JPH0569825B2

JPH0569825B2 -

Info

Publication number: JPH0569825B2
Application number: JP29970786A
Authority: JP
Inventors: Masanori Somei
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-16
Filing date: 1986-12-16
Publication date: 1993-10-01
Also published as: JPS63154660A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野この発明は医薬品の製造中間体として有用な新
規な１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕
インドール誘導体に関するものである。従来の技術従来より麦角アルカロイド類は種々の医薬品と
して用いられている。例えば偏頭痛治療剤、末梢
血管障害治療剤、老人性脳機能不全治療剤、子宮
収縮剤、子宮止血剤、降圧剤、高プロラクチン症
治療剤などである。これらの麦角アルカロイド類はいずれも基本骨
格としてエルゴレン構造を有し、しかも側鎖にペ
プチド鎖を有するペプチド型の化合物が殆どであ
る。近年、比較的簡単な側鎖をもつクラビン型の
化合物で活性のあるものが見出され用いられてい
るが、これらもなお基本骨格としてエルゴレン構
造を有している。これまで麦角アルカロイド類の
活性発現にはこのエルゴレン構造が必須であり、
この骨格が開裂した化合物は活性を有しないとさ
れていた。発明が解決しようとする問題点この発明の目的は医薬品の製造中間体として有
用な新規な１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドール誘導体を提供することである。問題点を解決するための手段本発明者らはエルゴレン骨格が開裂した簡単な
構造の１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドール誘導体で従来の麦角アルカロイ
ド類と同様の活性を有する化合物を見出すべく研
究した結果、４位にアルキルアミノ基を有し、５
位に２−メチル−１−プロペニル基を有する化合
物がドーパミン受容体刺激作用を有し、パーキン
ソン症候群治療剤、ハンチントン舞踏病治療剤、
プロラクチン分泌抑制剤などとして有用であるこ
とを見出した。本発明はこれらの化合物の製造中間体として有
用な、一般式

【式】（式中のR¹は炭素数１〜５の低級アルキル基で
あり、R²は水素原子または炭素数１〜６の低級
アルキル基である）で表される１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール誘導体を
提供するものである。本発明の一般式（）の化合物は新規化合物で
あり、以下のような方法で製造することができ
る。例えば、一般式

【式】（式中のR²は前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物と、一般式 R¹−COOH （）（式中のR¹は前記と同じ意味をもつ）で表され
るカルボン酸の反応性官能的誘導体とを反応させ
ることにより製造することができる。本発明の一般式（）の化合物の製造方法にお
いて出発原料として用いられる一般式（）の化
合物でR²が水素原子である化合物は公知化合物
であり、文献記載の方法により製造することがで
きる〔日本特許出願・昭61−85361号公報〕。また、一般式（）の化合物でR²が低級アル
キル基である化合物は、一般式（）の化合物で
R²が水素原子である化合物を適当なアシル化剤
と反応させてＮ−アシル誘導体とし、これを適当
な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを
用いて還元することなどにより製造することがで
きる。本発明の一般式（）の化合物の製造方法でも
う一方の出発原料として用いられる一般式（）
の化合物は公知化合物であり、市販品としてある
いは公知の方法に従い製造することにより容易に
入手することができる。本発明の一般式（）の化合物は４位および５
位の炭素が不斉炭素であり、それらの炭素上の置
換基の配置によつて４種の立体異性体が存在す
る。また、これらの異性体は４位および５位の置
換基の配置関係により２種ずつの４，５−シス体
（4S，5S；4R，5R）と４，５−トランス体（4S，
5R；4R，5S）に分類されるが本発明の一般式
（）化合物はそのいずれかに特に限定されるも
のではない。発明の効果本発明の一般式（）で表される化合物はこれ
を適当な還元剤を用いて還元することにより医薬
品として有用な、一般式

