JPH0567616B2 - - Google Patents

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JPH0567616B2
JPH0567616B2 JP1014212A JP1421289A JPH0567616B2 JP H0567616 B2 JPH0567616 B2 JP H0567616B2 JP 1014212 A JP1014212 A JP 1014212A JP 1421289 A JP1421289 A JP 1421289A JP H0567616 B2 JPH0567616 B2 JP H0567616B2
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alkyl
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cyclopropyl
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JP1014212A
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Tei Han Uiriamu
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Publication of JPH0567616B2 publication Critical patent/JPH0567616B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は、抗炎症及び抗関節炎剤として活性な
β−オキソ−プロピオニトリル類に関する。 （従来の技術） ベンゾイルアセトニトリル（）及びそのモノ
フロロ類縁体は、ラツトにおけるアジユバント誘
発関節炎の有効な阻害剤であることが見出されて
いる（J.Med.Chem.、1979、22：1385〜９）。同
じ論文、並びに米国特許4189436は又、抗関節炎
剤としてβ−オキソ−β−チオフエンプロピオニ
トリル類（）を開示している。
【式】
【式】 (a)ないし(e)において、α−カルボニル又はチオ
カルボニル置換分を有するβ−オキソプロピオニ
トリル類が抗炎症及び（又は）抗関節炎剤として
報告されている。 (a) 米国特許4061767及びドイツ公開書
（Offenlegungsschrift）2555789は、夫々式
（ａ）及び（ｂ）（式中Arは、なかんずく
モノ−、ジ−、或いはトリ−置換フエニルであ
り、該置換分は、例えば、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、或いはハロ−置換アルキルで
あつてよい）の２−ヒドロキシエチリデンシア
ノ酢酸アニリド誘導体を開示している。
【式】 （）ａ：R1＝メチル ｂ：R1＝Ｈ、ベンジル、C2〜17アルキル (b) 米国特許4254047、4254048、4254049、
4170656、並びに4173650は、一般構造（）
（ただしＸは、酸素、硫黄、メチレン、或いは
直接接結合である；Arは、随意にはハロゲン、
アルキル、アルコキシ、トリフロロメチル、並
びにトリクロロメチルから選択された、１つ又
はそれ以上の同一又は異なつた基で置換された
フエニルである）によつて表わすことができる
１群の化合物を開示している。
【式】 (c) 米国特許4197310は、式（）（式中Ｒは、水
素、低級アルキル、或いはハロゲンである）の
チオフエンプロピオニトリル類を開示してい
る。
【式】 (d) 米国特許4256759、4644010及び4435407は、
一般式（）〔式中R1は、Ｈ又はアルキルであ
る；R2及びR3は、独立してＨ又はアルキルで
ある；R4は、フエニル又は異項環残基（その
双方共、随意にはアルキル、アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、或いはトリフロロメチルで
置換されていてよい）である〕によつて包含さ
れるβ−オキソ−α−カルバモイルプロールプ
ロピオニトリル類を開示している。
【式】 (e) ドイツ公開書3217446は、式（）（式中R1
は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、或いはアルコキ
シである；R2は、C3〜6シクロアルキル、ベン
ジル、フルフリル、或いは随意にはハロゲン、
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、或いは
トリフロロメチルで置換されたフエニルであ
る）のチオカルバモイル−テノイルアセトニト
リル類を開示している。
