JPH0573754B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、薬化学および化学療法の分野の人々
にとつて興味ある新規なイミダゾリジンジオン誘
導体に関する。さらに詳細には、本発明は、糖尿
症から起こつてくる一定の慢性合併症（例えば糖
尿病性の白内障、網膜症および神経病）の抑制の
ための新規な一連のスピロ−オキシンドールイミ
ダゾリジンジオン化合物に関連する。 過去における、新規でよりよい経口抗糖尿病薬
を得るための試みは大部分、血糖水準を低下させ
る努力を含んでいた。しかしながら、有機化合物
が、糖尿病性の白内障、神経病および網膜症など
のような一定の慢性の糖尿病合併症を予防または
阻止する効果についてほとんど知られていない。
それにもかかわらず、米国特許第3821383号にケ
イ・セスタン（K.Sestanj）外は、１，３−ジオ
キソ−1H−ベンズ〔ｄ，ｅ〕イソキノリン−２
（3H）−酢酸およびいくつかのそれと近い関係に
ある誘導体のような一定のアルドース還元酵素阻
害剤は、たとえそれらが血糖低下性であることが
知られていなくても、これらの目的に有用である
ことを示している。これらの化合物は、人体内で
アルドース類（グルコースおよびガラクトースの
ような）の相当するポリオール類（ソルビトール
およびガラクテイトールのような）への還元を主
となつて触媒する酵素である、アルドース還元酵
素の活性を阻害することにより機能する。このよ
うにして、ガラクトース血症患者の水晶体におけ
る望ましくないガラクテイトールの蓄積および糖
尿病患者の水晶体、網膜、末梢神経系および腎臓
におけるソルビトールの望ましくない蓄積が予防
されあるいは減少させられる。その結果、眼の水
晶体内のポリオールの存在により白内障が形成さ
れ、それに伴なつて水晶体の透明度が失われるこ
とが当技術分野ですでに知られているので、これ
らの化合物は眼性のそれを含む一定の慢性糖尿病
合併症を抑制する。 本発明は、糖尿病患者に起こる一定の慢性合併
症の抑制のためのアルドース還元酵素阻害剤とし
て治療に有用な、新規のスピロ−オキシンドール
イミダゾリジンジオン化合物に関する。さらに詳
しくは、本発明の新規化合物は、式：

【式】 のスピロ−ヒダントイン誘導体およびその薬学的
に受容できる塩より成る群から選択される。式
中、＝Ａ−Ｂ＝Ｄ−は＝CH−Ｎ＝CH−をあらわ
し； R′水素であり； R″は水素、ヒドロキシ基、フツ素、塩素、そ
れぞれ４個までの炭素原子を有するアルキル基お
よびアルコキシ基、またはトリフルオルメチル基
である。これらの新規化合物はアルドース還元酵
素阻害剤であつて、そのため糖尿病患者の水晶体
および末梢神経におけるソルビトールの蓄積を減
少させるかまたは阻害する能力を有している。 本発明の別の興味ある化合物群は、R″が水素
または炭素原子４個までを有するアルキル基（例
えばメチル基）である、式の化合物群である。 これに関連して特に興味のあるものは、スピロ
−〔イミダゾリジン−４，3′−（６−アザインドリ
ン）〕−２，2′，５−トリオンのような本発明の典
型的で好ましい化合物である。これらの特定の化
合物は、そのアルドース還元酵素阻害活性に関し
ては非常に強力である。 本発明の新規化合物（すなわち構成式の化合
物）を製造するのに使用される方法に従えば、
各々下に示した構造式の適当に置換されたカル
ボニル環化合物：

【式】 （式中、R′およびR″は各々先に但し書きつき
で定義した通りである）をアルカリ金属シアン化
物（例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カ
リウム）および炭酸アンモニウムと縮合させて、
所望の、先に示した構造式のスピロ−オキシンド
ールイミダゾリジンジオン最終生成物を形成させ
る。この特定の反応は普通、各反応体と試薬の両
方がその中で相互に混和し得る、反応に不活性な
極性有機溶媒の存在で実施される。この点につい
て使用に適する有機溶媒には、ジオキサンおよび
テトラヒドロフランのような環状エーテル類、エ
チレングリコールおよびトリメチレングリコール
のような低級アルキルレングリコール類、メタノ
ール、エタノールおよびイソプロパノールのよう
な水と混和し得る低級アルカノール類、ならびに
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドのようなＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）低級ア
ルカノアミド類などがある。一般に、この反応は
約50℃から約150℃までの範囲内の温度で、約２
時間から約４日間行なわれる。この反応に用いら
れる反応体および試薬の量は幾分変えられるけれ
