JPH0570439A - 光学活性アゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性アゾール誘導体の製造方法Info
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- JPH0570439A JPH0570439A JP23645991A JP23645991A JPH0570439A JP H0570439 A JPH0570439 A JP H0570439A JP 23645991 A JP23645991 A JP 23645991A JP 23645991 A JP23645991 A JP 23645991A JP H0570439 A JPH0570439 A JP H0570439A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 アルコール誘導体のラセミ化合物（４）と光
学活性ｏ−アセチルマンデル酸を脱水剤の存在下に縮合
させ、得られるエステル体（５）をそれぞれのジアステ
レオマーに分離後加水分解して光学活性アルコール誘導
体（２）を得、次いでこれにハロゲン化アルケン（３）
を反応させて光学活性アゾール誘導体（１）を製造する
方法。 【化１】 【効果】 すぐれた抗真菌作用を有する光学活性アゾー
ル誘導体を簡便にかつ高収率で製造することができる。
学活性ｏ−アセチルマンデル酸を脱水剤の存在下に縮合
させ、得られるエステル体（５）をそれぞれのジアステ
レオマーに分離後加水分解して光学活性アルコール誘導
体（２）を得、次いでこれにハロゲン化アルケン（３）
を反応させて光学活性アゾール誘導体（１）を製造する
方法。 【化１】 【効果】 すぐれた抗真菌作用を有する光学活性アゾー
ル誘導体を簡便にかつ高収率で製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性アゾール誘導体
の製造方法に関し、更に詳しくはすぐれた抗真菌作用を
有する光学活性アゾール誘導体の製造方法に関する。
の製造方法に関し、更に詳しくはすぐれた抗真菌作用を
有する光学活性アゾール誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、アゾール誘導体には抗真菌活性を
有するものがあることが知られており、例えばクロトリ
マゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、ケトコナゾ
ール、フルコナゾール等が報告されている。
有するものがあることが知られており、例えばクロトリ
マゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、ケトコナゾ
ール、フルコナゾール等が報告されている。
【０００３】ところで、真菌感染症は、菌交代現象や日
和見感染等に見られるように、通常感染症を引き起こさ
ない真菌が原因となることが多いこと、また深部感染症
のように一度感染すると重篤な病状を呈することがある
ことなどから、その治療には、なるべく広い抗真菌スペ
クトルを有し、しかも全身に作用する薬剤を使用するこ
とが好ましいとされている。
和見感染等に見られるように、通常感染症を引き起こさ
ない真菌が原因となることが多いこと、また深部感染症
のように一度感染すると重篤な病状を呈することがある
ことなどから、その治療には、なるべく広い抗真菌スペ
クトルを有し、しかも全身に作用する薬剤を使用するこ
とが好ましいとされている。
【０００４】一方、生体内の酵素、受容体タンパク質と
相互作用する生理活性物質は、光学活性体間において、
生理活性に差異がみられることが予想される。そこで、
医薬品等の分野においても光学活性体が注目されてきて
いる。従ってこれら光学活性体を簡便かつ高収率で得る
方法が強く望まれており、これまでにも多くの方法が検
討されてきている。例えば、特公昭５５−３９６６４１
２号公報には、抗真菌作用を有する光学活性化合物合成
のための重要な中間体であるアルコール誘導体の製造方
法が開示されている。
相互作用する生理活性物質は、光学活性体間において、
生理活性に差異がみられることが予想される。そこで、
医薬品等の分野においても光学活性体が注目されてきて
いる。従ってこれら光学活性体を簡便かつ高収率で得る
方法が強く望まれており、これまでにも多くの方法が検
討されてきている。例えば、特公昭５５−３９６６４１
２号公報には、抗真菌作用を有する光学活性化合物合成
のための重要な中間体であるアルコール誘導体の製造方
法が開示されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記方
法により得られるアルコール誘導体のうち（−）体の収
率は１．３％と低いため、前記方法を実用に供するには
問題がある。そこで、抗真菌作用を有する光学活性化合
物を簡便かつ高収率で得ることのできる方法の開発が望
まれていた。
法により得られるアルコール誘導体のうち（−）体の収
率は１．３％と低いため、前記方法を実用に供するには
問題がある。そこで、抗真菌作用を有する光学活性化合
物を簡便かつ高収率で得ることのできる方法の開発が望
まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み鋭意検討した結果、アルコール類のラセミ化合