【式】 (f) 英国特許1112210は、式（）（式中R1は、
なかんずくアルキル又はアールアルキルであ
る；R2は、Ｈ、アルキル、或いはアリールで
ある；そしてR3は、アルキル又はアールアル
キルである）の２−シアノスロン酸チオアミド
誘導体を開示している。
【式】 これらの化合物は、殺菌剤、殺カビ剤、並び
に利尿剤として有用であるといわれている。抗
炎症又は抗関節炎活性は開示されていない。 (g) ジシアン及びアセチルアセトンから３−シア
ノペンタン−２，４−ジオンの製造が
Berichte、1898、31：2944に報告された；しか
し、生物学的性質は開示されなかつた。 本発明の化合物は、β−シクロアルキル基、
並びにα−脂肪族置換カルバモイル基又はα−
アルカノイル基が共に存在することによつて、
上の(a)〜(g)項に開示されている化合物と区別す
ることができる。 α−カルボニル−β−オキソプロピオニトリ
ルフラグメントを有する化合物を開示する追加
の文献のリストを下に示す；しかし、それらの
中に記載されている化合物は、ケトニトリル類
ではなく、抗炎症又は抗関節炎剤として報告さ
れていない。 (h) 米国特許3406183は、式（）（式中R1はＨ
であり、R2は、アルキル又はフエニルであ
る；R1及びR2は、合して−（CH2）4〜5−を表わ
す；そしてArは、随意には置換されたフエニ
ルである）の３−Ｎ−アリールアミノ−３−メ
ルカプト−２−シアノ−アクリルアミド類を開
示している。
【式】 これらの化合物は、駆虫剤及び抗菌剤として
有用であると論じられている。 (i) パブスト（Arch.Pharm、、1929、267：325
〜52）は、一連の２−シアノマロラミン酸エス
テル類及びアミド類、例えば（）及び（XI）
の製造を報告した。
【式】
【式】 (j) 米国特許3016295号は、式（XII）（式中R1は、
アルキル又はアルキル−（OCH2CH2−）1〜2であ
り、R2は、Ｈ又はアルキルである）を有する
２−シアノマロナミン酸エステル誘導体を開示
している。
【式】 これらの化合物は、植物の生長特性を変える際
有用であるといわれている。 （発明の開示） 本発明は、式（）
〔式中 ｎ＝２、３、４、或いは５； Ａは、C1〜5のアルキル、NHR1、並びにNR2R3（ただしR1は、C1〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、並びにC3〜6シクロアルキルよりなる群から選択されるが、ｎが２である時には、R1は、エチル又はイソプロピルでない；そしてR2及びR3は、同一又は、異なつたC1〜5アルキルである）よりなる群から選択される〕
を有する化合物；或いはその医薬として使用可能
な塩を提供する。 好適な１実施態様は、ｎが２又は３である式
（）の化合物（ｎ＝２が最も好適である）を
提供する。 別の好適な１実施態様は、ＡがC1〜5アルキル、
ジ（C1〜5アルキル）アミノ、或いはNHR1（ただ
しR1は、メチル、C4〜5アルキル、C3〜5アルケニ
ル、C3〜5アルキニル、或いはC3〜4シクロアルキル
よりなる群から選択され、メチルが最も好適な
R1である）である式（）の化合物を提供す
る。 明細書中使用される場合、用語「アルキル」
は、直線又は枝分れした炭素鎖を包含する。 本発明の化合物は、エノール型（ａ）との
平衡状態で存在していてよい；しかし、均一性及
び便宜のために、これらの化合物は、明細書を通
してケト型として示される。この互変異性水素
は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化
物；アンモニア；モノ−、ジ−、或いはトリアル
キルアミン；異項環アミンのような医薬として使
用可能な無機又は有機塩基と塩を形成するのに十
分酸性であることが認められる；これらの塩も本
発明の範囲内である。
【化】 本発明のα−カルバモイル又はα−アルカノイ
ル−β−オキソプロピオニトリル類は、文献中既
知の方法により；得に(1)適当に置換されたイソオ
キサゾールの塩基触媒型開環；或いは(2)β−オキ
ソプロピオニトリルをイソシアネートと反応させ
てα−カルバモイル化合物を得るか、或いは酸ハ
ロゲン化物と反応させて対応するα−アルカノイ
ル誘導体を得ることによつて製造することができ
る。 図式１は、イソオキサゾール−４−カルボキシ
アミド類の製造及び対応するα−カルバモイル−
β−オキソプロピオニトリル生成物を得る次の開
環のための反応工程を示す。 図式１
【化】
【化】
【化】
【化】
【式】 ただしＲ及びR1は、独立して低級アルキル基
である；R2はＨであり、R3は、C1〜5アルキル、
C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、並びにC3〜6シ
