JPH0569111B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0569111B2 JPH0569111B2 JP3496486A JP3496486A JPH0569111B2 JP H0569111 B2 JPH0569111 B2 JP H0569111B2 JP 3496486 A JP3496486 A JP 3496486A JP 3496486 A JP3496486 A JP 3496486A JP H0569111 B2 JPH0569111 B2 JP H0569111B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- camptothecin
- derivative
- salt
- novel
- general formula
- Prior art date
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は抗腫瘍活性を有する一般式（）
【化】
（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基であ
る）で表わされる新規なカンプトテシン誘導体お
よびその塩ならびにその製造方法に関するもので
ある。 カンプトテシンは、1966年ウオール（Wall）
らが、カンプトテカ・アキユミノータ
（Camptotheca acuminata：中国名：喜樹）から
単離し、その抗腫瘍活性につき報告を行つて以
来、広範な抗腫瘍スペクトラムと高い抗ガン活性
を有するものとして注目されたものであつて、こ
れまで、各国の研究機関においては、より抗腫瘍
活性の高い、より低毒性の新規な誘導体を得るた
めの合成研究がなされて来ている。 本発明者らは、カンプトテシンを基本構造とし
た種々の誘導体を合成し、その抗腫瘍活性を調べ
た結果、カンプトテシン20−リン酸エステル誘導
体が、もとのカンプトテシンに比し、その抗腫瘍
活性ならびに毒性において著しく、優れた特性を
有することを見出した。 本発明は、かかる知見に基づいてなされたもの
であつて、前記一般式（）で表わされる新規な
カンプトテシン20−リン酸エステルおよびその塩
ならびにその製造方法を提供するものである。 本発明に係る上記一般式（）で表わされる化
合物は下記の如くして製造される。 一般式
る）で表わされる新規なカンプトテシン誘導体お
よびその塩ならびにその製造方法に関するもので
ある。 カンプトテシンは、1966年ウオール（Wall）
らが、カンプトテカ・アキユミノータ
（Camptotheca acuminata：中国名：喜樹）から
単離し、その抗腫瘍活性につき報告を行つて以
来、広範な抗腫瘍スペクトラムと高い抗ガン活性
を有するものとして注目されたものであつて、こ
れまで、各国の研究機関においては、より抗腫瘍
活性の高い、より低毒性の新規な誘導体を得るた
めの合成研究がなされて来ている。 本発明者らは、カンプトテシンを基本構造とし
た種々の誘導体を合成し、その抗腫瘍活性を調べ
た結果、カンプトテシン20−リン酸エステル誘導
体が、もとのカンプトテシンに比し、その抗腫瘍
活性ならびに毒性において著しく、優れた特性を
有することを見出した。 本発明は、かかる知見に基づいてなされたもの
であつて、前記一般式（）で表わされる新規な
カンプトテシン20−リン酸エステルおよびその塩
ならびにその製造方法を提供するものである。 本発明に係る上記一般式（）で表わされる化
合物は下記の如くして製造される。 一般式
【化】
（式中、Ｒは、水素原子または低級アルキル基で
ある）で表わされるカンプトテシンまたはその７
−アルキル誘導体をリン酸および五酸化リンと共
に加温し、ポリリン酸エステルを生成せしめ、さ
らに、これを適量の水と共に加温することにより
カンプトテシン20−モノリン酸エステル誘導体を
生成せしめる。 これを反応式に示すと以下の如くである。
ある）で表わされるカンプトテシンまたはその７
−アルキル誘導体をリン酸および五酸化リンと共
に加温し、ポリリン酸エステルを生成せしめ、さ
らに、これを適量の水と共に加温することにより
カンプトテシン20−モノリン酸エステル誘導体を
生成せしめる。 これを反応式に示すと以下の如くである。
【化】
本発明に係る新規化合物は、水溶液に優れた物
質であり、マウス白血病およびP388腫瘍に対し、
著しい抗腫瘍活性を示し、有用範囲の広い制ガン
剤として使用することができる。 以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に
説明する。 実施例 １ カンプトテシン20−リン酸エステル リン酸（85％）7.5mlにカンプトテシン１ｇを
溶解し、混合物の温度上昇に注意しながら五酸化
リン16.0ｇを少しずつ加えた。この反応混合物を
50〜60℃で72時間加温したのち、これに、さらに
五酸化リン8.2ｇを加え50〜60で72時間加温した。
次に、室温に冷却した後、水約300mlを加え、50
℃で10分間加温し、加水分解したのち、生じた不
溶物を除き液部をイオン交換クロマトグラフイ
ー（ダイヤイオンHP20）により水／メタトール
系溶媒で溶出すると、メタノール溶出画分より、
黄色結晶が得られた。これをメタノールで再結晶
精製すると標記の物質が200mgの黄色結晶として