ども、最大収率を得るためには、カルボニル環化
合物出発物質に関して少なくともややモル過剰の
アルカリ金属シアン化物試薬を使用するのが好ま
しい。 本発明の化合物は、この反応の第一段階におい
て単に２，４−ジニトロクロルベンゼンを適当な
ハロニトロ−ジ置換ピリジン化合物に換えること
によつて、このようにして最も都合よく製造され
る。このように、３−ニトロ−４−クロルピリジ
ンの使用により結局所望の最終生成物としてのス
ピロ−〔イミダゾリジン−４，3′−（６−アザイン
ドリン）〕−２，2′，５−トリオンに導かれる。 本発明の全工程で構造式の所望の最終生成物
を製造するのに必要とされるケトン出発物質（す
なわち、構造式のカルボニル環化合物）は商業
的に容易に手に入れることができるか、またはそ
の他の場合には通常の化学試薬から出発し、有機
合成の常法を用いて、当技術分野に習熟した人々
によつて容易に合成されることができる。 本発明のスピロ−オキシンドールイミダゾリジ
ンジオン化合物はすべて一つの不斉中心を有して
いるため、これらはラセミ混合物またはd1−混
合物と同様に、分離されたｄ−および１−光学活
性形で存在することができる。本発明にはこれら
の形のすべてが含まれる。例えば、光学活性異性
体は単に、ラセミ混合物を当技術分野に習熟した
人々に周知の標準技術を用いて、例えば、光学活
性な酸または塩基から誘導されたスピロ−オキシ
ンドールイミダゾリジンジオン塩の分別結晶によ
り、分割することにより得ることができる。別法
として、これらの光学活性異性体は上述の一連の
反応において出発物質として適当なエナンチオマ
ーを用いることにより製造することができる。 本発明のスピロ−オキシンドールイミダゾリジ
ンジオン塩基化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は、先述の有機塩基を、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸
塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩または酸性クエ
ン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、こはく酸
塩、グルコン酸塩、サツカリン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩、のよう
な、薬理学的に受容できる陰イオンを有する無毒
性酸付加塩を形成する種々の鉱酸および有機酸で
処理するだけで製造される。例えば、塩形成段階
は、水性溶媒中またはメタノールまたはエタノー
ルのような適当な有機溶媒中で、実質的に等モル
量の適当な酸を用いることによつて実施できる。
溶媒を注意深く蒸発させると、固体の塩が容易に
得られる。 本発明の薬学的に受容できる塩酸塩を製造する
ために試薬として用いられ化学塩基は、ここに記
載された酸性のスピロ−オキシンドールイミダゾ
リジンジオン化合物と無毒性の塩酸塩を形成する
ものである。これらの特定の無毒性塩基塩には、
ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネ
シウム等のような薬理学的に受容できる陽イオン
から誘導されるものがある。これらの塩は、単
に、先述のスピロ−オキシンドールイミダゾリジ
ンジオン酸性化合物を所望の薬理学的に受容でき
る陽イオンの水溶液で処理し、その後、生ずる溶
液を好ましくは減圧下で蒸発乾固するだけで容易
に製造することができる。別法として、これらは
また、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望
のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合した
後、前と同様に得られる溶液を蒸発乾固すること
によつて製造することもできる。どちらの場合に
も、反応を完全に行なわせ、所望の最終生成物の
収率を最大にするためには化学量論量の試薬を使
用するのが好ましい。 先に示したように、本発明のスピロ−オキシン
ドールイミダゾリジンジオン化合物は、その、統
計的に有意の程度まで糖尿病患者の水晶体のソル
ビトール水準を低下させる能力のために、慢性の
糖尿病合併症の抑制のためのアルドース還元酵素
阻害剤として治療的な使用に容易に適応させられ
る。この中に記載された本発明の化合物は経口ま
たは非経口経路のどちらでき投与すことができ
る。一般に、これらの化合物は、治療される患者
の体重と状態および選ばれた特定の投与経路によ
つて変化が必然的に生ずるけれども、普通は１日
に体重１Kgあたり約0.10mgから約10mgまでの範囲