クロアルキルよりなる群から選択される；或いは
R2及びR3は、同一又は異なつたC1〜5アルキルで
ある。 出発物質β−シクロアルキル−β−オキソプロ
ピオネート（J.Am.Chem.Soc.、1948、70：497
に記載されている操作によつて製造）を、オルト
ギ酸トリエチルのようなオルトギ酸トリアルキル
の過剰量と無水酢酸のような酸無水物中、好適に
は還流温度に、数時間加熱する。得られたエノー
ルエーテルを、少なくとも等モル量のヒドロキシ
ルアミンとエタノールのような有機溶媒中高温、
好適には反応混合物の還流温度において処理して
イソキサゾールカルボキシレートを得る。酸性条
件下エステル基の加水分解、得られたカルボン酸
を塩化チオニルと反応させること、それと最後に
酸塩化物を適当なアミンで処理することを含む常
法によつて得られたカルボン酸をアミドに変換す
る。アミンは、少なくとも２モル当量が使用され
る場合には、塩化水素受容体として働らく；別法
として、ジイソプロピルアミンのような三級アミ
ンをこの目的に使用してよい。イソキサゾールカ
ルボキシアミドを、塩基性試薬、例えば水酸化ナ
トリウム、メトキシ化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、或いは水酸化カリウムで処理して対応するα
−カルバモイル−β−シクロアルキル−β−オキ
ソプロピオニトリルを得る。図式１に例示される
一般的概念は、出発物質β−ケトエステルを１，
３−ジオン誘導体と置換することによつてα−ア
ルカノイル誘導体の製造に応用可能である〔例え
ば、Ann.Chim.（Rome）、1965、55：1233〜41
（Chem.Abstr.65：3853e、1966）参照〕。 図式２は、本発明の化合物の製造のための別操
作を示す。 図式２
【化】
【化】 ただしR1は、式（）について定義された
のと同じである。 ケトニトリルのイソシアネート又は酸塩化物と
の縮合は、少なくともモル当量、好適にはわずか
なモル過剰の有機又は無機塩基の存在下に実施す
ることができる。適当な塩基は、例えばトリエチ
ルアミンのような有機アミン、アルカリ金属水酸
化物、或いはアルカリ金属アルコキシ化物であつ
てよい。反応は、有機溶媒中外温において実施さ
れる。出発物質ケトニトリル類は、Synthesis、
1984、１〜26に記載されている操作によつてアセ
トニトリルのアシル化により製造することができ
る。このケトニトリルは又、次の操作（図式３）
によつて有利に製造することができる；テトラヒ
ドロフランのような無水有機溶媒中カルボニルジ
イミダゾールの溶液に撹拌下シクロアルカンカル
ボン酸を添加する。有機溶媒中シアノ酢酸の溶液
を、強塩基、例えば塩化イソプロピルマグネシウ
ムのようなグリニア試薬で処理する。混合物を数
時間撹拌し、それに予め製造したカルボニルイミ
ダゾライドの溶液を滴加する。数時間の撹拌後、
酸の添加によつて反応物を急冷する。この溶液
を、酢酸エチル又はエーテルのような適当な有機
溶媒で抽出、洗浄、クロマトグラフイーによつて
更に精製して純ケトニトリル生成物を得る。 図式３
【化】
【式】
【式】 生物学的活性 本発明の化合物は、価値ある薬理学的性質、特
に、抗炎症及び抗関節炎活性を示す。次の生体モ
デルにおいて代表的化合物が試験された： Ａ ラツトにおける変法発症アジユバント関節炎 この試験は、ピアソンによつて初め記載され
た操作（Proc.Soc.Biol.Med.、1956、91〜５
頁）を基にしている。各実験群は、体重約250
ｇの雄ルイスラツト６匹を使用した。尾の基部
中にマイコバクテリウム・ブチリクム
（Mycobacterium butyricum）の１回皮内注
射（0.1mlの鉱油中0.6mg）によつて関節炎が生
じた。接種の日（１日目）に始めて８日目ま
で、１日１回、試験化合物を経口投与した。副
作用が観察された時には、この期間のうちに初
期用量を下げた。この実験の期間中（40〜42
日）少なくとも毎週２回水銀圧排法によつて肢
の容積（２つの後肢の平均）を測定した。化合
物の効果は、次の式を使用して処置対未処置ラ
ツトの後肢容積の減少パーセントとして表わさ
れた： 抑制％＝PC−RX／PC−NX×100 PC＝正の対照（未処置、関節炎） NC＝負の対照（未処置、非関節炎） RX＝薬物群（処置、関節炎） Ｂ ラツトにおけるカラゲニン誘発肢浮腫 この試験は、ホロサツプル及びイムによつて
初め記載された操作（Inflammation、1984、
８：223）を基にしている。体重約300ｇの雄ス
プラーグ・ドーレーラツト６匹を各実験群中使
用した。ラツトは、左後肢の底面中に１％カラ
ゲニン0.1mlを注射する前24時間絶食させた。
試験化合物は、カラゲニン投与の前30分に経口