物に光学活性ｏ−アセチルマンデル酸を反応させてエス
テル体を得、これをジアステレオマーに分離した後加水
分解すれば光学活性アルコール類が高収率で得られるこ
と、更にこの光学活性アルコール類を原料として用いれ
ば抗真菌作用を有する光学活性アゾール誘導体が効率よ
く得られることを見出し、本発明を完成した。
状に鑑み鋭意検討した結果、アルコール類のラセミ化合
物に光学活性ｏ−アセチルマンデル酸を反応させてエス
テル体を得、これをジアステレオマーに分離した後加水
分解すれば光学活性アルコール類が高収率で得られるこ
と、更にこの光学活性アルコール類を原料として用いれ
ば抗真菌作用を有する光学活性アゾール誘導体が効率よ
く得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】本発明は次の反応式で表わされる。
【化７】
【０００８】（式中、Ｘは−ＣＨ又は窒素原子を示し、
Ｙは水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは１又は２を
示し、Ｚはハロゲン原子を示し、ｍは１又は２を示し、
波線はシス又はトランス配置のいずれもとりうることを
示す。）
Ｙは水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは１又は２を
示し、Ｚはハロゲン原子を示し、ｍは１又は２を示し、
波線はシス又はトランス配置のいずれもとりうることを
示す。）
【０００９】すなわち、本発明は一般式（４）で表わさ
れるアルコール誘導体のラセミ化合物と光学活性ｏ−ア
セチルマンデル酸を、脱水剤存在下に縮合させて得られ
る一般式（５）で表わされるｏ−アセチルマンデル酸誘
導体をそれぞれのジアステレオマーに分離後、加水分解
することを特徴とする一般式（２）で表わされる光学活
性アルコール誘導体の製造方法を提供するものである。
れるアルコール誘導体のラセミ化合物と光学活性ｏ−ア
セチルマンデル酸を、脱水剤存在下に縮合させて得られ
る一般式（５）で表わされるｏ−アセチルマンデル酸誘
導体をそれぞれのジアステレオマーに分離後、加水分解
することを特徴とする一般式（２）で表わされる光学活
性アルコール誘導体の製造方法を提供するものである。
【００１０】また、本発明は一般式（２）で表わされる
光学活性アルコール誘導体に一般式（３）で表わされる
ハロゲン化アルケンを反応させることを特徴とする一般
式（１）で表わされる光学活性アゾール誘導体の製造方
法をも提供するものである。
光学活性アルコール誘導体に一般式（３）で表わされる
ハロゲン化アルケンを反応させることを特徴とする一般
式（１）で表わされる光学活性アゾール誘導体の製造方
法をも提供するものである。
【００１１】以下、上記反応式の各工程について説明す
る。まず、アルコール誘導体のラセミ化合物（４）と光
学活性ｏ−アセチルマンデル酸との反応は、例えば１モ
ルのアルコール誘導体のラセミ化合物（４）に対して
１．０〜２．０モルのｏ−アセチルマンデル酸を用い−
１０〜１００℃、更に好ましくは１０〜５０℃の温度に
て数時間撹拌することによって実施される。溶媒として
は酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム等が挙げら
れるが、その他上記反応に対し不活性なものであればい
かなる溶媒でも用いることができる。
る。まず、アルコール誘導体のラセミ化合物（４）と光
学活性ｏ−アセチルマンデル酸との反応は、例えば１モ
ルのアルコール誘導体のラセミ化合物（４）に対して
１．０〜２．０モルのｏ−アセチルマンデル酸を用い−
１０〜１００℃、更に好ましくは１０〜５０℃の温度に
て数時間撹拌することによって実施される。溶媒として
は酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム等が挙げら
れるが、その他上記反応に対し不活性なものであればい
かなる溶媒でも用いることができる。
【００１２】脱水剤としては、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、フェニルジクロロホスフェイト、クロロスル
ホニルイソシアネート、メタンスルホニルクロリド／ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
等を用いることができる。なかでもジシクロヘキシルカ
ルボジイミドがとくに好ましい。反応終了後溶媒を留去
し得られたジアステレオマーの混合物をクロマトグラフ
ィー、再結晶等の手段によって分離、必要に応じ精製す
ることによりジアステレオマー化合物（５）をそれぞれ
単離することができる。
ジイミド、フェニルジクロロホスフェイト、クロロスル
ホニルイソシアネート、メタンスルホニルクロリド／ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
等を用いることができる。なかでもジシクロヘキシルカ
ルボジイミドがとくに好ましい。反応終了後溶媒を留去
し得られたジアステレオマーの混合物をクロマトグラフ
ィー、再結晶等の手段によって分離、必要に応じ精製す
ることによりジアステレオマー化合物（５）をそれぞれ
単離することができる。
【００１３】単離されたジアステレオマー（５）の加水
分解は、酸又は塩基で作用させることにより実施され