の投与量で投与される。 糖尿病患者の治療に本発明のスピロ−オキシン
ドールイミダゾリジンジオン化合物を使用するに
関してはこれらの化合物は先に示した経路のどち
らかで、単独でまたは薬学的に受容できるキヤリ
ヤーと組み合わせて投与することができること、
およびこのような投与は単一または複数の投与量
のどちらかで行なうことができること、に言及し
なくてはならない。さらに詳細には、本発明の化
合物は、種々の異なる剤形で投与することができ
る。すなわち、これらは、錠剤、カプセル剤、ロ
ゼンジ剤、トローチ、固いキヤンデイ、粉末、噴
霧剤、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロ
ツプ剤、およびこれに類するものの形で、種々の
薬学的に受容できる不活性キヤリヤーと組み合わ
せることができる。こうしたキヤリヤーとして
は、固体希釈剤または賦形薬、無菌の水性媒質お
よび種々の無毒性有機溶媒がある。一般に、本発
明の化合物は、こうした剤形中に、所望の単位用
量を与えるための全組成物の約0.5重量％から約
90重量％の範囲の濃度水準で存在するであろう。 経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような種々
の賦形剤を含有する錠剤は、でんぷんそして好ま
しくはじやがいもまたはタピオカでんぷん、アル
ギン酸および一定の複合ケイ酸塩のような種々の
崩解剤ならびにポリビニルピロリドン、ゼラチン
およびアラビアゴムのような結合剤、とともに使
用することができる。その上に、錠剤化のために
はステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよび滑石のような潤滑剤がしばしば非常
に有用である。同様の型の固体組成物はまた、軟
性で固く充てんされたゼラチンカプセルの充てん
物として使用することもできる；この点で好適な
物質にはまた高分子量のポリエチレングリコール
も含まれる。経口投与用に水性懸濁液および／ま
たはエリキシルが望まれるときは、その中の必須
の活性成分は、種々の甘味料または香料、着色料
または染料そしてもし必要があればその上に乳化
剤および／または懸濁剤、ならびに水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリンおよびそ
れらの種々の類似の組み合わせ物のような希釈
剤、と合わせることができる。 非経口投与を目的とする場合は、先に列挙した
相当する水溶性の無毒性鉱酸または有機酸付加塩
またはアルカリまたはアルカリ土類金属塩の無菌
水溶液と同様に、これらのスピロ−オキシンドー
ルイミダゾリジンジオン類の、ごま油または落花
生油中、または水性プロピレングリコールまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液を使用す
ることができる。このような水溶液は、必要なら
ば適当に緩衝化されねばならず液体希釈剤は最初
に十分な塩またはグルコースで等張にされねばな
らない。これらの特定の水溶液は特に、静脈内、
筋肉内、皮下、および腹腔内注射に適する。これ
に関しては、使用される無菌の水性媒質はすべて
当技術分野に習熟した人々に周知の標準技術によ
つて容易に得ることができる。さらに、先述のス
ピロ−オキシンドールオキサゾリジンジオン化合
物を点眼される適当な眼科用溶液として局所的に
投与することも可能である。 慢性の糖尿病合併症の抑制剤としての本発明の
化合物の活性は、それらが次の標準的な生物学的
または薬理学的試験の１つ以上に合格する能力に
よつて決定される。標準試験とはすなわち、(1)そ
れらが単離されたアルドース還元酵素の酵素活性
を阻害する能力の測定；(2)それらが急激にストレ
プトゾトシン処理された（すなわち糖尿病の）ラ
ツトの座骨神経におけるゾルビトールの蓄積を減
少または阻止する能力の測定；(3)それらが慢性の
ストレプトゾトシンに誘発された糖尿病のラツト
の座骨神経および水晶体において、すでに高めら
れたゾルビトール水準を逆転させる能力の測定；
(4)それらが急性のガラクトース血症のラツトの水
晶体におけるガラクテイトール形成を予防または
阻害する能力の測定；および(5)それらが慢性ガラ
クトース血症のラツトにおいて白内障の形成を遅
らせ水晶体の乳白度をひき下げる能力の測定；で
ある。 製造例 Ａ 無水エタノール43mlに溶解させたウレイドマロ
ン酸エチル3.0ｇ（0.14モル）より成る溶液を、
窒素雰囲気中で加熱して還流させ、その間にナト
リウムエタノラートの0.017モル溶液（エタノー
ル中のナトリウム）を2.5時間かけてそこにゆつ
くり添加した。この段階が終了したら、生ずる反
応混合物を室温（〜20℃）まで冷却し、所望の生
成物を吸引濾過によつて集め、続いて20mlの無水