【式】（式中のR³は炭素数２〜６の低級アルキル基で
あり、R²は前記と同じ意味をもつ）で表される
化合物に導くことができる。これらの化合物はドーパミン受容体刺激作用を
有し、パーキンソン症候群の治療剤、ハンチント
ン舞踏病治療剤、プロラクチン分泌抑制剤などに
有用である。実施例本発明の内容を以下の実施例によつてさらに詳
細に説明する。なお、各実施例中における化合物
の融点はすべて未補正である。実施例１４，５−トランス−５−（２−メチル−１−プ
ロペン−１−イル）−４−プロピオニルアミノ
−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕
インドール４，５−トランス−４−アミノ−５−（２−メ
チル−１−プロペン−１−イル）−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール2.1860
ｇを塩化メチレン24.0mlに溶解した。これにプロ
ピオン酸クロリド1.008ｇを塩化メチレン1.0mlに
溶解した液を室温撹拌下に加え、さらにトリエチ
ルアミン2.0mlを加え室温下30分間撹拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有
機層を分離し、水層を塩化メチレン−メタノール
（95：５、ｖ／ｖ）混合溶媒で抽出した。有機層
を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た結晶を塩化メチレン−ｎ−ヘキサンから再結晶
いて2.3408ｇ（85.8％）の４，５−トランス−５
−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−４−
プロピオニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒ
ドロベンズ〔cd〕インドールを得た。無色針状晶（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン）融点：206〜210℃ IR（KBr） ν_nax：3200、1654、1516cm^-1 ¹ H−NMR（CDCl₃） δ：1.05（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.72（3H、ｄ、Ｊ
＝１Hz）、1.89（3H、ｄ、Ｊ＝１Hz）、2.02（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、2.78（1H、dd、Ｊ＝15.6and5.2
Hz）、3.24（1H、dd、Ｊ＝15.6and4.2Hz）、3.90
（1H、dd、Ｊ＝9and5.5Hz）、4.22〜4.52（1H、
ｍ）、5.04（1H、br−ｄ、Ｊ＝9.5Hz）、5.36
（1H、br−ｄ、Ｊ＝９Hz）、6.70〜6.94（2H、
ｍ）、7.00〜7.18（2H、ｍ）、8.48（1H、br−ｓ） MS：ｍ／z209（M⁺−NHCOCH₂CH₃）元素分析値：（C₁₈H₂₂N₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 76.56 7.85 9.92 実測値 76.58 7.95 9.96 実施例２４，５−シス−５−（２−メチル−１−プロペ
ン−１−イル）−４−プロピオニルアミノ−１，
３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕イン
ドール４，５−シス−４−アミノ−５−（２−メチル
−１−プロペン−１−イル）−１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール37.0mgを塩
化メチレン2.0mlに溶解し、これにプロピオン酸
クロリド0.1ml、トリエチルアミン0.2mlを氷冷下
に加えた。室温で約１時間撹拌した後反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレ
ン−メタノール（95：５、ｖ／ｖ）混合溶媒で抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフイー
（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝97／３、
ｖ／ｖ）で精製して41.7mg（90.3％）の４，５−
シス−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イ
ル）−４−プロピオニルアミノ−１，３，４，５
−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドールを得た。無色プリズム晶（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン）融点：123.0〜125.0℃ IR（KBr） ν_nax：3360、3270、1631、1520cm^-1 ¹ H−NMR（CDCl₃） δ：1.08（3H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、1.79（3H、ｄ、
Ｊ＝1.2Hz）、1.80（3H、ｄ、Ｊ＝1.2Hz）、2.09
（2H、ｑ、Ｊ＝7.6Hz）、2.86（1H、ddd、Ｊ＝
15.5、7.0and1.0Hz）、3.10（1H、ddd、Ｊ＝
15.5、4.5and1.0Hz）、4.05（1H、dd、Ｊ＝
10.0and4.0Hz）、4.45〜4.75（1H、ｍ）、5.19
（1H、br−ｄ、Ｊ＝10.0Hz）、5.46（1H、br−
ｄ、Ｊ＝9.0Hz；NH）、6.83（1H、br−ｓ）、
6.67〜6.80（1H、ｍ）、6.97〜7.17（2H、ｍ）、
8.04（1H、br−ｓ） MS：ｍ／z282（M⁺）元素分析値：（C₁₈H₂₂N₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 76.56 7.85 9.92 実測値 76.27 7.94 9.98 実施例３４，５−トランス−５−（２−メチル−１−プ
