのようなプロトン受容体を、恐らく存在する
水および／または生成されるハロゲン化水素酸に
対する抽出剤と同様に使用し、この抽出剤はたと
えば４Åのモレキユラーシーブである。 反応条件の研究が示すところでは、室温または
０℃もしくはそれ以下にも達しうる低温度にて、
たとえば窒素もしくはアルゴンのような不活性気
体の雰囲気中で操作するのが適している。 これらの条件は、構造ａおよびｂもしくはｃ
（またはその逆）の単位を所望の立体化学におい
て縮合させることができる。さらに、これらは中
性の糖もしくはデスオキシ糖との共有結合の確立
を可能にする。 触媒として第二水銀誘導体、特にシアン化第二
水銀および／または臭化第二水銀を使用する変法
は、各種構造のアルコールとＣ構造単位のＬ−イ
ドース先駆体（Ｌ−イズロン酸）との間の共有結
合を形成するのに適することが判つた。この変法
においても４Åのモレキユラーシープが使用され
る。有機溶媒はアルコールの反応性に応じて選択
される。たとえば有利には、縮合が100℃より高
い温度を必要とする場合、ニトロベンゼン型の溶
剤が使用される。それより低い温度については、
たとえばベンゼンもしくはジクロルメタンのよう
な溶剤が使用される。縮合反応を行なうには溶剤
の混合物も適している。 Ｕ型の単位、特にＣ単位については、有利には
反応基としてオルトエステルを使用すると、次い
で、反応は好ましくは100℃より高い温度で行な
われる。 溶媒はクロルベンゼン型のもの或いは100℃を
越える沸点を有するその他任意の溶媒であり、有
利には100〜150℃の沸点を有するものである。反
応を促進するには、たとえば２，６−ジメチルピ
リジニウム過塩素酸塩のような触媒を使用する。 この縮合工程の例は、構造Ｃ（Ｌ−イズロン酸）
の単位と構造ａ（Ｄ−グルコサミン）単位との間
のグリコシド間結合を形成させるのに極めて興味
あることが判明した。 オルトエステル基の使用は特に二重の利点を有
する。 一方では、これはＣ単位のアノマー炭素にグリ
コシル化反応に必要な反応性を付与することがで
きる。他方では、この基の開裂はＣ単位の２位置
に選択的に除去しうる保護基を位置付けることが
でき、それによりその位置に特定置換基を導入す
ることができる。 Ｃ単位の１，２−Ｏ−メトキシ−エチリデン基
とａ単位のOH基との反応により、同時に２種の
使用化合物間のグリコシド間結合を確立しうる同
時に所定の官能基たとえば−SO₃ ^-の導入の目的
で選択的に除去しうる−OA_C基（A_Cはアセチル
基を示す）をＣ単位の２位置の２位置に持たせる
ことができる。この特徴は、Ｃ単位の４位置を処
理するための完全な機会を与えることができる。 これらの特に有利な利点は、たとえばヘパリン
連鎖に存在するように２−Ｏ−サルフエート−Ｌ
−イズロン酸単位を提供しうることである。 イミドイル基を反応基として使用する場合、低
温度、特に約０℃以下もしくは等しい温度にて、
たとえばジクロルメタンのような溶媒中で４Åの
モレキユラーシーブの存在下に、かつたとえば三
弗化硼素エーテル化物（エテレート）のような触
媒の存在下で操作するのが適していると判明し
た。 出発アルコールにおいて、遊離のOH基はグリ
コシル化結合に関与することが望ましい位置を占
める。 アルコールを適当に選択することにより、１−
２、１−３、１−４もしくは１−６型の結合を形
成させることができる。 縮合反応の終りに形成される配列から、グリコ
シル化反応工程を反復することにより所望数の単
位を含む連鎖が生成される。 既に構成されたグルシド配列に含まれる単位Ａ
もしくはＵの一方のアルコール機能を、次いでそ
の一時的保護基から遊離させるのが有利である。
この基の選択は、グルシド鎖に存在する他の基の
性質に応じて当業者により容易に決定される。 使用しうる各種の基のうちアリル基が挙げら
れ、これはたとえば先ずPd，RhおよびIr誘導体
のような異性化剤、特にTris−トリフエニルホ
スフイン塩化ロジウム()またはカリウムｔ−ブ
トキシドで処理し、次いで酸性条件下で特に酸化
第二水銀と塩化第二水銀との混合物で処理するこ
とにより、容易にそれが占めた位置にアルコール
を再生させることができる。 同様にして、−Ｏ−アシル基、特に−Ｏ−アセ
チルもしくはＯ−クロルアセチル基から鹸化によ
りOH基を得ることができる。 これらの基は溶媒中で有利には80℃より高い温
度、好ましくは100℃程度の温度にてチオ尿素を
用いることにより除去して、OH機能を遊離させ
ることができる。 上記の処理は、選択的にＡ−ＵもしくはＵ−Ａ
単位を有するグルシド鎖の生成を可能にする。 この通常の方法はグリコシル化反応に適当な物
質を用いて改変することができる。たとえばＵも
しくはＡ以外の単位、特に中性の糖もしくはデス
オキシ糖を組込んだ不規則な構造を形成させるこ
ともできる。その他の種類の不規則な構造は、数
個の連続するＡ単位もしくはＵ単位を２つのＡ−
ＵもしくはＵ−Ａ構造単位の間に加えて得ること
ができる。 ＡおよびＵ単位に関する本発明の各種の処理を
たとえば中性の糖もしくはデスオキシ糖のような
グルシド鎖を含みうる他の単位に同様に適応しう
ることが理解されよう。 上記したように、ＡおよびＵ単位に存在する各
種の基は、これらの基に充分な反応性を付与して
当該グリコシド結合を生成させるように選択され
る。 上記の一時的な基とは別のOH基の保護基は、
一般にアシル基（特にアセチル、アルキル、置換
アルキル、たとえばベンジル）よりなる群から選
択され、２つの隣接する位置についてはアセター
ル基もしくはケタールのうち、たとえばベンジリ
デンが選択される。他の型の保護は、エポキシド
または１，６−無水架橋の形に２つの−OH基の
封鎖（ブロツキング）を行なうことからなつてい
る。 有利にはグリコシル化反応で使用される化合物
は、数種の保護基を含有し、これらの基は官能化
工程の過程で１個もしくは数個の官能基の順次の
導入および所望に応じ１個もしくは数個のOH基
の遊離を可能にする。 一般に、保護基はグリコシル化反応で使用され
る化合物の所定位置を前以つて占めることができ
る。 さらに、これらはグルシド骨格が構成された
後、他の基から導入することもできる。この変法
は、たとえば２位と３位とにおけるOH基および
１位と６位におけるOH基とが、それぞれ２，３
−エポキシドおよび１，６−アンヒドロの無水型
として封鎖された物質Ａをグリコシル化に使用す
ることからなつている。この封鎖により、グルシ
ド骨格の生成の際、潜在的にＡ単位を構成する
が、合成に用いられる反応を阻害しない要素を使
用することができる。この処理は、他の単位の基
につき所望の反応を行なう巾広い自由を与えると
いう利点を有する。 さらに、この場合ナトリウムアシドによるエポ
キシド機能の開裂は、２位置におけるN₃の導入
を可能にし、これはアミン機能の先駆体を構成す
る。 好ましくは、官能化工程の過程で１種もしくは
数種の置換基特に上記の特定置換基を順次に導入
しうるグルシド鎖を得るためには、数種の保護基
すなわち上記に定義した半永久基および永久基を
含む化合物を使用する。 上記のように、Ａ単位の２位置におけるものと
は、別に天然物の置換基は実質的にサルフエート
基によつて構成される。 適当な硫酸化（サルフエート化）条件を完結す
るための本出願人の研究が示すところによれば、
硫酸化反応はベンジル基の存在下で行なうことが
でき、かつ有利でさえある。この分野で認められ
た理論に対し、−Ｏ−サルフエート基の存在下に
おけるベンジル永久基の除去を行なうことができ
る。 好ましくは、硫酸化する目的の出発物質のOH
基を次いでアシル基、特にアセチル基によつて保
護し、合成の終りに遊離させる目的のOH基をた
とえばベンジル基のような永久基によつて保護す
る。 本発明の方法の高度な融通性により、生成され
たグルシド鎖の全てを所定の化学反応にかけて特
定種類の置換基を導入することができる。 この処理は、たとえば適当な試薬を用いるエス
テル化、或いは特に硫酸化よりなつており、これ
はオサイド構造を変化させない条件下で行なわれ
る。この硫酸化は、特定はしないが、必要に応じ
完全に保護されたグリコシドについて行なうこと
ができる。 本発明の好適具体例において、官能化工程は連
鎖に対し順次に数種の置換基を導入し、次いで或
るOH基を遊離させるように選択的に行なわれ
る。 特に有利な条件により、単位の所定位置にサル
フエート基を導入して他の位置におけるOH基を
遊離させてＡ単位の２位置にアミノ誘導体を生成
させ、かつＵ単位の６位置に酸誘導体を生成させ
るが、この時使用される単位は次の特性を有す
る。 これら単位の半永久基は、硫酸化する目的の位
置を占めかつ−Ｏ−アセチル基によつて構成され
る。 遊離させる目的のOH基に対応する位置につい
ては、これらはベンジル基により構成される半永
久基によつて占められる。 Ａ単位の２位は、たとえばN₃もしくはNH−
COO−CH₂−C₆H₅のような基によつて置換され、
Ｕ単位の６位置はアルキル基、特にメチル基によ
り保護されたカルボキシル基によつて占められ
る。 この条件の組合せは、たとえば次のような官能
化工程を実現化させうる。 第１に−Ｏ−アセチル封鎖基が除去された後、
サルフエート基を選択的に導入する。この反応
は、存在するベンジル基ならびに窒素含有基およ
びカルボキシル基に影響を与えないように行なわ
れる。 この面で有利には、たとえばソーダのような強
塩基を用いて鹸化反応が行なわれる。 この反応は、好ましくは室温以下の温度、特に
０℃に近い温度で行なわれる。 加水分解から生ずる生成物をアルキル化試薬の
作用にかけて、加水分解の際除去されることが判
つた保護アルキル基をカルボキシル基に導入す
る。 硫酸化試薬との反応により、加水分解で遊離さ
れ、かつアルキル化試薬の作用の後に遊離された
位置に硫酸基が導入される。 硫酸化に対し満足しうる反応条件は、たとえば
トリメチルアミン／SO- ３錯体のような硫酸化試
薬を使用することである。この反応は、有利には
溶媒中、特にたとえばジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中で行なわれる。好ましくは、操作は室
温より高い温度、一般に50℃近辺で行なわれ、こ
れは約12時間の反応時間に相当する。 アルコール機能に対し硫酸基を導入した後、ベ
ンジル基により封鎖されたOH基の遊離が行なわ
れる。 ベンジル基の除去は、有利にはサルフエート基
の維持と含窒素基からアミノ基への変換とに適合
する条件下で接触水素化によつて行なわれる。 好ましくは、操作は水素圧（hydrogen
pressure）の下でPd／ｃ型の触媒の存在下で行
なわれる。 この反応は、有利には水を補充した有機溶媒、
特にアルコール性媒体中で行なわれる。 先駆体含窒素基の水素化とOH基からの保護基
の除去とを得るには、反応を約３〜４日間行なう
のが有利である。 上記したように、アミノ官能基は生物学上活性
な分子におけるＮ−アセチルもしくはＮ−サルフ
エート型の誘導体の型である。 Ｎ−アセチル基を生成するには、水素化反応か
ら生ずる生成物をアセチル化試薬にかける。この
点において、無水酢酸が特に適する試薬である。 単位上に存在する他の置換基に影響を与えるこ
となくこの選択的アセチル化反応を行なうには、
特に塩基性PH、特に８に近いPHで水性媒体中で操
作するのが適している。 さらに、Ｎ−サルフエート基を生成させること
が望ましく、これは上記の種類の硫酸化試薬を用
いて行なうことができる。硫酸化には、９より高
いPH、有利には９〜10のPHが使用される。 硫酸化反応の後、強酸基の添加によりカルボキ
シル基の遊離を行なうことができる。 生成された生成物は交換樹脂により適当なカチ
オンで容易に塩形成させることができる。天然物
において、カチオンは特にナトリウムである。し
たがつて、ナトリウム陽イオンを有する交換樹脂
が有利に使用される。 さらに、カリウム、リチウム、マグネシウム、
カルシウムの塩を形成させることもできる。 プロトン交換樹脂を使用し、次いで生成された
酸をカチオンの塩基によつて中和する。 さらに本発明は、上記合成法の各工程における
中間体を構成する少糖類にも向けられる。 １つの種類において、これらの少糖類は少なく
とも１種の二成分Ａ−ＵおよびＵ−Ａ単位を包含
し、これは完全に保護されかつ還元末端の単位の
アノマー炭素上に反応基を有するか、或いは非還
元末端の単位上に単一の遊離OH基を有し、この
OH基はＡ単位の場合には３，４または６位置を
占め、Ｕ単位の場合には２，３または４位置を占
める。 他の種類において、少糖類は、たとえばグリコ
シル化工程の終りに得られるような完全保護され
た単位により構成される。他の種類は、１個もし
くは数個のOH基が遊離されている生成物からな
つている。 これら種々の少糖類は、構造（Ａ−Ｕ）_oもしく
は（Ｕ−Ａ）_o〔式中、ｎは１〜６の数である〕の
二成分単位に基づく連鎖から構成される。 これら少糖数はａ−ｂ、ａ−ｃの連鎖に相当す
る。 本発明の中間体少糖類の１群において、グリコ
シド鎖はこれら二成分連鎖の単一種類によつて構
成される。 他の群において、これら種類の類種が存在す
る。 対応する少糖類はそれらの連鎖中にａ−ｂおよ
びａ−ｃ単位を包含する。 １種もしくは数種の二成分単位における上記の
連鎖の順序は、本発明により逆転しうることが理
解される。 一変法によれば、上記の中間体少糖類は１種も
しくは数種の連続したａもしくはｂまたはｃ単位
を含有する。 他の変法によれば、中間体少糖類は、それらの
講造中に、中性の糖の１個もしくは数個の単位お
よび／または数個のデスオキシ糖を含有する。こ
れら糖の種々の保護基は、上記のＡおよびＵ単位
に対する定義に相当する。 これら少糖類において、構成単位は１−２，１
−３，１−４もしくは１−６型の結合によりグリ
コシル化工程に使用されるアルコールの性質に応
じて、互いに結合される。 ヘパリンまたはヘパラン−サルフエート断片の
構造を有する少糖類は、 c1α → 4a、a1α → 4b、a1α → 4cおよびb1β → 4a の結合を含む。 好適少糖類の１群は、 b1β → 4aの構造を有する 少なくとも１種の二成分単位を含有し、 すなわち〔Ｄ−グルクロン酸〕１β → ４ 〔Ｄ−グルコサミン〕であり、これは式： 〔式中R₁は同一でも異なつてもよく、必要に
応じＲと一緒になつて保護基特に半永久基SPも
しくは永久基Ｐを示し、Ｔは一時的の基ｔまたは
永久基ｐまたは水素原子を示し、Ｎは含窒素基、
アミンまたはアミン誘導体先駆体であり、Ｒは脂
肪族もしくは芳香族基、特に１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基であり、ここでORはたとえ
ばハロゲン化物のような反応基を示し、さらにＲ
はアルキル基であり、Ｍは酸機能を封鎖する基で
あり、これら各種の記号は上記に示した意味を有
する〕 に相当する。 上記の種類のサブグループにおいて、基Ｒ，
R₁およびＴの全ては同一であつて、ｐまたはsp
基を示す。 他の群において、基R₁は互いに異なるもので
あり、少なくとも１つはsp型の基を示し、できれ
ばＲと一緒になつて１つもしくはそれ以上の他の
基、R₁はｐ基を示す。 式の記号の一般的意味は下記する種々の群の
式にも適応されることが注目される。同様にし
て、これら群のそれぞれにも特に上記の下位群
（サブグループ）が見出される。 好適な少糖類は式()、()もしくは()に相当
する： 上記式中、各記号は上記の意味を有する。 好ましくは、式()〜()において、示した記
号はそれぞれ個々に、または組合せて次の意味を
有する： Ｍは水素原子またはアルキル基、特にメチルを
示し、 spはアシル基、特にアセチルを示し、 ｐは置換アルキル基、特にベンジルを示し、 Ｒはαもしくはβにおけるアシル基、特にアセ
チル基、アルキル基、特にメチル或いは置換アル
キル、特にベンジルを示し、またはORはハロゲ
ン特に臭素基もしくはイミドイル基を示し、 Ｎはアジド基を示し、 Ｔはアシル基、特にアセチル、ハロゲン化アシ
ル基、特にモノクロルもしくはトリクロルアセチ
ル基を示す基ｔまたは置換アルキル基、特にベン
ジル基、場合によつてはパラメトキシもしくは水
素原子を示す基ｐである。 少糖類の他の好適な群は、a1→4b型の少なく
とも１種の単位を包含し、すなわち〔Ｄ−グルコ
サミン〕１→４〔Ｄ−グルクロン酸〕であつてこ
れは式()に相当する： 好適な少糖類は次の式()または()に相当す
る： これらの式()および()において記号Ｍ，Ｎ，
sp，ｐは好ましくは式()〜()に関し上記した
特定の意味を有し、Ｒはさらに好ましくはプロペ
ニル、アリル、イミドイル基もしくは−Ｈを示
し、ここでＮはさらに詳細には−NH−アセチル
基を示す。 単位の連鎖形成の順序は逆転しうることが思い
出されるであろう。 他の好適な群において、 少糖類はC1α → 4a型 の少なくとも１種の二成分単位を含有し、 すなわち〔Ｌ−イズロン酸〕１α → ４〔Ｄ−グルコ
サミン〕 であつて、式()に相当する： 好適な少糖類は式()および()に相当する： 好適具体例において、これらの式()および
（）に示した記号は次の意味を有する： 種々のspおよびｐ基は同一であつてもよく、ア
シル基、特にアセチル基を示し、或いは異なるも
のであつてアシル基、特にアセチルもしくはベン
ゾイルおよびアリールもしくは置換アルキル基か
ら選択され、 Ｎは先駆体含窒素基、できれば式()〜()の
化合物に存在するものとは異なるものであり、特
にNHCOO−（置換アルキル基）、特に−NH−
COO−CH₂−C₆H₅基を示し、これは含窒素基を
異なる処理にかけることを可能にし、かつＡ単位
の２位置における異なるアミノ誘導体を形成する
ことができ、 Ｔはアセチル、ハロゲン化アシル基、特にモノ
クロルもしくはトリクロルアセチル、ｐ−メトキ
シベンゾイルを示し、記号ｐ，ＭおよびＲは有利
には式()〜()に関して上記した好適な意味を
有する。 好適少糖類の二成分単位の他の種類は a1α → 4cの構造を有し、 すなわち〔Ｄ−グルコサミン〕１α → ４ 〔Ｌ−イズロン酸〕であつて、これは次の式(XI)
に相当する： 特に少糖類は式(XII)および()に相当する： 〔式中、記号の好適な意味は式()〜()につ
き上記した意味を有する〕。 本発明の範囲内に入る中間体少糖類の他の好適
種類は、合成の過程で保護基が部分的に除去され
ている生成物に対応する。特に、この種の生成物
はsp基の代りにOH基を含んでいる。 好適な中間体生成物は、上記した完全な八糖類
（ABCDEFGH）もしくは六糖類（C′DEFGH）
配列（Sequence）の構造を有する少糖類に対応
する。 好ましくは、これらは二糖類AB，BC，CDな
ど、三糖類ABC，BCDなど、四糖類ABCD，
BCDEなど、五糖類ABCDEなど、六糖類
ABCDEFなど、七糖類ABCDEFGもしくは
BCDEFGHまたは八糖類自身である。 これらの少糖類のうち、特に構造BC，DE，
DEF，EF，GH，FGH，EFG，EFGH，
DEFGHおよびCDEFGHを挙げることができる。 好適な中間体二糖類は式()〜()の二成分
単位に対応する。 中間体三糖類の好適な群は構造DEFを有し、
式()〜(XI)のいずれかに対応する。 好ましくは、N₁およびN₂は同一もしくは互い
に異なるものであつて、アジドもしくは−NH−
アシル基、特に−NH−アセチル基を示す。 他の好適な三糖類は式： のFGH型の構造を有し、 上記式中、各記号は上記に示した意味を有し、
構造ＦおよびＨの２つのグルコサミン単位の２つ
の置換基N₁およびN₂は同一であるかまたは有利
には異なるものであり、天然生産物の場合と同様
であつてアジドまたは−NH−COO−アシル基、
特に−NH−COO−アセチルもしくは−NH−
COO−CH₂−C₆H₅基から選択される。 他の好適な中間体少糖類は、四糖類によつて構
成される。さらは詳細には、有利な四糖類は構造
EFGHを有し、次の式に対応する。 式中、異なる記号の好適な意味は式(XII)に示
したものに対応する。 中間体少糖類の他の種類は、五糖類特に次の式
の構造DEFGHによつて構成される。 〔式中、各記号は上記の好適な意味を有し、
N₁，N₂，N₃は同一もしくは互いに異なるもので
あつて、上記した意味から選択される。〕 二成分単位につき上記したように、本発明はさ
らにOH基の１個、数個または場合により全部が
合成の過程で遊離される上記の少糖類にも関する
ものである。 さらに、本発明は新規な化合物としてそれぞれ
上記の各定義に対応するが１個もしくは数個の官
能基を有する少糖類に向けられ、ただし二糖類
〔２−Ｎ−サルフエート（または２−Ｎ−アセチ
ル）−６−Ｏ−サルフエート−Ｄ−グルコサミン〕
−メチル−Ｄ−グルクロン酸を除く。 これらの官能基は、好ましくはエステルによつ
て構成され、より詳細には無機アニオンの形態で
存在する。 ヘパリン又はヘパラン−サルフエート型の生物
学上活性な分子に存在するため特に好適なエステ
ルは、硫酸エステルにより構成される。 他の有利なエステルは燐酸エステルに相当す
る。こらの官能基は、１種もしくは類種の一級ア
ルコールおよび／または二級アルコールおよび／
または一級アミン機能によつて担持される。 本発明の少糖類の好適な種類は、たとえば上記
したようなアニオンを６および／または３位置に
有するａ単位を包含する。 特に好適な種類は、エステル特にサルフエート
基を６位置および３位置に有するａ単位を含有す
る。 この種類の少糖類は、単位ａの２位置に有利に
はサルフエートにより或いは他の置換基により置
換された一級アミン官能基を有する。 少なくとも２個の単位ａを含有する本発明の少
糖類において、２位置におけるアミン官能基は同
一の基または異なる基によつて置換することがで
きる。 当該種類の少糖類の好適な群は、二級アルコー
ル、特に一級アルコール官能基上にサルフエート
基を含む単位ａを包含する。 この群の好適な少糖類は、これら単位の位置に
−NHSO₃ ^-基を有する。他の少糖類は−NH−ア
シル基、特に−NH−アセチルを有する。 好ましくは、下記のエステルは無機もしくは有
機カチオン、特に金属カチオン、（特にアルカリ
カチオン）もしくは含窒素有機塩基から生ずるカ
チオンたとえばトリエチルアンモニウムとの塩と
して存在する。 使用するカチオンは、ナトリウムによつて構成
される。他のカチオンたとえばカリウム、マグネ
シウムまたはカルシウム、カチオンのようなもの
も適している。 本発明における他の好適な種類の少糖類におい
て、単位ｂまたはｃのカルボキシル基は遊離であ
るか、または好ましくはたとえば上記したような
有機もしくは無機カチオンとの塩の形である。こ
れらは上記したように保護されていてもよい。 好適な化合物は２位置にサルフエート基を含む
単位ｃを含有する。 他の好適な化合物はｂ単位上にサルフエートを
含有する。 これら種類の少糖類において、ピラン環のヒド
ロキシル基は遊離であるか、或いはアルキル型特
にメチル基の永久基によつて保護される。 これら種々の種類の好適化合物は、上記特性に
対応する単位ＡおよびＵを組合せて含有する。 上記生物学上活性な分子、特に八糖類
ABCDEFGHまたは六糖類C′DEFGHにおける存
在を考慮して、好適な少糖類は上記式()〜(
）および()〜()の化合物に対応する
が、ここでsp基はアニオンによつて置換される。
好適な化合物は上記化合物の塩に対応する。 他の好適な少糖類は、ａ単位のＮ基の他にNH
−アシル基、特に−NHCOCH₃、−NHSO₃−を
含む。 この種の好適な二糖類はBC，DE，EFもしく
はGH型の構造を有し、それぞれ次の式()
〜()に対応する： 本発明の他の好適な少糖類は、次の式(XI)
および()を有する構造DEFまたはFGHの
連鎖を含み、或いはそれによつて構成される： 他の好適な少糖類は次の式（XI）に対応す
る構造EFGHの四糖類を含み、或いはそれによつ
て構成される： 特に好適な他の少糖類は、次の式(XII)の五
糖類を含み、またはそれによつて構成される。 特に好適である本発明の少糖類は、次の式(
）に対応する構造CDEFGHの六糖類を含
み、或いはそれによつて構成される。 その他の少糖類は上記式()〜()
のいずれかに対応するが、−Op基の代りに遊離の
OH基を有する。これらの化合物は次いで完全に
「保護解除（deprotected）」される。 他の少糖類において、−OSO₃−基の部分はOH
基によつて置換することができる。 好ましくは、本発明の少糖類は上記アニオンと
上記カチオンとの塩、好ましくは複塩を含む。そ
の構造により、本発明の化合物（product）は極
めて興味ある合成中間体を構成し、生物学上活性
な分子の所定の断片または断片の誘導体の製造を
可能にする。 これらは、特に構造研究のための比較化合物を
構成する。 本発明の少糖類の薬理学的研究から、或る種の
これら化合物が、血液凝固における或る種の段階
を特異的に抑制することができる生物学的活性を
有することが知見された。興味ある化合物は、た
とえば硫酸化されかつ脱保護された式()
の三糖類によつて構成され、特に実施例13Aの誘
導体である。 特記すべきは、硫酸化されかつ脱保護された式
（）の五糖類、特に誘導体50はATに
対する高度の親和性が特に付与され、さらに血液
の活性化Ｘフアクタまたはフアクタの極めて高度
な選択的抑制活性を示す。 したがつて、本発明はさらに実験室において特
にXaフアクタの抑制および抗トロンビンの測
定のレベルにおいて抗凝固活性を試験することが
望ましい他の物質を研究するための比較要素とし
て、有用な生物学的試薬の構成分として使用する
ことに関するものである。 Ｄ単位がＮ−サルフエート基を含む構造DEF
を有する式()の三糖類はたとえばYin−
Wessler試験により測定して7u／mg程度の抗Xa
活性を有する。 実施例９の五糖類50は、ヘパリンよりも明らか
に高い（Yin−Wessler）タイターを特徴とする。 特にこの五糖類は2000μ／mgに等しいまたはそ
れより大きい抗Xa活性（Yin−Wessler）とAT
に対する高度の親和性とを有する。 色原体基質を使用する試験において、この活性
は4000抗Xaの単位／mgであつた（TEIEN A.M.