エタノール２部と20mlの無水エーテル１部とで洗
浄した。このようにして、最後に純粋なナトリウ
ム・ヒダントイン−５−カルボン酸エチルを得
た。 出発物質（ウレイドマロン酸エチル）10ｇおよ
び無水エタノール60ml中のナトリウム1.06ｇを用
いてこの反応を繰り返したとき、純粋な最終生成
物の収量は7.53ｇ（85％）になつた。 製造例 Ｂ ３−ニトロ−ヒドロキシピリジン20ｇ（0.14モ
ル）、五塩化燐33.3ｇおよびオキシ塩化燐２mlよ
り成る混合物を油浴中で３時間130℃に加熱した。
この段階が完了したら、過剰なオキシ塩化燐を分
別蒸留によつて消費された反応混合物から除去
し、残留物質を続いて塩化メチレンに溶解させ
た。次にこの後者の溶液を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させて濾過した。次に、得られる濾液から溶媒を
蒸発させて、所望の生成物、すなわち３−ニトロ
−４−クロルピリジンを得た。 出発物質（３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジ
ン）2.8ｇ（0.02モル）を用いてこの方法を繰り
返したときは、純粋な最終生成物の収量は2.35ｇ
（74％）になつた。 実施例 １ ジメチルホルムアミド10mlに溶解させた、３−
ニトロ−４−クロルピリジン（製造例Ｂの生成
物）639.2mg（0.00403モル）およびナトリウム・
ヒダントイン−５−カルボン酸エチル（製造例Ａ
の生成物）1.0288ｇ（0.0053モル）より成る溶液
を、機械的にかくはんしながら一夜ほぼ16時間室
温（〜20℃）に放置した。この段階が完了した
ら、溶媒を混合物から蒸発させ、その後で粗製の
残留物質を高真空で乾燥させ、最後に塩化メチレ
ンから結晶化させて純粋な５−（３−ニトロ−４
−ピリジル）ヒダントイン−５−カルボン酸エチ
ル、融点203.5−204.5℃を525mg得た。 出発物質として３−ニトロ−４−クロルピリジ
ン2.35ｇを用い、アルキル化剤としてナトリウ
ム・ヒダントイン−５−カルボン酸エチル3.74ｇ
を用いてこの反応を繰り返した時は、得られる純
粋な生成物の収量は3.83ｇ（88.3％）となつた。 ５−（３−ニトロ−４−ピリジル）ヒダントイ
ン−５−カルボン酸エチル158.5mg（0.00054モ
ル）、鉄粉末335.1mgおよび氷酢酸５mlより成る混
合物を100℃に加熱した後、約65℃まで冷却した。
この反応はほぼ10−15分で完了した。この段階が
終つたら、消費された反応混合物を、フイルター
セル（filter−cel）を通して濾過して望ましくな
い固体を除去し、得られる濾液を次に減圧蒸発さ
せて最終的に、所望の最終生成物として純粋なス
ピロ−〔イミダゾリジン−４，3′−（６−アザイン
ドリン）〕−２，2′，５−トリオンを得た。265℃
（分解）で融解する純粋な物質の収量は80mg（68
％）であつた。この純粋な生成物をさらに質量分
析および核磁気共鳴データによつて特性決定し
た。 試験例 下記の、各々実施例１のスピロ−オキシンドー
ルイミダゾリジンジオン最終生成物を、その、ア
ルドース還元酵素の酵素活性を減少させるかまた
は阻害する能力について、ザ・ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリ−（the Journal
of Biological Chemistry）、第240巻、第877ペー
ジ（1965）に記載され、米国特許第38218838号で
ケイ・セスタン（K.Sestanj）外によつて改良さ
れたエス・ハイマン（S.Hayman）外の方法によ
つて、濃度水準10^-6Ｍで検査した。どの場合に
も、用いられた基質は、子牛の水晶体から得た、
部分精製されたアルドース還元酵素であつた。
各々の化合物について得た、結果は選ばれた特定
の濃度水準（10^-6Ｍ）における酵素活性のパーセ
ント阻害（％）として下表に示した。 化合物 10^-6Ｍでの阻害（％） 実施例１の生成物 49

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 【式】 のスピロヒダントイン誘導体類およびその薬学的
   に受容できる塩類より成る群から選択される化合
   物。 ［式中、＝Ａ−Ｂ＝Ｄ−は＝CH−Ｎ＝CH−を
   あらわし； R′水素であり； R″は水素、ヒドロキシ基、フツ素、塩素、そ
   れぞれ４個までの炭素原子を有するアルキル基お
   よびアルコキシ基、またはトリフルオルメチル基
   である。］ ２ R″が水素である特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。