JPH0570447A - １，２，４−チアジアゾール−３−イル酢酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−置換オキシイミノ酢酸の工業的に
有利な製造法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示される化合物のシン異性体に、
（イ）酸化銀の存在下に式Ｒ³−Ｘ（II）で示される化
合物、または（ロ）酸化バリウムおよび水酸化バリウム
の存在下に式Ｒ³−Ｙ（III）で示される化合物［式中、
Ｒ³は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基等を意味し、Ｘはハロゲン、Ｙは硫酸等の酸
の残基を意味する］を反応させて式（IV）で示される化
合物のシン異性体を得、所望によりこれを保護基の脱離
反応に付すことを特徴とする、式（Ｖ）で示される１,
２,４−チアジアゾール−酢酸誘導体のシン異性体の製
造法。 ［式中、Ｒ¹はカルボキシ保護基、Ｒ²はアミノ保護基を
意味し、又Ｒ^1aは水素又はＲ¹と同じ意味を有し、Ｒ^2a
は水素又はＲ²と同じ意味を有する］。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１,２,４−チアジア
ゾール−３−イル酢酸誘導体の製造法、特に抗生物質と
して有用な７−アシルアミノセファロスポリン類の製造
に使用されるアシル化剤またはその合成原料として利用
出来る新規１,２,４−チアジアゾール−３−イル酢酸誘
導体の製造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】これまで抗生物質として各種の７−アシ
ルアミノセファロスポリン類が知られており、その製造
法も種々の方法が知られている。それら種々の方法のう
ちで最も典型的なものの一つは、７−アミノセファロス
ポリン類にアシル化剤を作用させて７−アシルアミノセ
ファロスポリン類に変換する方法である。この変換方法
で使用されるアシル化剤もその種類によって得られる７
−アシルアミノセファロスポリン類の抗菌作用を左右す
るものであるから、各種のものが提案されている。それ
ら各種のアシル化剤のうち、２−（５−アミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル）−２−置換オキシイミ
ノ酢酸およびその反応性誘導体は、これを使用すること
によって得られる７−［２−（５−アミノ−１,２,４−
チアジアゾール−３−イル）−２−置換オキシイミノア
セトアミド］セファロスポリン類が一般に優れた抗菌作
用を示すところから、広く利用されているものの一つで
ある。なお、この種の化合物は置換オキシイミノ基のＣ
＝Ｎ結合に関する立体配置が（Ｚ）（シン体）のものが
（Ｅ）（アンチ体）より格段に活性が高いので、抗生物
質としての利用は前者に限られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記２−（５−アミノ
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−酢酸および
その反応性誘導体の製造法としては、これまで各種の方
法が知られているが、いずれも工業的実施のためには何
らかの隘路を有していた。例えば、ザ・ジャーナル・オ
ブ・アンティバイオティックス（Ｔhe Ｊournalof Ａnt
ibiotics）第３６巻第１０２０−１０３３頁（１９８３
年）記載の方法では、２−（５−第３級ブトキシカルボ
ニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢
酸エステルを酸化して２−（５−第３級ブトキシカルボ
ニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−
２−オキソ酢酸エステルとし、これにヒドロキシルアミ
ンを反応させて２−（５−第３級ブトキシカルボニルア
ミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸エステルを得る方法が記載されてい
るが、この方法では酸化段階で毒性が強い２酸化セレン
を使用するのに加えて、生じたヒドロキシイミノ化合物
のヒドロキシ基を通常の手段でアルキル化しようとする
とＣ＝Ｎ結合に関する立体配置が（Ｅ）のもの（アンチ
体）がもっぱら得られ、（Ｚ）体（シン体）を効率よく
得ることは困難であった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この発明者等は、２−
（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）
−２−置換オキシイミノ酢酸の工業的に有利な製造法を
開発すべく鋭意研究を重ねた結果、２−（５−保護アミ
ノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸誘導体
から、２−オキソ体を経ることなく直接２−ヒドロキシ
イミノ体を得る方法および上記２−ヒドロキシイミノ体
を立体配置を保持したままアルキル化し得る方法を見出
し、この発明を完成したのである。