の方法およびLIE変法：Thrombosis Research
第10号、1977、第388〜410頁） この試験は、STGMAカンパニー社により生
理学的血清中の8μ／mlの溶液として市販されて
いるXaフアクタを使用することからなり、基質
の濃度は1.33mMである。 この試験を行なうには、次のように行なうこと
ができる。定量すべき溶液の10μlとトリスマレイ
ン酸塩緩衝液0.02Mで希釈されたヒト血漿の
300μl（PH５）とを混合する。 それを37℃において１分間培養する。 上記のXaフアクタ（8μ／ml）の100μlを加え、
そして１分後に得られた溶液を基質中に注入す
る。 この生成物の全抗凝固活性は、APTT試験に
おいて極めて低く4μ／mgである。 この性質は、血液凝固における或る段階を特に
チエツクすることができる。 この化合物を検討すれば、強力な抗血栓活性を
発揮しうることが示される。さらに、本発明によ
る誘導体は血管壁部の障害、（アテローム性硬化
圧および動脈硬化症）を克服するのに極めて興味
がある。 さらに、これらは赤血球凝集に対する活性効果
を持たず、かつ血小板減少症をもたらさないとい
う利点を有する。さらに、これは出血時間に対す
る作用を実質上欠如するという利点をも有し、こ
れにより出血の危険性が除去される。これら２つ
の性質は医療用途において極めて重要である。 さらに、皮下経路によつて長期にわたる薬理学
的反応が観察され、これはさらにこの化合物にお
ける著しい興味を示す。 本発明の少糖類は、さらに毒性がないので有利
である。 したがつて、これらの化合物は、特に血栓症を
防止しかつ処置するのに特に有用な薬剤を開発す
るのに有用である。 したがつて、本発明は、さらに高度の抗Xa活
性を有する前記少糖類、特に上記した五糖類を含
有する医薬組成物にも関するものである。 特に本発明は、有効量の活性成分を医薬補助剤
と共に含有する、発熱性物質を含まない医薬組成
物に関するものである。 さらに本発明は、経口投与に適する医薬ベヒク
ルを含む組成物に関するものである。経口投与に
適する本発明の投与形態は、有利には耐胃性カプ
セル、ペレトもしくは錠剤、丸薬とすることがで
き、或いはリポソーム型で提供することもでき
る。 他の医薬組成物は、これら少糖類を経腸投与に
適する補助剤と組合せて構成される。対応する投
与形態は座薬である。 本発明の他の投与形態は、エアロゾルもしくは
ポマードである。 さらに本発明は、静脈内、筋肉内または皮下内
で投与するのに適する無菌もしくは殺菌しうる注
射用医薬組成物にも関するものである。 これらの溶液は、有利には少糖類１ml当り1000
〜100000μ（Yin−Wessler）、好ましくは5000〜
50000たとえば25000μ／mlを含有し、この場合こ
れら溶液は皮下注射を目的とする。さらに、これ
らは静脈内注射または潅流を目的とする場合は、
たとえば少糖類１ml当り500〜10000μ特に5000μ
を含有することができる。 有利には、この種の医薬組成物は、使い捨て注
射器で使用しうる形態で提供される。 さら本発明は、前記少糖類をたとえばジヒドロ
エルゴタミン、ニコチン酸塩のような血管調整剤
またはウロキナーゼのような血栓分解剤などの血
栓症の予防および治療に対し特に有用な他の活性
成分と組合せて含有する医薬組成物にも関するも
のである。 本発明の医薬組成物は、ヒトおよび動物におけ
る血液凝固の或る種の段階を抑制（予防もしくは
治療）に特に適しており、患者が外科手術、アテ
ローム過程（Process）、腫瘍の発生および細菌
性もしくは酵素性活性物質などによる血液凝固の
障害などから特に生ずる過度凝固性の危険にさら
された場合、特に適している。 本発明を説明するため、下記にヒトにおいて使
用しうる薬量学の例を示し、この薬量学はたとえ
ば患者の過度凝固性もしくは血栓状態の危険レベ
ルに応じて１日１〜３回1000〜25000μ（Yin−
Wessler）を患者に皮下投与することからなり、
或いは1000〜25000μ／24時間を定間隔で静脈内
不連投与することからなり、或いは潅流により連
続投与することからなり、或いは1000〜25000μ
（毎週３回）を筋肉内もしくは否下内に投与する
ことからなつている（これらのタイターはYin−
Wessler単位として表わす）。これらの投与量は、
勿論、得られる結果および予め行なわれる血液分
析、患者が罹患している障害の性質、および一般
的に健康状態に応じて、各患者につき調整するこ
とができる。 少糖類をそのまま含有する医薬組成物の他、本
発明はさらに上記した少なくとも１種の少糖類を
共有結合により可溶性支持体もしくは不溶性支持
体に対し有利には還元性末端糖により結合して含
有する医薬組成物をも目的とする。 好適な可溶性支持体に固定さる結合体
（conjugate）は、ATと結合した少糖類であ
る。 五糖類49を包含するこの種の結合体が特に好適
である。この種の生産物は、ATの欠乏の場
合、血栓症の予防において特に興味ある薬剤とな
る。 可溶性支持体との他の好適な結合体は、たとえ
ば蛋白質、特にポリリジンもしくは牛血清アルブ
ミンのようなベヒクルに固定された少糖類から生
成される。 これらの生成物は、生体内で生産される循環性
抗体または適当な技術により試験管内でクローン
化されるモノクローン抗体の免疫源として有用で
ある。 その他の好適結合体において、本発明の少糖類
は不溶性の支持体に結合される。有利には慣用の
支持体が使用される。 これらの結合体は、たとえばATの高特異性
の精製に対しおよびその推定に対し或いは生物適
合性重合体に対する固定による新規な血栓性の血
液適合性重合体の発現に対し、免疫吸収剤として
有用である。 さらに本発明は、当該少糖類を核医療における
放射線医療品として使用することにも関するもの
である。これらの生産物は、この分野で現在使用
されているものから選択されるトレーサ、特にテ
クネチウム99mによつて標識される。 この目的で、市販の発生器から得られたテクネ
チウム99mを非反応性７価のペルテクネチン酸ナ
トリウムとして４価まで還元されたテクネチウム
に変換し、この４価のものはテクネチウムの中で
最も反応性の大きいものであろう。この変換は、
或る種の錫塩（塩化第一錫）、鉄塩（硫酸第一鉄）
およびチタン酸（三塩化チタン）などの塩から得
られる還元系によつて行なわれる。 テクネチウムを当該分子へ固定させるには、大
抵の場合テクネチウムのこの簡単な還元を所定の
PH条件下で行なえば充分である。 一方において、支持体を構成する本発明の生産
物は100〜100μ（Yin−Wessler）の程度の投与量
にて使用することができる。 これらの放射線医薬品を得るには、P.V.
KULKARNIの「The Journal of Nuclear
Medicine」第21巻、第２号、第117〜121頁の方
法にしたがつて操作することができる。 血栓症および血栓症状態の検出および長期診断
のため、このように標識された生産物が生体内試
験において有利に使用される。 さらに本発明の少糖類は、グリコサミノグルク
ロノグリカンの代謝に関与する多くの酵素の特異
性を測定するためにも使用することができる。 本発明のその他の有利な特性は、上記合成に使
用される化合物を例示する第１〜３２図を参照し
て、以下の実施例から明らかとなるであろう。 実施例 １ 誘導体13すなわち次式の（プロプ−1′−エニル
−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄグルコピ
ラノシド）ウロン酸メチルの合成 次の段階ａ）〜ｊ）に従つて、グルコースから
この合成をおこなう。 ａ アリル誘導体の製造段階； ｂ アリル誘導体の４位および６位のベンジリデ
ン基による保護段階； ｃ ２位および３位へのベンジル基の導入段階； ｄ ベンジリデン基の除去による４位および６位
の保護基をはずす段階； ｅ ６位へのトリチル基の導入、続いて４位のア
セチル化反応の段階； ｆ ６位のトリチル基の除去段階； ｇ ６位の一級アルコールグループの酸化段階； ｈ ６位のカルボキシル基のメチル化段階； ｉ １位へのプロペニル基の導入段階； ｊ ４位のアセチル基の除去段階； これらの段階は、以下のようにおこなつた（第
１図および第２図参照）。 ａ アリルα−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
１）の製造 気体塩化水素酸（18ｇ）をアリルアルコール
（600ml）に溶解した溶液を70℃に加熱する。次に
無水グルコース（300ｇ）を加えて、３時間この
温度に維持する。 反応はメタノール／クロロホルム（1/4，ｖ／
ｖ）溶媒中の薄層クロマトグラフイ（t.l.c.）で追
跡し得る。３時間後に得られる褐色溶液を真空中
で乾燥濃縮させ、濃アンモニア溶液（50ml）で中
和し、改めて乾燥濃縮させる。得られた残留物に
アセトン（500ml）を加え、沸騰させて全量が溶
解するまでこの状態を維持する。冷却後、この液
体をデカントする。残留物に改に改めて同じ処理
を行う。抽出物t.l.c.分析によつて誘導体１の残留
物が無くなるか、又は不純物によつて非常に強度
に汚染された抽出物が確認されるまで前記処理を
行う。 抽出された第一の画分の一部分（12ｇ）をシリ
カクロマトグラフイにかける。アセトン／エーテ
ル混合物中で晶出し得る誘導体１を回収する
（6.5ｇ；M.P.95−99）。生成物の残余は同じ過程
で精製し得る。 ｂ アリル４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−
グルコピラノシド（化合物２）を導くアリル誘
導体の４位および６位の保護 化合物１（37ｇ）をジメチルホルムアミド（200
ml）に溶解させる。次にジメトキシトルエン（41
ｇ）を加え、続いて水和したパラトルエンスルホ
ン酸（130mg）を加える。 真空且つ還流下２時間加熱（水浴中）後、反応
が終了する（t.l.c.メタノール／クロロホルム、2/
２５，ｖ／ｖ）。溶媒を蒸発させる。シロツプをメ
タノール（最小量）に溶解させる。この溶液を重
炭酸ナトリウム水溶液（水320ml中6.3ｇ）中に滴
下させる。得られた沈澱物をエタノール中で再結
晶させる（21ｇ；M.P.120−121℃）。母液は更に
生成物２を与える。全収率（37ｇ；71.4％）。 ｃ アリル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−
Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシド
（化合物３）を導くベンジル基の導入 化合物２（45ｇ）を無水DMF（500ml）中に溶解
させた。水素化ナトリウム（油中50％分散物28
ｇ）を加える。 30分後、混合物を０℃に冷却してから臭化ベン
ジル（52ml）を滴下させて加えた。反応はt.l.c.
（エーテル／ヘキサン、1/1，ｖ／ｖ）で追跡す
る。次にメタノール（150ml）をゆつくりと加え、
蒸発乾固させてからクロロホルムで再び取り出
す。クロロホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させる。溶媒の蒸発後、残留物をエー
テル／ヘキサン混合物中で結晶化させる（36.5
ｇ；M.P.83−84℃）。 この生成物はt.l.c.（エーテル／ヘキサン、1/1，
ｖ／ｖ）においてより高く移動する不純物によつ
てわずかに汚染されている。 ｄ アリル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−
グルコピラノシド（化合物４）を導くベンジリ
デン基の除去 化合物３（56ｇ）のメタノール（１）溶液に
水（450ml）を加えてから、水和したパラトルエ
ンスルホン酸（17ｇ）を加える。 80℃で２時間経過後、前記混合物を放冷し、溶
媒を蒸発させてから残留物をクロロホルム（１
）で再び取り出す、クロロホルム溶液はPHが中
性になるまで水洗してから、硫酸ナトリウムで乾
燥させる。 このようにして淡黄色のシロツプ（48ｇ）を得
る。このシロツプを次の段階（化合物５の合成）
に使用する。 ｅ アリル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−
トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
５）及びその４−Ｏ−アセチル類似体（化合物
6a）を連続的に導く６位へのトリチル基の導
入、続いて４位のアセチル化反応 得られた誘導体４（48ｇ）をピリジン（250ml）
に溶解させて、塩化トリチル（38.5ｇ）を加え
る。100℃で１時間後、反応を終了させる（t.l.c.
エーテル／ヘキサン、1/1，ｖ／ｖ）。先の溶液に
無水酢酸（200ml）を加える。翌朝、反応を完了
させる（t.l.c.，エーテル／ヘキサン、1/2，ｖ／
ｖ）。蒸発乾固させ、残留物をクロロホルム（500
ml）で再び取り出し、クロロホルム相を10％酸性
硫酸カリウム溶液で洗浄し、水で洗浄してから、
硫酸ナトリウムで乾燥させる。 クロロホルムを蒸発させる。このようにして化
合物6aを得る。これをそのまま化合物7aの製造
反応に使用する。 ｆ アリル４−Ｏ−アセチル−２，３−ジ−Ｏ−
ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
7a）を導くトリチル基の除去 得られた誘導体6aをクロロホルム（500ml）に
溶解させる。この溶液を０℃に冷却させて、これ
に三つフツ化ホウ素のメタノール溶液（20％，
120ml）を撹拌しながら滴下して加える。この反
応はt.l.c.（トルエン／アセトン、10/2，ｖ／ｖ）
で追跡する。 反応混合物を分液ロートでデカントする。クロ
ロホルム相を水で洗浄し（100ml、２回）、重炭酸
ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次にPHか中性に
なるまで水で洗浄する。乾燥及び蒸発後、得られ
た残留物をトルエン中で平衡化したシリカゲル
（500ｇ）のカラムに導入する。純粋なトルエンに
よつて不純物の大部分を溶離後、生成物をトルエ
ン／アセトン混合物（10/2，ｖ／ｖ）によつて溶
離する。このようにして化合物7aを48ｇ得る。
これを直接、化合物8aの合成に使用する。 化合物7aの一部分は純粋な形で得られる。 〔α〕20 Ｄ＝＋11゜（クロロホルム）。このI.R.及び
N.M.R.スペクトルによつて、元素分析によると
同様に、構造を確認する。 ｇ （アリル−４−Ｏ−アセチル−２，３−ジ−
Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド）ウ
ロン酸（化合物8a）を導く６位の一級アルコ
ールグループの酸化 化合物7a（48ｇ）のアセトン（800ml）溶液を
−５℃に冷却する。次に三酸化クロム（30ｇ）の
硫酸（3.5M：125ml）溶液を滴下して加える。混
合物を放置して室温に戻す。反応物をt.l.c.（メタ
ノール／クロロホルム、1/10，ｖ／ｖ）で検査す
る。反応終了時に反応混合物を水（500ml）中に
あける。生成物をクロロホルムで抽出する（３
回，250ml）。クロロホルム相をPHが中性になるま
で水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて乾燥
濃縮させる。 得られたシロツプ（83ｇ）はそのまま化合物
9aの製造に使用する。 ｈ （アリル−４−Ｏ−アセチル−２，３−ジ−
Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド）ウ
ロン酸メチル（化合物9a）を導く６位のカル
ボキシル基のメチル化 化合物8aの製造段階で得たシロツプをエーテ
ル（300ml）に溶解させる。ジアゾメタンのエー
テル溶液を化合物8aが消滅するまで加える（t.l.
c.エーテル／ヘキサン、1/1，ｖ／ｖ）。酢酸によ
る酸性化の後、溶媒を蒸発させる。 得られた残留物（53ｇ）を熱エタノールに溶解
させる。誘導体9aは冷却時に晶出する。再結晶
後、純粋なこの化合物9a（18.4ｇ）M.P.85−86
℃、〔α〕20 Ｄ＝＋12゜（１，２クロロホルム）を得
る。 この生成物をそのIRスペクトル、Ｎ，M.R.ス
ペクトル及びその元素分析によつて特徴づける。 再結晶液からもまた化合物9aを7.6ｇ得る。 化合物２からの化合物9aの全収率は38％であ
る。 ｉ （プロプ−1′−エニル−４−Ｏ−アセチル−
２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド）ウロン酸メチル（化合物10a）を導
く１位へのプロペニル基の導入 誘導体9a（４ｇ）をエタノール（119ml）とベ
ンゼン（51ml）と水（17ml）との混合物に溶解さ
せる。次にジアザビシクロオクタン（170mg）を
加えて還流させる。沸騰溶液に塩化トリス（トリ
フエニルホスフイン）−ロジウム()（550mg）を
加える。沸騰を４時間続行させる（t.l.c.，エーテ
ル／ヘキサン、1/1，ｖ／ｖ）。 反応終了時に、溶液を過して溶媒を除去す
る。残留物を酢酸エチル／クロロホルム（1/50，
ｖ／ｖ）混合物中でシリカゲル（150ｇ）による
クロマトグラフイをおこなう。化合物10aを得る
（3.25ｇ；81％）。この化合物10aはエタノール中
に晶出する。〔α〕20 Ｄ＝＋12゜（１，クロロホル
ム）。M.P.90℃。構造は元素分析並びにN.M.R.
