JPH0574569B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は皮膚面を通して薬物を生体内へ投与し
て、疾患の治療又は予防をするための複合製剤に
関するものであり、薬物の初期投与量の増大によ
る速効性及び徐放的投与による薬理効果の持続性
を兼ね備えたものである。 〈従来の技術〉 一般に身体の皮膚面はその外皮を形成する角質
層が、生体内への外的異物の侵入に対して優れた
防壁能を有しており、薬物を経皮吸収させて生体
内投与する場合に、かかる防壁能の低減化又は喪
失化が重要な課題とされている。 上記目的を達成するためにジメチルスルホキシ
ド、メチルピロリドン、ジメチルアルキルアミド
などの経皮吸収促進剤を共に配合することが種々
提案されており、薬理効果の速効性の点について
はある程度満足のゆく効果を示している。 一方、持続的放出に対しては薬物をマイクロカ
プセルにて包含させたものを製剤中に配合させた
り、薬物の拡散制御層を設けたものなどが提案さ
れている。 〈発明が解決しようとする問題点〉 しかし、経皮吸収促進剤は薬理効果の速効性に
対しては優れた効果を発揮するが、皮膚貼付製剤
を構成する粘着剤中に配合した場合、粘着剤の凝
集力低下、適用皮膚面への糊残り、揮散による含
量低下など製剤を開発するに際して多くの問題点
を有しており、さらに薬理効果が最大12時間程度
の持続しかなく、長時間にわたる持続化製剤とは
できないものであつた。 また、薬物を徐放化した製剤は発作の予防を目
的としたものや、長期間にわたる治療においては
適しているものの、薬物の初期多量放出による速
効性を期待する用途には使用できず、未だ速効性
と持続性を兼備する製剤が開発されていない。 〈問題点を解決するための手段〉 本発明者らは上記従来技術に鑑み、含有する薬
物の速効性と持続性を充分に発揮できる製剤につ
いて検討した結果、経皮吸収促進剤と薬物を含有
した多孔性膜状保持材を薬物含有粘着剤層の粘着
面の一部に積層することによつて意外にも優れた
薬理効果を発揮することを見い出し、本発明に至
つたものである。 即ち、本発明は支持体の片面に積層した薬物含
有粘着剤層の粘着面上に、該粘着面の皮膚接着能
を維持しうるに充分な粘着面を残して経皮吸収促
進剤及び薬物を含有した多孔性膜状保持材を設け
たことを特徴とする複合製剤を提供することにあ
る。 本発明において用いられる薬物は皮膚面から経
皮吸収によつて生体内に入り、薬理効果を発揮す
るものであればよく、治療すべき疾患の種類など
に応じて適宜選択することができる。具体的には
特開昭58−185515号公報に列挙した薬物が使用で
き、粘着剤中に0.01〜20重量％の範囲で、また、
多孔性膜に対しては１〜1000μｇ／cm²の範囲で同
種の薬物を含有させる。 上記薬物を含有せしめる粘着剤は皮膚面に貼着
し、且つ含有する薬物を拡散移動によつて皮膚面
及び多孔性膜中へ供給できるものであれば制限は
なく、薬物の安定性、皮膚接着性などの点からア
クリル系感圧接着剤が好ましい。具体的には特開
昭57−116011号公報に列挙したものが使用でき、
粘着剤層としての厚みは含有薬物の種類、含有量
を考慮して５〜200μｍの範囲で適宜選択する。 上記薬物含有粘着剤層を担持する支持体は、本
発明の複合製剤は皮膚面に貼着適用した際に、適
用皮膚面の動きに追従できるものが好ましく、皮
膚面から該製剤を剥離除去する際に支持体の破断
（基材破壊）や、界面からの粘着剤層の剥がれ落
ち（投錨破壊）などを生じないものが選ばれる。
具体的には、セロハン、酢酸セルロース、ポリエ
ステル、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプ
ロピレン、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポ
リウレタン、ポリアクリルなどからなるフイルム
（該フイルム面に金属蒸着したものも含む）、不織
布、織布、発泡体フイルム、あるいはこれらの積
層フイルム又はシート状物であつて、皮膚にかぶ
れや白化を起こさない程度に適度に水分透過性を
有するように設計したものが使用される。 本発明において用いられる膜状保持材は、含有
する薬物の速効性を引き出すためのものであつ
て、薬物及び経皮吸収促進剤を含有させて使用す
るものである。 上記膜状保持材は経皮吸収促進剤によつて膨潤
して薬物と共に保持材自体に含有することができ
るが、好ましくは微細孔を有するような多孔性膜
の孔内に充填状態で含有させたものが、薬物の透