【０００５】すなわち、この発明は、（１）式（Ｉ）

【化６】 ［式中、Ｒ¹はカルボキシ保護基、Ｒ²はアミノ保護基を
それぞれ意味する］で示される化合物のシン異性体に、 （イ）酸化銀の存在下に式（II） Ｒ³−Ｘ （II） ［式中、Ｒ³は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基、Ｘはハロゲンを意味する］で示さ
れる化合物、または （ロ）酸化バリウムおよび水酸化バリウムの存在下に式
（III） Ｒ³−Ｙ （III） ［式中、Ｒ³は前記の意味、Ｙは酸残基を意味する］で
示される化合物を反応させて、式（IV）

【化７】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記の意味］で示される
化合物のシン異性体を得、所望によりこれを保護基の脱
離反応に付すことを特徴とする、式（Ｖ）

【化８】 ［式中、Ｒ^1aは水素またはカルボキシ保護基、Ｒ^2aは水
素またはアミノ保護基を意味し、Ｒ³は前記の意味］で
示される１,２,４−チアジアゾール−３−イル酢酸誘導
体のシン異性体の製造法、および（２）式（VI）

【化９】 ［式中、Ｒ¹はカルボキシ保護基、Ｒ²はアミノ保護基を
それぞれ意味する］で示される化合物に、亜硝酸エステ
ルを反応させて、式（Ｉ）

【化１０】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は前記の意味］で示される化合物
を得ることを特徴とする、１,２,４−チアジアゾール−
３−イル酢酸誘導体の製造法を提供するものである。

【０００６】上記の式において、「カルボキシ保護基」
および「アミノ保護基」の語は、ペプチド合成において
用いられるこれらの語と同じ意味を有する。「カルボキ
シ保護基」の代表的な例およびその脱離法は、例えば
「新実験化学講座」第１４巻第２５３５−２５４４頁に
記載されており、例えばメチル（酸またはアルカリで脱
離）、エチル（同前）、第３級ブチル（ＨＣl／ＣＨ₂Ｃ
l₂、ＣＦ₃ＣＯＯＨ、ＴsＯＨ／ＡcＯＨ等で脱離）等の
低級アルキル基、２,２,２−トリクロロエチル（Ｚn／
ＡcＯＨ、ＨＣＯＯＨ等で脱離）等のハロ低級アルキル
基、メチルチオエチル（ＣＨ₃Ｉついでアルカリ処理で
脱離）等の低級アルキルチオ低級アルキル基、メトキシ
メチル（酸で脱離）等の低級アルコキシ低級アルキル
基、トシルエチル（ＮaＯＨ／ジオキサンで脱離）等の
アリールスルホニル低級アルキル基、ｐ−ニトロフェニ
ルチオエチル（スルホンに酸化後アルカリで脱離）等の
置換されていてもよいアリールチオ低級アルキル基、ベ
ンジル（Ｈ₂／Ｐd、Ｎa／ＮＨ₃、ＮaＯＨ／ジオキサ
ン、ＨＢr／ＡcＯＨ等で脱離）、ｐ−メトキシベンジル
（Ｈ₂／Ｐd、ＣＦ₃ＣＯＯＨ、ＨＣＯＯＨ等で脱離）、
２,４,６−トリメトキシベンジル（ＨＢr／ＡcＯＨで脱
離）、ぺンタメチルベンジル（ＣＦ₃ＣＯＯＨで脱
離）、ｐ−ニトロベンジル（Ｈ₂／Ｐｄ、ＮaＯＨで脱
離）、ベンズヒドリル（Ｈ₂／Ｐd、ＮaＯＨで脱離）、
トリチル（ＮaＯＨ、ＨＣl／ＣＨ₃ＯＨで脱離）、アン
トラニルメチル（ＨＢr／ＡcＯＨ、ＮaＯＨ、ＣＦ₃ＣＯ
ＯＨで脱離）等の置換されていてもよいアリール低級ア
ルキル基、ヒドロキサム酸（ＨＩＯ₄で脱離）等を包含
する。