及びIRスペクトルによつて確認する。 ｊ （プロプ−1′−エニル−２，３−Ｏ−ベンジ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシド）ウロン酸メチ
ル（化合物13）を導く４位のアセチル基の除去 誘導体10a（350mg）をメタノール（５ml）中に
溶解させる。ナトリウムメタノール（0.2ml，
2M）を加える。周囲温度で１時間後、ダウエツ
クス50−H⁺樹脂（dowex resin50−H⁺）を加え
て反応を停止させる。過後、生成物13を得る。
生成物13はα−β脱離の結果生じる少量の生成物
によつて汚染されている。 アセチル化反応を行なう代わりにベンゾイル化
反応行なう段階ｅ）の変更により、アリル−４−
Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６
−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノイド（化
合物6b）を導く。次いでトリチル基をはずし、
アリル−４−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−
ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
7b）を得る。 これらの反応は以下のように行なう。 化合物6b及び7bの組造： 化合物５のピリジン溶液に、次に塩化ベンゾイ
ル（1.5当量）を加えて、反応はt.l.c.（酢酸エチ
ル／ベンゼン、1/20，ｖ／ｖ）で追跡する。過剰
な塩化ベンゾイルは過剰なメタノールを加えるこ
とによつて破壊させる。蒸発乾固後、残留物はク
ロロホルムで再び取り出し、10％のKHSO₄の溶
液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥させて濃縮乾燥さ
せる。得られたシロツプはそのまま化合物7bの
合成に使用する。このシロツプ（105ｇ、化合物
３を30ｇ使用して得た）をクロロホルム（300ml）
に溶解させる。パラトルエンスルホン酸（メタノ
ール100ml中の一水化物76ｇ）を加える。翌朝、
反応を終了させる（t.l.c.，酢酸エチル／クロロホ
ルム、1/20，ｖ／ｖ）。クロロホルム相をPHが中
性になるまで水で洗浄し、乾燥させ、乾燥濃縮さ
せる。得られたシロツプ（98ｇ）をシリカゲル
（1.2Kg）のカラムでクロマトグラフイにかけ、ク
ロロホルム（0.6）で溶離し、次に酢酸エチ
ル／クロロホルム（1/20，ｖ／ｖ）の混合物で溶
離する。このようにして純粋な誘導体7b（30ｇ）
を得る。この誘導体7bをそのまま化合物8bの製
造段階に使用する。化合物7bから、６位の−
CH₂OH基を酸化し、次いで得られたカルボキシ
ル基にメチル基を導入し、連続的に（アリル−４
−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−
α−Ｄ−グルコピラノシド）ウロン酸（化合物
8b）及び対応するメチルエステル（化合物9b）
を得る。 これらの誘導体は、以下のように製造する。 化合物8b及びそのエステル9bの製造： 化合物7b（27ｇ）を、8aの製造における7aの処
理について説明した如く処理する。処理の最後に
得られたシロツプは、化合物8aで説明した如く
ジアゾメタンでメチル化された化合物8bを含有
する。 メチル化の最後に得られた残留物を、シリカゲ
ル（200ｇ；エーテル／ヘキサン、1/1）で精製す
る。このようにして化合物9bを得る（21ｇ；77.5
％）。このIR及びNMRスペクトルによつて、構
造を確認する。 化合物9bから、10aに対する取扱い方法により
対応するプロペニル誘導体10bを製造する。 誘導体13は、10aに対する場合と同じ反応によ
り化合物10bから得られる。 他の変更により、（アリル−２，３−ジ−Ｏ−
ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド）ウロン酸
及び（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシド）ウロン酸メチル（化合物11及び
12）を製造する。 化合物8b（1.9ｇ）をメタノール（40ml）中に溶
解させる。次にソーダ（5N）をソーダの1Mの濃
度を有するのに十分な量だけ加える。反応はｔ，
l.c.（メタノール／クロロホルム、1/4，ｖ／ｖ）
で追跡する。反応を終了させる時、水（100ml）
を加える。エーテルで洗浄し、酸性化させてから
エーテルで生成物を抽出する。酸性のエーテル相
をPHが中性になるまで水で洗浄する。誘導体１１
は単離されれていない。誘導体１１をジアゾメタ
ンのエーテル溶液によつてメチル化して化合物１
２を得る（900mg；56％）。この化合物12をシリカ
ゲルのカラム（エーテル／ヘキサン、1/1，ｖ／
ｖ）で精製する。〔α〕20 Ｄ＝＋35.2゜（1.3，クロロ
ホルム）。そのIR及びN.M.R.スペクトル並びに
元素分析によつて構造を確認する。同様の方法
で、化合物9a乃至化合物9bから誘導体１１を、
更に誘導体１２を得ることが可能である。 化合物13は、化合物12から以下の方法により得
られる。 誘導体１２を、化合物9aについて説明した如
く、ロジウムの錯塩によつて処理する。化合物13
を収率90％で得る。この化合物13はそのIR及び
N.M.R.スペクトルによつて特徴づけられている。
更に、無水酢酸（180mgの化合物9aに対して１
ml）で処理して化合物10aを得る。 他の変更により誘導体13は化合物9a又は9bか
ら化合物11について説明した方法で化合物10a又
は10bから得ることが可能である。 実施例 ２ 二糖20すなわち次式のメチル（１−ブロモ−
3.6−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−４−Ｏ
−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−クロ
ロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロ
ネート−β−Ｄ−グルコピラノースの合成 この合成は、以下の段階（第３図及び第４図参
照）を含む。 Ａ 実施例１の誘導体13からの単糖16すなわち
（１−ブロモ−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４
−Ｏ−クロロアセチル−α−Ｄ−グルコピラノ
シド）ウロン酸メチルの製造； Ｂ 二糖18を導く単糖17と化合物16の縮合； Ｃ 二糖19を導く化合物18の加酢酸分解； Ｄ 二糖20を与えるブロモ化 Ａ 単糖1bの製造 この合成は、単糖13すなわち（プロプ−1′−エ
ニル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシド）ウロン酸メチルから次の３段階で
行なわれる： １：化合物13のクロロアセチル化： ２：アノメリク炭素の脱ブロツク
（unblocking）； ３：アノメリツク炭素のブロモ化 １：化合物14すなわち（プロプ−1′−エニル
２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−クロロア
セチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）ウロン酸
メチルを導く化合物13のクロロアセチル化 化合物13（2.8ｇ）をピリジン30ml（6.56ｍmol）
中に溶解させる。０℃に冷却後、塩化クロロアセ
チル２mlのジクロロメタン（20ml）溶液10mlを滴
下して加える。30分後、蒸発乾固し、残留物をク
ロロホルム200mlで取り出し、KHSO₄の10％溶
液、水の順で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られ
たシロツプをシリカゲル（200ｇ；溶離液
AcOEt／ヘキサン；1/3；ｖ／ｖ）のクラマトグ
ラフにかける。このようにして2.7ｇの純粋な化
合物14がシロプの形状で得られる（収率80％）；
〔α〕20 Ｄ＝＋2゜（ｃ＝1.5；クロロホルム）。元素分
析及びN.M.R.スペクトルにより所望の構造が確
認される。 ２：化合物15すなわち（２，３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−４−Ｏ−クロロアセチル−Ｄ−グルコ
ピラノシド）ウロン酸メチルを導くアノメリツ
ク炭素の脱ブロツク 2.7ｇ（5.3ｍmol）の誘導体14をアセトン／水
（5/1；ｖ／ｖ）混合物80ml中に溶解させる。酸化
第二水銀（3.1ｇ）を加え、続いて塩化第二水銀
（3.9ｇ）のアセトン（27ml）溶液を加える。５分
後、塩を過により除去する。濃縮乾固後、残留
物を再びクロロホルムで取り出す。クロロホルム
相を10％のKI溶液、水の順で洗浄する。蒸発後、
生成物を酢酸メチル／ヘキサン混合物中で結晶さ
せる。M.P.105−107℃；〔α〕20 Ｄ＝4.7゜（当量、１
クロロホルム）の固体２ｇを得る。元素分析及び
NMRスペクトルにより構造が確認される（収率
80％）。 ３：化合物16すなわち（１−ブロモ−２，３
−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−クロロアセチル
−α−Ｄ−グルコピラノシド）ウロン酸メチル
を導くアノメリツク炭素のブロモ化 ２ｇ（43.3ｍmol）の化合物15をジクロロメタ
ン50mlに溶解させる。sym−コリジン4.8ml（34.4
ｍ mol）を０℃で添加後HEPBURN D.R.及び
HUDSON H.R.，J.Chem.Soc.Perkin Ｉ（1976）
754−757に従つて製造されたブロモメチレンジメ
チルアンモニウム臭化物（17ｍmol）を加える。 ４時間反応後、混合物をジクロロメタ100mlで
希釈し、次に氷水中に注ぐ。永水で洗浄後、溶媒
を蒸発させる。シリカゲル（20ｇ；溶離液ヘキサ
ン／酢酸エチル、2/1；ｖ／ｖ）のクロマトグラ
フにかけると、2.06ｇのシロツプの形状で化合物
16が得られる（収率90％）。〔α〕20 Ｄ＝＋82.5゜（ｃ
＝1.5；クロロホルム）。元素分析及びN.M.R.分
析により構造が確認される。 Ｂ 二糖18すなわち３−Ｏ−アセチル−１，６−
アンヒドロ−２−アジド−４−Ｏ−（２，３−
ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−クロロアセチル−
β−Ｄ−グルコピラノシル）メチルウロネート
β−Ｄ−グルコピラノースの製造 この合成は、単糖16と870mg（3.8ｍmol）の17
の縮合に基づく。 870mg（3.8ｍmol）の化合物17のジクロロメタ
ン溶液にドリエライト（drierite）（１ｇ）と、粉
末状の４Åモレキユラーシーブ（0.5ｇ）と、新
たに製造された炭酸銀（0.525ｇ）を加える。２
時間撹拌後、０℃で、化合物16を670mg（1.3ｍ
mol）滴下して加える。６日後、固体を過によ
り除去する。濃縮後得られたシロツプをリカゲル
（50ｇ；溶離液：クロロホルム／酢酸エチル；4/
１，ｖ／ｖ）のクロマトグラフにかける。二糖18
をフオーム（foam）の形状で得る（421mg；50
％）。〔α〕20 Ｄ＝−17゜（ｃ＝１，クロロホルム）。
元素分析により構造が確認される。NMR分析に
より糖間結合の立体配置が確認される。 Ｃ 二糖18の加酢酸分解による構造19の二糖の製
造 二糖19は、二糖18を以下の如き加酢酸分解して
製造される。 300mgの化合物18を無水酢酸４mlと新たに蒸留
されたトリフルオロ酢酸0.5mlとの混合物中に溶
解させる。反応混合物を10時間18℃で撹拌し、次
いで蒸発乾固させ、トルエンと共に蒸発させる。
残留物をシリカゲル（15ｇ）のカラムクロマトグ
ラフにかける。ジクロロメタンと酢酸エチルの混
合物（19：１，ｖ／ｖ）による溶離により、構造
19のアノメリツク酢酸塩の混合物282mgが無色の
シロツプの形状で得られる（収率86％）。NMR
分析により決定した型から型への定量は4/1であ
る。 NMRスペクトルにより、所望の構造が確認さ
れる。 Ｄ 二糖19のブロモ化による二糖20の製造 構造19の酢酸塩の混合物にTiBr₄を作用させ
る。ジクロロメタン３mlと酢酸エチル0.3mlの混
合液中の19の酢酸塩の混合物140mgを、17〜18℃、
乾燥したアルゴ雰囲気下、TiBr140mg（２当
量）の存在下で20時間撹拌する。０℃に冷却し、
ジクロロメタン30mlで希釈後、混合物を氷水、次
いで５％臭化カリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、さらに過し、蒸発させ
る。残留物を、シリカゲルカラム（10ｇ）を用い
たクロマトグラフにかける。酢酸エチル／ジクロ
ロメタン（19/1，ｖ／ｖ）混合物の溶離により、
次の溶離の順で回収される。 − 無色のシロプの形状で不安定な（直ちに次の
反応をさせる）臭化物20（74mg；収率50％）。
NMRスペクトルにより所望の構造が確認され
る。 − 未反応の出発物質に対応する画分（28mg；収
率20％） − 部分的Ｏ−脱ベンジル化した化合物に対応す
るほとんど移動しない画分 実施例 ３ 単糖22すなわち次式のベンジル−６−Ｏ−アセ
チル−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシドの合成 この誘導体は、ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−
２−ベジルオキシ−カルボニルアミノ−２−デオ
キシ−α−Ｄ−グルコピラノイド（誘導体21）か
ら以下の方法（第５図参照）により製造される。 P.C.WYSS，J.KISS.Helv.Chim.Acta，58，
1833〜1847（1975）に従い製造された化合物21
（987mg，２ｍmol）の懸濁液を、無水１，２−ジ
クロロエタン（15ml）中でＮ−アセチル−イミダ
ゾール（新たに製造した2.5ｍmol）の存在下で
30時間還流する。冷却し、クロロホルム（50ml）
で希釈後、有機相を1M塩素酸溶液、水、炭酸水
素塩の飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、さらに過、蒸留させる。残留物を
シリカゲル（50ｇ）のカラムを用いてクロマトグ
ラフにかける。ジクロロメタン／アセトン混合物
（15/1，ｖ／ｖ）を用いた溶離によりシロツプの
形状で誘導体22が得られ、酢酸エチル／ヘキサン
の混合物中で結晶化させる（759mg；71）。M.
P.114〜115℃；〔α〕 Ｄ＋88゜（ｃ＝１，クロロホ
ルム）。 実施例 ４ 次式の単糖33の合成 合成は化合物23から次の段階でおこなう（第６
図参照）。 １ ５位のベンゾイルの導入段階 ２ ６位のカルボキシル基のメチル化段階 ３ ５位のOH基の異性化段階 ４ ピラン環の形成段階 １ ベンゾイル化反応 ３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−グルコフラノシド（化合物23）63
ｇを無水ピリジン500ml中に溶解させる。塩化ト
リチル85ｇを加えて１時間80℃に加熱する。この
ようにして化合物24を得る 旋光度：〔α〕20 Ｄ＝−34.7゜、クロロホルム。 この化合物の構造を赤外及びN.M.R.スペクト
ル、元素分析によつて確認した。 混合物を次に０℃に冷却し、塩化ベンゾイル45
mlを加える。翌朝、メタノール300mlを加えて過
剰の試薬を分解させる。得られた混合物を、蒸発
乾固し、クロロホルムで取り出す。クロロホルム
相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮す
る。このようにして化合物25を得る。 得られたシロツプをクロロホルム400ml中に溶
解させる。5Mパラトルエンスルホン酸のメタノ
ール溶液100mlを加えた後、溶液を４℃で翌朝ま
で放置する。有機相を水で洗浄後、215ｇの混合
物を得る。この混合物を、シリカゲル（エーテ
ル／ヘキサン，2/1（ｖ／ｖ）溶媒）によるクロ
マトグラフにかける。このようにして化合物26を
36ｇ得る。旋光度：〔α〕20 Ｄ65.3゜、クロロホル
ム。化合物26の構造は赤外及びN.M.R.スペクト
ルによつて確認した。 ２ ６位のカルボキシル基のメチル化 化合物26（1.88ｇ）をアセトン（20ml）中に溶
解させる。CrO₃（13ｇ）の3.5MH₂SO₄（29ml）溶
液3.5mlを50℃で滴下して加える。放置して温度
を上昇させ、この状態で１時間放置する。次に反
応混合物を永中に注ぎ、生成物をクロロホルムで
抽出する。水洗、乾燥後、蒸発乾固させると、化
合物27が得られる。 得られた混合物をメタノール（20ml）中に溶解
させ、次に10mlの1Nソーダを加え、翌朝まで室
温で放置する。反応混合物を、あらかじめメタノ
ールで水洗したH⁺形のダウエツクス50樹脂のカ
ラム（25ml）に通す。生成物を溶出液の濃縮によ
つて得る。このようにして化合物28を得る。 この化合物をエーテルに溶解させて、従来の方
法でジアゾメタンによつてメチル化する。蒸発
後、化合物29（1.08ｇ；70.4％）を得る。旋光度
〔α〕20 Ｄ＝−27゜，クロロホルム。 元素分析、赤外及びN.M.R.スペクトルによつ
て化合物29の構造を確認する。 ３ ５位の−OH基の異性化 無水トリフル（triflic anhydride）（0.8ml）の
ジクロロメタン（16ml）溶液を−20℃に冷却し
て、これにピリジン（0.8ml）のジクロロメタン
（８ml）溶液を滴下して加える。次に−10℃にお
いて、ジクロロメタン（８ml）に溶解させた化合
物29（800mg）を滴下して加える。−50℃で１時間
後、反応混合物を、重炭酸ナトリウム160mgを含
有する水及び永の混合物（８ml）中に注ぐ。有機
相と水相とが分離するまで撹拌する。有機相を３
％HClと、H₂Oと、NaCl飽和溶液とによつて洗
浄し、乾燥させ、濃縮させる。このようにして化
合物30を得る。 シロツプをDMF（10ml）で再び取り出す。トリ
フルオロ酢酸ナトリウム（1.6ｇ）を加えて、３
時間80℃に加熱する。このようにして化合物31を
得る。蒸発後、ジクロロメタンで再び抽出し、水
洗し、乾燥させ、残留物をメタノールで取り出
し、次に溶媒を１時間後蒸発させる。エーテル／
ヘキサン（2/1）を溶媒とするカラムクロマトグ
ラフにかけると、化合物32が得られる（450mg：
56.2％）。旋光度：〔α〕20 Ｄ＝−33゜，クロロホル
ム。 化合物32の構造を赤外及びN.M.R.スペクトル、
元素分析で確認する。 ４ ピラン環の形成 この合成は化合物32から行う。化合物32（200
mg）をトリフルオロ酢酸／水（9/1）の混合物に
溶解させる。15分後、溶媒を蒸発させる。残留物
を酢酸エチル／ヘキサン中に晶出させる。このよ
うにして化合物33を110mg得る。 この誘導体の特徴は次の如くである。 赤外スペクトル：CHCl₃中cm^-1単位のγ：3450
（OH），3080，3060，3030（CH₂：ベンジル）及
び1740（COOCH₃） N.M.R.スペクトル：TMSを標準としてppm単
位のδ：3.75（Ｓ，3H⁺，COOMe），4.98（1H⁺），
7.30（Ｓ，5H⁺，C₆H₅） 旋光度：〔α〕20 Ｄ＝＋13゜、メタノール 元素分析 C₁₄H₁₈O₇ 理論値 実測値 Ｃ……… 56.37 56.17 Ｈ……… 6.08 5.85 M.P.…… 125−126℃ 実施例 ５ 次式で示される誘導体38即ち３−０−ベンジル
−４−０−クロロアセチル−１，２−０−三級
ブトキシエチリデン−β−Ｌ−メチルイドピラ
ヌロネートの合成 誘導体33とイズロン酸構造とから、以下のステ
ツプに従つて合成した（第７図参照）。 α 誘導体33をアセチル化する； β 得られたアノマー型アセテート34及び35の混
合物にブロム化剤（brominating agent）を作
用させてアノマー炭素上に臭素原子を導入す
る； γ １−及び２位でオルトエステルを形成する； δ オルトエステルの４位でモノクロロアセチル
化を実施する。 α １，２，４−トリ−０−アセチル−３−０−
ベンジル−α又はβ−Ｌ−メチルイドピラヌロ
ネート（誘導体34及び35）へのアセチル化反応 化合物33（３ｇ）の無水ピリジン（20ml）と無
水酢酸（10ml）との混合溶液を、湿気を遮断して
０℃で５時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固さ
せ、トルエン（４×20ml）で蒸発させ、真空乾燥
させる。残渣をシリカゲルカラム（150ｇ）のク
ロマトグラフにかける。トルエン：酢酸エチル
（容量比４：１）の混合物で溶出させると、下記
の物質が順次得られる。 − フラン誘導体から成る第一画分、 − 化合物34（αアマノー）、シロツプ（170mg、
４％）、〔α〕_D＝−43゜；ｃ：１，クロロホル
ム），N.M.R.（CDCl₃）：δ：6.23（ｓ，1H，Ｈ
−１）。 − 化合物35（βアノマー）、エーテル−ヘキサン
混合物に晶出、（2.688ｇ，63％），M.P.：112−
113℃，〔α〕_D＝＋9゜（ｃ：１，クロロホルム），
Ｎ，M.R.（CDCl₃）：δ6.08（ｄ，1H，Ｈ−１，
J₁.₂：1.5Hz）。 上記の合成プロセスで処理するαアノマー34と
βアノマー35とは分離しない。混合物をそのまま
シロプの形状で以後の反応に使用する。 β 化合物36即ち２，４−ジ−０−アセチル−３
−０−ベンジル−α−Ｌ−メチルイドピラヌロ
ニルブロミドへのブロム化反応 アセテート34及び35の混合物（212mg，
0.5mM）を無水ジクロロメタン（５ml）と無水
酢酸エチル（0.5ml）とに溶解させる。四臭化チ
タン（250mg，0.7mM）を一度に添加し、反応混
合物を湿気を遮断して室温で24時間撹拌する。０
℃に冷却しジクロロメタンで希釈後、有機相を氷
水で（３回）洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥
し、過し蒸発して、淡色シロプ状の誘導体36
（217mg，96％）を得る。Ｎ，M.R.（CDCl₃）；
δ：6.41（ｓ，1H，Ｈ−１）である。この化合物
は極めて不安定であり、以後の反応に直ちに使用
する。 γ ４−０−アセチル−３−０−ベンジル−１，
２−０三級ブトキシエチリデン−β−Ｌ−メチ
ルイドピラヌロネートのオルトエステルの製造 （アセテート34及び35の混合物2.122ｇ，5mM
から新しく製造した）臭化物36の無水ジクロロメ
タン（20ml）溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下で室
温で撹拌する。sym−コリジン（2.65ml，
20mM）及び無水三級ブタノール（３ml，
30mM）を順次添加し、前記条件下で反応混合物
を15時間撹拌する。ジクロロメタン（50ml）で希
釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を順
次用いて有機相を洗浄し、（硫酸ナトリウムで）
乾燥し、過及び蒸発する。残渣をシリカゲルカ
ラム（120ｇ）のクロマトグラフにかける。（0.5
％のトリエチルアミンを含む容量比２：１の）ヘ
キサン：酢酸エチル混合物で溶出させると、化合
物37が純シロツプ（1.542ｇ，化合物34＋35の70
％）の形状で得られる。 〔α）_D＝−23゜（ｃ：１，クロロホルム），Ｎ，M.