る。例えば１モルの化合物（５）に対して１．０〜１
０．０モルの塩基を用い０〜８０℃の温度にて数分から
数時間撹拌することにより実施される。塩基としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、水、メタノ
ール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等が挙げられるが反応に対し不活性
であればいかなる溶媒も用いることができる。反応終了
後溶媒を留去しクロマトグラフィー、再結晶等の手段に
より光学活性アルコール誘導体（２）を単離することが
できる。
分解は、酸又は塩基で作用させることにより実施され
る。例えば１モルの化合物（５）に対して１．０〜１
０．０モルの塩基を用い０〜８０℃の温度にて数分から
数時間撹拌することにより実施される。塩基としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、水、メタノ
ール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等が挙げられるが反応に対し不活性
であればいかなる溶媒も用いることができる。反応終了
後溶媒を留去しクロマトグラフィー、再結晶等の手段に
より光学活性アルコール誘導体（２）を単離することが
できる。
【００１４】次に、光学活性アルコール誘導体（２）と
ハロゲン化アルケン（３）との反応は、例えば１モルの
光学活性アルコール誘導体（２）に対して１．０〜３．
０モルのハロゲン化アルケン（３）を用い−７８〜２０
０℃好ましくは−２０〜１００℃にて数時間撹拌するこ
とによって実施される。塩基としては、反応に悪影響を
及ぼさなければいかなるものでも用いることができる。
例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等が好適に用
いられる。溶媒としては反応に対し不活性なものであれ
ばいかなるものでも用いることができる。例えば、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エ
チレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、エタノール、メタノール等が好適に用いられる。反
応終了後、溶媒を留去しクロマトグラフィー等の手段に
より精製することにより本発明の光学活性アゾール誘導
体（１）が単離される。
ハロゲン化アルケン（３）との反応は、例えば１モルの
光学活性アルコール誘導体（２）に対して１．０〜３．
０モルのハロゲン化アルケン（３）を用い−７８〜２０
０℃好ましくは−２０〜１００℃にて数時間撹拌するこ
とによって実施される。塩基としては、反応に悪影響を
及ぼさなければいかなるものでも用いることができる。
例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等が好適に用
いられる。溶媒としては反応に対し不活性なものであれ
ばいかなるものでも用いることができる。例えば、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エ
チレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、エタノール、メタノール等が好適に用いられる。反
応終了後、溶媒を留去しクロマトグラフィー等の手段に
より精製することにより本発明の光学活性アゾール誘導
体（１）が単離される。
【００１５】このようにして得られる本発明の光学活性
アゾール誘導体（１）は、更に必要に応じて、常法によ
り硝酸塩、塩酸塩等の無機酸塩、又はフマル酸、マレイ
ン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸塩とすることができ
る。
アゾール誘導体（１）は、更に必要に応じて、常法によ
り硝酸塩、塩酸塩等の無機酸塩、又はフマル酸、マレイ
ン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸塩とすることができ
る。
【００１６】
【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１７】実施例１ （＋）及び（−）−１−（２，
４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エタノールの製造 （±）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール３３．１０
ｇ、（Ｓ）−（＋）−ｏ−アセチルマンデル酸２５．０
ｇを酢酸エチル１２００mlに溶解し、ジシクロヘキシル
カルボジイミド２６．６ｇを添加した。１．５時間撹拌
した後沈澱を濾取し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液１０００ml、飽和食塩水１０００mlで洗浄し、硫
酸ナトリウムにより乾燥した。濃縮して得られた油状物
質６３．４２ｇをフラッシュカラムクロマトグラフィー
により分離して低極性成分１６．４２ｇ（収率２９．４
％）及び高極性成分２２．６０ｇ（収率４０．４％）を
得た。低極性成分はクロロホルム／エーテル／ヘキサン
により再結晶を行なった。