【０００７】「アミノ保護基」の代表的な例およびその
脱離法は、例えば「新実験化学講座」第１４巻第２５５
５−２５６９頁に記載されており、例えば、アシル型の
ものとして、ホルミル（ＨＣl／ＣＨ₃ＯＨで脱離）、ア
セチル（酸またはアルカリで脱離）等の低級アルカノイ
ル基、２−クロロプロピオニル（酸またはアルカリで脱
離）等のハロ低級アルカノイル基、ベンゾイル（酸また
はアルカリで脱離）等のアリールカルボニル基、フェニ
ルプロピオニル（酸またはアルカリで脱離）等のアリー
ル低級アルカノイル基、ウレタン型のものとして、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニル（ＨＢrまたはＨＣl／ＡcＯＨで脱離）等の
低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル（Ｈ₂／Ｐd、ＨＩまたはＨＢrまたはＨＣl／ＡcＯＨ
等で脱離）、２−（ｐ−ビフェニリル）イソプロポキシ
カルボニル（ＡcＯＨ／ＨＣＯＯＨ、トリフルオロ酢酸
等で脱離）等のアリール低級アルキルオキシカルボニル
基、アラルキル型のものとして、ベンジル（Ｈ₂／Ｐd、
Ｎa／ＮＨ₃で脱離）、トリチル（Ｈ₂／Ｐdで脱離）等の
アリール低級アルキル基、およびアゾメチン型のものと
して、ベンジリデン（Ｈ₂／Ｐd、ＨＣlで脱離）等のア
リール低級アルキリデン基を包含する。なお、上記の基
において、「低級」とは炭素原子数６以下の基を包括
し、「アリール」基は１〜３個のベンゼン核を含む基を
包括する。また、「置換されていてもよい」という場合
の「置換」とは、反応に悪影響を与えない置換基を有す
ることを意味し、このような置換基としては、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ
等が含まれる。上記のような「カルボキシ保護基」およ
び「アミノ保護基」は、最後に脱離されるべきものであ
るから、その種類の如何は重要ではない。

【０００８】「低級アルキル基」としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。「ハ
ロ低級アルキル基」とは、１個以上のハロゲンを有する
低級アルキル基である。「カルボキシ低級アルキル基」
とは、１個以上のカルボキシを有する低級アルキル基で
ある。「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」と
は、式Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ'−で示される基を意味し、こ
こでＲは上記のような低級アルキル、Ｒ'は低級アルキ
ルから水素１個を除いて生ずる低級アルキレンである。
「ハロゲン」としては、ふっ素、塩素、臭素およびよう
素が含まれる。「酸残基」としては、上記のようなハロ
ゲン（ハロゲン化水素酸の残基）のほか、硫酸等の硫黄
酸、有機スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸等の低級アルキルスルホン酸およびベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸等のアリールスルホン
酸）、酒石酸等の有機カルボン酸等の残基が含まれる。

【０００９】以下、この発明の方法の実施態様について
説明するが、工程の順序としては（１）の方法より
（２）の方法の方が先になるので、工程の順序にしたが
って（２）の方法から説明する。（２）の方法は、化合
物（VI）に亜硝酸エステルを反応させることにより行わ
れる。原料化合物（VI）のうち一部は、ザ・ジャーナル
・オブ・アンティバイオティックス（Ｔhe Ｊournal of
Ａntibiotics）第３６巻第１０２０−１０３３頁に記
載の方法で製造することができ、他のものもこれと同様
の方法で製造することができる。また、この発明者が開
発した新しい方法によると、３−アミノ−５−低級アル
コキシイソキサゾールをチオシアン酸塩およびハロぎ酸
エステルと反応させることにより製造できる。「亜硝酸
エステル」としては、任意のエステルを用い得るが、入
手の容易性および価格の点から、亜硝酸メチル、亜硝酸
エチル、亜硝酸ブチル等の低級アルキルエステルが繁用
される。エステル基は脱離するので、エステルの種類は
重要ではない。この反応は、通常触媒の存在下に行われ
る。触媒としては、塩酸、硫酸等の酸または塩化リチウ
ム等の塩が用いられる。使用量は通常０.１〜２当量で
あり、０.１〜０.２当量が好ましい。反応は、通常、テ
トラヒドロフラン、エーテル、ジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、ブタノール等の溶媒中で行わ
れる。反応は室温で進行するが、加温（例えば５０℃程
度）すれば促進される。反応生成物（Ｉ）は、シン異性
体であり、常法により、例えば反応液を水洗、濃縮して
単離することができる。