R.（CDCl₃）：δ：5.48（ｄ，1H，Ｈ−１，J_1.2：
2.5Hz）。 δ オルトエステル37のモノクロロアセチル化 オルトエステル37（220mg，0.5mM）の無水メ
タノール（10ml）溶液を乾燥アルゴン雰囲気中撹
拌下で−20℃に冷却する。無水炭酸カリウム（40
mg）を添加し前記条件下で反応混合物を５時間撹
拌する。固体を脱水し、液を蒸発させ、残渣を
クロロホルム（50ml）に入れる。有機相を速たか
に氷水で（３回）洗浄し（硫酸ナトリウムで）乾
燥し、過し蒸発させる。残渣を直ちに無水ピリ
ジン（４ml）と無水ジクロロメタン（２ml）とに
溶解させる。乾燥アルゴン雰囲気下で−20℃に冷
却後、（新しく蒸留した0.1ml，1.24mMの）塩化
クロロアセチルの無水ジクロロメタン（１ml）溶
液を滴下する。前記条件下で反応混合物を30分間
撹拌し、次に水−氷混合物（100ml）に注ぐ。15
分間撹拌後、混合物をクロロホルム（３×20ml）
で抽出する。永水，２％炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水を順次用いて有機相を洗浄し、（硫酸ナ
トリウムで）乾燥し、過し蒸発させる。残渣を
速やかにシリカゲルカラム（12ｇ）のクロマトグ
ラフにかける。（0.2％のトリエチルアミンを含む
容量比５：２の）ヘキサン：酢酸エチル混合物で
溶出させると以下の物質が順次得られる。 不飽和化合物39（15mg，８％）， オルトエステル38シロツプ（145mg，化合物12
の61％），〔α〕_D＝＋19゜（ｃ：１，クロロホルム）
，
Ｎ，M.R.（CDCl₃）：δ：5.45（ｄ，1H，Ｈ−１，
J_1.2：2.5Hz），5.24（d.d.，1H，Ｈ−４，J_3.4：2.5
Hz，J_4.5：1.5Hz），4.00（ｓ，2H，Cl−CH₂−COO
−）。 実施例 ６ 次式41で示される二糖即ちベンジル−６−０−
アセチル−３−０−ベンジル−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２−デオキシ−４−０
−（２−０−アセチル−３−０−ベンジル−α
−Ｌ−メチルイドピラヌロニル）−α−Ｄ−グ
ルコピラノシドの合成 ステツプα）に従つて単糖38及び22の縮合によ
り二糖40を製造し、次いでステツプβで４位のク
ノクロロアセチル基を除去して所望の二糖41を得
る（第８図参照）。 ステツプα：二糖40即ちベンジル−６−０−ア
セチル−３−０−ベンジル−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−デオキシ−４−０−
（２−０−アセチル−３−０−ベンジル−４−
０−クロロアセチル−α−Ｌ−メチイドピラヌ
ロニル）−α−Ｄ−グルコピラノシドの製造 オルトエステル38（284mg，0.6mM）とアルコ
ール22（214mg，0.4mM）との無水クロロベンゼ
ン（12ml）溶液を、若干の乾燥アルゴン流の存在
下で撹拌しつつ140℃に加熱する。10mlの溶媒が
ゆつくりと蒸留した後に、（新しく製造された
0.006mMの）２，６−ジメチルピリジニウム過
塩素酸塩のクロロベンゼン（４ml）溶液を30分間
に亘つて滴下する。滴下と同時に（４mlの）溶媒
を蒸留する。次に４mlに等しい一定の反応容量が
維持されるように新しい溶媒（10ml）の添加と蒸
留とを同時に行ないつつ反応混合物を１時間撹拌
する。冷却しクロロホルムで希釈後、有機相を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、
（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過し蒸発させる。
残渣をシリカゲルカラム（40ｇ）のクロマトグラ
フにかける。（容量比４：３の）ヘキサン：酢酸
エチル混合物で溶出させると、下記の物質が順次
得られる。 − 生成物22（120mg，56％）、 − 二糖40，エーテル−ヘキサン混合物に晶出
（112mg，30％），MP：144−145℃，〔α〕20 Ｄ＝
＋35゜（ｃ：１，クロロホルム），NMR
（CDCl₃）：所望の構造に一致。 ステツプβ：モノクロロアセチル基の除去 二糖40（56mg，0.06mM）及びチオウレア（７
mg，0.1mM）を含むピリジン（2.5ml）と無水エ
タノール（0.5ml）との溶液を、100℃で30分間撹
拌する。冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣
を水−クロロホルム混合物（40ml，容量比１：
１）に入れる。有機相を水洗し、（硫酸ナトリウ
ムで）乾燥し、過し蒸発させる。残渣をシリカ
ゲルカラム（２ｇ）のクロマトグラフにかける。
酢酸エチル−ヘキサン混合物（容量比２：１）で
溶出させると、二糖41が得られる。エーテルに晶
出（46mg，30％），M.P.：146−147℃，〔α〕_D＝
44゜（ｃ：１，クロロホルム），NMR（CDCl₃）：所
望の構造に一致 実施例 ７ 式 で示される四糖43の合成 四糖43は次のステツプで製造される（第９図参
照）。 ａ 実施例２及び６で合成された二糖20及び41の
縮合， ｂ 形成された四糖42の４位に於ける選択的−０
−デモノクロロアセチル化。 ａ 縮合反応 新しく製造した臭化物20（64mg，80μM）、化合
物41（51mg，60μm）及びモレキユラーシーブ４Å
（粉末，80mg）を含む無水ジクロロエタン（1.5
ml）溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下、室温で30分
間撹拌する。反応混合物を−20℃に冷却し、sym
−コリジン（20ml，150μM）及び銀トリフラー
ト（31mg，120μM）を順次添加する。反応混合
物を１時間−20℃で撹拌し15時間で室温に昇温さ
せる。ジクロロメタン（50ml）で希釈し、固体を
脱水し液を1MのHCl冷水溶液，水（２回）で
洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し過し蒸発
させる。 残渣をシリカゲルカラム（８ｇ，230−400メツ
シユのゲル）のクロマトグラフにかける。ヘキサ
ン−酢酸エチル混合物（容量比４：３）で溶出さ
せると四糖42を無色ガラス（39％）の形状で回収
し得る。〔α〕20 Ｄ＝＋56゜（ｃ＝0.6；CHCl₃），
NMRスペクトルは所望構造に一致する。 カラムを酢酸エチル−ヘキサン混合物（容量比
２：１）で溶出させると、出発物質41が回収され
る（23mg，44％）。 ｂ −０−デクロロアセチル化反応 四糖42を含むピリジン1.25mlと無水エタノール
0.25mlとの混合溶液をチオウレア（７mg，
100μM）の存在下で、100℃で20分間加熱する。
冷却、蒸発乾固後、固体残渣を水20mlに入れ、ク
ロロホルム（５×５ml）で抽出する。有機相を10
％硫酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、過し蒸発させる。残
渣をシリカゲルカラム（３ｇ）のクロマトグラフ
にかける。酢酸エチル−ヘキサン混合物（容量比
３：２）で溶出させると、誘導体43が無水ガラス
状で得られる（27mg，80％）。〔α〕20 Ｄ＝＋61゜（ｃ
＝0.8，クロロホルム）；NMRスペクトル（第３
図参照）は所望構造に一致する。 実施例８（第１０図参照） 式 で示される五糖45の合成 四糖43と単糖44とで縮合反応を実施して、五糖
45を得る。 H.PAULSEN and W.STENZEL，Chem.
Ber，111（1978）2334−2347に従つて製造された
臭化物44（27mg，54μM），四糖43（26mg，18μM）
及びモレキユラーシーブ４Å（粉末、50mg）のジ
クロロエタン（0.8ml）溶液を乾燥アルゴン雰囲
気下、室温で30分間撹拌後、−20℃に冷却する。
sym−コリジン（16ml，120μM）及び銀トリフラ
ート（26mg，100μM）を順次添加する。反応混
合物を18時間撹拌すると、温度が徐々に室温に昇
温する。ジクロロメタン（50ml）で希釈し固体を
脱水し液を1MのHCl冷水溶液、水（２回）で
順次洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し過し
蒸発させる。 残渣をシリカゲルカラム（８ｇ，230−400メツ
シユのゲル）のクロマトグラフにかける。ヘキサ
ン−酢酸エチル混合物（容量比４：３）で溶出さ
せると、五糖45を無色ガラス（30mg，90％）の形
状で回収し得る。〔α〕20 Ｄ＝＋67゜（ｃ＝１；
CHCl₃）；NMRスペクトルは所望構造に一致す
る。特に、グルコサミン単位のアノマープロトン
（anomeric Protons）に対し、5.36及び5.52ppm
の転位（δ，TMS）が各々Ｈ，F.Dに属するプ
ロトンに対することが判明した。 実施例 ９ 五糖50の製造（第１０図及び第１１図参照） この製造は、次のステツプで行なわれる。 (a) アセチル基の除去（五糖46）， (b) こうして遊離された−OH基の硫酸化（五糖
47）， (c) 水素化して、ベンジル基で保護された−OH
基を遊離し且つ−N₃基を−NH₂基に変換する
（五糖48）， (d) NH₂基を硫酸化し（五糖49）、次いで６位の
−COOMe基をケン化する（五糖50） これらのステツプは以下の如く行なわれる。 ａ 誘導体45のアセチル基の除去 五糖45（28mg）の１，２−ジメトキシエタン
（2.5ml）及びメタノール（0.8ml）溶液を撹拌し
乍ら０℃に冷却する。1Mソーダ溶液１mlを10分
間で滴下する。反応混合物を０℃で１時間撹拌
し、次いで室温で12時間撹拌する。０℃に冷却
後、1M塩酸（３ml）を添加し、ミルク状混合物
を直ちにクロロホルム（５×５ml）で抽出する。
有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し蒸発させる。残渣をメタノール（２ml）に入
れ、ジアゾメタンのエーテル溶液で30分間処理す
る（過剰のジアゾメタン存在による黄色が持続す
るまで）。 蒸発乾固後、残渣をシリカゲルカラム（２ｇ，
230−400メツシユゲル）のクロマトグラフにかけ
る。ジクロロメタン−メタノール混合物（容量比
15：１）により溶出させると、五糖46が無色のガ
ラス状で回収される（18mg，72％）。〔α〕20 Ｄ＝＋
57゜（ｃ＝１；クロロホルム）。 NMRスペクトルで所望の構造が確認される。 ｂ −OH基の硫酸化 化合物46（22mg）のジエチルホルムアミド（0.5
ml）溶液に、トリエチルアミン／SO₃錯体（22
mg，2.5当量／OH）を添加する。反応混合物を50
℃に約14時間加熱する。次いでトリエチルアミ
ン／SO₃錯体（10mg）を添加し反応を24時間実施
する。反応混合物にメタノール（0.5ml）及びク
ロロホルム（0.5ml）を添加する。CHCl₃／
CH₃OH（容量比１：１）で平衡化されたセフア
デツクスLH₂₀カラムの上端に溶液を導入する。
硫酸化生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発
させる。このようにしてガラス状物質が得られる
（30mg）。この物質をシリカゲル（10ｇ）のクロマ
トグラフにかける。溶出液として、酢酸エチル／
ピリジン／酢酸／水（容量比６：２：0.6：１）
の混合物３部と酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水
（容量比５：５：１：３）の混合物２部とから成
る溶媒を用いる。 所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮す
る。溶媒を蒸発後、得られた残渣を水を含むメタ
ノールに溶解させ、メタノール／水混合物（容量
比50：50）で平衡化されたDowex50W×４，
Na⁺カラムを通す。こうして、化合物47のナトリ
ウム塩が得られる。 ｅ 水素化 上記で得られた生成物を水（0.3ml）を含むメ
タノール（3.7ml）に溶解させる。 この溶液に触媒（Pd／Ｃ，５％，40mg）を添
加し、水素雰囲気下で５日間撹拌する。触媒を
過により除去後、得られた溶液をU.V.スペクト
ル分析すると、ベンジル基に由来する吸収ピーク
が消失していることが認められる。更に溶媒を蒸
発させると、残渣即ち化合物48が残る。 ｄ −NH₂基の硫酸化後カルボキシル基のケン
化 化合物48を水（４ml）に溶解させる。PHを9.5
に調整し、溶液にトリメチルアミン／SO₃錯体
（54mg）を添加する。0.1Nソーダの添加により反
応の間PHを9.5に維持する。 一晩経過後、更に硫酸化剤（27mg）を添加す
る。最後の添加を24時間後行なう。 48時間後、ソーダ（3M，34ml）を形成された
化合物に添加する。溶液を室温で３時間撹拌する
と、ウロン酸型単位のメチルエステルが加水分解
される。次いで、反応混合物を中和し、約２mlの
溶量まで濃縮する。こうして得られた溶液をセフ
アデツクスG25カラム（100ml）の上端に導入し、
水で溶離させる。収集した画画分の分析をUV吸
収（206nm）及びポーラロメトリー（265nm）に
より行なう。光学活性を有する画分を集め、溶媒
を除去し、残渣を約２mlの水に入れ凍結乾燥させ
る。 このようにして、誘導体50が白色粉末の形状で
得られる（5.6mg，生成物45の25％）。 NMRスペクトルで所望の構造が確認される。
特に、グルコサミン単位のアノマープロトンに対
して、5.36，5.45及び5.52ppmの転位（δ，
TMS）が各々Ｈ，Ｆ及びＤに属するプロトンに
対するものであることが認められる。 実施例 10 式 で示される二糖51、即ちメチル１−プロプ−1′−
エニル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４−０−
〔２−アジド−３，４−ジ−０−ベンジル−６−
０−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド〕ウロ
ネートの合成（第１２図参照） 単糖13（0.215ｇ、0.5m mole）のジクロロメタ
ン（３ml）溶液に、単糖44（0.49ｇ、1m mole）
のジクロロメタン（３ml）溶液及びモレキユラー
シーブ４Å（粉末）を順次添加する。混合物を０
℃に冷却後、sym−コリジン（0.16ml）及び銀ト
リフラート（0.3ｇ）を添加する。１時間後、混
合物をジクロロメタン（50ml）で希釈する。固体
を脱水し、溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液、
水、10％硫酸水素カリウム、水で順次洗浄する。
こうして蒸発後残渣591mgが得られる。トルエ
ン／アセトン混合物（容量比30：１）を用いてシ
リカ上で精製すると、純粋な二糖51が回収される
（211mg）。 この生成物が元素分析により確認される。 実施例 11 式 で示される二糖54、即ちメチル（１−トリクロロ
アセチミジル−２，３−ジ−０−ベンジル−４−
０−〔２−アセチルアミド−２−デオキシ−３，
４−ジ−０−ベンジル−６−０−アセチル−α−
Ｄ−グルコピラノシド〕ウロネートの合成（第１
２図参照） 二糖51（180mg）のアセトン／水混合物（容量比
５：１，６ml）溶液に、酸化水銀（232mg）及び
塩化水銀のアセトン／水混合物溶液（292mg／２
ml）を順次添加する。 過、蒸発後クロロホルムに取り、10％ヨウ化
カリウム溶液、水で順次洗浄すると、二糖52が得
られる（140mg）。 二糖52（100mg）をメタノール0.6mlに溶解させ
る。この溶液に、ギ酸アンモニウム（160mg）及
び10％Pd／Ｃ触媒（100mg）を添加する。５分
後、触媒を除去し、無水酢酸（10滴）を添加す
る。蒸発後、得られた生成物を、トルエン／アセ
トン混合物（容量比４：１）を用いてシリカ上で
精製する。こうして、二糖53（61mg）が得られる。 二糖53が、二種の溶媒を用いたシリカプレート
（Merck，reference5719）のRfにより確認され
た。溶媒はクロロホルム／酢酸エチル（容量比
３：２）Rf＝0.40とトルエン／アセトン（容量比
４：１）Rf＝0.20である。 誘導体53（60mg）をジクロロメタン（1.5ml）に
溶解する。次いでトリクロロアセトニトリル
（75μl）及び水素化ナトリウム（1.5mg）を添加す
る。15分後、誘導体53が消失し、誘導体54が優勢
となる。過及び蒸発後54が得られる（67mg）。
クロロホルム／酢酸エチル（容量比２：１；Rf
＝0.59）を用いたシリカプレート（Merck，
reference5719）のRfにより、誘導体54が確認さ
れる（化合物53のRf＝0.37である）。 実施例 12 式 で示される誘導体57、即ちメチル１，６−アンヒ
ドロ−２，３−エポキシ−４−０−〔２，３−ジ
−０−ベンジル−４−０−アセチルウロネート〕
−α−Ｄ−グルコピラノシドの合成。 この合成は誘導体55及び56から行なう（第１３
図ａ参照）。 ａ メチル（ブロモ−２，３−ジ−０−ベンジル
−４−０−アセチル−Ｄ−グルコピラノシド）
ウロネート−化合物55−の製造（第１３ａ図参
照） 化合物1dの合成 化合物1a（32ｇ、85.5m mole）のピリジン
（250ml）溶液に塩化トリチル（28.6ｇ，1.2eq）
を添加し、80℃に加熱する。更に塩化トリチル
（4.6ｇ，0.2eq）を反応３時間後添加する。1bが
完全に形成された後（t.l.c.シリカ；メタノール／
クロロホルム、容量比１：20）、溶液を０℃に冷
却し、塩化ベンゾイル（15ml、1.5eq）を添加す
る。一晩後、1cが定量的に形成される。メタノー
ル（1.5ml）を反応混合物に滴下後、濃縮乾固さ
せる。得られた残渣をパラトルエンスルホン酸
（95ｇ）含有のメタノール（500ml）に取る。反応
２時間後、反応混合物を氷水（／２）を含む分
液ロートに移す。生成物1dをクロロホルムで抽
出後、以下のステツプにそのまま使用する。 この生成物の一部を精製し、IRスペクトル分
析で構造を確認する。生成物は無色のガム状であ
る。〔α〕20 Ｄ＝−61゜（クロロホルム）。 化合物1kの合成 前記ステツプで得られた生成物（95ｇ）をアセ
トン（１）に溶解させ、この溶液を０℃に冷却
後、酸化クロム（52ｇ）の3.5M硫酸（220ml）溶
液を滴下する。反応２時間後、反応混合物を氷水
（１）に注ぐ。生成物1eをクロロホルム（５×
200ml）で抽出する。クロロホルム相をPH中性ま
で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固させる。 得られた残渣をメタノール（650ml）に溶解さ
せ、ソーダ水溶液（20ｇ／50ml）を滴下し、混合
物を50℃に加熱する。一晩後、得られた溶液を部
分的に濃縮し、水（1.5）に注ぐ。水相をエー
テルで洗浄し、塩酸で酸性化後、生成物1fをエー
テルで抽出する。エーテル相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮乾固させると、1eを含む黄色の塊り
（50ｇ）が得られる。 この残渣（50ｇ）を酢酸／トリフロロ酢酸混合
物（容量比15：１，615ml）に溶解させる。この
溶液を100℃で撹拌し、水（160ml）を添加する。 一晩経過後、蒸発乾固させ微量の酢酸を除去
し、トルエンを蒸発させる。未加水分解の1f及び
1gから一部形成された残渣をエーテル（400ml）
に溶解する。 完全にメチル化される迄、この溶液に０℃でジ
アゾメタンのエーテル溶液を添加する（t.l.c.シリ
カ、エーテル／ヘキサン、容量比２：１）。次い
で、過剰のジアゾメタンを酢酸で分解し、反応混
合物を濃縮乾固させる。 残渣をシリカゲルカラム（200ｇ）で精製する。
カラムにはまず純粋なクロロホルム、次いでクロ
ロホルム／エーテル混合物（容量比３：１）を流
す。こうして1kが得られる（8.6ｇ，22.2m
mole、（1aの26％）。 誘導体1kを晶出させる。m.p.122−123℃、元
素分析、NMRスペクトルによりその構造が確認
される。 化合物１の合成 1k（3.9ｇ，10m mole）のピリジン（50ml）溶
液に、無水酢酸（４ml，42m mole）を添加す
る。２時間後、反応混合物を蒸発乾固させる。こ
うして１が得られる（4.62ｇ，98％）。 化合物55の合成 １（1.4ｇ）のジクロロメタン（30ml）及
び酢酸エチル（３ml）溶液に、四臭化チタン
（1.5ｇ）を添加する。溶液を一晩室温で撹拌す
る。ジクロロメタンで希釈後、反応混合物を氷水
に注ぐ。有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥し、濃縮させる。残渣をシリカ（50
ｇ，エーテル／ヘキサン，容量比１：１）のクロ
マトグラフにかける。 こうして化合物55が無色のシロツプ状で得られ
る（920mg，62％）。〔α〕20 Ｄ＝＋97.5（ｃ＝１，ク
ロロホルム）。元素分析及びNMRスペクトルで
構造が確認される。 ｂ 誘導体56（432mg，3m mole）のジクロロメ
タン（10ml）溶液を、４Åモレキユラーシーブ
（0.5ｇ），ドリエライト（drierite，１ｇ）及び
新しく製造した炭酸銀（0.42ｇ）の存在下、０
℃で撹拌する。０℃に冷却後、化合物55（490
mg，1m mole）のジクロロメタン（６ml）溶
液を滴下する。反応を２時間続ける。その後反
応混合物を過する。蒸発乾固し、残渣をシリ
カゲルのクロマトグラフにかけると（溶媒：酢
酸エチル／クロロホルム，容量比１：６）、誘
導体57が得られる（285mg；51％） 誘導体57の構造が、元素分析及びNMRスペク
トルにより確認される。〔α〕20 Ｄ＝39゜（クロロホ
ルム）；MP＝156−159℃。 実施例 13 式 で示される誘導体59の合成 三糖59を、以下の如く操作して（実施例12の化
合物57の４位のアセチル基を除去して得られた）
二糖58と単糖44とを反応させて製造する（第１３
ａ図参照）。 化合物57の脱アセチル化反応： 二糖57（260mg）のメタノール（25ml）溶液に、
０℃で1Nソーダ溶液（25ml）を添加する。１時
間後、混合物を1N塩酸（30ml）の添加により酸
性化する。生成物をクロロホルムで抽出する。蒸
発後、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物に晶出
させる。誘導体58が得られる（167mg，70％）。 〔α〕20 Ｄ＝−31゜（クロロホルム），MP＝169−
170℃。 誘導体58の構造が更にNMRスペクトルで確認
される。 二糖58と単糖44との縮合： 化合物44（300mg）と58（155mg）のジクロロメタ
ン（５ml）溶液に、４Åシーブ（粉末，500mg），
コリジン（100μl）及び銀トリフラートを順次添
加する。15分後、溶液をジクロロメタン（50ml）
で希釈し、過し、水、10％硫酸水素カリウム溶
液、水で順次洗浄する。乾燥し濃縮後、残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフにかけ、酢酸エ
チル／クロロホルム混合物（容量比１：10）を通
す。こうして誘導体59が白色フオーム状で得られ
る。 誘導体59の構造を元素分析、NMRスペクト
ル、旋光度（〔α〕20 Ｄ＝＋25゜；クロロホルム）で
確認する。 実施例 13A 式 で示される三糖の合成 二糖20を、上記した四糖EFGHの合成と同じ条
件下でメタノールと反応させた。こうしてβ−メ
チルグリコシドが得られる。MCA基を都合良く
除去し、次いで二糖に五糖の製造と同じ条件下で
単糖44を作用せる。 得られた三糖を保護及び機能化の目的で通常の
反応を行う。構造をNMRスペクトルで確認す
る。 実施例 14 式 で示される三糖62の合成 この三糖62を ａ グルコサミン単位の２位のN₃基の−NHAc
基への変換， ｂ 還元末端にある単位の２，３−エポキシ架橋
の開放， ｃ 同単位のアンハイドロ−１，６架橋の開放， ステツプにより製造する（第１４図参照）。 ａ −N₃から−NHAcへの変換： 誘導体59（10mg）のDMF／エタノール混合物
（1/1，１ml）溶液に、触媒Pd／CaCO₃（５％，５
mg）を添加する。懸濁液を１気圧の水素圧力下で
96時間撹拌する。 触媒を過し蒸発後、残渣をメタノールに溶解
させ、無水酢酸を１滴添加してアセチル化する。
誘導体60が定量的に得られる。 誘導体60の構造がNMRスペクトル、元素分
析、旋光度（〔α〕20 Ｄ＝＋35.5゜；クロロホルム）
で確認される。MP＝147−149℃。 ｂ エポキシ架橋の開裂： 誘導体58の合成と同様にして誘導体60をケン化
して、非還元末端単位の６位にあるアシル基と中
間単位の５位にあるメチルエステル基を除去す
る。 抽出後、残渣をDMRに溶解させ、ナトリウム
アジドの存在下で120℃に48時間加熱する。蒸発
後、クロロホルムで抽出し、0.1N−HCl、水で
順次洗浄し、乾燥させ次いで溶媒を蒸発すると、
残渣が得られる。この残渣をジアゾメタンで処理
し、（ピリジン−無水酢酸）でアセチル化すると
化合物61が得られる。 ｃ アンハイドロ架橋の開裂： 化合物61を−20℃、通常の条件下（無水酢酸、
硫酸）で酸化分解する。反応混合物を処理後誘導
体62が得られる。 実施例 15 式 で示される誘導体63の合成（第１４図参照） 実施例14で得られた誘導体62を、四臭化チタン
のジクロロメタン及び酢酸エチル溶液で処理する
と、ハロゲン化物63が得られる。その構造が
NMRスペクトルにより確認される。元素分析値
は理論通りである。 実施例 16 式 で示される単糖68、即ちメチル２−アセトアミド
−３，６−ジ−０−ベンジル−２−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシドの合成 この合成は、Journal of Chemical
Society1941，pages50−51に収載されているA.