４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エタノールの製造 （±）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール３３．１０
ｇ、（Ｓ）−（＋）−ｏ−アセチルマンデル酸２５．０
ｇを酢酸エチル１２００mlに溶解し、ジシクロヘキシル
カルボジイミド２６．６ｇを添加した。１．５時間撹拌
した後沈澱を濾取し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液１０００ml、飽和食塩水１０００mlで洗浄し、硫
酸ナトリウムにより乾燥した。濃縮して得られた油状物
質６３．４２ｇをフラッシュカラムクロマトグラフィー
により分離して低極性成分１６．４２ｇ（収率２９．４
％）及び高極性成分２２．６０ｇ（収率４０．４％）を
得た。低極性成分はクロロホルム／エーテル／ヘキサン
により再結晶を行なった。
【００１８】低極性成分について形状、m.p.、Ｒｆ値、
ＮＭＲ、ＩＲ等に関するデータを下記に示す。 白色針状晶 m.p.101.6〜102.9℃ Rf値(Merck Art.5715,MeOH/CHCl3=1/30)0.511 HNMR(CDCl3,δ,ppm) 2.18(s,3H),4.17(dd,1H,J=14.9,5.9Hz),4.19(dd,1H,J=1
4.9,3.6Hz),5.97(s,1H),6.25(m,1H),6.32(s,1H),6.81
(s,1H),6.93(s,1H) 7.03(d,1H,J=8.4Hz),7.22(dd,1H,J=8.4,1.5Hz),7.42(d,
1H,J=1.5Hz),7.47(s,5H) IR(KBr,cm-1) 3132,3116,2944,1762,1744,1592,1510,1476,1446,1387,
1352,1334,1286,1283,1204,1182,1142,1106,1088,1072,
1062,1040,1002,880,834,820,788,748,694,664,622,56
2,530
ＮＭＲ、ＩＲ等に関するデータを下記に示す。 白色針状晶 m.p.101.6〜102.9℃ Rf値(Merck Art.5715,MeOH/CHCl3=1/30)0.511 HNMR(CDCl3,δ,ppm) 2.18(s,3H),4.17(dd,1H,J=14.9,5.9Hz),4.19(dd,1H,J=1
4.9,3.6Hz),5.97(s,1H),6.25(m,1H),6.32(s,1H),6.81
(s,1H),6.93(s,1H) 7.03(d,1H,J=8.4Hz),7.22(dd,1H,J=8.4,1.5Hz),7.42(d,
1H,J=1.5Hz),7.47(s,5H) IR(KBr,cm-1) 3132,3116,2944,1762,1744,1592,1510,1476,1446,1387,
1352,1334,1286,1283,1204,1182,1142,1106,1088,1072,
1062,1040,1002,880,834,820,788,748,694,664,622,56
2,530
【００１９】高極性成分は、クロロホルム／エーテル／
ヘキサンにより再結晶を行なった。以下に形状、m.p.、
Ｒｆ値、ＮＭＲ、ＩＲ等に関するデータを示す。 白色粉末状結晶 m.p.110.2〜111.1℃ Rf値(Merck Art.5715,MeOH/CHCl3=1/30)0.381 HNMR(CDCl3,δ,ppm) 2.22(s,3H),4.26(dd,1H,J=15.0,4.7Hz),4.42(dd,1H,J=1
5.0,3.2Hz),5.97(s,1H),6.19(d,1H,J=8.4Hz),6.28(m,1
H),6.74(s,1H),6.85(d,1H,J=8.4Hz),6.96(s,1H),7.23
(s,1H)7.30〜7.35(m,1H)7.40(s,5H) IR(KBr,cm-1) 3124,2956,1768,1594,1504,1476,1442,1384,1370,1272,
1228,1184,1170,1146,1104,1080,1060,1022,1006,926,9
08,896,822,810,764,740,706,696,660,630,594,500
ヘキサンにより再結晶を行なった。以下に形状、m.p.、
Ｒｆ値、ＮＭＲ、ＩＲ等に関するデータを示す。 白色粉末状結晶 m.p.110.2〜111.1℃ Rf値(Merck Art.5715,MeOH/CHCl3=1/30)0.381 HNMR(CDCl3,δ,ppm) 2.22(s,3H),4.26(dd,1H,J=15.0,4.7Hz),4.42(dd,1H,J=1
5.0,3.2Hz),5.97(s,1H),6.19(d,1H,J=8.4Hz),6.28(m,1
H),6.74(s,1H),6.85(d,1H,J=8.4Hz),6.96(s,1H),7.23
(s,1H)7.30〜7.35(m,1H)7.40(s,5H) IR(KBr,cm-1) 3124,2956,1768,1594,1504,1476,1442,1384,1370,1272,
1228,1184,1170,1146,1104,1080,1060,1022,1006,926,9
08,896,822,810,764,740,706,696,660,630,594,500