投与した。カラゲニン注射後２、４、並びに６
時間に水銀圧排によつて左後肢の容積を測定し
た。化合物の効果は、次の式を使用して非注射
肢と比較したカラゲニン注射後肢容積の抑制パ
ーセントとして表わされた： 抑制パーセント＝Ｃ−RX／Ｃ×100 Ｃ＝賦形剤対照群（左肢容積−右肢容積） RX＝薬物処置群（左肢溶積−右肢容積） 薬物の効果のピークは、通常カラゲニン注射
後２〜４時間に生じた。 Ｃ 遅延型過敏症（DTH） 雄ルイスラツトを１日目に免疫した。鉱油中
マイコバクテリウム・ブチリクム（６mg／ml）
を、ラツトあたり0.1ml尾の基部中に注射した。
等量の鉱油を与えられた負の対照群を包含させ
た。薬物治療は、１日目から８日目まで経口で
行なわれた。精製タンパク誘導体（ツベルクリ
ンPPD、スタテンス・セーラムインスチチユ
ート、ツベルクリン・デパートメント、DK−
2300コーペンハーゲンＳ、デンマーク）を2.5
mg／mlの濃度でリン酸緩衝液に溶解した。この
PPD溶液20μ（50μｇ）をラツトの右耳皮内
に注射し、逆側の耳にはリン酸緩衝化食塩賦形
剤20μを与えた。注射後48時間に両耳の厚さ
を、最近似0.01mmまで手に持つたカリパーを使
用して測定した。右及び左耳の厚さの差を、各
ラツトについてデルタ値と定義した。群平均及
び標準誤差を、ダンネツトの両側試験（２−
tail test）を使用して比較した。 表は、両変法発生アジユバント関節炎及びカ
ラゲニン誘発肢浮腫モデルの結果を含む。
【表】 容積〓25％減少。
表は、ラツトにおけるマイコバクテリウム・
ブチリクム惹起へのDTH反応に対する例１の化
合物の効果を示す。
【表】 本発明の化合物は、使用された動物モデルにお
いて抗炎症及び（又は）抗関節炎活性を示す。そ
の外、例１の化合物は、関節炎ラツトにおいて遅
延型過敏症を低減させるその能力によつて証明さ
れるように、免疫調節活性を示す。 本発明の化合物は、経口、静脉内、筋肉内、皮
下、局所及び関節内のような常用の径路によつて
投与するのに適した医薬投薬形態に処方すること
ができる。処方された投薬形態は、活性剤の外
に、他の医薬として使用可能な賦形剤を含有して
所望の医薬の性質、例えば、増大した安定性、改
善された嗜好性、並びに改善された外観を付与す
ることができる。 経口投与のため意図される組成物は、錠剤、ピ
ル、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、粉末、エレ
キシル、シロツプ、並びに懸濁液の形態であつて
よい。錠剤、ピル、粉末等は、外に次のものを含
有していてよい：デンプン、ゼラチン、メチルセ
ルロース、或いはトラガカンのような結合剤；ジ
ヤガイモデンプン、アルギン酸、或いは寒天のよ
うな崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、或いは
ポリエチレングリコールのような滑剤；乳糖、デ
キストロース、マンニトール、或いはセルロース
のような増量剤；並びに（或いは）吸収剤、着色
剤、付香剤、或いは甘味剤のような他の不活性成
分。注射用組成物は、好適には水、医薬として使
用可能な非水性溶媒、或いはそれらの混合物のよ
うな賦形剤中溶液又は懸濁液である。それらは、
活性化合物の外に、保存剤（硝酸フエニル水銀、
塩化ベンザルコニウム、チメロサール、並びにベ
ンジルアルコール等）、抗酸化剤（重亜硫酸ナト
リウム及びアセトン重亜硫酸ナトリウム等）、乳
化剤、或いは緩衝剤（クエン酸、酢酸及びリン酸
等）を含有していてよい。静脉内投与のために
は、単位投薬形態を、注射用滅菌水、NaCl溶液、
或いはリンガー液のような常用の液で希釈して
よい。 本発明の化合物の実際の好適な投薬は、使用さ
れる特定の化合物、特定の処方、投与様態、並び
に処置される疾病の重篤度によつて変ることが認
められる。性、年令、体重、肝機能、腎機能、並
びに他の併用薬の治療のような宿主の特性も、主
治医によつて考慮されてよい。ある条件のセツト
に対して最適の投薬は、提供された実験動物のデ
ータに鑑みて常用の投薬決定試験を使用して当該
技術熟練者によつて確かめられることができる。 次の実施例は、本発明を例示し、その範囲を制
限すると解されるべきではない。 例 １
【式】 β−シクロプロピル−β−オキソ−α−メチルカ
ルバモイルプロピオニトリル Ａ β−シクロプロピル−β−オキソプロピオニ
トリル 乾燥THF300ml中カルボニルジイミダゾール
（24.36ｇ、0.15モル）の溶液中撹拌下15℃にお
いてシクロプロパンカルボン酸（13.63ｇ、
0.15モル）を添加し、混合物を外温において２
時間撹拌した。 塩化メチレン240mlプラス乾燥THF500ml中
シアノ酢酸（26.79ｇ、0.315モル）の溶液を、