得られた。 融点；194.0−195.0゜（分解） IRνKBr naxcm-1：3410、2980、2940、1760、1645、
1570、1550、1225、1045、1010。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.80（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz、20−CH2CH3）、2.08〜2.21
（2H、ｍ、20−CH2CH3）、5.29（2H、Ｓ、５−
CH2−）、5.38（2H、Ｓ、17−−CH2−）、7.38
（1H、Ｓ、14−Ｈ）、7.71（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝
8.4Hz、11−Ｈ）、7.87（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝8.4
Hz、10−Ｈ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz、９−
Ｈ）、8.18（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz、12−Ｈ）、8.69
（1H、Ｓ、７−Ｈ）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−3.97。 （内部基準はPH6.86リン酸標準液を用いた。） 実施例 ２ ７−エチルカンプトテシン20−リン酸エステル ７−エチルカンプトテシン0.5ｇをリン酸（85
％）4.0mlに溶解し、この混合物の急激な温度上
昇に注意しながら、これに、五酸化リン8.3ｇを
少しずつ加えた。この反応混合物を60〜70℃で48
時間加温した後、更に五酸化リン2.0ｇを加え、
60〜70℃で24時間加温した。次に、室温に冷却し
た後、水20mlを加え、50℃で10分間加温して、加
水分解したのち、生じた不溶物を除き、イオン交
換クロマトグラフイー（ダイヤイオンHP20）に
より水／メトノール系溶媒で溶出すると、メタノ
ール流出分画より、黄色粉末が得られた。この粉
末を少量のクロロホルム−エタノール混合溶媒で
洗い、エタノールで再結晶精製すると、0.38ｇの
標記化合物の黄色結晶が得られた。 融点；198〜200℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3600、3220、2970、2930、2875、
1750、1650、1590、1230、1005、955。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.80（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz、20−CH2CH3）、1.32（3H、ｔ、
Ｊ＝7.3Hz、７−CH2CH3）、2.16（2H、ｑ、Ｊ
＝7.3Hz、20−CH2CH3）、3.24（2H、ｑ、Ｊ＝
7.3Hz、７−CH2CH3）、5.34（2H、Ｓ、５−−
CH2−）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝16.9Hz、17−−
CH(H)−）、5.42（1H、ｄ、Ｊ＝16.9Hz、17−−
CH(H)−）、7.35（1H、Ｓ、14−Ｈ）、7.73（1H、
ｄ×ｄ、Ｊ＝8.1Hz、11−Ｈ）、7.86（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝8.1Hz、10−Ｈ）、8.18（1H、ｄ、Ｊ＝
8.1Hz、９−Ｈ）、8.29（1H、ｄ、Ｊ＝8.1Hz、12
−Ｈ）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−4.01 MSm／ｚ：457〔M+＋Ｈ〕、479〔M+＋Na〕 なお、上記の７−エチルカンプトテシンは、特
開昭56−158786号公報記載の実施例３〜５に準拠
して製造することができる。 実施例 ３ ７−エチルカンプトテシン20−リン酸エステル
モノナトリウム塩 実施例２で得られた７−エチルカンプトテシン
20−リン酸エステル500mgを精製水20mlに懸濁し、
これに炭酸水素ナトリウム84mg（0.9当量）を加
える。不溶物をミリポアフイルターを用いて去
し、液を凍結乾燥すると434mgの黄色アモルフ
アス粉末が得られた。これを10％含水エタノール
で再結晶すると黄色粒状晶の標記物質が得られ
た。このものは水溶性の物質である。 融点；250〜251℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2975、2935、2880、1735、
1655、1595、1230、1160、1070。
質であり、マウス白血病およびP388腫瘍に対し、
著しい抗腫瘍活性を示し、有用範囲の広い制ガン
剤として使用することができる。 以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に
説明する。 実施例 １ カンプトテシン20−リン酸エステル リン酸（85％）7.5mlにカンプトテシン１ｇを
溶解し、混合物の温度上昇に注意しながら五酸化
リン16.0ｇを少しずつ加えた。この反応混合物を