Neubergerの方法により製造された単糖64から、
以下の４ステツプで行う（第１５図参照）。 １ ３位の−OH基のベンジル化， ２ ベンジリデン基を除去して４及び６位の−
OH基を遊離する， ３ ６位の−OH基のトシル化， ４ ６位の−OTs基のベンジレートによる置換。 ステツプ１：ベンジル化反応 化合物64（6.5ｇ，20.10mM）のジメチルホルム
アミド（120ml）溶液に、水酸化バリウム８水和
物（3.6ｇ）及び酸化バリウム（166ｇ）を添加し
た。10分後室温で撹拌し、臭化ベンジル（4.5ml）
を滴下する。反応を１晩継続する。クロロホルム
（100ml）で希釈後、反応混合物をセリツト
（Celite）を用いて過する。液を濃縮乾固さ
せる。こうして白色残渣が得られる。この残渣を
薄層クロマトグラフ分析すると単一の物質即ち誘
導体65を含有していることが認められる。誘導体
65を以下のステツプでそのまま使用する。 ステツプ２：ベンジリデン基の除去 前ステツプで得られた残渣をメタノール（370
ml）と水130ml）の混合物に溶解させる。この溶
液に、パラトルエンスルホン酸１水和物（３ｇ）
を添加し、混合物を一晩還流させる。冷却後、メ
タノールの大部分を蒸発させ、水（250ml）を添
加する。少量のクロロホルム（100ml）で洗浄後、
水相を以下の如く処理する。 １ バリウム塩の硫酸による沈殿、 ２ 形成された硫酸バリウムの過、 ３ IRA樹脂45（OH^-）による過剰の酸の除去。 樹脂を除去し濃縮すると、淡黄色の残渣即ち誘
導体66が得られる（5.7ｇ）。この誘導体をそのま
ま化合物67の製造に使用する。 ステツプ３：トシル化反応 この誘導体66をジクロロメタン（150ml）及び
DMF（10ml）の混合物に溶解させる。この溶液
に、塩化トシル（5.6ｇ，30mM），ジメチルアミ
ノピリジン（121mg）及びトリエチルアミン（５
ml）を順次添加する。湿気を遮断し、乾燥窒素流
下で反応を行う。 18時間反応後、氷水を添加し、混合物を約14時
間撹拌する。 反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ジクロ
ロメタン相を2M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
の順で洗浄し、次いでPHが中性となる迄水洗す
る。硫酸ナトリウムで乾燥し過後、溶媒を蒸発
させる。得られた残渣をシリカゲルカラム（200
ｇ，酢酸エチル−ヘキサン混合物（容量比４：
１）で溶離）を用いて精製する。 誘導体67を含有する画分を集める。溶媒を除去
すると固体残渣が得られる（4.6ｇ）。この残渣を
そのまま化合物68の合成に使用する。 ステツプ４：ベンジル化反応 前ステツプで得られた誘導体67を無水ジメチル
ホルムアミド（50ml）に溶解する。この溶液に、
ベンジル化ナトリウムのベンジルアルコール（30
ml）１モル溶液を添加する。混合物を90℃に１時
間加熱する。室温に冷却後、混合物を乾燥濃縮す
る。クロロホルム（400ml）に取り、クロロホル
ム相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥
し、濃縮乾固する。 残渣をシリカゲルカラム（200ｇ，クロロホル
ム／酢酸エチル，容量比１：１）のクロマトグラ
フにかける。 こうして誘導体68が得られる（2.3ｇ）。収率は
化合物64の27.6％である。 化合物68は結晶性である。MP＝149−150℃，
〔α〕20 Ｄ＝87゜（ｃ＝１，クロロホルム）。赤外スペ
クトル及び元素分析により生成物68が所望の構造
を有することが確認される。 実施例 17 二糖73の合成（第１５図参照） この合成は、 １ 誘導体68及び69を縮合して二糖70を得るステ
ツプ； ２ ベンジル基を除去して誘導体71を得るステツ
プ； ３ 誘導体71の−OH基を硫酸化して誘導体72を
得、更にアニオン性基を塩化し且つアセチル基
を除去するステツプ； を含む。 １ 二糖70の合成 この合成は単糖68及び69から行なわれる。 ハロゲン化物をJournal of American
Chemical Society，77（1955），p.3312.に収載の
G.N.Bollenbackの方法により製造する。 単糖68（450mg，1.1mM）のジクロロメタン
（30ml）溶液に、臭化水銀（400mg，1.1mM）を
添加する。約10mlのジクロロエタンで希釈後、モ
レキユラーシーブ４Å（粉末）を反応混合物に添
加する。 ハロゲン化物69（1.1ｇ，2.75mM）のジクロロ
エタン（10ml）溶液を更に添加する。ジクロロエ
タン10mlで希釈後、反応混合物を90−100℃の温
度で約14時間還流する。冷却後、反応混合物をジ
クロロメタン（100ml）で希釈し、固体をひだ付
き紙で過して除去する。有機相を10％ヨウ化
カリウム溶液（２×25ml）、５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液（２×25ml）で順次洗浄し、PHが中性に
なる迄乾水洗する。硫酸ナトリウムで乾燥、
過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（150ｇ）
を用いて精製する。前記カラムには、３種のアセ
トン−エーテル混合物（容量比１：５，１：４，
１：２）を順次流す。 こうして二糖70が純粋な結晶の形状で得られる
（390mg）。MP＝189−190℃，〔α〕20 Ｄ＝＋60゜（ｃ
＝0.4，クロロホルム）。赤外スペクトル，NMR
スペクトル及び元素分析で所望の構造が確認され
る。 ２ 二糖71の合成 誘導体70（100mg）のメタノール（20ml）溶液
に、触媒（Pd／ｃ，５％，100mg）を添加する。
こうして得られた懸濁液を水素流下で３日間撹拌
する。 触媒を過により回収する。蒸発させると、二
糖71から成る残渣が得られる（73mg，97％）。
NMRスペクトルで化合物の所望の構造が確認さ
れる。 二糖71がヘパラン−サルフエートの基本単位の
前駆物質であることに注目されたい。前記二糖
は、誘導体72から誘導体73を製造するために以下
に記載する如きケン化反応を行うべく十分に脱保
護されている。 ３ 二糖73の合成 化合物71（70mg）のジメチルホルムアミド（２
ml）溶液に、硫酸化剤（トリメチルアミド−硫黄
−トリオキサイド錯体、75mg）を添加する。一晩
経過後、更に錯体（35mg）を添加する。６時間
後、反応を停止し、混合物を蒸発乾固させ、クロ
ロホルムに取り、トリエチルアミンで中和後蒸発
させる。 シリカゲルカラム（20ｇ，メタノール／クロロ
ホルム，容量比１：２）のクロマトグラフによ
り、白色粉末の形状の純粋な硫酸化誘導体72が単
離される。この誘導体は脱保護された二糖73の合
成に直接使用される。 誘導体72（71mg）のメタノール（９ml）溶液に
水（４ml）を添加し、次いで1Mソーダ溶液（１
ml）を添下する。４時間室温で撹拌後、反応混合
物をAmberlite IR120H⁺カラム上を通す。こう
して得られた溶液を中和し、塩を水で希釈した
Sehadex G25カラム上を通して除去する。硫酸
化二糖を含有する画分を集める。 凍結乾燥すると、誘導体73が白色粉末の形状で
得られる（46mg）。〔α〕D 20＝34.5゜（Ｃ＝１，水）。 この誘導体に対する導電率分析法の結果、サル
フエート／カルボキシル比＝２である。元素分
析、C¹³のNMR分析でこの生成物の所望の構造
が確認される。 実施例 18 Ｄ−グルコサミン構造を有する化合物75、76及
び77の合成（第１６図参照） 化合物75：メチル−３−０−ベンジル−４，６−
０−ベンジリデン−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−
グルコピラノシド （ZU YONG KYI，Sci Sinica（Peking），５
（1956）461−467，CA52（1958）3694に従つて製
造した）化合物74（415mg，1mM）の無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（10ml）溶液を、無水バ
ライド（613mg），水酸化バリウム８水和物（158
mg）及び臭化ベンジル（0.15ml）の存在下、湿気
を遮断して室温で５時間撹拌する。次いで反応混
合物をクロロホルム（50ml）で希釈し、有機相を
50％の永冷した酢酸、水で順次洗浄し、（硫酸ナ
トリウム）で乾燥、過、蒸発させる。固体残渣
をエタノールで再結晶する（461mg，91％）；
Mp：202−203℃；〔α〕_D＝＋46゜（Ｃ：１，クロロ
ホルム） 化合物76：メチル−３−Ｏ−ベンジル−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキ
シ−α−Ｄ−グルコピラノシド 化合物75（300mg）の60％酢酸（10ml）懸濁液を
100℃で30分間撹拌する。次いで溶液を冷却し、
蒸発乾固し、水（４×10ml）を加えて蒸発させ
る。固体残渣を真空下に乾燥し、２−プロパノー
ル中で再結晶させて化合物76（220mg，89％）を得
る。MP：151〜152℃，〔α〕_D＝＋94゜（Ｃ：１，メ
タノール）。 化合物77：メチル６−０−ベンゾイル−３−０−
ベンジル−２−ベンジルオキシカルボ−カ
ルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−
グルコピラノシド 無水ピリジン（５ml）及びジクロロメタン（12
ml）の混合物に化合物76（835mg，2mM）を溶解
させた溶液を、湿気を遮断しベンゾイルシアニド
（400mg，3mM）の存在下に室温で５時間撹拌す
る。試薬の余剰分をメタノール（５ml）の添加に
よつて分解し、30分間撹拌する。反応混合物を蒸
発乾固し、トルエンを加えて蒸発させ、真空下に
乾燥する。固体残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合
物で再結晶させて化合物77（935mg，90％），
MP：154〜155℃，〔α〕_D＝＋74゜（Ｃ：１，クロロ
ホルム）を得る。 実施例 19 Ｌ−イズロン酸構造を有する化合物78及び79の
合成（第16図参照） 化合物78：４−０−アセチル−３−０−ベンジル
−１，２−０−メトキシエチリデン−β−
Ｌ−メチルイドピラヌロネート 実施例５のステツプβによつて得られる臭化物
36（酢酸塩34及び35の混合物0.425ｇ，1mMから
新たに製造）の無水ジクロロメタン（10ml）溶液
を、乾燥アルゴン雰囲気下に室温で撹拌する。
sym−コリジン（0.66ml，5mM）及び無水メタ
ノール（0.40ml，10mM）を続けて添加し、反応
混合物を上記条件下に20時間撹拌する。ジクロロ
メタン（50ml）による稀釈後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び水を順次用いて有機相を洗浄
し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過し、蒸発
させる。残渣をシリカゲルカラム（20ｇ）のクロ
マトグラフに掛ける。ヘキサン：酢酸エチル混合
物（容量比３：２，トリエチルアミン0.5％含有）
で溶出させると、純シロツプの形態の化合物78
（302mg，酢酸塩34及び35の76％）が得られる。
〔α〕_D＝−21゜（ｃ：１，クロロホルム），NMR
（CDCl₃）：δ：5.52（ｄ，1H，Ｈ−１，J_1.2：３
Hz）。 化合物79：３−０−ベンジル１，２−０−tert−
ブトキシエチリデン−β−Ｌ−メチルイド
ピラヌロネート 実施例５のステツプγで得られたオルトエステル
37（48mg，1.1mM）の無水メタノール（15ml）溶
液を乾燥アルゴン雰囲気中撹拌下で−20℃に冷す
る。無水炭酸カリウム（60mg）を添加し、前記条
件下で反応混合物を５時間撹拌する。固体を脱水
し、液を蒸発させ残渣を再びクロロホルム（50
ml）で処理する。有機相を氷水で（３回）洗浄
し、（硫酸ナトリウム）で乾燥し、過し蒸発さ
せる。残渣を速やかにシリカゲルカラム（25ｇ）
のクロマトグラフにかける。 （0.5％）のトリエチルアミンを含む容量比２：
１の）ヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出させる
と、以下の物質が順次得られる。 一不飽和化合物39（31mg，７％）シロツプ，
〔α〕_D＝＋103゜（ｃ：１，クロロホルム），NMR
（CDCl₃）：δ：6.27（d.d.，1H，Ｈ−４，J_3.4：５
Hz，J_2.4：１Hz），5.67（ｄ，1H，Ｈ−１，J_1.2：
４Hz）。 一主画分（271mg，62％）。この画分はヘキサン
−エーテル混合物に晶出し化合物79を生成する
（123mg，28％），MP：68−69℃〔α〕_D＝−19゜
（ｃ：１，クロロホルム），NMR（CDCl₃）：δ：
5.41 シリカゲルカラムによるクロマトグラフ処理中
及び化合物79の晶出処理中に、化合物79よりやや
高いRfを有する新しい化合物が生成される。化
合物79の晶出母液をシリカゲルクロマトグラフに
かけると、この新しい化合物80の純粋な画分がい
くつか単離され得る（41mg，11％）。シロツプ，
〔α〕_D＝＋21゜（ｃ：１，クロロホルム），NMR
（CDCl₃）：δ：5.83（ｄ，1H，Ｈ−１，J_1.2：4.5
Hz）。 本発明の合成プロセスに於いては化合物80の形
成を阻止するために、粗シロツプ37をクロマトグ
ラフにかけず直接に以後の反応に使用する。 実施例 20 二糖81，82及び83の製造（第１７図参照） 化合物81：メチル−４−０−ベンゾイル−３−０
−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミン−２−デオキシ−４−０−（２，
４−ジ−０−アセチル−３−０−ベンジル
−α−Ｌ−メチルイドピラヌロニル）−α
−Ｄ−グルコピラノシド 実施例19で得られたオルトエステル78（80mg，
0.2mM）と実施例18で得られたアルコール77（52
mg，0.1mM）との無水クロロベンゼン（８ml）
溶液を、若干の乾燥アルゴン流の存在下で撹拌し
つつ140℃に加熱する。６mlの溶媒をゆつくりと
蒸留した後に、（N.K.KOCHETKOV，A.F.
BOCHKOV，T.A.SOKOLOVSKAIA and V.J.
SNIATKOVA，Carbonhdr.Res.，16（1971）17
−27に従つて新しく製造された0.002mMの）２，
６−ジメチルピリジニウム過塩素酸塩のクロロベ
ンゼン（２ml）溶液を15分間に亘つて滴下する。
滴下と同時に（２mlの）溶媒を蒸留する。次に前
記条件下で、２mlに等しい一定の反応容量が維持
されるように新しい溶媒（10ml）の添加と蒸留と
を同時に行ないつつ反応混合物を１時間撹拌す
る。冷却しクロロホルムで希釈後、有機相を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、
（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過し蒸発させる。
残渣をシリカゲルカラム（15ｇ）のクロマトグラ
フにかける。（容量比４：３の）ヘキサン：酢酸
エチル混合物で溶出させると、下記の物質が順次
得られる。 出発物質77（20mg，38％）、 薄層クロマトグラフイで均質な画分（54mg）。
NMRスペクトルによればこの画分は、複数個の
０−メチルグルナル（δ：3.35−3.50）を有して
おり、これらのシグナルは、オルトエステル78の
転位によつて生じたメチルグリコシドに由るもの
である。この画分はエタノール−水混合物に晶出
し、酢酸エチル−ヘキサン混合物に再晶出して化
合物81（44mg，50％）を生成する。MP：120−
121℃，〔α〕_D＝＋17゜（ｃ：１，クロロホルム），
NMR（CDCl₃）：所望の構造に一致。 化合物82：メチル６−０−ベンゾイル−３−０−
ベンゾイル−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−デオキシ−４−０−（２−
０−アセチル−３−０−ベンジル−４−０
−クロロアセチル−α−Ｌ−メチルイドピ
ラヌロニル）α−Ｄ−グルコピラノシド 実施例５で得られたオルトエステル38（120mg，
0.25mM）とアルコール77（66mg，0.125mM）と
の無水クロロベンゼン（８ml）溶液を、僅かな乾
燥アルゴン流下に撹拌しつつ140℃まで加熱する。
溶媒６mlをゆつくり蒸留した後、２，６−ジメチ
ルピリジニウムの過塩素酸塩（0.0025mM）のク
ロロベンゼン溶液を、溶媒（２ml）を同時に蒸留
しながら15分間にわたつて滴下する。反応混合物
を１時間撹拌後、81の製造に関して述べた条件下
で処理する。残渣をシリカゲルカラム（15ｇ）の
クロマトグラフにかける。ヘキサン：酢酸エチル
（溶量比７：４）の混合物で溶離すると、下記の
物質が順次得られる。 一 生成物77（40mg，60％） − 二糖82、エーテル−ヘキサン混合物中に晶出
する（26mg，30），MP：143〜144℃，〔α〕_D＝
＋（ｃ：１，クロロホルム），NMR（CDCl₃）：
所望の構造に一致。 化合物83：二糖82の０−デクロロアセチル化及び
アセチル化 二糖82（12mg）とチオウレア（５mg）とをピリ
ジン（1.2ml）及び無水エタノール（0.3ml）中に
混合した混合物を、100℃で30分間撹拌する。冷
却後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水−クロ
ロホルム混合物（容量比１：１，20ml）に再び取
る。有機相を水洗し、（硫酸ナトリウムで）乾燥
し、過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラ
ム（１ｇ）上で洗浄する。酢酸エチル：ヘキサン
（容量比１：１）の混合物で溶離すると、純シロ
ツプの形態の二糖83（３mg）が得られ、この二糖
は分析せず直ちにアセチル化した（容量比２：１
のピリジン：無水酢酸，1.5ml）。15時間後周囲温
度で反応混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル
カラム（0.5ｇ）に用いる。酢酸エチル：ヘキサ
ン（容量比１：１）の混合物で溶離すると二糖81
（７mg）が得られる。エーテル−ヘキサン混合物
中に晶出する、MP：120−120.5℃、81を含む混
合物のMPは120〜121℃である。 実施例 21 三糖85の合成（第18図参照） 臭化物84（H.PAULSEN＆W.STENZEL.