【００１０】（１）の反応は、化合物（Ｉ）のシン異性
体に、（イ）酸化銀の存在下に化合物（II）を反応させ
るか、または（ロ）酸化バリウムおよび水酸化バリウム
の存在下に化合物（III）を反応させて化合物（IV）と
し、所望によりカルボキシ保護基もしくはアミノ保護基
またはその両者を脱離させることにより行われる。化合
物（II）としては、例えばよう化メチル、よう化エチ
ル、ブロモ酢酸エチル、２−メチル−２−ブロモプロピ
オン酸エチル、クロロメチルフルオリド等が用いられ、
化合物（III）としては、よう化メチル、よう化エチ
ル、ブロモ酢酸エチル、２−メチル−２−ブロモプロピ
オン酸エチル、クロロメチルフルオリド等およびジメチ
ル硫酸、ジエチル硫酸等が用いられる。化合物（II）ま
たは（III）を用いる反応は、通常、ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム、アセトン等の溶媒中で行われる。
反応は室温で充分進行する。アルキル化を塩基触媒の存
在下で行ない得ることは既に知られているが、この発明
者の実験によると、例えば炭酸カリウムと化合物（I
I）、酸化カルシウムと化合物（II）、（III）もしくは
水酸化カルシウムと化合物（III）または酸化カルシウ
ム・水酸化カルシウムの混合物と化合物（III）、酸化
バリウムと化合物（III）、水酸化バリウムと化合物（I
II）等の組合わせでは何れも（Ｅ）体が得られ、この発
明の組合わせにおいてのみ（Ｚ）体が得られることがわ
かった。保護基の脱離反応は、例えば保護基の例につい
て示した脱離方法を用いて、ペプチド合成における保護
基の脱離に常用される条件下に行われる。Ｒ₁およびＲ₂
の保護基は、片方のみを脱離してもよく、両方を同時ま
たは逐次に脱離してもよい。反応温度は通常室温附近で
ある。なおこの反応の際、Ｒ³が低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基である化合物（ＩＶ）から出発して
Ｒ³がカルボキシ低級アルキル基である化合物（Ｖ）が
得られる場合があるが、この場合もこの発明に包含され
る。生成する化合物（Ｖ）は、常法により、例えば反応
液を洗浄、抽出、濃縮して単離することができ、必要に
応じて再結晶、クロマトグラフィー等により精製するこ
とができる。この発明によって得られる化合物は、７−
アシルアミノセフアロスポリン抗生物質を製造する際の
アシル化剤として有用である。以下、この発明を実施例
により説明する。

【００１１】実施例１ （イ）２−(５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４
−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(２３０ｍｇ、
９.９６×１０^-1ミリモル)、濃塩酸(１２.４ｍｌ、１.
４９×１０^-1ミリモル)のテトラヒドロフラン(２.３０
ｍｌ)溶液中に、室温で撹拌下、亜硝酸ナトリウム(１３
７ｍｇ、１.９９ミリモル)の５０％メタノール水(２４
２μｌ)懸濁液に１２Ｎ 硫酸水溶液(５００μｌ、６.０
０ミリモル)をゆっくり滴下することにより生成する亜
硝酸メチル(ＭｅＯＮＯ)ガスを、１０分間かけて吹き込
んだ。同温度で１時間撹拌した後、反応系を直接濃縮し
た。得られた残渣に、エーテル(５ｍｌ)を加え、析出し
た白色結晶を濾別し、エーテルにより洗浄(１ｍｌ×
３)、減圧乾燥し、（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２
−(５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジ
アゾール−３−イル)酢酸メチル(２２７ｍｇ、収率８
７.６％)を得た。 融点 １８７〜１９０℃(ＣＨＣｌ₃) ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃) ３.９６(３Ｈ,s,ＣＯＯＣＨ ₃)、
４.０２(３Ｈ,s,ＮＨＣＯＯＣＨ ₃)、９.４５(１Ｈ,bs,
ＮＨまたはＮＯＨ)、９.９２(１Ｈ,bs,ＮＯＨまたはＮ
Ｈ） 元素分析（Ｃ₇Ｈ₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ) 計算値（％） Ｃ ３２.３１、Ｈ ３.１０、Ｎ ２
１.５３ 実験値（％） Ｃ ３２.１７、Ｈ ２.９９、Ｎ ２
１.４２