【００２０】次に高極性成分の結晶１２．０ｇをメタノ
ール３０mlに溶解し、メタノール性ＫＯＨ−６０mlを添
加した。３０分間室温で撹拌した後水１０mlを加え、メ
タノールを留去した。水１００mlを加えクロロホルムで
抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた
粗生成物をクロロホルム／ヘキサンで再結晶し、白色針
状結晶６．２９ｇを得た。
ール３０mlに溶解し、メタノール性ＫＯＨ−６０mlを添
加した。３０分間室温で撹拌した後水１０mlを加え、メ
タノールを留去した。水１００mlを加えクロロホルムで
抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた
粗生成物をクロロホルム／ヘキサンで再結晶し、白色針
状結晶６．２９ｇを得た。
【００２１】ラセミ体からの収率は３５．５％、反応の
収率は８８％であった。以下にm.p.、比旋光度、ＮＭ
Ｒ、ＩＲ等に関するデータを示す。 m.p.109.6〜110.6℃ [α]D 20-98°(C;0.354、メタノール)1 HNMR(CDCl3,δ,ppm) 3.84(dd,1H,J=14.1,8.3Hz),4.19(dd,1H,J=14.1,2.1Hz),
5.21(dd,1H,J=8.3,2.1Hz),6.80(s,1H),6.88(s,1H),7.23
〜7.32(m,1H),7.35(s,1H),7.39(d,1H,J=2.0Hz) 7.60(d,1H,J=8.4Hz) IR(KBr,cm-1) 3120,2940,2852,2756,1588,1562,1516,1478,1448,1386,
1284,1238,1108,1078,1052,1028,924,896,862,830,818,
792,744,660,628,484
収率は８８％であった。以下にm.p.、比旋光度、ＮＭ
Ｒ、ＩＲ等に関するデータを示す。 m.p.109.6〜110.6℃ [α]D 20-98°(C;0.354、メタノール)1 HNMR(CDCl3,δ,ppm) 3.84(dd,1H,J=14.1,8.3Hz),4.19(dd,1H,J=14.1,2.1Hz),
5.21(dd,1H,J=8.3,2.1Hz),6.80(s,1H),6.88(s,1H),7.23
〜7.32(m,1H),7.35(s,1H),7.39(d,1H,J=2.0Hz) 7.60(d,1H,J=8.4Hz) IR(KBr,cm-1) 3120,2940,2852,2756,1588,1562,1516,1478,1448,1386,
1284,1238,1108,1078,1052,1028,924,896,862,830,818,
792,744,660,628,484
【００２２】低極性成分の場合も高極性成分の場合と同
様にして低極性成分の結晶１２．０ｇから白色針状結晶
６．２３ｇを得た。ラセミ体からの収率は２５．８％、
反応収率は８８％であった。m.p.、及び比旋光度に関す
るデータを以下に示す。 m.p.109.4〜111.1℃ [α]D 2099°(C;0.320、メタノール) 以上より明らかなように本発明の光学活性アルコール誘
導体が簡単な工程を経るのみで、かつ高収率で得ること
ができた。
様にして低極性成分の結晶１２．０ｇから白色針状結晶
６．２３ｇを得た。ラセミ体からの収率は２５．８％、
反応収率は８８％であった。m.p.、及び比旋光度に関す
るデータを以下に示す。 m.p.109.4〜111.1℃ [α]D 2099°(C;0.320、メタノール) 以上より明らかなように本発明の光学活性アルコール誘
導体が簡単な工程を経るのみで、かつ高収率で得ること
ができた。
【００２３】実施例２ （＋）及び（−）−１−［２−
（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−３，７
−ジメチルオクタ−２，６−ジエニロキシ｝エチル］−
１Ｈ−イミダゾール（（−）体化合物を１、（＋）体化
合物２とする）の製造 （−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール２．５ｇのＤ
ＭＦ溶液をＮａＨ０．４２ｇのＤＭＦ懸濁液に室温で滴
下した。４０℃で１０分間撹拌した後、氷塩浴中で−１
０℃に冷却しゲラニルブロミド２．３２ｇのＤＭＦ溶液
を滴下した。２０分間そのまま撹拌した後室温まで昇温
し、室温で２．５時間撹拌した。ＤＭＦを留去して水１
５０mlを加え酢酸エチル１００mlで３回抽出した。硫酸
ナトリウムにより乾燥、濃縮して得られた粗生成物４．
３３ｇをカラム分離し、淡黄色油状物（化合物１）２．
８３ｇ（収率７４％）を得た。
（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−３，７
−ジメチルオクタ−２，６−ジエニロキシ｝エチル］−
１Ｈ−イミダゾール（（−）体化合物を１、（＋）体化
合物２とする）の製造 （−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール２．５ｇのＤ
ＭＦ溶液をＮａＨ０．４２ｇのＤＭＦ懸濁液に室温で滴
下した。４０℃で１０分間撹拌した後、氷塩浴中で−１
０℃に冷却しゲラニルブロミド２．３２ｇのＤＭＦ溶液