反応温度を＜15℃に保ちながら、塩化イソプロ
ピルマグネシウム（THF中2.0M溶液）315ml
で90分に亘つて１滴づつ処理した。白色の混合
物を23℃において２時間撹拌し、それに上に調
製したカルボニルイミダゾール溶液を滴加し
た。撹拌を室温において17時間継続した。 反応混合物を氷浴中冷却し、3N HCl500ml
の注意深い添加によつて急冷した。減圧下に有
機層を除去し、残留物をエーテルで数回抽出し
た。抽出液を水で１回洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せてシアノ酢酸を含有する暗色粘稠液を得た。
この油を蒸留して尚若干のシアノ酢酸で汚染さ
れている無色に近い液体としてケトニトリルを
得た；bp117〜139℃（17mm）。溶離剤として塩
化メチレン−スケリソルブＢ（85：15）を使用
するシリカゲル上この粗生成物のフラツシユク
ロマトグラフイーによつて、再び１回蒸留され
て無色の油となる純粋な標題の化合物を得た。 収量：12.20ｇ（75％）；bp124〜128℃（21mm）。 分析C6H7NOとして計算値：Ｃ、66.04；Ｈ、
6.46；Ｎ、12.83。実験値：Ｃ、65.60；Ｈ、
6.65；Ｎ、12.77。 Ｂ β−シクロプロピル−β−オキソ−α−メチ
ルカルバモイルプロピオニトリル トルエン40ml中β−シクロプロピル−β−オ
キソプロピオニトリル〔工程Ａ中製造〕（3.50
ｇ、32.1ミリモル）及びトリエチルアミン
（TEA）（3.57ｇ、35.3ミリモル）の溶液を20℃
においてメチルイソシアネート（1.92ｇ、33.7
ミリモル）で処理し、得られた溶液を室温にお
いて17時間撹拌した。溶媒を減圧において蒸発
させ、シロツプ残留物を、メタノール10mlに溶
解し、100mlの水プラス５mlの6N HClの冷混
合物に撹拌下に注いだ。沈殿を過によつて集
め、90％水性エタノールから再結晶して標題の
化合物4.18ｇ、mp130〜133℃を得た。 分析C8H10N2O2として計算値：Ｃ、57.82、：
Ｈ、6.06；Ｎ、16.86。実験値：Ｃ、57.66；Ｈ、
6.08；Ｎ、16.90。 例 ２
【式】 α−三級ブチルカルバモイル−β−シクロプロピ
ル−β−オキソプロピオニトリル Ａ β−シクロプロピル−β−エトキシメチレン
−β−ケトプロピオン酸エチル β−シクロプロピル−β−ケトプロピオン酸
エチル（247.0ｇ、1.58モル）〔J.Am.Chem.
Soc.、70、497（1948）に記載されている操作に
従つて製造〕、オルトギ酸トリエチル（468.3
ｇ、3.16モル）及び無水酢酸（484.0ｇ、4.74モ
ル）を合し、溶液を４時間還流、17時間外温に
おいて撹拌した。過剰の試薬を水アスピレータ
ー圧力において蒸留し（許容された最下ヘツド
温度は72℃であつた）、油状ポツト残留物を10
℃においてエーテル及び水の混合物と共に撹拌
し、Na2SO4上乾燥した。溶媒を除去して、次
の工程中直接使用される橙赤色の液体321.5ｇ
（96％）を得た。 Ｂ ５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カ
ルボン酸エチル ヒドロキシルアミン塩酸塩（105.0ｇ、1.51
モル）、β−シクロプロピル−α−エトキシメ
チレン−β−ケトプロピオン酸エチル（320.0
ｇ、1.51モル）〔工程Ａにおいて製造〕及びエ
タノール1200mlの混合物を２時間還流した。溶
媒を真空除去し、残留物を水とエーテルとの間
に分配した。有機相を分離し、再び水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させると暗色のグリース状の
固体が残つた。スケリソルブＢ下にこの粗生成
物をこすると標題の化合物158ｇを得た。 最初スケリソルブＢ−エーテル（95：５）約
1L、次いでスケリソルブＢ−エーテル（９：
１）3Lを使用してシリカゲル300ｇ上暗色の
液をクロマトグラフ処理することによつてエス
テルの第２の得分（50.0ｇ）が得られた。全収
量76％。10：１スケリソルブＢ／エーテルの温
混合物から部分試料を再結晶することによつて
分析試料、mp52〜55℃を調製した。 分析C9H11NO3として計算値：Ｃ、59.66；
Ｈ、6.12；Ｎ、7.73。実験値：Ｃ、59.72；Ｈ、
6.24；Ｎ、7.62。 Ｃ ３−シクロプロピルイソキサゾール−４−カ
ルボン酸 氷酢酸405mlプラス6N HCl505mlの溶液に５
−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボ
ン酸エチル（203.0ｇ、1.12モル）〔工程Ｂにお
いて製造〕を添加し、混合物を油浴中105〜110