【００１２】（ロ）（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２
−(５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジ
アゾール−３−イル)酢酸メチル(２１.１ｍｇ、８.１１
×１０^-2ミリモル)、酸化バリウム(６２.２ｍｇ、４.０
５×１０^-1ミリモル)、水酸化バリウム８水和物(１２.
８ｍｇ、４.０５×１０^-2ミリモル)のＤＭＦ(４２２μ
ｌ)、ＣＨＣｌ₃(１５０μｌ)懸濁液に、室温で撹拌下、
硫酸ジメチル(８.４μｌ、８.９×１０^-2ミリモル)を加
えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応系を酢酸エチ
ル(０.５ｍｌ)により希釈し、ドライアイス片を投入し
た。生じた不溶物はセライト濾過し、濾物を酢酸エチル
により洗浄(０.５ｍｌ×３)し、合わせた濾液および洗
液は飽和食塩水により洗浄し、芒硝乾燥、濃縮し、白色
結晶の（Ｚ）−２−(５−メトキシカルボニルアミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキシ
イミノ酢酸メチル(１３.２ｍｇ、収率５９.３％)を得
た。融点１５８−１６１℃。（なお、この反応におい
て、酸化バリウムまたは水酸化バリウムを単独で用いる
と、（Ｅ）体が得られた。） （ハ）（Ｚ）−２−(５−メトキシカルボニルアミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキシ
イミノ酢酸メチル(１９.６ｍｇ、７.１５×１０^-2ミリ
モル)の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２８６μｌ、２.
８６×１０^-1ミリモル)を１００℃で４時間撹拌した。
続いて、氷冷撹拌下に１Ｎ塩酸(２９０μｌ、２.９０×
１０^-1ミリモル)を滴下し(ｐＨ＝１)、酢酸エチルによ
り抽出(０.３ｍｌ×５)し、芒硝乾燥、濃縮し、白色結
晶の（Ｚ）−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ール−３−イル)−２−メトキシイミノ酢酸(１０.８ｍ
ｇ、収率７４.７％)を得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ ３.９０(３Ｈ,s,ＣＨ₃)、
８.２０(２Ｈ,bs,ＮＨ₂)

【００１３】実施例２ （イ）クロロぎ酸メチル(５３.３μｌ、６.９０×１０
^-1ミリモル)、チオシアン酸カリウム(７２.６ｍｇ、７.
４７×１０^-1ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(５７
５μｌ)溶液を７０℃で１時間撹拌した。続いて氷冷撹
拌下、この反応系に３−アミノ−５−メトキシイソキサ
ゾール(６５.６ｍｇ、５７.５×１０^-1ミリモル)を加
え、同温度で３０分、更に室温で１２時間撹拌した。反
応終了確認後、同温度で水(７２.６μｌ)を加え、３時
間撹拌して残存するチオシアン酸カリウムを分解し、２
−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)
酢酸メチルを含む反応液を得た。次に濃塩酸(１０.０μ
ｌ)を加え、亜硝酸メチル(１.７３ミリモル：亜硝酸ナ
トリウム、１２０ｍｇ、５０％メタノール水、１４０μ
ｌ、１２Ｎ−硫酸、５００μｌより発生)を１５分間か
けて吹き込んだ。室温で１時間撹拌した後、反応系を直
接濃縮し、残渣を酢酸エチル(５００μｌ)に溶かし、飽
和食塩水により洗浄し、芒硝乾燥濃縮し、黄色粗結晶の
（Ｚ）−２−(５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル)−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸メチル(１２４ｍｇ、収率８２.９％)を得た。 （ロ）（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−(５−メト
キシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３
−イル)酢酸メチル(２１.６ｍｇ、８.３０×１０^-2ミリ
モル)、ブロモ酢酸エチル(１０.１μｌ、９.１３×１０
^-2ミリモル)、酸化バリウム(６３.６ｍｇ、４.１５×１
０^-1ミリモル)、水酸化バリウム８水和物(２１.０ｍ
ｇ、６.６４×１０^-2ミリモル)のジメチルホルムアミド
(４００μｌ)及びクロロホルム(２００μｌ)懸濁液を氷
冷下に１.５時間撹拌した。反応終了確認後、反応系を
酢酸エチルにより希釈し、ドライアイス片を投入した。
不溶物をセライト濾過し、濾物を酢酸エチルにより洗浄
(０.５ｍｌ×３)、合わせた濾液および洗液を飽和食塩
水により洗浄し、芒硝乾燥、濃縮し、淡黄色粗結晶の
（Ｚ）−２−エトキシカルボニルメチルオキシイミノ−
２−(５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル)酢酸メチル(２４.２ｍｇ、収率
８４.２％)を得た。