過経路が確保でき、且つ拡散移動性も大きく望ま
しいものである。 膜状保持材の材料は経皮吸収促進剤及び薬物を
含有するものであれば特に制限はなく、上記多孔
性膜としては多孔質構造のシート又はフイルム
で、例えば合成繊維及び／又は天然繊維からなる
不織布又は紙（坪量10〜300ｇ／m²）、織布、編
布、フエルト、マツト（パツド）、あるいは連続
気泡系の発泡フイルム又はシートが使用される。
これらの多孔性膜に薬物及び後述する経皮吸収促
進剤をそのまま、あるいは適当な溶媒中に溶解し
たのち、摺り込むか、あるいは浸漬によつて含浸
させて含有させる。 多孔性膜の材料としては、例えばアセチルセル
ロース、エチレン−ビニルアルコール共重合物、
ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、
ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、親水系
アクリルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルアセテート、ポリアミド、ポリイミド、ポ
リテトラフルオロエチレン、ポリスルホン化スチ
レン、シリコーンゴム、ゼラチンなどが挙げられ
る。これらの材料を用いて多孔性膜を製造する方
法としては、アセトン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドな
どの水との相溶性良好な有機溶剤にて溶解し、次
にこの溶液を非溶剤中に浸漬して脱溶剤化を行な
い、得られた膜を熱処理し、さらにこれを熱処理
温度以下の温度で乾燥するなどの方法がある。 このような本発明の多孔性膜は貫通孔を有し、
好ましくは10μｍ以下、実用的には0.01〜5μｍの
孔径を有するものがよく、空孔率が少なくとも30
％（容積比）、実用的には70％以上の多孔性膜が
よく、膜状保持材として膜厚が５〜2000μｍのも
のが好ましい。 上記膜状保持材に含有させた薬物の経皮吸収量
を増大させる経皮吸収促進剤は、本発明の複合製
剤に速効性を付与する成分であつて、角質層の保
水機能、角質層の膨潤化又は軟化促進機能、角質
のぬれ性向上機能、毛孔開孔機能などを有するも
のであり、これらの複数の機能は一つの物質から
得られることが多い。 経皮吸収促進剤としては、例えばジメチルスル
ホキサイド、ドデシルスルホキサイド、メチルオ
クチルスルホキサイド、ジメチルデシルホスホキ
サイド、モノ又はジエチルアセタミド、Ｎ−ヒド
ロキシエチルラクタミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ・Ｎ−ジメチルドデカミド、ジメチルホル
ムアミド、トルイル酸ジエチルアミド、テトラヒ
ドロフルフリルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ソルビトール、ドデシルピロリドン、メチル
ピロリドン、尿素、グリセリン、アジピン酸ジエ
チル、スクアレン、スクアラン、アセチル化ラノ
リン、セチルラクテート、オリーブ油、ヒマシ
油、ジオクチルセバケート、エトキシ化ステアリ
ルアルコール、ラノリン酸、ラノリンアルコー
ル、高級脂肪酸アルコール、サリチル酸、流動パ
ラフイン、ワセリン、アミノ酸、蛋白分解酵素、
ニコチン酸ベンジル、ｌ−メントール、カンフア
ー、サリチル酸メチル、サロコール、硫酸ラウリ
ルソーダ、ステアリルグリセリンステアレート、
高級脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシアルキレ
ングリコール、脂肪酸モノ（又はジ）エタノール
アミド、エチレングリコールモノエチルエーテ
ル、ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、高
級アルキルスルホンなどがあるが、これに限定さ
れるものではなく、必要に応じて２種以上が混合
されて用いられる。 これら経皮吸収促進剤は膜状保持材中に薬物と
共に含有されるが、使用する量はその種類によつ
て任意に設定が可能である。 以上の如き構成によつて得られる本発明の複合
製剤は、薬物含有粘着剤層の粘着面上に該粘着面
の皮膚接着能を維持しうるに充分な粘着面を残し
て前記膜状保持材を設けたものであり、膜状保持
材を粘着面の略々中央部に設けて周辺部に粘着面
を露出させたもの、粘着面上に膜状保持材を帯
状、格子状などの形状に設けたもの、あるいはこ
れらの逆で略々中央部に粘着面を露出するように