を滴下した。２０分間そのまま撹拌した後室温まで昇温
し、室温で２．５時間撹拌した。ＤＭＦを留去して水１
５０mlを加え酢酸エチル１００mlで３回抽出した。硫酸
ナトリウムにより乾燥、濃縮して得られた粗生成物４．
３３ｇをカラム分離し、淡黄色油状物（化合物１）２．
８３ｇ（収率７４％）を得た。
【００２４】比旋光度、ＮＭＲ、及びＩＲに関するデー
タを下記に示す。 [α]D 20-88°(C;0.402、メタノール)1 HNMR(CDCl3,δ,ppm) 1.50(s,3H),1.60(s,3H),1.69(s,3H),1.87(m,4H),3.79(d
d,1H,J=11.7,7.3Hz),3.91(dd,1H,J=11.7,6.6Hz),3.99(d
d,1H,J=14.3,7.3Hz),4.15(dd,1H,J=14.3,2.7Hz),4.92(d
d,1H,J=7.3,2.7Hz),5.03〜5.12(m,1H),5.17〜5.24(m,1
H),6.93(s,1H),7.02(s,1H),7.22〜7.38(m,2H),7.38 〜
7.43(m,1H),7.48(s,1H) IR（ニート，cm-1） 2968,2932,2860,1590,1506,1473,1440,1386,1287,1233,
1218,1107,1095,1077,1044,1005,909,867,825,789,756,
663,627
タを下記に示す。 [α]D 20-88°(C;0.402、メタノール)1 HNMR(CDCl3,δ,ppm) 1.50(s,3H),1.60(s,3H),1.69(s,3H),1.87(m,4H),3.79(d
d,1H,J=11.7,7.3Hz),3.91(dd,1H,J=11.7,6.6Hz),3.99(d
d,1H,J=14.3,7.3Hz),4.15(dd,1H,J=14.3,2.7Hz),4.92(d
d,1H,J=7.3,2.7Hz),5.03〜5.12(m,1H),5.17〜5.24(m,1
H),6.93(s,1H),7.02(s,1H),7.22〜7.38(m,2H),7.38 〜
7.43(m,1H),7.48(s,1H) IR（ニート，cm-1） 2968,2932,2860,1590,1506,1473,1440,1386,1287,1233,
1218,1107,1095,1077,1044,1005,909,867,825,789,756,
663,627
【００２５】この油状物質を、エタノールに溶解しフマ
ル酸１．２５ｇのエタノール溶液を添加した。エタノー
ルを留去した後アセトンを加えヘキサンを添加して白色
粉末状結晶３．１８ｇを得た。比旋光度は[α]D 20-57°
(C;0.268、メタノール) であった。次に（＋）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）エタノール２．５ｇを原料として上記
と同様にして（＋）の旋光度をもつ淡黄色油状物質（化
合物２）２．８５ｇ（収率７５％）を得た。比旋光度は
[α]D 2087°(C;0.504、メタノール) であった。また、
化合物１製造と同様にしてフマル酸を添加し白色粉末状
結晶（化合物２）３．０４ｇを得た。比旋光度は[α]D
2056°(C;0.342、メタノール) であった。以上により明
らかなように本発明は光学活性アゾール誘導体を簡単な
工程により、しかも高収率で得ることができた。
ル酸１．２５ｇのエタノール溶液を添加した。エタノー
ルを留去した後アセトンを加えヘキサンを添加して白色
粉末状結晶３．１８ｇを得た。比旋光度は[α]D 20-57°
(C;0.268、メタノール) であった。次に（＋）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）エタノール２．５ｇを原料として上記
と同様にして（＋）の旋光度をもつ淡黄色油状物質（化
合物２）２．８５ｇ（収率７５％）を得た。比旋光度は
[α]D 2087°(C;0.504、メタノール) であった。また、
化合物１製造と同様にしてフマル酸を添加し白色粉末状
結晶（化合物２）３．０４ｇを得た。比旋光度は[α]D
2056°(C;0.342、メタノール) であった。以上により明
らかなように本発明は光学活性アゾール誘導体を簡単な
工程により、しかも高収率で得ることができた。
【００２６】以上により得られた化合物１及び２の抗真
菌作用について試験した。サブロー寒天培地（グルコー
ス２％、ペプトン１％、アガー１．５％）を用い、被験
物質の希釈系列平板を無菌的に作製した。これに被験菌
液１μｌを定量白金等で接種し、酵母は３７℃にて培養
し、２日後に生育状態を判定して最小発育阻止濃度（Ｍ
ＩＣ、μｇ／ml）を求めた。結果を表１に示す。
菌作用について試験した。サブロー寒天培地（グルコー
ス２％、ペプトン１％、アガー１．５％）を用い、被験
物質の希釈系列平板を無菌的に作製した。これに被験菌
液１μｌを定量白金等で接種し、酵母は３７℃にて培養
し、２日後に生育状態を判定して最小発育阻止濃度（Ｍ
ＩＣ、μｇ／ml）を求めた。結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】実施例３ （＋）及び（−）−１−［２−
（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛（Ｅ，Ｅ）−