ロペン−１−イル）−４−（Ｎ−プロピオニル−
Ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ〔cd〕インドール４，５−トランス−５−（２−メチル−１−プ
ロペン−１−イル）−４−プロピオニルアミノ−
１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドール1.102ｇを無水テトラヒドロフラン20.0
mlに溶解し、これに水素化リチウムアルミニウム
1.926ｇを加え7.5時間還流撹拌した。反応終了
後、反応液にメタノールを加えて過剰の試薬を分
解し、10％ロツシエル塩水溶液を加えて塩化メチ
レン−メタノール（95：５、ｖ／ｖ）混合溶媒で
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
た。残留結晶を塩化メチレン−ｎ−ヘキサンから
再結晶して４，５−トランス−５−（２−メチル
−１−プロペン−１−イル）−４−プロピルアミ
ノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕
インドールを699.2mg（66.8％）を得た。無色針状晶（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン）融点：138.5〜140.0℃ IR（KBr） ν_nax：3150、3100、1605、1443cm^-1 ¹ H−NMR（CDCl₃） δ：0.92（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.52（2H、sex、
Ｊ＝７Hz）、1.74（1H、br−ｓ）、1.84（3H、ｄ、
Ｊ＝１Hz）、1.88（3H、ｄ、Ｊ＝１Hz）、2.36〜
3.00（3H、ｍ）、2.74（1H、br−ｄ、Ｊ＝11Hz）、
3.28（1H、br−ｄ、Ｊ＝11Hz）、3.84（1H、ｔ、
Ｊ＝8.8Hz）、5.11（1H、br−ｄ、Ｊ＝9.5Hz）、
6.64〜6.90（2H、ｍ）、7.00〜7.20（2H、ｍ）、
7.87（1H、br−ｓ） MS：ｍ／z268（M⁺）元素分析値：（C₁₈H₂₄N₄・1/2H₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 77.93 9.08 10.10 実測値 77.84 8.76 10.03 ４，５−トランス−５−（２−メチル−１−プ
ロペン−１−イル）−４−プロピルアミノ−１，
３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インド
ール125.0mgを塩化メチレン4.0mlに溶解し、これ
にプロピオン酸クロリド50.0mg、トリエチルアミ
ン0.2mlを加えて室温下2.5時間撹拌した。反応液
に塩化メチレン−メタノール（95：５、ｖ／ｖ）
混合溶媒を加え有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール／アンモニア水／
ｎ−ヘキサン＝180／10／１／64、ｖ／ｖ）で精
製して４，５−トランス−５−（２−メチル−１
−プロペン−１−イル）−４−（Ｎ−プロピオニル
−Ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ〔cd〕インドール79.8mg（52.8
％）を得た。無色プリズム晶（メタノール−水）融点：179.0〜180.0℃ IR（KBr） ν_nax：3263、1616cm^-1 ¹ H−NMR（CDCl₃） δ：0.91（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.09and1.16（１：
１、total3H、each ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.38〜
1.88（2H、ｍ）、1.74（3H、br−ｓ）、1.82（3H、
br−ｓ）、2.32（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、2.68〜
3.68（4H、ｍ）、3.92〜4.60（2H、ｍ）、4.92〜
5.20（1H、ｍ）、6.60〜6.90（2H、ｍ）、6.96〜
7.17（2H、ｍ）、7.92and8.05（１：1total1H、
each br−ｓ、NH） CIMS：ｍ／z324（Ｍ＋１）元素分析値：（C₂₁H₂₈N₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 77.73 8.70 8.63 実測値 77.48 8.84 8.70

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【式】（式中のR¹は炭素数１〜５の低級アルキル基で
あり、R²は水素原子または炭素数１〜６の低級
アルキル基である）で表される１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール誘導体。２一般式【式】（式中のR¹は炭素数１〜５の低級アルキル基で
ある）で表される特許請求の範囲第１項記載の
１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドール誘導体。３式【式】で表される特許請求の範囲第１項記載の１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
誘導体。４式【式】で表される特許請求の範囲第２項記載の１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
誘導体。５式【式】で表される特許請求の範囲第２項記載の１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
誘導体。