℃において３時間加熱した。外温において18時
間後濃厚な混合物を水で希釈し、氷浴中冷却
し、過して標題の酸140.8ｇを得た。アセト
ニトリルから部分試料を再結晶して分析試料、
mp163〜165℃を得た。 分析C7H7NO3として計算値：Ｃ、54.90；
Ｈ、4.60；Ｎ、9.14。実験値：Ｃ、54.73；Ｈ、
4.51；Ｎ、9.16。 Ｄ 塩化５−シクロプロピルイソキサゾール−４
−カルボニル クロロホルム650ml中５−シクロプロピルイ
ソキサゾール−４−カルボン酸（140ｇ、0.914
モル）〔工程Ｃにおいて製造〕及びNa2CO3
（106.0ｇ、1.0モル）の混合物に撹拌下塩化チ
オニル（195.8ｇ、1.65モル）を滴加した。混
合物をゆるやかな還流において４時間加熱し、
次に固体を過し、液を蒸発させて油を得
た。蒸留して容易に結晶化して低融点の固体と
なる無色の液体、bp123〜125℃（13mm）とし
て酸塩化物134.8ｇを得た。 分析C7H6ClNO2として計算値：Ｃ、49.00；
Ｈ、3.52；Ｎ、8.16。実験値：Ｃ、49.67；Ｈ、
3.80；Ｎ、8.06。 Ｅ ５−シクロプロピルイソキサゾール−４−
（Ｎ−三級ブチル）カルボキシアミド 塩化メチレン100ml中塩化５−シクロプロピ
ルイソキサゾール−４−カルボニル（8.50ｇ、
49.5ミリモル）〔工程Ｄにおいて製造〕の溶液
に10℃において塩化メチレン25ml中三級ブチル
アミン（7.25ｇ、99ミリモル）の溶液を滴加
し、反応混合物を外温において１時間撹拌し
た。次に混合物を水（所要の場合には6N HCl
を添加して洗浄液を酸性にした）で２回洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。残留固体をスケリソ
ルブ−酢酸エチル（４：１）から再結晶して白
色の固体、mp116〜118.5℃として標題の化合
物6.71ｇを得た。 分析C11H16N2O2として計算値：Ｃ、63.44；
Ｈ、7.75；Ｎ、13.45。実験値：Ｃ、63.28；Ｈ、
7.81；Ｎ、13.45。 Ｆ α−三級ブチルカルバモイル−β−シクロプ
ロピル−β−オキソプロピオニトリル 水35mlプラスメタノール５ml中５−シクロプ
ロピルイソキサゾール−４−（Ｎ−三級ブチル）
カルボキシアミド（6.83ｇ、32.8ミリモル）
〔工程Ｅにおいて製造〕の懸濁液に10℃におい
て水酸化ナトリウム（1.0N溶液33ml）を添加
し、溶解が完了するまで室温において混合物を
撹拌した。次に冷却した溶液を6N HClで酸性
にし、沈殿を過した。20％水性エタノールか
ら再結晶して白色の固体として標題の化合物
（5.23ｇ）を得た。 分析C11H16N2O2として計算値：Ｃ、63.44；
Ｈ、7.75；Ｎ、13.45。実験値：Ｃ、63.58；Ｈ、
8.01；Ｎ、13.48。 例 ３
【式】 β−シクロプロピル−α−ジメチルカルバモイル
−β−オキソプロピオニトリル Ａ ５−シクロプロピルイソキサゾール−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルボキシアミド 例２、工程Ｅの一般操作に従つて塩化メチレ
ン80ml中塩化５−シクロプロピルイソキサゾー
ル−４−カルボニル（8.0ｇ、46.6ミリモル）
を溶液を塩化メチレン44.6ml中ジメチルアミン
（4.96ｇ、0.11モル）の溶液と反応させた。粗
生成物の部分試料の蒸留によつて無色の油、
bp114〜116℃（0.03mm）として標題の化合物を
得た。 分析C9H12N2O2として計算値：Ｃ、59.98；
Ｈ、6.71；Ｎ、15.55。実験値：Ｃ、60.09；Ｈ、
7.02；Ｎ、15.46。 Ｂ β−シクロプロピル−α−ジメチルカルバモ
イル−β−オキソプロピオニトリル 水40mlプラスメタノール５mlの混合物中上の
工程Ａからの生成物（4.0ｇ、22.2ミリモル）
を10℃において1.0N水酸化ナトリウム23mlで
処理し、この混合物を室温において90分間撹拌
した。得られた溶液を冷却し、6N HClで酸性
にし、沈殿を過した。45％水性エタノールか
ら再結晶して標題の化合物3.08ｇ、mp44.5〜46
℃を得た。 分析C9H12N2O2として計算値：Ｃ、59.98；
Ｈ、6.71；Ｎ、15.55。実験値：Ｃ、59.88；Ｈ、
6.93；Ｎ、15.60。 例 ４
【式】 β−シクロプロピル−β−オキソ−α−プロパ−
ギルカルバモイルプロピオニトリル Ａ ５−シクロプロピルイソキサゾール−４−Ｎ
−（プロパーキル）カルボキシアミド 用いられた三級ブチルアミンを２等量の２−
プロピルアミンに代えたことを除いて例２、工
程Ｅの一般操作をくり返した。粗生成物をシリ
カゲル65ｇ上に置き、最初塩化メチレン、次い