３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリ
エニロキシ｝−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（（−）
体化合物を３、（＋）体化合物を４とする）の製造 （−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール０．５０ｇの
ＤＭＦ溶液にＮａＨ０．０８ｇを添加した。室温で２時
間撹拌後にファルネシルクロリド０．６０７ｇのＤＭＦ
溶液を室温で滴下した。１５分間室温で撹拌した後、Ｄ
ＭＦを留去し水１００mlを加えて酢酸エチル７０mlで３
回抽出した。硫酸ナトリウムにより乾燥、濃縮して１０
０ｇの粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーに付し、０．５４ｇの、淡黄色油
状物（化合物３）を得た。
（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛（Ｅ，Ｅ）−
３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリ
エニロキシ｝−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（（−）
体化合物を３、（＋）体化合物を４とする）の製造 （−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール０．５０ｇの
ＤＭＦ溶液にＮａＨ０．０８ｇを添加した。室温で２時
間撹拌後にファルネシルクロリド０．６０７ｇのＤＭＦ
溶液を室温で滴下した。１５分間室温で撹拌した後、Ｄ
ＭＦを留去し水１００mlを加えて酢酸エチル７０mlで３
回抽出した。硫酸ナトリウムにより乾燥、濃縮して１０
０ｇの粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーに付し、０．５４ｇの、淡黄色油
状物（化合物３）を得た。
【００２９】比旋光度、ＮＭＲ、ＩＲ等に関するデータ
を以下に示す。 [α]D 20-72°(C;0.250、メタノール)1 HNMR(CDCl3,δ,ppm) 1.50(s,3H),1.60(s,6H),1.68(s,3H),1.84(m,8H),3.78(d
d,1H,J=11.6,7.5Hz),3.90(dd,1H,J=11.6,6.5Hz),3.98(d
d,1H,J=14.4,7.3Hz),4.16(dd,1H,J=14.4,2.8Hz),4.91(d
d,1H,J=7.3,2.8Hz),5.01〜5.29(m,3H),6.93(s,1H),7.02
(s,1H),7.26〜7.32(m,2H),7.38〜7.42(m,1H),7.45(s,1
H) IR（ニート，cm-1） 2928,2860,1592,1506,1472,1442,1386,1232,1108,1092,
1044,824,790,662
を以下に示す。 [α]D 20-72°(C;0.250、メタノール)1 HNMR(CDCl3,δ,ppm) 1.50(s,3H),1.60(s,6H),1.68(s,3H),1.84(m,8H),3.78(d
d,1H,J=11.6,7.5Hz),3.90(dd,1H,J=11.6,6.5Hz),3.98(d
d,1H,J=14.4,7.3Hz),4.16(dd,1H,J=14.4,2.8Hz),4.91(d
d,1H,J=7.3,2.8Hz),5.01〜5.29(m,3H),6.93(s,1H),7.02
(s,1H),7.26〜7.32(m,2H),7.38〜7.42(m,1H),7.45(s,1
H) IR（ニート，cm-1） 2928,2860,1592,1506,1472,1442,1386,1232,1108,1092,
1044,824,790,662
【００３０】（＋）−１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノー
ル０．５ｇを用いて化合物３製造と同様に淡黄色油状物
（化合物４）０．４５ｇ（収率５２％）を得た。比旋光
度は[α]D 2072°(C;0.234、メタノール) であった。
ル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノー
ル０．５ｇを用いて化合物３製造と同様に淡黄色油状物
（化合物４）０．４５ｇ（収率５２％）を得た。比旋光
度は[α]D 2072°(C;0.234、メタノール) であった。
【００３１】
【発明の効果】本発明により、すぐれた抗真菌作用を有
する光学活性アゾール誘導体ならびにその製造中間体で
ある光学活性アルコール誘導体を簡便かつ高収率で製造
することができる。
する光学活性アゾール誘導体ならびにその製造中間体で
ある光学活性アルコール誘導体を簡便かつ高収率で製造
することができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式（２） 【化１】 （式中、Ｘは−ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｙは水素原子
又はハロゲン原子を示し、ｎは１又は２を示す。）で表
わされる光学活性アルコール誘導体と、下記一般式
