JPH0576925B2 - - Google Patents
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- JPH0576925B2 JPH0576925B2 JP63178904A JP17890488A JPH0576925B2 JP H0576925 B2 JPH0576925 B2 JP H0576925B2 JP 63178904 A JP63178904 A JP 63178904A JP 17890488 A JP17890488 A JP 17890488A JP H0576925 B2 JPH0576925 B2 JP H0576925B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- micrograms
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は、ヒトの被験者の心臓不整脈の治療に
おける特定の公知キノリン誘導体の用法に関し、
心臓不整脈の予防または整復用の薬剤の製造のた
めのこの化合物の用法及び、この誘導体を投与す
ることによる心臓不整脈の治療法を提供する。本
発明はまた、単位剤形の、またはベータ・アドレ
ナリン受容体遮断剤と組み合わせた、この化合物
より成る心臓不整脈の治療用の新規な薬剤組成物
をも提供する。 従来の技術 本発明の特定の公知キノリン誘導体は、1987年
５月６日に付与された欧州特許第0100200B1号に
記載され、特許請求されており、その実施例22の
主題、すなわち４−アミノ−６、７−ジメトキシ
−２−〔６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノール−２−イル〕キノリン
であつて、式：
おける特定の公知キノリン誘導体の用法に関し、
心臓不整脈の予防または整復用の薬剤の製造のた
めのこの化合物の用法及び、この誘導体を投与す
ることによる心臓不整脈の治療法を提供する。本
発明はまた、単位剤形の、またはベータ・アドレ
ナリン受容体遮断剤と組み合わせた、この化合物
より成る心臓不整脈の治療用の新規な薬剤組成物
をも提供する。 従来の技術 本発明の特定の公知キノリン誘導体は、1987年
５月６日に付与された欧州特許第0100200B1号に
記載され、特許請求されており、その実施例22の
主題、すなわち４−アミノ−６、７−ジメトキシ
−２−〔６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノール−２−イル〕キノリン
であつて、式：
【化】
を有している。
これはまた、相当する1984年２月８日に公開さ
れた欧州特許出願第0100200A1号および1987年４
月７日発行の米国特許第4656174号の実施例34と
して開示されている。 上記の刊行物では、式（）の化合物は、非常
に有効な抗高血圧剤であるため治療に有用である
として記載されている非常に多くのキノリン誘導
体の中に数えられ、式（）の化合物はこの目的
のために特に好ましい化合物の一つである。この
ような化合物は、心臓血管系の調整剤として、特
に高血圧の治療に有用であると述べられている。
これらの化合物の抗高血圧活性は５mg／Kgまでの
用量で経口的に投与されたとき、それらが意識の
ある自発性高血圧ラツトおよび意識のある賢性高
血圧犬の血圧を低下させる能力によつて示される
と述べられている。高血圧の治療のためにヒトへ
の投与は経口または非経口経路のどちらかによる
ことができ、経口用量水準は平均的な成人患者
（70Kg）に対して１ないし50mg／日の範囲内であ
り、また、静脈内用量水準は日経口用量の1/5な
いし1/10であるであろうと述べられている。従つ
て、平均的な成人患者用には、錠剤またはカプセ
ル剤の形の個々の用量はほぼ活性化合物１ないし
25mgの範囲内であろう。 式（）の化合物の製法は、上記の刊行物に記
載されており、またキヤンベル（Campbell）、ハ
ードストーン（Hardstone）およびパルマー
（Palmer）により“テトラヘドロン レターズ
（Tetrahedron Letters）”、第25巻、第42号、第
4813−4816ページ（1984）に第4814ページの表
エントリーNo.５としても記載されている。 発明が解決しようとする問題点 驚くべきことに、式（）の化合物は、それが
抗高血圧剤として有効である用量水準よりもはる
かに低い用量水準で、上記の刊行物に記載された
他の化合物が有していない、心臓不整脈の治療に
有用であるという有益で独特の特性を有すること
が今回発見された。 問題を解決するための手段 このため、本発明に従えば、心臓不整脈にかか
つている、またはかかりやすいヒトの被験者に、
有効心臓不整脈整復または予防量の式（）の化
合物またはその薬学的に受容できる酸付加塩を投
与することより成る、心臓不整脈の治療法が提供