50〜60℃で72時間加温したのち、これに、さらに
五酸化リン8.2ｇを加え50〜60で72時間加温した。
次に、室温に冷却した後、水約300mlを加え、50
℃で10分間加温し、加水分解したのち、生じた不
溶物を除き液部をイオン交換クロマトグラフイ
ー（ダイヤイオンHP20）により水／メタトール
系溶媒で溶出すると、メタノール溶出画分より、
黄色結晶が得られた。これをメタノールで再結晶
精製すると標記の物質が200mgの黄色結晶として
得られた。 融点；194.0−195.0゜（分解） IRνKBr naxcm-1：3410、2980、2940、1760、1645、
1570、1550、1225、1045、1010。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.80（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz、20−CH2CH3）、2.08〜2.21
（2H、ｍ、20−CH2CH3）、5.29（2H、Ｓ、５−
CH2−）、5.38（2H、Ｓ、17−−CH2−）、7.38
（1H、Ｓ、14−Ｈ）、7.71（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝
8.4Hz、11−Ｈ）、7.87（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝8.4
Hz、10−Ｈ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz、９−
Ｈ）、8.18（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz、12−Ｈ）、8.69
（1H、Ｓ、７−Ｈ）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−3.97。 （内部基準はPH6.86リン酸標準液を用いた。） 実施例 ２ ７−エチルカンプトテシン20−リン酸エステル ７−エチルカンプトテシン0.5ｇをリン酸（85
％）4.0mlに溶解し、この混合物の急激な温度上
昇に注意しながら、これに、五酸化リン8.3ｇを
少しずつ加えた。この反応混合物を60〜70℃で48
時間加温した後、更に五酸化リン2.0ｇを加え、
60〜70℃で24時間加温した。次に、室温に冷却し
た後、水20mlを加え、50℃で10分間加温して、加
水分解したのち、生じた不溶物を除き、イオン交
換クロマトグラフイー（ダイヤイオンHP20）に
より水／メトノール系溶媒で溶出すると、メタノ
ール流出分画より、黄色粉末が得られた。この粉
末を少量のクロロホルム−エタノール混合溶媒で
洗い、エタノールで再結晶精製すると、0.38ｇの
標記化合物の黄色結晶が得られた。 融点；198〜200℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3600、3220、2970、2930、2875、
1750、1650、1590、1230、1005、955。 1H−NMR（DMSO−d6中）δppm：0.80（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz、20−CH2CH3）、1.32（3H、ｔ、
Ｊ＝7.3Hz、７−CH2CH3）、2.16（2H、ｑ、Ｊ
＝7.3Hz、20−CH2CH3）、3.24（2H、ｑ、Ｊ＝
7.3Hz、７−CH2CH3）、5.34（2H、Ｓ、５−−
CH2−）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝16.9Hz、17−−
CH(H)−）、5.42（1H、ｄ、Ｊ＝16.9Hz、17−−
CH(H)−）、7.35（1H、Ｓ、14−Ｈ）、7.73（1H、
ｄ×ｄ、Ｊ＝8.1Hz、11−Ｈ）、7.86（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝8.1Hz、10−Ｈ）、8.18（1H、ｄ、Ｊ＝
8.1Hz、９−Ｈ）、8.29（1H、ｄ、Ｊ＝8.1Hz、12
−Ｈ）。 31P−NMR（DMSO−d6中）δppm：−4.01 MSm／ｚ：457〔M+＋Ｈ〕、479〔M+＋Na〕 なお、上記の７−エチルカンプトテシンは、特
開昭56−158786号公報記載の実施例３〜５に準拠
して製造することができる。 実施例 ３ ７−エチルカンプトテシン20−リン酸エステル
モノナトリウム塩 実施例２で得られた７−エチルカンプトテシン
20−リン酸エステル500mgを精製水20mlに懸濁し、
これに炭酸水素ナトリウム84mg（0.9当量）を加
える。不溶物をミリポアフイルターを用いて去
し、液を凍結乾燥すると434mgの黄色アモルフ
アス粉末が得られた。これを10％含水エタノール
で再結晶すると黄色粒状晶の標記物質が得られ
た。このものは水溶性の物質である。 融点；250〜251℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3400、2975、2935、2880、1735、
1655、1595、1230、1160、1070。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 【化】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基であ