（３） 【化２】 （式中、Ｚはハロゲン原子を示し、ｍは１又は２を示
し、波線はシス又はトランス配置のいずれもとりうるこ
とを示す。）で表わされるハロゲン化アルケンとを反応
させることを特徴とする下記一般式（１） 【化３】 （式中、Ｘは−ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｙは水素原子
又はハロゲン原子を示し、ｍ及びｎはそれぞれ１又は２
を示し、波線はシス又はトランス配置のいずれもとりう
ることを示す。）で表わされる光学活性アゾール誘導体
の製造方法。 - 【請求項２】 下記一般式（４） 【化４】 （式中、Ｘは−ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｙは水素原子
又はハロゲン原子を示し、ｎは１又は２を示す。）で表
わされるアルコール誘導体のラセミ化合物と光学活性ｏ
−アセチルマンデル酸とを脱水剤存在下に縮合させて得
られる下記一般式（５） 【化５】 （式中、Ｘは−ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｙは水素原子
又はハロゲン原子を示し、ｎは１又は２を示す。）で表
わされるｏ−アセチルマンデル酸誘導体をそれぞれのジ
アステレオマーに分離後加水分解することを特徴とす
る、下記一般式（２） 【化６】 （式中、Ｘは−ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｙは水素原子
又はハロゲン原子を示し、ｎは１又は２を示す。）で表
わされる光学活性アルコール誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 脱水剤がジシクロヘキシルカルボジイミ
ドである請求項２記載の光学活性アルコールの製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23645991A JPH0570439A (ja) | 1991-09-17 | 1991-09-17 | 光学活性アゾール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23645991A JPH0570439A (ja) | 1991-09-17 | 1991-09-17 | 光学活性アゾール誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570439A true JPH0570439A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=17001063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23645991A Pending JPH0570439A (ja) | 1991-09-17 | 1991-09-17 | 光学活性アゾール誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0570439A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010002012A (ko) * | 1999-06-10 | 2001-01-05 | 오기봉 | 이형성 진균의 형태전환 제어용 약제학적 조성물 및 그를 이용한 이형성 진균의 형태전환 제어방법 |
| US6566397B2 (en) * | 2000-07-18 | 2003-05-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Acyclic isoprenoid ether derivatives as chemotherapeutics |
| CN100382801C (zh) * | 2006-03-14 | 2008-04-23 | 北京大学 | α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇在制备治疗肝炎的药物中的用途 |
-
1991
- 1991-09-17 JP JP23645991A patent/JPH0570439A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010002012A (ko) * | 1999-06-10 | 2001-01-05 | 오기봉 | 이형성 진균의 형태전환 제어용 약제학적 조성물 및 그를 이용한 이형성 진균의 형태전환 제어방법 |
| US6566397B2 (en) * | 2000-07-18 | 2003-05-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Acyclic isoprenoid ether derivatives as chemotherapeutics |
| CN100382801C (zh) * | 2006-03-14 | 2008-04-23 | 北京大学 | α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇在制备治疗肝炎的药物中的用途 |
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