で塩化メチレン−メタノール（98：２）を使用
してクロマトグラフ処理した。これにより酢酸
エチル／スケリソルブＢから再結晶される標題
の化合物、mp83〜85.5℃76％を得た。 分析C10H10N2O2として計算値：Ｃ、63.14；
Ｈ、5.30；Ｎ、14.73。実験値：Ｃ、63.42；Ｈ、
5.39；Ｎ、14.86。 Ｂ β−シクロプロピル−β−オキソ−α−プロ
パ−ギルカルバモイルプロピオニトリル 水15mlプラスメタノール５ml中５−シクロプ
ロピル−４−Ｎ−（２−プロピニル）カルボキ
シアミド（2.12ｇ、11.1ミリモル）〔工程Ａに
おいて製造〕の懸濁液を10℃において1.0N
NaOH12.5mlで処理し、この混合物を、溶液が
観察されるまで外温において撹拌した。次にこ
の溶液を冷却し、６ NHClで酸性にし、過
によつて生成物を集めた。40％水性アセトニト
リルから再結晶して標題の化合物（1.72ｇ）を
白色の固体、mp127.5〜129℃として得た。 分析C10H10N2O2として計算値：Ｃ、63.14；
Ｈ、5.30；Ｎ、14.73。実験値：Ｃ、62.79；Ｈ、
5.37；Ｎ、14.80。 例 ５
【式】 α−アセチル−β−シクロプロピル−β−オキソ
プロピオニトリル 乾燥THF80ml中ジイソプロピルアミン（5.31
ｇ、52.5ミリモル）の溶液に−15℃においてｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中2.7M溶液19.44ml、
52.5ミリモル）を添加した。10分後冷却浴を−70
℃に下げ、このリチウムジイソプロピルアミン
（LDA）溶液に５−メチルイソキサゾール（4.15
ｇ、50ミリモル）を添加し、次いで30分で
THF15ml中シクロプロパンカルボン酸塩化物
（5.33ｇ、50ミリモル）を滴加した。次に反応混
合物を−70℃において30分、外温において２時間
撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル、
水30ml及び4N NaOH13mlの間に分配した。水層
を分離し、6N HClで酸性にし、エーテルで２回
抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させて塩化メチ
レン−スケリソルブＢ（95：５）を使用してシリ
カゲル100ｇ上クロマトグラフ処理される泥状の
固体を得た。適当な画分を合し、濃縮して帯黄色
の固体、mp62〜63.5℃として標題の化合物2.26ｇ
を得た。 分析C8H9NO2として計算値：Ｃ、63.57；Ｈ、
6.00；Ｎ、9.27。実験値：Ｃ、63.48；Ｈ、6.01；
Ｎ、9.13。 例 ６
【式】 α−シクロブチルカルバモイル−β−シクロプロ
ピル−β−オキソプロピオニトリル Ａ ５−シクロプロピルイソキサゾール−４−
（Ｎ−シクロブチル）カルボキシアミド 用いられた三級ブチルアミンを各１当量のシ
クロブチルアミン及びジイソプロピルエチルア
ミンに代えたことを除いて例２、工程Ｅの一般
操作をくり返した。粗製の油をシリカゲル70ｇ
上に置き、塩化メチレン、次いで２％のメタノ
ールを含有する塩化メチレンを使用してクロマ
トグラフ処理した。適当な画分を合し、蒸発さ
せてワツクス状固体を得た。酢酸エチル／スケ
リソルブＢから再結晶して標題の化合物39％、
mp103〜105℃を得た。 分析C11H14N2O2としての計算値：Ｃ、
64.06；Ｈ、6.84：Ｎ、13.59。実験値：Ｃ、
64.17；Ｈ、7.01；Ｎ、13.57。 Ｂ α−シクロブチルカルバモイル−β−シクロ
プロピル−β−オキソプロピオニトリル 水15mlプラスメタノール５ml中５−シクロプロ
ピルイソキサゾール−４−（Ｎ−シクロブチル）
カルボキシアミド（3.10ｇ、15ミリモル）〔工程
Ａにおいて製造〕の懸濁液を０℃において1.0N
NaOH16mlで処理し、溶液が観察されるまでこ
の混合物を外温において撹拌した。次に溶液を冷
却し、6N HClで酸性にし、過によつて生成物
を集めた。30％水性エタノールから再結晶して白
色の固体、mp110〜111℃として標題の化合物
1.86ｇを得た。 分析C11H14N2O2として計算値：Ｃ、64.06；
Ｈ、6.84；Ｎ、13.59。実験値：Ｃ、63.68；Ｈ、
7.04；Ｎ、13.43。 例 ７
【式】 β−シクロブチル−β−オキソ−α−メチルカル
バモイルプロピオニトリル Ａ β−シクロブチル−β−オキソプロピオニト
リル 用いられたシクロプロパンカルボン酸を当量
のシクロブタンカルボン酸に代えたことを除い
て例１、工程Ａの一般操作をくり返した。後処
理、シリカゲル上クロマトグラフイーによる精
製及び蒸留の後、帯黄色液体、bp118〜121℃