【００１４】実施例３ （Ｚ）−２−(５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキシ
イミノ酢酸エチル１.４４ｇ(４.１１ミリモル）をエタ
ノール１４ｍｌに溶解させ、室温で２Ｎ 水酸化ナトリ
ウム溶液４.１１ｍｌ(８.２２ミリモル)を加え、室温で
２時間撹拌した。エタノールを減圧濃縮し、水１５ｍｌ
に溶解させ、酢酸エチル１０ｍｌで２回洗浄し、６Ｎ
塩酸１.６ｍｌでｐＨ＝１とした。冷却し、析出した結
晶を濾取、水洗し、減圧乾燥すると（Ｚ）−２−(５−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジア
ゾール−３−イル)−２−メトキシイミノ酢酸１.０２ｇ
(７３.８％)が得られた。 融点１３８〜１４２℃ ＩＲ(ＫＢｒ)３１７０、１７１０、１５４５、１２２
８、１０４０ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ ３.９３(３Ｈ,s)、５.２
５(２Ｈ,s)、５.８５(２Ｈ,bs)、７.３１(５Ｈ,s)

【００１５】実施例４ （Ｚ）−２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキシイミノ
酢酸エチル３０２ｍｇ(１.０ミリモル)に１Ｎ−水酸化
ナトリウム６.０ｍｌ(６.０ミリモル)を加え、外浴１１
０℃で還流５時間行った。冷却し、６Ｎ 塩酸 １.０ｍ
ｌでｐＨ＝１とし、酢酸エチル４ｍｌで洗浄後、水相を
濃縮し、水１ｍｌでよく分散し、冷却、濾取し、減圧乾
燥すると、（Ｚ）−２−(５−アミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル)−２−メトキシイミノ酢酸１０
２ｍｇ(５０.４％)が得られた。本品の物理恒数は標品
に一致した。

【００１６】実施例５ （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（５−メトキシカ
ルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル)酢酸メチル（１０.５ｍｇ、４.０３×１０^-2ミリモ
ル）と酸化銀（２８.１ｍｇ、１.２１×１０^-1ミリモ
ル）の無水ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）懸濁液
に、室温で撹拌下、ヨウ化メチル（７.５μｌ、１.２１
×１０^-1ミリモル）を加えた。同温度で１時間撹拌した
後、反応系をセライト濾過し、濾物を酢酸エチルにより
洗浄（１.０ml×３）、合わせた濾液と洗液を濃縮し、
粗シロップ（１７.３ｍｇ、１００％）を得た。これを
カラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル０.３ｇ、ヘ
キサン／酢酸エチル１／１）により精製し、白色結晶の
（Ｚ）−２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸メチル（８.８ｍｇ、７９.６％）を得た。

【００１７】実施例６ （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（５−メトキシカ
ルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル)酢酸メチル（７.２ｍｇ、２.８×１０^-2ミリモ
ル）、酸化バリウム（２３.３ｍｇ、１.５２×１０^-1ミ
リモル）、水酸化バリウム８水和物（７.０ｍｇ、２.２
×１０^-2mmol）の無水ジメチルホルムアミド（１５０μ
ｌ）、及び無水クロロホルム（６０μｌ）懸濁液に、室
温撹拌下、ヨウ化メチル（２.１μｌ、３.３×１０^-2mm
ol）を加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応系を
酢酸エチル（０.５ｍｌ）で希釈し、ドライアイス片を
投入した。生じた不溶物はセライト濾過し、濾物を酢酸
エチルにより洗浄（０.５ml×３）し、濾液と洗液を合
わせた飽和食塩水により洗浄し、芒硝乾燥、濃縮し、白
色結晶の（Ｚ）−２−（５−メトキシカルボニルアミノ
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキ
シイミノ酢酸メチル（４.９ｍｇ、収率６４％）を得
た。 融点１５８−１６１℃（ヘキサン−酢酸エチル）