Chem.Ber.，111（1978），2334〜2347に従つて製
造、110mg，0.25mM）とアルコール41（実施例６
に従つて製造、113mg，0.13mM）との無水ジク
ロロメタン（2.5ml）溶液を、光を遮断し乾燥ア
ルゴン雰囲気下に、モレキユラーシーブ４Å（粉
末100mg）の存在下に30分間撹拌する。20℃に冷
却後、sym−コリジン（70μl，0.55mM）及び銀
トリフラート（78mg，0.30mM）を順次添加し、
上記条件下に撹拌を２時間継続する。次いで反応
混合物をジクロロメタン（50ml）で稀釈し、固体
を脱水し、液を0.1Mの氷冷した塩酸溶液、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、過し、蒸発さ
せる。 残渣をシリカゲルカラム（18ｇ）のクロマトグ
ラフに掛ける。ヘキサン：酢酸エチル（容量比
４：３）の混合物で溶離すると晶出不可能な、無
色ガラスの形態の三糖85（139mg，88％）が得られ
る〔α〕_D＝＋83゜（ｃ：１，クロロホルム）；NMR
スペクトル（90MHz，CDCl₃）：δ：7.25（ｍ，
25H，5Ph.）； 5.44（d.d.，1H，H₃″，J₂″₃″：10.5Hz，J₃″，₄″：
９
Hz）；5.26（ｄ，1H，H₁″，J₁″，₂″₃″：3.5Hz）；3
.59
（ｓ，3H，COOMe）；3.06（d.d.，1H，H₂″，J₁″，
₂″：3.5Hz，J₂″₃″：10.5Hz）；2.12，2.08，2.01及
び
1.97（4s，12H，4CAｃ）。 実施例22：三糖89の合成（第１８図参照） この合成は、次の４ステツプによる。 ａ アセチル基の除去、 ｂ 硫酸化、 ｃ 水素添加、 ｄ アミノ官能基の硫酸化 ａ メチル基の除去による三糖89の製造 三糖85（122mg）を1.2−ジメトキシエタン（６
ml）とメタノール（２ml）との混合物中に溶解さ
せた溶液を０℃で撹拌する。ソーダの1M水溶液
（２ml）を10分間にわたつて滴下し加え、反応混
合物を０℃で６時間撹拌する。次に1M塩酸を、
PH＝０となる（白色沈澱物の出現）まで滴下し加
える。混合物を氷水（100ml）へ注ぎ、クロロホ
ルムで抽出する（10mlで５回）。有機相を氷水で
洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過し、
蒸発させる。シロツプ状の残渣をメタノール（２
ml）中に溶解させ、持続的に黄色を呈するまでジ
アゾメタンのエーテル溶液で処理する。30分後、
反応混合物を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルカ
ラム（10ｇ）のクロマトグラフに掛ける。酢酸エ
チル：ヘキサン（容量比２：１）の混合物で溶離
すると晶出不可能な、無色の泡の形態の三糖86
（85mg，81％）が得られる。 〔α〕_D＝＋77゜（ｃ：１，クロロホルム），NMRス
ペクトル（90MHz，CDCl₃）：ＣAcシグナル無し
（δ＝2ppmへ向かつて）。元素分析：所望の構造
に一致。 ｂ 硫酸化による三糖87の製造 誘導体86（41mg）のDMF（２ml）溶液に、トリ
メチルアミン／三酸化硫黄錯体（TMA／SO₃；
60mg；OH当たり2.5等量）を添加する。50℃で一
晩放置し、反応を完了させる。メタノール（0.5
ml）を添加後、溶液を、クロロホルム／メタノー
ル混合物（容量比１：１）中で平衡化されたセフ
アデツクスLH−20カラム（1.5×25cm）に導入す
る。同じ混合物で溶離すると、試薬の余剰分及び
反応溶媒から反応生成物を分離し得る。得られた
残渣をシリカゲルカラム（10ｇ）のクロマトグラ
フに掛け、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水（容
量比98：56：13：32）の混合物で溶離する。得ら
れた純生成物をメタノールに溶解後、
Dowex50W×４，Na⁺（５ml）樹脂カラムを通過
させる。蒸発及び乾燥後、誘導体87（58mg，100
％）が得られる。この誘導体は、tlc（容量比５：
５：１：３の酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水及
び容量比７：３：0.1の酢酸エチル／メタノー
ル／酢酸）で均質であることが確認される。〔α〕
20 Ｄ＝＋55°（メタノール）。NMRスペクトルは所望
の構造に一致。 ｃ 水素添加による三糖88の製造 化合物87（20mg）をメタノール（２ml）と水
（0.5ml）との混合物に溶解させた溶液を５％の
Pd／ｃ（20mg）の存在下に、0.2バールの水素圧に
おいて96時間撹拌する。次に過によつて触媒を
除去する。紫外線分析により、芳香族環の不在を
確認する。蒸発後、生成物を三糖89の合成に用い
る。 ｄ 硫酸化による三糖89の製造 前ステツプで得られた誘導体88を、水（２ml）
に溶解する。溶液のPHを9.5に調整し、PH−スタ
ツト（stat）を用いてこの値を維持する。
TMA／SO₃錯体（14mg；5eq.NH₂）を添加する。
一晩の後、同量の錯体を添加する。48時間後、
2Mのソーダを用いてPHを12とし、この値を２時
間維持する。塩酸で中和した後、反応混合物をセ
フアデツクスＧ−25カラムのクロマトグラフに掛
け、水で溶離する。ウロン酸に特徴的な、カルバ
ゾールによる呈色反応によつて、化合物89を検出
する（Bitter＆Muir，Anal.Biochem.，４
（1962），330〜334）。89を含有する画分を一緒に
集め、ダウエツクス樹脂カラム50W×４，Na⁺を
通過させ、水で溶離する。凍結乾燥後、89（4.5
mg）が得られる。 糖質成分の比色分析によると、グルコースアミ
ン5.15モル当たり2.55モルのウロン酸が存在する
（比率１／２）。 この生成物のNMRスペクトルによつて構造
（連鎖、アノマー形結合、硫酸塩による置換）が
確認される。 実施例 23 式： の二糖92の合成（第１９図参照） ジクロロメタン（50ml）に溶解している生成物
91（１ｇ）をドリエライト（６ｇ）及び新たに製
造した炭酸銀（4.5ｇ）の存在下に、アルゴン雰
囲気中で１時間撹拌する。次にジクロロメタン
（10ml）に溶解されたハロゲン化物90（2.8ｇ）を
添加し、１時間半後2.8ｇのハロゲン化物90を再
び添加する。一晩の後固体を過によつて除去
し、溶媒蒸発後に得られた残渣を、溶媒として酢
酸エチル／クロロホルム（容量比１／30）を用い
てシリカゲルカラムにおいて精製する。 このようにして、生成物92（866mg，収量42％）
を得る。この生成物は、ヘキサン／酢酸エチル混
合物中に晶出する。MP：104〜106℃；〔α〕20 Ｄ
℃＝0゜（ｃ＝１；クロロホルム）。 元素分析及びNMRスペクトルは所望の構造に
一致する。 実施例 24 式： の誘導体94の合成（第１９図及び第２０図参照） 誘導体92（1.5ｇ）を、クロロホルムとメタノー
ルとの混合物（容量比１／１）に溶解する。次に
２mlのナトリウムメタノラート（メタノール中に
2M）を添加する。20分後、溶液をダウエツクス
50樹脂の添加によつて中和し、それによつて、単
離されない誘導体93を得る。過及び蒸発後エー
テル中のジアゾメタンによる通常のメチル化によ
つて、遊離し得るカルボン酸の画分を再びエステ
ル化し得る。蒸発後残渣を、ピリジン（20ml）と
無水酢酸（２ml）との混合物で一晩にわたり処理
する。蒸発後残渣を酢酸エチル／ヘキサン中に晶
出させ、生成物94（1.125ｇ；収量81.6％）を得
る。MP：103〜105℃；〔α〕20 Ｄ＝＋5.2°（ｃ＝
１；クロロホルム）。 元素分析及びNMRスペクトルは所望の構造に
一致する。 また、誘導体94は、誘導体91の替わりに誘導体
95を用いて上述と同様の操作により製造される。 実施例 25 誘導体97の合成（第２０図参照） 第一のステツプにおいて無水物ブリツジの開裂
を行ない、次のステツプで臭素化反応を実施す
る。 ａ １，６−アンハイドロ ブリツジの開裂 化合物94（１ｇ）を無水酢酸（10ml）に溶解し、
アルゴン下で−20℃に冷却する。冷溶液に濃硫酸
（100μl）を添加する。30分後反応混合物をクロロ
ホルム（150ml）で稀釈し、次いで炭酸水素ナト
リウム水溶液（400mlに26.5ｇ）へ注ぐ。気体放
出後、クロロホルム相をNaClの飽和溶液で２回
洗浄し、乾燥して濃縮する。酢酸エチルとクロロ
ホルムとの混合物（容量比1/20）を用いるシリカ
ゲル（50ｇ）のクロマトグラフに掛けると、化合
物96（995mg；収量86.7％）が得られる。 この化合物は、白色の泡状である。 スペクトル及び元素分析によつて、所望の構造
の製造が確認される。 ｂ 臭素化 誘導体96（0.2ｇ）のジクロロメタン／酢酸エチ
ル（容量比９／１，４ml）溶液を四臭化チタン
（213mg）に添加する。一晩にわたつて撹拌し、続
いてジクロロメタンで稀釈した後、水と氷との混
合物（50ml）へ注ぎ、50mlの氷水で２回洗浄す
る。乾燥及び蒸発後得られたスロツプを、酢酸エ
チル／クロロホルム（容量比１／20）中でシリカ
ゲルのクロマトグラフに掛ける。このようにして
誘導体97を、収量25〜50％で得る。 NMRスペクトル：（ppm，CDCl₃）：2.04；
2.11：３ブロトン２−OAcのシングレツト；
3.7：１、プロトンCOOMeのシグレツト；6.33：
プロトンH₁のダブレツト；J_1.2＝3.5Hz。 実施例 26 四糖98の合成（第２０図参照） 臭化物97（50mg，60μM）と実施例６によつて
製造されたアルコール41（43mg，50μm）との無水
ジクロロメタン（１ml）溶液を、光を遮断し乾燥
アルゴン雰囲気中で、モレキユラーシーブ４Å
（粉末、100mg）の存在下に15分間撹拌する。−10
℃に冷却後、sym−コリジン（11μl，80μM）及
び銀トリフルオロメタンスルホネート（Agトリ
フラート，18mg，70μM）を連続して添加し、上
記条件下に撹拌を３時間継続する。次に反応混合
物をジクロロメタン（30ml）で稀釈し、固体を脱
水し、液を0.1Mの氷冷した塩酸溶液、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、
（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過し、蒸発させ
る。 残渣をシリカゲルカラム（７ｇ）のクロマトグ
ラフに掛ける。ヘキサン−酢酸エチル（容量比
４：３）の混合物で溶離すると晶出不可能な、四
糖98が無色のガラスの形態で得られる（56mg，収
率70％）。 NMRスペクトル（270MHz，CDCl₃）の特性：
Ｓ：7.25（ｍ，35H，7Ph）；5.35（d.d.，1H，
H₃″J₂″，₃″：Hz，J₃″，₄″OHz）；5.27（d.，1H，
H₁″J₁″，₂″：3.5H）；5.31（d.，1H，H₁J_{1 2}：
7.5Hz）； 3.68（ｓ，3H，COOMe IDO）；3.59（ｓ，3H，
COOMegluco）；3.37（d.d.，1H，H₂J₁，₂：
7.5Hz，J₂，₃：9.5Hz）；3.18（d.d.，1H，H₂″，
J₁″，₂″：3.5Hz，J₂″，₃″：11Hz，）2.06及び1.97
（2s，
９及び3H，4OAc）。 このスペクトルを第３３図に示す。 実施例 27 四糖99の合成（第２１図参照） 四糖98（28mg）の無水メタノール（３ml）溶液
を、乾燥アルゴン雰囲気下で−15℃に冷却する。
無水炭酸カリウム（12mg）を添加し、混合物を上
記条件下に６時間撹拌する。次に固体を脱水し、
液を蒸発させ、残渣をクロロホルム（15ml）で
再び処理する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥
し、過し、蒸発させる。 残渣をシリカゲルカラム（２ｇ）のクロマトグ
ラフに掛ける。酢酸エチル／ヘキサン（容量比
３：２）で溶離すると、無色ガラスの形態の四糖
99（22mg，85％）が得られる。 NMRスペクトル（270MHz，CDCl₃）；δ：
7.30（ｍ，35H，7Ph）；5.37（ｄ，1H，H″₁，J₁″，
₂″：3.5Hz）；5.29（d.d.，1H，H₃″，J₂″，₃″：10H
z，
J₃″，₄″：8.5Hz）；5.09（ｄ，1H，H₁，J₁，₂：3.5
Hz）；3.57（ｓ，3H，COOMe ido）；3.43（ｓ，
3H，COOMegluco）；2.06（ｓ，3H，ＯAc）。 この化合物99は四糖100の、（第二ユニツトの３
位において）モノ−０−アセチル化された誘導体
であり、第二ユニツトの３位において硫酸化され
ないであろうこの四糖の、類似体の合成における
中間体である。 実施例28 四糖103の合成（第２１図参照） この合成は次のステツプによる。 ａ アセチル基の除去、 ｂ 硫酸化、 ｃ 水素添加、 ｄ アミノ基の硫酸化 ａ アセチル基の除去による誘導体100の製造 四糖98（40mg）を１，２−ジメトキシエタン
（３ml）とメタノール（１ml）との混合物に溶解
させた溶液を−15に冷却する。ソーダの1M水溶
液（１ml）を10分間にわたつて滴下し加え、反応
混合物を０℃で５時間撹拌する。次に1Mの塩酸
をPH＝０となるまで滴下し加え、混合物を氷水
（50ml）へ注ぐ。クロロホルムで抽出（５mlで５
回）後、有機相を水洗し、（硫酸ナトリウムで）
乾燥し、過し、蒸発させる。 残渣をメタノール（１ml）に溶解し、持続的に
黄色を呈するまでジアゾメタンのエーテル溶液で
処理する。30分後、反応混合物を蒸発乾固する。
残渣をシリカゲルカラム（３ｇ）のクロマトグラ
フに掛ける。酢酸エチル／ヘキサン（容量比２：
１）の混合物で溶離すると、四糖100（27mg，75
％）が得られる。MP：126〜127℃（エタノー
ル）；〔α〕_D＝＋55゜（ｃ：１，クロロホルム）；
NMRスペクトル（90MHz，CDCl₃）：信号ＣＡｃ
は全体として存在せず（δ＝２へ向かつて）。 元素分析：所望の構造に一致。 ｂ 硫酸化による誘導体101の製造 誘導体100（2.4mg）のDMF（１ml）溶液に、
TMA／SO₃錯体（24mg）を添加する。50℃で一
晩放置すると、硫酸化反応が完了する。 メタノール（0.5ml）を反応混合物に添加し、
次いでこの混合物をクロロホルム−メタノール
（容量比１：１）で平衡化されたセフアデツクス
LH−20カラムに導入する。101を含有する画分
を収集する。蒸発乾固の後、残渣を酢酸エチル／
ピリジン／酢酸／水（容量比160：77：19：42）
の混合物を用いてシリカゲル（10ｇ）のクロマト
グラフに掛ける。純粋な画分を集める。濃縮乾固
後残渣に、ダウエツクス50W×４，Na⁺カラムを
通過させ、水で溶離する。得られた生成物（30
mg）は上記溶媒による薄層クロマトグラフで均質
である。そのNMRスペクトルによつて、構造が
確認される。〔α〕20 Ｄ＝＋39゜（ｃ＝１，メタノー
ル）。 ｃ 水素添加による誘導体102の製造 誘導体101（10mg）をメタノール（1.8ml）と水
（0.2ml）との混合物に溶解させた溶液を５％の
Pd／Ｃ（10mg）の存在下で、0.2バールの水素圧下
に撹拌する。96時間後、過によつて触媒を除去
する。蒸発後、誘導体102が誘導体103の製造用に
そのまま使用される。 ｄ 硫酸化による誘導体103の製造 前ステツプで得られた誘導体102を水（２ml）
に溶解する。この溶液のPHを9.5に調整し、この
値を硫酸化の間中維持する。TMA／SO₃錯体
（14mg）を添加する。24時間後に再び添加（14mg）
を行なう。48時間後PHを12とし、次いで更に２時
間後には７とする。反応混合物をセフアデツクス
Ｇ−25カラム（50ml）のクロマトグラフに掛け
る。誘導体103を含有する画分（ウロン酸の呈色
反応により検出）を集め、ダウエツクス50W×
４，Na⁺樹脂カラムを通過後凍結乾燥する。この
ようにして、四糖103（２mg）を得る。 誘導体103の成分の比色分析の結果、ウロン酸
2.06モルにつき1.84モルのグルコースアミンが存
在している。 誘導体103の構造（連鎖、アノマー形、硫酸塩
基の位置）は、NMRスペクトル（270MHz，
TMS）によつて確認され、このスペクトル（δ）
は、第一，第二，第三及び第四の単位の各々のア
ノマープロトンに関し4.72；5.30；5.50；及び
5.67である。 実施例 29 単糖115の合成（第２２図参照） この合成は、次のステツプ１〜７によつて実施
される。 ステツプ１：単糖105の合成 この化合物は、カナデイアン・ジヤーナル・オ
ブ・ケミストリイCanadian Journal of
Chemistry，51（1973），3357ページに収載のN.L.
Holder及びB.Fraser−Reidの方法により得られ
た化合物104から製造される。化合物104（１ｇ，
12.67mM）のジクロロメタン（20ml）溶液に、
塩化トシル（0.55ｇ）、ジメチルアミノピリジン
（16mg）及びトリエチルアミン（0.7ml）を順次添
加する。湿気を遮断して窒素流下で約14時間撹拌
後、氷及び水を添加して反応を停止させる。反応
混合物をジクロロメタン（50ml）で希釈後、ジク
ロロメタン相を2M塩酸及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で順次洗浄し、最後にPHが中性になる迄
水洗する。乾燥及び蒸発後に残渣即ち誘導体105
（1.4ｇ，97％）を得る。この誘導体をそのまま使
用して誘導体106を合成する。 ステツプ２：誘導体106の合成 単糖105（31.8ｇ）とヨウ化ナトリウム（39ｇ）
とをアセトニトリル（250ml）に溶解させ、溶液
を３時間還流させる。反応混合物の冷却後、形成
された白色沈殿物を過する。液を濃縮し、残
渣を再びクロロホルムで処理し、次にクロロホル
ム相を水洗して中性PHにし、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固する。シリカゲルカラム（200ｇ，
エーテル−ヘキサン容量比１／１）のクロマトグ
ラフにかけてシロツプを得る。これによりヨウ素
化誘導体（24.7ｇ，71.5％）が得られる。〔α〕20 Ｄ＝24゜（１，クロロホルム）。 赤外スペクトル，
NMRスペクトル及び元素分析により化合物106
の構造が確認される。 ステツプ３：誘導体107の合成 誘導体106の無水ピリジン（200ml）溶液に無水
酢酸（43ml）を添加する。約14時間の撹拌後に反
応が終了する。反応混合物を濃縮乾固し、残渣
を、酢酸エチル／ヘキサン（容量比１／６）を溶
媒として用いた圧力下のシリカゲルカラムで精製
する。複数の純粋な画分を一つに集める。これに
より生成物107（16.4ｇ，70％）を得る。この生成
物はシロツプ状である。〔α〕20 Ｄ＝＋4.5゜（1.3.ク
ロロホルム）。元素分析及び赤外スペクトル分析
によつて構造が確認される。 ステツプ４：誘導体108の合成 ０℃に冷却した誘導体107（４ｇ）のピリジン
（100ml）溶液にフツ化銀（AgF，6.9ｇ）を添加
する。２時間半経過後、クロロホルム及びエーテ
ルを含む混合物（容量比１／４，１）へ反応混
合物を注ぐ。得られた懸濁液をヒダ付きフイルタ
に通す。液を濃縮乾固し、残渣を再びクロロホ
ルム（500ml）で処理する。クロロホルム相を10
％硫酸カリウム水溶液で洗浄し、次に中性PHにな
るまで水洗する。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮乾
固して得られた残渣（2.7ｇ）をシリカゲルカラ
ム（200ｇ）のクロマトグラフにかける（溶出
剤：容量比１：４の酢酸エチル−ヘキサン）。生
成物108を含有する複数の画分を一つに集め、溶
媒を蒸発させると結晶性物質（1.62ｇ，54％）が
得られる。MP：81〜82℃，〔α〕D 25＝−20゜（１，
クロロホルム）。赤外スペクトルの分析、元素分
析及びNMRスペクトルの分析により化合物108
の構造が確認される。 ステツプ５：誘導体109の合成 生成物108（２ｇ）をメタノール（20ml）とクロ
ロホルム（20ml）とに溶解する。この溶液にナト
リウムメタノラート（2M，２ml）を添加する。
1.5時間経過後、脱アセチル化反応が終了する。
反応混合物をクロロホルムで希釈する。クロロホ
ルム相を中性PHになるまで水洗し、乾燥し、蒸発
乾固する。これにより、残渣として化合物108
（1.8ｇ，100％）を得る。この残渣を直ちにテト
ラヒドロフラン（50ml）に溶解し、次に水素化ホ
ウ素（BH₃，1M）のテトラヒドロフラン溶液
（10ml）を添加する。１時間の反応後、余剰の水
素化ホウ素をエタノール添加により分解する。ガ
ス発生の終了後、テトラヒドロフラン（100ml）
を添加して反応混合物を希釈する。次に、3M水
酸化ナトリウム（ソーダ、12ml）及び（120倍容
の）過酸化水素（８ml）を順次添加する。50℃で
２時間加熱後反応を停止する。溶液をクロロホル
ム（500ml）に注ぎ、得られた有機相を水洗し、
次に2M塩酸で洗浄し、最後に中性PHになるまで
水洗する。この結果、極度に白濁したクロロホル
ム相が得られる。この相は硫酸ナトリウムで乾燥
するうちに透明になる。過後にクロロホルムを
蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル（200ｇ）
クロマトグラフにかける（クロロホルム−メタノ
ール、容量比30：１）。 前記のプロセスでイドース誘導体109（1.05ｇ，
55％）を得る。この生成物はシロツプ状である。
〔α〕D 20＝＋85.5゜（１，クロロホルム）。元素分析
及びNMR分析により所望の構造が確認される。 ステツプ６：誘導体112の合成 この合成は、（中間体110及び111を単離しない
で）誘導体109から一つのステツプで行なわれる。
誘導体109（2.25ｇ，6mM）のジクロロメタン
（50ml）溶液に、ジメチルアミノピリジン（60mg，
0.24mM），トリエチルアミン（1.7ml，12mM）
及び塩化トリチル（2.5ｇ，9mM）を順次添加す
る。約14時間後に反応が終了する。これにより誘
導体110が溶液中に得られる。ここで反応混合物
に、ジメチルアミノピリジン（150mg），トリエチ
ルアミン（1.7ml）及び塩化ベンゾイル（1.05ml）
を添加する。６日後、窒素流を通してジクロロメ
タンを除去し、ジメチルホルムアミド（40ml）と
入れ換える。反応混合物を70℃に加熱して一晩維
持する。ここで塩化ベンゾイル（１ml）とトリエ
チルアミン（1.7ml）とを再度添加し、70℃に加
熱して２日間維持する。次にジメチルホルムアミ
ドを蒸発させ、残渣を再びクロロホルムで処理
し、クロロホルム相を、水，飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液，2M塩酸溶液で順次洗浄し、最後に中
性PHになるまで水洗する。乾燥後、クロロホルム
を蒸発させると化合物111が得られる。 この化合物からトリチル基を除去すべく直ちに
反応させて誘導体112を得る。誘導体111を含む残
渣を25mlのクロロホルムに溶解し、該溶液にパラ
トルエンスルホン酸−水和物のメタノール（1M）
溶液10mlを添加する。室温で４時間反応後に反応
が終了する。ここで反応混合物をクロロホルムで
希釈し、水洗，乾燥し蒸発乾固させる。得られた
残渣をシリカゲル（200ｇ，エーテル−ヘキサン、
容量比３：１）のクロマトグラフにかける。この
プロセスで純粋な状態の誘導体112（1.5ｇ；52％）
が得られる。この誘導体はシロツプ状である。
〔α〕D 20＝−8゜（１，クロロホルム）。 赤外スペクトル及びNMRスペクトルの分析に
より所望生成物の構造が確認される。 ステツプ７：化合物115の合成 この合成は、中間体113及び114を単離しない誘
導体112から直接行なわれる。化合物112（1.2ｇ）
のアセトン（20ml）溶液を０℃に冷却後、酸化ク
ロム（CrO₃；1.17ｇ）の3.5M硫酸（５ml）溶液
（2.9ml）を滴下する。０℃で30分間撹拌後、室温
に戻す。反応が３時間持続する。次に、氷水
（100ml）を入れた分液ロートに反応混合物を注
ぐ。形成された生成物をクロロホルム（３×50
ml）で抽出する。クロロホルム相を中性PHになる
まで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過して
濃縮乾固する。得られた残渣（化合物113）をメ
タノール（130ml）に溶解する。この溶液に3M水
酸化ナトリウム（ソーダ）溶液（17ml）を添加し
混合物を撹拌下で約14時間維持する。硫酸により
酸性にし、化合物114をエーテルで抽出し、次い
で従来の方法によりジアゾメタンで直ちにメチル
化して化合物115を得る。エーテルの蒸発後、シ
リカゲル（50ｇ，エーテル−ヘキサン；容量比
４／１）のクロマトグラフにかけて純粋な化合物
115を得る。誘導体115を含有する複数の純粋画分
を一つに集めて溶媒を除去する。このプロセスで
イズロン酸誘導体115（587mg，誘導体112の59％）
が得られる。この生成物はシロツプ状である。
〔α〕D 25＝＋98゜（2.65，クロロホルム）。 NMR分析，赤外分析及び元素分析により所望
の構造が確認される。 実施例 30 二糖117の合成（第２２図及び第２３図参照） この合成は、前記の如く製造された単糖115と
chemische Berichte111（1978）2234−2247に収
載のH.Paulsen及びW.Stenzelの方法により製造
された単糖44とを用いて行なわれる。 化合物115（200mg，0.5mM）のジクロロメタン
（10ml）溶液に、化合物44（0.450ｇ），sym−コリ
ジン（150ml）及び銀トリフラート（260mg）を順
次添加する。 湿気及び光を遮断し窒素流下で反応混合物を撹
拌下０℃で３時間維持する。 次に反応混合物をジクロロエタン（100ml）で
希釈し、ヒダ付きフイルタで過して固体を除去
する。得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液，水及び2M硫酸で順次洗浄し、最後に中性
PHになるまで再度水洗する。 硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンを蒸
発させて得られた残渣をシリカゲル（50ｇ，クロ
ロホルム／酢酸エチル；容量比15／１）のクロマ
トグラフにかける。 このプロセスで純粋な誘導体117（327mg，82％）
が得られる。生成物はシロツプ状である。〔α〕
D 20＝＋57゜（１，クロロホルム）。 NMR分析及び元素分析により二糖117の構造
及びアノマー形が確認される。 実施例31 二糖122の合成（第２３図参照） この合成は次のステツプによる。 ａ アセチル基の除去、 ｂ 硫酸化、 ｃ 水素添加、 ｄ 第一アミン基の硫酸化。 ａ Me基の−COOH基からの除去による化合物
118の製造 二糖117（260mg）をメタノール（５ml）に溶解
し、1Mソーダ（１ml）を滴下し加える。反応終
了後、反応混合物をHT型のダウエツクス50樹脂
カラム（５ml）の頂部へ導く。流出液を濃縮乾固
し、再びメタノールに取り、更に誘導体117の鹸
化終了後に得られる遊離酸生成物をジアゾメタン
の添加によつてメチル化する。このようにして誘
導体18を得、次いで、シリカゲルカラム（20ｇ；
容量比８／１のエーテル／ヘキサン）を用いて精
製する。誘導体118を得る。化合物118の収量は92
mgである。この生成物は直接誘導体119の合成に
用いられる。 ｂ 硫酸化による二糖119の製造 上記のようにして得られた生成物118（92mg）を
ジメチルホルムアミド（５ml）に溶解し、トリメ
チルアミン／三酸化硫黄の錯体（25mg）を添加す
る。溶液を約14時間で50℃とする。蒸発乾固後、
残渣を再びクロロホルムに取り、次いでクロロホ
ルム相を水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。得られ
た固体をシリカゲルカラム（15ｇ；溶出剤：容量
比１／４のメタノール／クロロホルム）で精製す
る。純粋画分の蒸発後、硫酸化された二糖119（58
mg；55.6％）を得る。 ｃ 水素添加による二糖120の製造 二糖119（58mg）を、メタノール−水（15ml＋２
ml）の混合物に溶解する。次に触媒（５％の
Pd／Ｃ；60mg）を添加し、この懸濁液を水素雰
囲気下に48時間撹拌する。この工程において、誘
導体119から生じるベンジル基が完全に消滅し、
同様に誘導体119のアジド基がアミノ基へと還元
される。触媒は過によつて除去し、次いで反応
混合物を濃縮乾固する。 こうして二糖120が得られ、この二糖は生成物
121及び122を得るべく直ちに処理される。 ｄ −NH₂基の硫酸化による二糖122の製造 二糖120を水（６ml）に溶解する。この溶液に
トリメチルアミン／三酸化硫黄錯体（25mg）を添
加する一方、ソーダ（0.1N）の添加によつて溶
液のPHを9.5に維持する。45時間の反応の後、1N
ソーダを添加してPHを12とする。その後１時間、
この値を維持する。121の溶液を1N塩酸で中和し
てから、Na⁺型のダウエツクス50カラム（５ml）
に通す。このカラムからの溶出液をカラムG1×
２（16ml，1.6×８cm）へ通す。カラムの溶離液を
０〜3Mの勾配を有する塩化ナトリウムとする。
ナトリウム塩状の誘導体122を含有する画分を収
集して濃縮した後、水を溶離液としてセフアデツ
クスG25カラム（50ml）を通過させることによつ
て生成物を脱塩する。このようにして二糖122（27
mg，68％）を得る。凍結乾燥すると、生成物は白
色の粉末状となる。〔α〕D 20＝＋95.5゜（1.3；水）。 炭素13のNMR分析によつて、生成物122の所
望の構造が確認される。 実施例 32 ２−０−（α−Ｌ−イドピラノシル）−Ｄ−ガラ
クトース（化合物128）の製造（第２４図参照） この合成は、次の４ステツプａ）〜ｄ）によつ
て実施される。 ａ ２，３，４，６−テトラ−０−アセチル−α
−Ｌ−イドピラノシルブロミド（化合物124）
の製造 ５ｇのペンタ−０−アセチル−α−Ｌ−イドピ
ラノース（化合物123；P.PERCHEMLIDES，T.