（11mm）として標題の化合物が得られた。 分析C7H9NOとして計算値：Ｃ、68.27；Ｈ、
7.37；Ｎ、11.37。実験値：Ｃ、68.02；Ｈ、
7.63；Ｎ、11.12。 Ｂ β−シクロブチル−β−オキソ−α−メチル
カルバモイルプロピオニトリル 例１、工程Ｂの一般操作に従つてβ−シクロ
ブチル−β−オキソプロピオニトリル（2.25
ｇ、18.3ミリモル）をメチルイソシアネート
（1.10ｇ、19.2ミリモル）と反応させて、50％
水性エタノールから再結晶の後白色固体、
mp81〜83℃として標題の化合物2.57ｇを得た。 分析C9H12N2O2として計算値：Ｃ、59.98；
Ｈ、6.71；Ｎ、15.55。実験値：Ｃ、60.17；Ｈ、
6.71；Ｎ、15.52。 例 ８
【式】 α−アリリカルバモイル−β−シクロプロピル−
β−オキソプロピオニトリル 例１、工程Ｂの一般操作に従つてβ−シクロプ
ロピル−β−オキソプロピオニトリル（2.00ｇ、
18.3ミリモル）〔例１、工程Ａにおいて製造〕を
アリルイソシアネート（1.60ｇ、19.2ミリモル）
と反応させた時、30％水溶性エタノールから再結
晶の後白色固体、mp72〜73℃として標題の化合
物（2.8ｇ）が得られた。 例 ９
【式】 α−シクロプロピルカルバモイル−β−シクロプ
ロピル−β−オキソプロピオニトリル Ａ ５−シクロプロピルイソキサゾール−４−
（Ｎ−シクロプロピル）カルボキシアミド 用いられた２当量の三級ブチルアミンを１当
量のシクロプロピルアミン及び１当量のジイソ
プロピルエチルアミンに代えたことを除いて例
２、工程Ｅの一般操作をくり返した。粗生成物
を、塩化メチレン、次いで塩化メチレン−メタ
ノール（98：２）を使用するフラツシユクロマ
トグラフイーによつて精製し、酢酸エチル−ス
ケリソルブＢから再結晶して標題の化合物、
mp102〜105℃76％を得た。 分析C10H12N2O2として計算値：Ｃ、62.48；
Ｈ、6.29；Ｎ、14.58。実験値：Ｃ、62.19；Ｈ、
6.36；Ｎ、14.55。 Ｂ α−シクロプロピルカルバモイル−β−シク
ロプロピル−β−オキソプロピオニトリル 使用されたＮ−シクロブチル類縁体の代りに
５−シクロプロピルイソキサゾール−４−（Ｎ
−シクロプロピル）カルボキシアミドが使用さ
れたことを除いて例６、工程Ｂ中記載されてい
る一般操作に従つて白色固体、mp136〜138.5
℃として標題の化合物を得た。 例 10 使用された三級ブチルアミンをメチルアミンに
代えたことを除いて例２、工程Ｅの一般操作をく
り返して５−シクロプロピルイソキサゾール−４
−（Ｎ−メチル）カルボキシアミド、mp77−80℃
を得た。かくして得られたイソキサゾールは、例
２、工程Ｆの操作を使用してNaOHで処理する
ことにかけて例１の生成物を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 【化】 〔式中ｎ＝２、３、４、或いは５、 Ａは、C1〜5のアルキル、NHR1、或いはNR2R3
    （ただしR1は、C1〜5アルキル、C2〜5アルケニル、
    C2〜5アルキニル、並びにC3〜6シクロアルキルより
    なる群から選択されるが、ただしｎが２である時
    には、R1は、エチル又はイソプロピルでない；
    そしてR2及びR3は、同一又は異なつたC1〜5アル
    キルである）である〕を有する化合物；或いはそ
    の医薬として使用可能な塩。 ２ ＡがC1〜5アルキルである請求項１記載の化合
    物。 ３ ｎが２であり、Ａがメチルである請求項２記
    載の化合物。 ４ ＡがNHR1である請求項１記載の化合物。 ５ ｎが２である請求項４記載の化合物。 ６ R1がメチル、C4〜5アルキル、C3〜5アルケニ
    ル、C3〜5アルキニル、並びにC3〜4シクロアルキル
    よりなる群から選択される請求項５記載の化合
    物。 ７ R1がメチルである請求項６記載の化合物。 ８ R1が三級ブチルである請求項６記載の化合
    物。 ９ R1がプロパーギルである請求項６記載の化
    合物。 １０ R1がアリルである請求項６記載の化合物。 １１ R1がシクロブチルである請求項６記載の
    化合物。 １２ R1がシクロプロピルである請求項６記載
    の化合物。 １３ ｎが３、４、或いは５である請求項４記載
    の化合物。 １４ ｎが３であり、R1がメチルである請求項
    １３記載の化合物。 １５ ＡがNR2R3である請求項１記載の化合物。 １６ R2およびR3が各々メチルであり、ｎが２
    である請求項１５記載の化合物。
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