る）で表わされる新規なカンプトテシン誘導体お
よびその塩。 ２ 一般式（） 【化】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基であ
る）で表わされるカンプトテシンまたは７−アル
キル誘導体を、リン酸および五酸化リンと共に加
温し、カンプトテシンまたはその７−アルキル誘
導体のポリリン酸エステルを生成せしめ、さらに
水を加えて加温することを特徴とする一般式
（） 【化】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基であ
る）で表わされる新規なカンプトテシン誘導体お
よびその塩、 で表わされる新規なカンプトテシン誘導体および
その塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3496486A JPS62195393A (ja) | 1986-02-21 | 1986-02-21 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3496486A JPS62195393A (ja) | 1986-02-21 | 1986-02-21 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62195393A JPS62195393A (ja) | 1987-08-28 |
| JPH0569111B2 true JPH0569111B2 (ja) | 1993-09-30 |
Family
ID=12428827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3496486A Granted JPS62195393A (ja) | 1986-02-21 | 1986-02-21 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62195393A (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| AUPQ037499A0 (en) | 1999-05-14 | 1999-06-10 | Swig Pty Ltd | Improved process for phosphorylation and compounds produced by this method |
| WO2000069865A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Swig Pty Ltd | Improved process for phosphorylation and compounds produced by this process |
| AU2003901813A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Pharmaceutical derivatives |
| JP4724448B2 (ja) * | 2005-03-31 | 2011-07-13 | キヤノン株式会社 | 振動波駆動装置及び該振動波駆動装置を備える機器 |
| EP2531047B1 (en) | 2010-02-05 | 2024-11-13 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
| CN102161680A (zh) * | 2011-02-24 | 2011-08-24 | 湖南方盛华美医药科技有限公司 | 磷酰胺酯喜树碱衍生物以及其制备方法、药物组合物和用途 |
| WO2012122586A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Phosphagenics Limited | New composition |
| CN102850400A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 周文强 | 喜树碱衍生物及其制备方法、药物组合物与用途 |
| MX383940B (es) | 2015-12-09 | 2025-03-14 | Phosphagenics Ltd | Formulación farmacéutica que contiene tocol fosfato. |
| IL267006B2 (en) | 2016-12-21 | 2024-11-01 | Phosphagenics Ltd | Process for phosphorylation of a complex alcohol with p4o10 at high temperatures, and products thereof |
-
1986
- 1986-02-21 JP JP3496486A patent/JPS62195393A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62195393A (ja) | 1987-08-28 |
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