OSAWA，E.A.DAVIDSON＆R.W.JEANLOZ，
Carbohydr.Res.，３（1967），463に従つて製造）
の無水ジクロロメタン（100ml）溶液に０℃で、
臭化水素ガスを飽和させる。室温で２時間経過
後、反応媒体を氷へ注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。有機相を水洗し、（塩化カルシウムで）乾燥
し、蒸発させる。残渣をジクロロエタン−エーテ
ル−ペンタン混合物中に晶出させると、臭化物
124（５ｇ，95％）が得られる。MP：126〜127
℃，〔α〕_D＝−120゜（ｃ；0.75，クロロホルム）。 ｂ ベンジル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル
−２−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−β−Ｄ−
ガラクトピラノシド（化合物126）の製造 ベンジル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−
β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Tetrahedron，32
巻、1963頁、1976年に記載されたJ.C.
JACQUINET及びP.SINAYの方法によつて製造
された化合物125）200mgの無水ジクロロメタン
（10ml）溶液を、モレキユラーシーブ４Å（300
mg）と臭化第二水銀（80mg）の存在下、90℃で乾
燥窒素の下で、容積が半分に減少するまで撹拌し
た。臭化物124（300mg）のジクロロエタン（０ml）
溶液を３時間に亘つて添加し、反応混合物の容積
がジクロロエタンの連続的留出によつて一定に保
持された。この添加の終了後３時間目に、反応媒
質を周囲温度まで冷却し、クロロホルム（100ml）
で稀釈し、過し、10％沃化カリウム水溶液、炭
酸水素ナトリウムの稀薄水溶液、水の順で連続し
て洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）して、蒸発さ
せた。酢酸エチル−ヘキサン（１：１、Ｖ／Ｖ）
混合物を用いて、シリカゲルカラム（30ｇ）のク
ロマトグラフイーに残留物をかけることにより精
製して、シロツプ状の二糖126（290mg、90％；
〔α〕20 Ｄ＝−57゜（ｃ：1.1クロロホルム））を得た。 C₄₈H₅₄O₁₅に対する理論値：Ｃ，66.20；Ｈ，
6.25；Ｏ，27.55， 実測値：Ｃ，65.98；Ｈ，6.13；Ｏ，27.35％ ｃ ベンジル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル
−２−Ｏ−（α−Ｌ−イドピラノシル）−β−Ｄ
−ガラクトピラノシド（化合物127）の製造 二糖126（200mg）を無水メタノール（100ml）に
溶解し、ナトリウムメチラートの無水メタノール
（0.2ml）1M溶液を添加した。１時間後、
Dowex50（H⁺）樹脂によつて反応媒質を中和し、
過して、蒸発させた。 ジクロロエタン−アセトン（７：３，Ｖ／Ｖ）
混合物を用いて、シリカゲルカラム（10ｇ）のク
ロマトグラフイーにかけることによつて、残留物
を精製して、二糖127（154mg、95％）を純粋な状
態で得た（〔α〕20 Ｄ＝−43゜（ｃ：１，４−クロロ
ホルム））。 C₄₀H₄₆O₁₁に対する理論値：Ｃ，68.36；Ｈ，
6.60；Ｏ，25.04， 実測値：Ｃ，68.38；Ｈ，6.64；Ｏ，25.27％。 ｄ ２−Ｏ−（α−Ｌ−イドピラノシル）−Ｄ−ガ
ラクトース（化合物128）の製造 木炭（charcoal）（50mg）上の10％パラジウム
の存在下、酢酸（0.1ml）を含むエタノール（10
ml）中で二糖127（200mg）を48時間水素化した。
メタノール−クロロホルム（４：１、Ｖ／Ｖ）混
合物を用いて、シリカゲルカラム（15ｇ）のクロ
マトグラフイーにかけて生成物を精製して、吸湿
性白色粉末状の遊離の二糖128を得た（97.5mg、
100％；〔α〕20 Ｄ＝＋28゜（Ｃ：1.2，メタノール）＋
15゜（10分）→＋93゜（２時間）（Ｃ：1.2，水）。 C₁₂H₂₂O₁₁に対する理論値：Ｃ，42.10；Ｈ，
6.48、 実測値：Ｃ，41.71；Ｈ，6.48％。 実施例33：１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピ
リデン−６−Ｏ−（α−Ｌ−イドピラノシ
ル）−α−Ｄ−ガラクトピラノース（化合
物131）の合成 最初に１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−６−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｄ−
アセチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−α−Ｄ−
ガラクトピラノース（化合物130）が製造された。
J.Am.Chem，Soc.，63巻、2516頁、1941年のR.
C.HOCKETT，H.G.FLETCHER及びJ.B.
AMESに従つて製造された１，２：３，４−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノース（化合物129）300mgの無水ジクロロエタン
（20ml）溶液を、モレキユラーシーブ４Å（500
mg）と臭化第二水銀（300mg）の存在下、90℃で、
乾燥窒素下で、容積が半分に減少するまで撹拌し
た。臭化物124（550mg）のジクロロエタン（10ml）
溶液を加え、24時間後、臭化物124（125mg）のジ
クロロエタン（２ml）溶液を更に加えた。後者の
添加後24時間目に、二糖126の製造について既に
述べたように反応媒質を処理した。ジクロロエタ
ン−アセトン（９：１，Ｖ／Ｖ）混合物を用い
て、シリカゲルカラム（50ｇ）のクロマトグラフ
イーにかけることによつて精製して、二糖130を
得た。この二糖をジクロロエタン／ペンタン混合
物中で再結晶した（650mg、95％、M.P.160〜161
℃、〔α〕20 Ｄ＝−86゜（Ｃ：１，クロロホルム））。
C₂₆H₃₈O₁₅に対する理論値：Ｃ，52.88；Ｈ，
6.48；Ｏ，40.64、 実測値：Ｃ，52.89；Ｈ，6.41；Ｏ，40.63％。次
に、下記の手順に従つて、誘導体130を１，２：
３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−
（α−Ｌ−イドピラノシル）−α−Ｄ−ガラクトピ
ラノース（化合物131）の製造に使用した。二糖
類の製造について前述した支持によつて二糖類
130（300mg）を脱アセチル化した。メタノール−
クロロホルム（４：１，Ｖ／Ｖ）混合物を用い
て、シリカゲルカラム（15mg）のクロマトグラフ
イーにかけて精製して、無定形吸性粉末状で得ら
れる二糖類131に到達した（204mg、95％｝〔α〕20 Ｄ＝−63゜（Ｃ：0.7、メタノール））。 C₁₃H₃₀O₁₁に対する理論値：Ｃ，51.18；Ｈ，
7.16；Ｏ，41.66、 実測値：Ｃ，50.86（第２４図及び第２５図参照）。 実施例34：ベンジル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベ
ンジル−６−Ｏ−（α−Ｌ−イドピラノシ
ル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合
物134）の製造 最初に、ベンジル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベ
ンジル−６−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ
−アセチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−β−Ｄ
−ガラクトピラノシド（化合物133）が製造され
た。ベンジル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（K.MIYAT及び
R.W.JEANLOZのCarbohydr.Res.，21巻、45頁、
1972年に従つて製造された化合物132）200mgの無
水ジクロロエタン（15ml）溶液を、４Åモレキラ
ーシーブ（300mg）及び臭化第二水銀（80mg）の
存在下、90℃で、乾燥窒素下で、容積が５mlにな
るまで撹拌した。臭化物124（160mg）のジクロロ
エタン（10ml）溶液を添加し、反応媒質を90℃で
24時間撹拌した。二糖126の製造について前述し
たと類似の処理を行つて、残留物を得た。この残
留物を、ジクロロエタン−アセトン（12：１，
Ｖ／Ｖ）混合物を用いて、シリカゲルカラム（30
ｇ）のクロマトグラフイーにかけて精製して、二
糖133を得た（227mg；70％；〔α〕20 Ｄ＝−30゜
（Ｃ：１，クロロホルム））。 C₄₈H₅₄O₁₅に対する理論値：Ｃ，66.20；Ｈ，
6.25；Ｏ，27.55， 実測値：Ｃ；65.96；Ｈ，6.23；Ｏ，27.66％。 次に、下記の手順に従つて、ベンジル−２，
３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（α−Ｌ
−イドピラノシル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ド（化合物134）の製造に化合物133を使用した。
二糖127の製造について前述した技術によつて二
糖133（200mg）を脱アセチル化した。クロロホル
ム−メタノール（９：１，Ｖ／Ｖ）混合物を用い
て、シリカゲル（10ｇ）カラムのクロマトグラフ
イーにかけて精製して、無定形で得られる二糖類
134に到達した（147mg、90％；〔α〕20 Ｄ＝−88゜
（Ｃ：0.8，クロロホルム））。 C₄₀H₄₆O₁₁に対する理論値：Ｃ，68.36；Ｈ，
6.60；Ｏ，25.04、 実測値：Ｃ，68.74；Ｈ，6.68；Ｏ，25.37％（第
25図参照）。 実施例35：２−アセタミド−１，３，６−トリ−
Ｏ−アセチル−４−Ｏ−（２，３，４，６
−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−イドピ
ラノシル−２−デスオキシ−β−Ｄ−グル
コピラノース（化合物138）の製造（第26
図） この化合物の製造は、下記のステツプａ）〜
ｃ）によつて行われた。 ａ ２−アセタアミド−３−Ｏ−アセチル−１，
６−アンヒドロ−２−デスオキシ−４−Ｏ−
（２，３，4.6−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ
−イドピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノース
（化合物136）の製造 ２−アセタミド−３−Ｏ−アセチル−１，６−
アンヒドロ−２−デスオキシ−β−Ｄ−グルコピ
ラノース（F.SCHMITT及びP.SINAYの
Carbohydr.Res.，29巻、99頁（1973年）に従つ
て製造した化合物135）１ｇの無水ニトロベンゼ
ン（40ml）溶液を、250℃で48時間前もつて活性
化した粉末状の４Åモレキユラーシープ（１ｇ）
の存在下130℃で２時間撹拌した。臭化物124
（1.43ｇ）のジクロロエタン（10ml）溶液を加え、
反応媒質を130℃に10時間保持した。その後、臭
化物124（0.7ｇ）のジクロロエタン（５ml）溶液
を更に加え、24時間反応を継続させた。二糖類
126の製造について述べたと同様の処理を行つて、
二糖類136に到達した。酢酸エチル−エーテル
（５：１、Ｖ／Ｖ）混合物を用いて、この化合物
をシリカゲルカラム（200ｇ）のクロマトグラフ
イーにかけることによつて精製して、二糖類136
（1.8ｇ、85％；〔α〕20 Ｄ＝70.6゜（Ｃ：１，クロロホ
ルム））を得た。 C₂₄H₃₃O₁₄Nに対する理論値：Ｃ，51.52；Ｈ，
5.94；Ｎ，2.50；Ｏ，40.03、 実測値：C51.35；Ｈ，5.89；Ｎ，2.51；Ｏ，40.05
％。 ｂ ２−アセタミド−１，６−アンヒドロ−２−
デスオキシ−４−Ｏ−（α−Ｌ−イドピラノシ
ル）−β−Ｄ−グルコピラノース（化合物137）
の製造 二糖類127の製造について既に述べた技術によ
つて、二糖類136（500mg）を脱アセチル化した。
酢酸エチル−メタノール（２：１，Ｖ／Ｖ）混合
物を用いて、シリカゲルカラム（40ｇ）のクロマ
トグラフイーにかけることによつて精製して、二
糖類137（300mg、90％；〔α〕20 Ｄ＝−65.0゜（Ｃ：
1.6，メタノール））を得た。 C₁₄H₂₃O₁₀N・0.5H₂Oに対する理論値：Ｃ，
44.92；Ｈ，6.46；Ｎ，3.74、 実測値：Ｃ，44.95；Ｈ，6.61；Ｎ，4.27％。 ｃ ２−アセタミド−１，３，６−トリ−Ｏ−ア
セチル−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−アセチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−２
−デスオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（化
合物138）の製造 無水酢酸、酢酸及び濃硫酸（７：３：0.1，
Ｖ／Ｖ）の混合物（５ml）の存在下で、二糖136
（150mg）を周囲温度、12時間で加酢酸分解した。
次に反応媒質を氷水中に注ぎ、４時間撹拌し、そ
の後クロロホルム（100ml）で抽出した。クロロ
ホルム相を炭酸水素ナトリウムの稀薄水溶液、水
で洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）して、蒸発さ
せた。酢酸エチル−エーテル混合物（５：１，
Ｖ／Ｖ）を用いて、残留物をシリカゲルカラム
（10ｇ）のクロマトグラフイーにかけて精製して、
二糖138を得、これを酢酸エチル−ペンタン混合
物中で再結晶した（120mg、64％；M.P.120℃；
〔α〕20 Ｄ＝40゜（Ｃ：１，クロロホルム））。 元素分析： C₂₈H₃₉O₁₈Nに対する理論値：Ｃ，49.63；Ｈ，
5.80；Ｏ，42.50；Ｎ，2.07、 実測値：Ｃ，49.68；Ｈ，5.91；Ｏ，42.16；Ｎ，
2.12％。 実施例36２−アセタミド−２−デスオキシ−４−
Ｏ−（α−Ｌ−イドピラノシル）−Ｄ−グル
コピラノース（化合物139）の製造（第２
６図） 二糖139を製造するために、前述の技術によつ
て二糖138（100mg）を脱アセチル化した。メタノ
ール−クロロホルム（１：２，Ｖ／Ｖ）混合物を
用いてシリカゲルカラム（５ｇ）のクロマトグラ
フイーにかけることによつて精製して、二糖139
を得た。この二糖類を水性エタノール中で再結晶
させた（48mg；85％、MP143〜145℃、〔α〕20 Ｄ
＝−20゜〜31゜〔Ｃ：0.8、水−メタノール（19：１，
Ｖ／Ｖ）、14時間後〕。 元素分析：C₁₄H₂₅NO₁₁・0.5H₂Oに対する理論
値：Ｃ，42.86；Ｈ，6.68；Ｎ，3.57、 実測値：Ｃ，42.83；Ｈ，6.68；Ｎ，３，59％。 実施例37ステツプ１〜６による化合物138製造の
変形（第２７図参照） １：ベンジル２−アセタミド−３，６−ジ−Ｏ−
ベンジル−２−デスオキシ−４−Ｏ−（６−Ｏ
−トシル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α−
Ｄ−グルコピラノシド（化合物140）の製造 化合物139（0.2ｇ）のピリジン（５ml）溶液を
０℃まで冷却した。次に、ピリジン（２ml）に溶
解した塩化トシル（0.07ｇ）を加えた。室温で反
応を24時間継続した。数滴の水を添加した後、混
合物を30分間撹拌して氷の上に注いだ。再びクロ
ロホルム（0.2）で抽出した後、クロロホルム
相を10％KHSO₄水溶液、水、飽和NaHCO₃溶液
及び水で継続して洗滌した。硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮乾固した後、残留物を酢酸エチル／
メタノール混合物（15／１，Ｖ／Ｖ）を用いてシ
リカゲル（20ｇ）のクロマトグラフイーにかけ
た。このようにして、純粋な化合物140（150mg；
60％、〔α〕20 Ｄ＝＋74゜（Ｃ：1.1、クロロホルム））
を得た。 元素分析： C₄₂H₄₉O₁₃NS（807.912）に対する理論値：Ｃ，
62.40；Ｈ，6.11；Ｎ，1.73；Ｏ，25.74；Ｓ，
3.97、 実測値：Ｃ，62.77；Ｈ，6.13；Ｎ，1.73；Ｏ，
24.98；Ｓ，3.48、 NMRスペクトルは所期の構造と一致した。 ２：ベンジル２−アセタミド−３，６−ジ−Ｏ−
ベンジル−２−デスオキシ−４−Ｏ−（２，３，
４−トリ−３−アセチル−６−Ｏ−トシル−β
−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド（化合物141）の製造 化合物140（200mg）のピリジン（５ml）溶液に
無水酢酸（５ml）を添加した。室温で一晩放置し
た後、反応混合物を濃縮乾固した。酢酸エチル／
ヘキサン（３／１，Ｖ／Ｖ）混合物を用いて、残
留物をシリカゲルカラム（25ｇ）のクロマトグラ
フイーにかけた。このようにして、シロツプ状の
化合物141（208mg、90％；〔α〕20 Ｄ＝＋70゜（Ｃ：
１，クロロホルム））を得た。 元素分析： C₄₈H₅₅HSO₁₆（934.023）に対する理論値：Ｃ，
61.78；Ｈ，5.94；Ｈ，1.5；Ｏ，27.41；Ｓ，3.43、 実測値：Ｃ，61.58；Ｈ，5.91；Ｎ，1.27；Ｓ，
3.23、 NMRスペクトルは所期の構造と一致した。 ３：ベンジル２−アセタミド−３，６−ジ−Ｏ−
ベンジル−２−デスオキシ−４−Ｏ−（２，３，
４−トリ−Ｏ−アセチル−６−デスオキシ−６
−イオド−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α−
Ｄ−グルクピラノジド（化合物142）の製造 １ 化合物141からの製造 化合物141（150mg）のアセトン（５ml）溶液に
沃化ナトリウム（150mg）を加えた。この混合物
を封管中で70℃に７時間加熱した。乾燥するまで
蒸発させた後、残留物を再度水とクロロホルムで
抽出した。クロロホルム相を水で洗滌し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。蒸発乾涸した後、残留物
をクロロホルム／ペンタン混合物中で再結晶させ
た（102mg、70％；m.p.173〜174℃、〔α〕20 Ｄ＝＋
78.5゜（Ｃ：1.2，クロロホルム））。 元素分析： C₄₁H₄₈O₁₃NI（889.733）に対する理論値：Ｃ，，
55.34；Ｈ，5.44；Ｎ，1.57；Ｏ，23.38；Ｉ，
14.28、 実測値：Ｃ，54.98；Ｈ，5.52；Ｎ，1.45；Ｏ，
23.57；Ｉ，14.10、 NMRスペクトルシロツプは所期の構造に該当し
た。 ２ 化合物139から出発して化合物143を経由する
製造 化合物139（１ｇ）とＮ−イオド−スクシンイミ
ド（１ｇ）のDMF（50ml）溶液を０℃で30分間撹
拌した。次に、トリフエニルホスフイン（1.2ｇ）
を１時間の間に徐々に添加した。50℃で１時間加
熱後、メタノール（１ml）を加え、次に反応混合
物を濃縮乾涸した。生成物をクロロホルムで抽出
した。クロロホルム相を水、チオ硫酸ナトリウム
溶液の順で洗滌し、次に再び水で洗滌した。乾燥
し、クロロホルムを蒸発させた後、残留物をシリ
カゲルカラム（50ｇ）上に置いた。トリフエニル
ホスフインで汚染された化合物143を酢酸エチル
−メタノール混合物（15／１，Ｖ／Ｖ）によつて
溶出した。 クロマトグラフイ用溶媒を蒸発させて乾燥した
後、誘導体143をピリジン（10ml）中に溶解し、
次に無水酢酸（10ml）を用いてアセチル化した。
通常の方法で処理した後、誘導体142をクロロホ
ルム／ペンタン混合物中で再結晶させた。化合物
139に関する収率は85％であつた。この化合物は、
あらゆる点で化合物141から得た化合物と類似し
ていた。 ４：ベンジル２−アセタミド−３，６−ジ−Ｏ−
ベンジル−２−デスオキシ−４−Ｏ−（２，３，
４−トリ−Ｏ−アセチル−６−デスオキシ−β
−Ｄ−キシロ−ヘキシ−５−（エノピラノシル）
−α−Ｄ−グルコピラノシド−２（化合物144）
の製造 化合物142（400mg）の無水ピリジン（５ml）溶
液にフツ化銀（400mg）を添加した。懸濁液を暗
所で48時間撹拌した。次に、この混合物をエーテ
ル（200ml）に撹拌しながら注いだ。過後、エ
ーテル相を10％NaHSO₄溶液で洗滌し、次に10
％NaHCO₃溶液、最後に水で洗滌した。乾燥し、
乾燥状態まで濃縮した後、残留物をクロロホル
ム／エーテル混合物中で再結晶した（206mg、60
％；m.p.184〜185；〔α〕20 Ｄ＝＋70゜（Ｃ：1.4；ク