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【手続補正書】

【提出日】平成３年１２月１２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１７】実施例６ （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（５−メトキシカ
ルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル)酢酸メチル（７.２ｍｇ、２.８×１０^-2ミリモ
ル）、酸化バリウム（２３.３ｍｇ、１.５２×１０^-1ミ
リモル）、水酸化バリウム８水和物（７.０ｍｇ、２.２
×１０^-2mmol）の無水ジメチルホルムアミド（１５０μ
ｌ）、及び無水クロロホルム（６０μｌ）懸濁液に、室
温撹拌下、ヨウ化メチル（２.１μｌ、３.３×１０^-2mm
ol）を加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応系を
酢酸エチル（０.５ｍｌ）で希釈し、ドライアイス片を
投入した。生じた不溶物はセライト濾過し、濾物を酢酸
エチルにより洗浄（０.５ml×３）し、濾液と洗液を合
わせた飽和食塩水により洗浄し、芒硝乾燥、濃縮し、白
色結晶の（Ｚ）−２−（５−メトキシカルボニルアミノ
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキ
シイミノ酢酸メチル（４.９ｍｇ、収率６４％）を得
た。 融点１５８−１６１℃（ヘキサン−酢酸エチル） 実施例７ （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（５−メトキシカ
ルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸メチル（２０.８ｍｇ、７.９９×１０^-2ミリモ
ル）と酸化銀（５５.６ｍｇ、２.４０×１０^-1ミリモ
ル）の無水ジメチルホルムアミド（２１０μｌ）懸濁液
に、室温撹拌下、ブロモ酢酸第３級ブチル（１４.２μ
ｌ、８.７９×１０^-2ミリモル）を滴下した。同温度で
５時間撹拌した後、反応系を直接セライト瀘過し、エー
テルで洗浄、あわせた瀘液と洗液を濃縮した。得られた
粗シロップはカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル
１.５ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製
し、白色結晶の（Ｚ）−２−第３級ブトキシカルボニル
メチルオキシイミノ−２−（５−メトキシカルボニルア
ミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸メチ
ル（２７.５ｍｇ、収率９１.９％）を得た。 実施例８ （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（５−メトキシカ
ルボニルアミノ−１,2,４−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸メチル（１８.２ｍｇ、６.９９×１０^-2ミリモ
ル）と酸化バリウム（５３.６ｍｇ、３.５０×１０^-1ミ
リモル）、水酸化バリウム８水和物（１１.０ｍｇ、３.
５０×１０^-2ミリモル）のジメチルホルムアミド（３６
０μｌ）およびクロロホルム（１８０μｌ）懸濁液に、
氷冷撹拌下、ブロモ酢酸第３級ブチル（２２.６μｌ、
１.４０×１０^-1ミリモル）を滴下した。同温度で１.５
時間撹拌した後、反応系にドライアイスを落とし、不溶
物をセライト瀘過し、瀘物をエーテルにより洗浄した。
あわせた瀘液と洗液を濃縮した。得られた粗シロップは
カラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル１.５ｇ、ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、白色結晶
の（Ｚ）−２−第３級ブトキシカルボニルメチルオキシ
イミノ−２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル）酢酸メチル（１５.０
ｍｇ、収率５７.２％）を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹はカルボキシ保護基、Ｒ²はアミノ保護基を
   それぞれ意味する］で示される化合物のシン異性体に、 （イ）酸化銀の存在下に式（II） Ｒ³−Ｘ （II） ［式中、Ｒ³は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
   カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボ
   ニル低級アルキル基、Ｘはハロゲンを意味する］で示さ
   れる化合物、または （ロ）酸化バリウムおよび水酸化バリウムの存在下に式
   （III） Ｒ³−Ｙ （III） ［式中、Ｒ³は前記の意味、Ｙは酸残基を意味する］で
   示される化合物を反応させて、式（IV） 【化２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記の意味］で示される
   化合物のシン異性体を得、所望によりこれを保護基の脱
   離反応に付すことを特徴とする、式（Ｖ） 【化３】 ［式中、Ｒ^1aは水素またはカルボキシ保護基、Ｒ^2aは水
   素またはアミノ保護基を意味し、Ｒ³は前記の意味］で
   示される１,２,４−チアジアゾール−３−イル酢酸誘導
   体のシン異性体の製造法。
2. 【請求項２】 式（VI） 【化４】 ［式中、Ｒ¹はカルボキシ保護基、Ｒ²はアミノ保護基を
   それぞれ意味する］で示される化合物に、亜硝酸エステ
   ルを反応させて、式（Ｉ） 【化５】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は前記の意味］で示される化合物
   を得ることを特徴とする、１,２,４−チアジアゾール−
   ３−イル酢酸誘導体の製造法。