膜状保持材を設けたり、粘着面を帯状、格子状な
どの形状に露出するように膜状保持材を設けたり
することもできる。 本発明の複合製剤は露出する粘着面によつて皮
膚面に貼着するが、関接部位などの激しく屈曲、
伸長する部位への固定に際し、補助手段として外
科用テープなどの医療用テープにて固定してもよ
いのはいうまでもない。 〈発明の効果〉 本発明の複合製剤は以上のように、薬物及び経
皮吸収促進剤を含有させた膜状保持材によつて皮
膚面貼着後、含有する薬物が促進剤によつて多量
に放出され、薬理効果の速効性が期待できうるも
のである。また薬物含有粘着剤層は本発明の複合
製剤の皮膚面への密着固定と、含有する薬物の該
層中での拡散移動による露出した粘着面からの皮
膚面への供給及び膜状保持材への供給を行なうも
のであり、薬理効果の持続性が期待できる。膜状
保持材及び粘着剤層中に含有する薬物は飽和溶解
度に近いほどその放出性は良好であり、薬物が皮
膚面に吸収され、膜状保持材中の薬物含有量が減
少すると粘着剤層からの供給が行なわれ、膜状保
持材からの持続的な薬物放出も可能となる。 更に本発明の複合製剤において粘着面の略々中
央部に膜状保持材を設け、周辺部に粘着面を残し
た場合は、経皮吸収促進剤の揮散による含量減少
や、一般に液状物が多い該促進剤の衣服への付着
による汚染なども生じないものである。 〈実施例〉 以下に本発明の実施例を示し、具体的に説明す
る。なお、文中において部及び％とあるのは重量
部及び重量％を示す。 実施例 １ アクリル酸２−エチルヘキシル95部、アクリル
酸５部からなる単量体混合物を、重量開始剤とし
ての過酸化ベンゾイルを用いて酢酸エチル中にて
常法によつて溶液重合し、固形分濃度25％の粘着
剤溶液を得た。 得られた粘着剤溶液の固形分100部に対してイ
ソソルビドジニトレート20部を添加、混合し、厚
み12μｍのポリエステルフイルムの片面に乾燥後
の厚みが50μｍとなるように塗布、乾燥して薬物
含有粘着テープを得た。 一方、厚み50μｍのポリプロピレン多孔性膜
（孔径１〜5μｍ、空孔率50％Ｖ／Ｖ）に、イソソ
ルビドジニトレート１部、イソソルビドジメチル
エーテル２部、ジメチルスルホキシド0.1部、ポ
リエチレングリコール（分子量400）１部からな
る混合液を含浸し、前記薬物含有粘着テープの中
央部に粘着面の1/4を覆うようにして積層し、本
発明の複合製剤とした。なお、多孔性膜中のイソ
ソルビドジニトレートの含有量は、単位面積当り
薬物含有粘着テープの４倍になるように調製し
た。 実施例 ２ スチレン−イソプレン−スチレンブロツク共重
合体100部、流動パラフイン80部、水添ロジン80
部、ポリブテン（分子量1260）10部からなる組成
物にクロニジンを添加、混合し、厚み25μｍのア
ルミニウム蒸着ポリエチレンフイルムのアルミニ
ウム面に100μｍの厚みとなるように塗布し、ク
ロニジン含量が25μｇ／cm²の薬物含有粘着テープ
を得た。 一方、厚み30μｍの酢酸セルロース多孔性膜
（孔径1μｍ以下、空孔率50％Ｖ／Ｖ）に、クロニ
ジン0.5部、アジピン酸ジイソプロピル１部、メ
チルピロリドン１部、１−ドデシルアザシクロヘ
プタン２−オン１部からなる混合液を含浸し、前
記薬物含有テープの中央部に粘着面の1/4を覆う
ようにして積層し、本発明の複合製剤とした。な
お、多孔性膜中のクロニジンの含有量は、単位面
積当り薬物含有粘着テープの４倍となるように調
製した。 比較例1a及び比較例2a 比較例1a及び2aは実施例１及び２に対応して
おり、薬物含有粘着テープのみを製剤として用い
た。 比較例1b及び比較例2b 比較例1b及び2bは実施例１及び２に対応して
おり、薬物及び経皮吸収促進剤を含浸させた多孔
性膜のみを製剤とし、外科用粘着テープにて固定
して用いた。 各実施例及び比較例にて得られた各製剤をボラ
ンテイア３名の胸部に貼り付け、一定時間毎に３
ml採血し、含有する薬物量をガスクロマトグラフ
イーにより定量を行ない、有効血中濃度（イソソ
ルビドジニトレート2nｇ／ml、クロニジン0.4n
ｇ／ml）以上に持続できる時間及び有効血中濃度
への到達時間を測定した。結果を第１表に示す。 【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 支持体の片面に積層した薬物含有粘着剤層の
   粘着面上に、該粘着面の皮膚接着能を維持しうる
   に充分な粘着面を残して経皮吸収促進剤及び薬物
   を含有した多孔性膜状保持材を設けたことを特徴
   とする複合製剤。