ロロホルム））。 元素分析： C₄₁H₄₇NO₁₃（761821）に対する理論値：Ｃ，
64.69；Ｈ，6.22；Ｎ，1.84、 実測値：Ｃ，64.5；Ｈ，5.96；Ｎ，1.79、 NMRスペクトルは所期の構造と一致した。 ５：ベンジル２−アセタミド−３，６−ジ−Ｏ−
ベンジル−２−デスオキシ−４−Ｏ−（α−Ｌ
−イドピラノシル−α−Ｄ−グルコピラノシド
（化合物145）の製造 化合物144（380mg）を新しく蒸留したテトラヒ
ドロフラン（８ml）中に溶解した。窒素雰囲気中
で０℃に冷却した後、水素化硼素（BH₃，THF
中1M、１ml）を加え、次に温度を再び室温まで
上げた。１時間反応させた後、水素化物（１ml）
を更に添加した。30分後、エタノールを滴下添加
した。ガス放出が止つた際に、この混合物を
THF（10ml）で稀釈した。ソーダ（3M、1.2ml）
を加え、次いで過酸化水素（120容；0.8ml）を加
えた。50℃に２時間保持した後、溶液をクロロホ
ルム中に注いだ。クロロホルム相を塩酸水溶液
（0.1N）で洗滌し、次に水で洗滌した。乾燥
（Ba₂SO₄）し、濃縮乾固した後、酢酸エチル／メ
タノール混合物（15/4；Ｖ／Ｖ）を用いて残留物
をシリカゲルカラム（45ｇ）のクロマトグラフイ
ーにかけた。誘導体145が最初に溶出（63mg；15
％）し、次いで誘導体139（225mg；54％）が溶出
した。誘導体145を酢酸エチル／メタノール混合
物中で再結晶させた（m.p.191℃；〔α〕20 Ｄ＝＋
64.4゜（Ｃ：１、メタノール））。 元素分析： C₃₅H₄₃NO₁₁・H₂Oに対する理論値：Ｃ，62.57；
Ｈ，6.75；Ｎ，2.08、 実測値：Ｃ，62.42；Ｈ，6.55；Ｎ，1.88、 ６：２−アセタミド−１，３，６−トリ−Ｏ−ア
セチル−２−デスオキシ−４−Ｏ−（２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−イドピラ
ノシル）−Ｄ−グルコピラノース（化合物138）
の製造 誘導体145（35mg）のメタノール（10ml）溶液に
触媒（Pd／ｃ、５％；25mg）を存在させて、水
素雰囲気中で48時間撹拌した。過し、蒸発させ
た後、残留物（17mg）をピリジン／無水酢酸混合
物（２ml／１ml）を用いてアセチル化した。通常
の処理を行つた後、残留物をシリカゲルカラム
（10ｇ）のクロマトグラフイーにかけて酢酸エチ
ルで溶出した。晶出させた後、化合物138を得た
（14mg、32％；ｍ，p.191℃；〔α〕20 Ｄ＝＋8゜（Ｃ：
0.6、クロロホルム））。 実施例38 下記一般式を有する三糖149の合成 この合成は３つのステツプで行われる（第２８
図参照）。先づ、Ｌ−イズロン酸誘導体のオルト
エステルのグルコシル化が行われる。次に、選択
的にモノクロロアセチル基を、その後形成された
アルコールの１つを、二糖と反応させる。 １ ベンジルアルコールによるオルトエステル38
のグリコシル化 実施例５によつて得られたオルトエステル38
（118mg、0.25mM）をベンジルアルコール（0.15
ml、15mM、新しく蒸留した）の無水クロロベン
ゼン（10ml）溶液を湿気を遮断して140℃に加熱
した。溶媒８mlを徐々に蒸留した後、２，６−ジ
メチルピリジニウムパークロレート（2.5μM）の
クロロベンゼン（２ml）溶液を30分の間に滴下添
加すると同時に溶媒（２ml）を留出させた。次
に、新しい溶媒を滴下すると同時に、反応容積が
約２mlの一定容積のまゝでいるように、溶媒を留
出させ乍ら、これらの条件下で反応混合物を30分
間撹拌した。冷却後、クロロホルム（50ml）で稀
釈し、有機相を５％の炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順で洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、過して、蒸発させた。 残留物をシリカゲルカラム（８ｇ）のクロマト
グラフイーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル
（２：１，Ｖ／Ｖ）で溶出すると、グリコシド混
合物146を含む画分を得ることができた。この混
合物はこの段階では分離されなかつた〔102mg、
81％；Ｎ，M.R.（90MHz，CDCl₃）δ：7.30
（m.10H，2ph），3.98（ｓ，2H，C1−CH₂−CO），
3.74（ｓ，3H，COOMe）、3.08及び2.03（2s、全体
として3H、β型およびα型のＯAc；β：２：
１）〕。 ２ 選択的Ｏ−脱モノクロロアセチル化 前述の混合物146（102mg）のピリジン（５ml）−
無水エタノール（１ml）溶液をチオ尿素（25mg）
の存在下で100℃まで20分間加熱した。冷却後、
反応混合物を蒸発乾涸し、残留物を水−クロロホ
ルム混合物（１：１、Ｖ／Ｖ、50ml）で再度抽出
した。有機相を水で洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、過して、蒸発させた。 残留物をシリカゲルカラム（10ｇ）のクロマト
グラフイーにかけた。酢酸エチル−ヘキサン混合
物（４：３，Ｖ／Ｖ）で溶出して、グリコシド
148とグリコシド147、（の溶出順序で）の単離を
行つた。 グリコシド148（26mg、25％）：無色のシロツ
プ；〔α〕20 Ｄ＝＋79゜（Ｃ：１，クロロホルム）；N.
M.R.（90MHz、CDCl₃）：δ：7.30（ｍ，10H，２
ph）、5.05（ｍ，1H，Ｈ ₂）、4.90（ｄ，1H，Ｈ₁，
1.2J＝２Hz），3.78（ｓ，3H，COOMe）、3.12
（1H，D₂Oで交換されたＯＨ）、2.05（ｓ，3H，Ｏ
Ac）。 α−グリコシド147（54mg、化合物38から50
％）：無色のシロツプ、 〔α〕20 Ｄ＝−65゜（Ｃ：１、クロロホルム）；N.M.
R.（90MHz，CDCl₃）：δ：7.30（ｍ，10H，２
ph）、5.05（2H，Ｈ ₁及びH₂，J_1.2≦１Hzに対する
極めて弱い結合定数）、3.78（ｓ，3H，COOMe）、
2.80（1H，D₂Oで交換されたOH）、2.06（ｓ，3H，
OAc）。 ３ 二糖97によるアルコール147のグリコシル化 アルコール147（22mg、50mM）と実施例６によ
つて得られた臭化物97（57mg、70mM）の無水ジ
クロロメタン（1.5ml）溶液を４Åモレキユラー
シーブ（粉末、50mg）の存在下で光と水分から保
護して撹拌した。反応混合物を−20℃まで冷却
し、sym−コリジン（110ml）とシルバートリフ
レート（26mg、100mM）を連続的に添加した。
反応混合物をこれらの条件下で２時間撹拌し、ジ
クロロメタン（50ml）で稀釈し、固体を徐々に脱
水させ、液を氷冷した0.1MHCl水溶液、水、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗滌
し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、過して、蒸発
させた。 残留物をシリカゲルカラム（８ｇ、ゲル230〜
400メツシユ）のクロマトグラフイーにかけた。
トルエン−酢酸エチル（５：１，Ｖ／Ｖ）で溶出
して、無色シロツプ状の三糖149（50mg，86％）の
単離を行つた。 N.M.R.スペクトル（270MHz，CDCl₃）は所期
の構造と一致していた。 このスペクトルを第３２図に示す。 実施例39：BSA上への四糖類の固定 ウシ血清アルブミン（BSA：７mg；0.1μple）
と四糖類（15mg；10μM）の燐酸緩衝液
（0.15M；PH7.0；2.5ml）溶液に水素化シアノ硼素
ナトリウム（13mg；200μM）を加え、この溶液
を37℃で５日間放置した。次に、この反応混合物
をセフアデツクスＧ−50（１×100cm）カラムのク
ロマトグラフイーにかけ、蛋白質−オリグゴ糖配
合体に固定されなかつた五糖類と塩類を分離する
ために水で溶出した。これらの条件下で、BSA1
モル当り12モルの四糖類を固定することができ
た。 ２−アミノエチル−ポリアクリルアミド又は２
−アミノエチル−セルロース等の不溶性保持体、
又は第一級アミン官能基を含む任意の他の保持体
上で同一の反応を行うことができた。 同様にして、抗トロンビン（BSAの代りに）
の存在下、既に規定した条件下で操作することに
よつて、抗トロンビン上にオリゴ糖を固定し、
これを介して永久的に活性化された抗トロンビン
を得た（BJORK等、FEBS Letters，143巻、
96〜100頁、1982年）。 二糖類163の合成 化合物２（5.6ｇ）とシアン化第二水銀（3.5ｇ）
のジクロロメタン（40ml）溶液に、溶媒約１mlを
留去した後、４Åモレキユラーシーブ（１ｇ）を
加え、次に化合物１（3.44ｇ；8.82mM）を加え
た。１晩撹拌した後、固体を過によつて除去
し、次にジクロロメタンで洗滌した。後者を溶液
と一緒にし、次に得られた有機相を飽和沃化カリ
ウム溶液で洗滌し、次いで水で洗滌した。乾燥
し、濃縮乾固した後、得られたシロツプ（10ｇ）
をメタノール（20ml）中でナトリウムメタノラー
ト（2M、１ml）の存在のもとで脱アセチル化し
た。シリカゲル（50ｇ；クロロホルム／メタノー
ル；20/1；Ｖ／Ｖ）のクロマトグラフイにかけた
後に得られた化合物163はシロツプ（〔α〕20 Ｄ＝−
12゜（Ｃ：1.1，クロロホルム））であつた。このシ
ロツプは化合物５の合成にそのままで使用され
る。 化合物164の合成 二糖類163（2.7ｇ）を無水DMF（27ml）に溶解
し、次にこの溶液に塩化トリチル（4.42ｇ）、ジ
メチルアミノピリジン（135mg）を加え、次にト
リエチルアミン（2.7ml）を加えた。室温で２日
後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシ
リカゲル（50ｇ；ヘキサン、次にヘキサン／酢酸
エチル；2/1次に1/1；Ｖ／Ｖ）のクロマトグラフ
イーにかけた。このようにして、化合物164を得
た（2.6ｇ）。化合物164はシロツプ（〔α〕20 Ｄ＝−
16.3゜（Ｃ：1.3，クロロホルム））であつた。 二糖類166の合成 化合物164の製造の終りに得られたシロツプ
（2.4ｇ）をDMF（40ml）中に溶解した。次に水酸
化バリウム８水和物（1.64ｇ）、酸化バリウム
（7.08ｇ）、最後に臭化ベンジル（２ml）を加え
た。４時間反応させた後、メタノールを加え、次
にクロロホルム（100ml）を加えた。固体を流出
させ、次にクロロホルム相を濃縮乾固した。この
段階で得られた二糖類165を直接化合物166に転化
した。このために、残留物をジクロロメタン（20
ml）中に再び抽出し、次に湿気から保護して、０
℃でBF₃のメタノール溶液（２ml）を加えた。４
時間反応させた後、反応混合物をジクロロメタン
で稀釈し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗滌
した。乾燥濃縮後、残留物をシリカゲルカラム
（100ｇ；ヘキサン／酢酸エチル；4/1次に1/1；
Ｖ／Ｖ）のクロマトグラフイーにかけた。このよ
うにして、化合物166が得られた〔α〕20 Ｄ＝−2゜
（Ｃ：0.7，クロロホルム））。 化合物168の合成 誘導体166をアセトン（20ml）中に溶解した。
次に、酸化クロム()（670mg）の3.5M硫酸（３
ml）溶液を０℃で加えた。1.5時間後、反応混合
物に氷と水を加え、次に酸化生成物をクロロホル
ムで抽出した。クロロホルム相を水で洗滌し、乾
燥して、乾燥状態まで濃縮した。ジアゾメチタン
を加えることによつて、エーテル中に溶解した残
留物をメチル化して、化合物168を得た。この化
合物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル；4/1，
次に1/1；Ｖ／Ｖ）上で精製した。精製された化
合物はシロツプ（〔α〕20 Ｄ＝−8.5゜（Ｃ：１，クロ
ロホルム））であつた。元素分析とIRスペクトル
は化合物168に対する所期の構造と一致した。 備考：実施例25（化合物94から化合物97まで）に
記載した方法で、化合物168を加酢酸分解し
てハロゲン化物に転化しうる。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第３０図は本発明化合物の製造工程
図であり、第３１図及び第３２図は夫々本発明化
合物43及び149のNMRスペクトルを示す図であ
る。 Ac……アセチル基、Me……メチル基、Bn…
…ベンジル基、Bz……ベンゾイル基、MCAO…
…モノクロルアセチル基、Tr……トリチル基、
but……ブチル基、Ｓ……SO₃ ^-基。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ［Ｄ−グルコサミン］１α → ４ ［Ｄ−グルクロン酸］、 ［Ｄ−グルコサミン］１α → ４［Ｌ−イズロン酸］、 ［Ｄ−グルクロン酸］１β → ４［Ｄ−グルコサミ
   ン］、 及び［Ｌ−イズロン酸］１α → ４［Ｄ−グルコサミ
   ン］ の中から選択された連鎖を含むオリゴ糖類を有機
   合成するための方法であつて、 グルコシレーシヨン反応において、Ｄ−グルコ
   サミン構造のＡ単位によつて構成されているか又
   は終結している化合物と、Ｄ−グルクロン酸若し
   くはＬ−イズロン酸構造のＵ単位によつて構成さ
   れているか又は終結している化合物とを反応させ
   （ここで、Ａ単位及びＵ単位のいずれか一つはア
   ルコール官能性の−OH基が４位を占めているア
   ルコールであり、残りの単位はハライド、イミデ
   ート及びオルトエステルの中から選択された反応
   性の基で置換された活性化アノマー炭素を有して
   おり、Ａ及びＵの位置のうちで該活性化されたア
   ノマー炭素の位置及び該アルコール官能性の−
   OH基の位置を除く他の全ての位置がアミノ基も
   しくはカルボキシル基又はこれらの基の前駆体又
   は−OH基を保持しており、これらの基は所定の
   位置を占めており、アミノ基及びカルボキシル基
   が存在するときそれらは夫々アミノ官能性及びカ
   ルボキシル官能性の保護基でブロツクされてお
   り、−OH基は永久性保護基及び半永久性保護基
   によつて、場合によつては仮保護基によつてブロ
   ツクされており、各タイプの保護基は異なる条件
   で除去可能であり、前記永久性及び半永久性の保
   護基はアルキル基、置換アルキル基、アシル基、
   アセタール基、隣接する２つのOH基間のエポキ
   シド基、及び１，６−アンヒドロブリツジの中か
   ら選択され、前記仮保護基はアリル基及びアシル
   基の中から選択され、新たなグリコレーシヨン反
   応に関与させようとする位置を一時的に保護する
   ために使用される）、 任意に、グリコシレーシヨン段階を繰り返して
   オリゴ糖鎖を伸長させ、 半永久性の−OH保護基を脱離させ、遊離した
   OH基を硫酸化した後永久性保護基、アミノ保護
   基及びカルボキシル保護基を脱離させる ことからなる方法（但し、グリコシド間結合の形
   成によつて［２−Ｎ−スルフエート又は（２−Ｎ
   −アセチル）−６−Ｏ−スルフエート−Ｄ−グル
   コサミン］−［メチル−Ｄ−グルクロン酸］構造を
   有する二糖が得られることはない）。 ２ 生成したグルシド鎖に１つ以上の化学反応を
   させて１種類の官能基を導入するか又は複数種の
   官能基を順次導入することを含んでおり、これら
   の基がヘパリン及びヘパラン硫酸タイプの生物学
   的に活性な分子に存在する基の中から選択される
   ことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。 ３ 官能化ステツプにおいて、アミノ誘導体の仮
   保護基又は半永久性保護基及び／又は前駆体基の
   いくつかのみ又は全部を除去し、その代りに１種
   類の置換基を導入するか又は多種の置換基を順次
   導入することを特徴とする請求の範囲２に記載の
   方法。 ４ Ａ単位がその２位に、窒素含有基、又は、ア
   ミン官能基若しくはアミン誘導体の前駆体を構成
   する任意の別の基を含んでいることを特徴とする
   請求の範囲１乃至３のいずれかに記載の方法。 ５ Ｕ単位のカルボキシル官能基が、保護基を置
   換するための反応に対して不活性であつて合成終
   了時、場合によつては塩形成の目的でカルボキシ
   ル基を遊離すべく除去され得る基によつてブロツ
   クされていることを特徴とする請求の範囲１乃至
   ４のいずれかに記載の方法。 ６ 二糖Ｉ−ＡのＵ単位側を伸長するためには仮
   保護基がＵ単位に存在し、Ａ単位側を伸長するた
   めには仮保護基がＡ単位に存在し、これにより、
   順次グリコシレーシヨン反応を行つて連鎖U_wA_x
   U_yA_z［添字の和は２乃至12であり、添字の各々の
   値もこの範囲に含まれ、ｗ及びｙは同時に０には
   なり得ない］を得ることができることを特徴とす
   る請求の範囲２乃至５のいずれかに記載の方法。 ７ ハロゲン化物とアルコールとの間の縮合反応
   を、溶媒中で、また、陽子受容体並びに場合によ
   つて存在する水及び／又は形成されたハロゲン化
   水素酸の捕捉体を使用して、室温で又は不活性ガ
   ス雰囲気中低温で実施することを特徴とする請求
   の範囲１乃至６のいずれかに記載の方法。 ８ アルコールとＬ−イズロン酸のＬ−イド−ス
   前駆体との間の共有結合を形成するために、有機
   溶媒中で水銀誘導体を触媒とし且つモレキユラー
   シーブを使用して縮合反応を実施することを特徴
   とする請求の範囲１乃至６のいずれかに記載の方
   法。 ９ オルトエステルとの縮合を、触媒の存在中で
   100℃より高温の沸点をもつクロロベンゼン型溶
   媒又は同様の溶媒中で100℃より高温で行なうこ
   とを特徴とする請求の範囲１乃至６のいずれかに
   記載の方法。 １０ イミデートとの縮合を、４Åモレキユラー
   シーブと触媒の存在下溶媒中で低温で行なうこと
   を特徴とする請求の範囲１乃至６のいずれかに記
   載の方法。 １１ すでに構成されたグルシド配列に含まれる
   Ａ単位又はＵ単位の１つのアルコール官能基から
   仮保護基を遊離することを特徴とする請求の範囲
   ２乃至１０のいずれかに記載の方法。 １２ ナトリウムアジドによるエポキシド官能基
   の開環によつてアミン官能基の前駆体を構成する
   N₃基を２位に導入し得ることを特徴とする請求
   の範囲１乃至１１のいずれかに記載の方法。 １３ 出発物質の硫酸化されるべき−OH基をア
   シル基で保護し、合成終了時に遊離されるべき−
   OH基を永久基で保護することを特徴とする請求
   の範囲１乃至１２のいずれかに記載の方法。 １４ 官能化ステツプを選択的に実施して鎖上に
   複数種の置換基を順次導入し、Ａ単位の２位にア
   ミノ誘導体を形成すると共にＵ単位の６位に酸誘
   導体を形成し、且つ別の位置の−OH基を遊離す
   ることを含んでおり、この官能化ステツプでは、
   硫酸化されるべき位置を占める基が−Ｏ−アセチ
   ル基から構成され、遊離されるべき−OH基に対
   応する位置がベンジル基によつて占められてお
   り、Ａ単位の２位がN₃又は６−NH−COO−
   CH₂−C₆H₅の如き基で置換されており、且つＵ
   単位の６位がアルキル基によつて保護されたカル
   ボキシル基によつて占められている誘導体を使用
   することを特徴とする請求の範囲１乃至１３のい
   ずれかに記載の方法。 １５ 官能化ステツプが、 − 水酸化ナトリウムの如き強塩基を用いて好ま
   しくは室温以下の温度で、特に０℃に近い温度
   で行なわれるケン化反応によつてブロツク用−
   Ｏ−アセチル基を除去した後、加水分解の結果
   得られた生成物にアルキル化剤を作用させて加
   水分解の際に除去された保護アルキル基をカル
   ボキシル基上に導入し、このアルキル化後に硫
   酸化処理を行なつて加水分解により有利されア
   ルキル化剤の作用後にも遊離している位置にス
   ルフエート基を導入することによつて選択的に
   スルフエート基を導入し（この硫酸化処理は、
   硫酸化剤を用い、溶媒中で、約12時間の反応持
   続時間に対応するように行なわれる）、 − 有利にはスルフエート基の維持と有機溶媒中
   水による窒素含有基からアミノ官能基への変換
   との双方に適合し得る条件下で接触水素添加に
   よつてベンジル基を除去することにより、ベン
   ジル基によつてブロツクされた−OH基を遊離
   し、 − 水素添加反応で得られた生成物にアセチル化
   剤例えば無水酢酸を作用させてＮ−アセチル基
   を形成するか、又は前記同様の硫酸化剤を用い
   て９より大きいPHでＮ−スルフエート基を形成
   し、 − 強塩基の添加によつてカルボキシル基を遊離
   し、 − カルボキシル基を塩化する ことによつて行なわれることを特徴とする請求の
   範囲１４に記載の方法。