される。 また本発明に従えば、心臓不整脈の予防または
整復のための薬剤の製造用の、式（）の化合物
またはその薬学的に受容できる酸塩の用法も提供
される。 式（）の化合物が心臓不整脈を整復または予
防する能力は、麻酔をかけた犬に静脈内投与した
ときのアドレナリンに誘発される心室性律動異常
のその拮抗作用により評価された。アドレナリン
の不整脈用量（ADA）は、酸素中の１％ハロタ
ンで麻酔をかけた犬に、３分間継続するアドレナ
リンの静脈内注入中、あるいはこのような注入の
中止直後の１分間以内のどちらかで、15秒内に少
なくとも３回の心室性異所性収縮をひき起こす用
量として定義される。アドレナリンの注入前に式
（）の化合物を３ないし100マイクログラム／Kg
の用量水準で１回静脈内投与すると、用量に相関
するADAの増加が起こつた。同様に式（）の
化合物を意識のある犬に、静脈内には12.5マイク
ログラム／Kgの用量水準で、または経口的には50
および200マイクログラム／Kgのを各々同様に
ADAを測定する急性実験を行なう１時間および
２時間前に静脈内または経口投与すると、顕著な
長続きするADAの増加が起こつた。犬がこの急
性実験用に麻酔をかけられた時までは式（）の
化合物の投与に続いて行動上または症候学的な効
果は観察されなかつた。これらの用量水準では、
式（）の化合物の投与は血圧および心拍数には
最小の効果を有していた。 式（）の化合物を１日１回250マイクログラ
ム／Kgの用量水準で４日間意識のある正常血圧の
犬に経口的に投与したとき、このものは、心拍数
または血圧には何ら有意の変化をもたらすことな
く、アドレナリンに誘発された不整脈に対して長
く続く有意の保護を生じた。耐性または集積は観
察されなかつた。 麻酔をかけた犬における短期間の心筋虚血とそ
れに続く再灌流中の式（）の化合物12.5マイク
ログラム／Kgの投与の効果を検査した。この化合
物は、虚血に付随する総末梢抵抗の増加を予防
し、冠状動脈血流負債の償還のわずかな減少のみ
をひき起こし、そして冠状動脈閉塞中の拍出量を
保持する傾向があつた。この化合物は血圧には影
響がなく、心拍出量、心拍数、およびdP／dt（左
心室圧の上昇速度）最大値のわずかな増加と充満
圧の極めて少量の低下とをひき起こした。 左回旋冠動脈の側枝にトロンボゲン形成銅コイ
ルが置かれている心筋梗塞の意識犬モデルでは、
式（）の化合物の静脈内用量25マイクログラ
ム／Kgは、長く続くアドレナリンに誘発された心
室性、不整脈の抑止をもたらし、虚血に誘発され
た心室性頻拍の発作を抑止した。心筋梗塞の意識
犬モデルでは、アドレナリンに誘発された心室性
不整脈を整復するのに必要な式（）の化合物の
最小有効用量は、静脈内投与で0.05マイクログラ
ム／Kgであり、総静脈内用量0.4マイクログラ
ム／Kgの後には顕著な抑止が起こつた。これらの
用量水準では、この化合物は心拍数および動脈圧
には作用を及ぼさず、起立の血液動力学的効果は
全く変化しなかつた。 0.1ないし1000マイクログラム／Kgの静脈内用
量の式（）の化合物の意識犬における起立の血
液動力学的結果に関する効果を検査した横臥血圧
に関する作用は、使用される用量範囲を通して最
小であり、起立動脈圧の降下は25マイクログラ
ム／Kgより低い用量に対しては観察されなかつ
た。1.0マイクログラム／Kgより多い用量では、
起立に関する心拍数の通常の増加が延長された。
意識犬におけるフエニレフリンに対する昇圧反応
に関する、静脈内用量0.1ないし5.0マイクログラ
ム／Kgの効果を観察した。背臥の動脈圧および心
拍数は影響を受けなかつた。用量水準1.0および
5.0マイクログラム／Kgでは、この化合物がフエ
ニレフリンに対するlog用量−反応曲線の右への
平行移動をひき起こしたことが観察された。 式（）の化合物が心臓不整脈を整復または予
防する能力はまた、それが麻酔をかけた猫におい
てピクロトキシンに誘発された心室性不整脈に拮
抗する能力によつても評価された。猫は、ハタロ
ン、亜酸化窒素および酸素（３：1v／ｖ）の混
合物の吸入により麻酔をかけられ、クロラロース
の静脈内注射によつて保持された。ピクロトキシ
ンによつて誘発される間代性痙攣は0.25mg／Kgの
デカメトニウムの静脈内投与とそれに続く0.5
mg／Kg／時の連続注入によつて予防し、その後４
mg／Kgのピクロトキシンを１回静脈内に投与し
た。式（）の化合物は、ピクロトキシン投与の
１ないし10分後に用量25または50マイクログラ
ム／Kgを投与したとき、正常な洞調律を敏速に回
復するのに有効であつた。 式（）の化合物を麻酔をかけた猫に25マイク
ログラム／Kgまでの有効抗不整脈用量水準で静脈
内投与したとき、それは、動脈圧、静脈圧、左心
室圧、左心室拡張終期圧、心拍数または最大また
は最小dP／dtの大きな変化はもたらさなかつた。
これらの心臓血管パラメーターは、累積用量水準
が16ミリグラム／Kgまで増加したときでさえ、生
理学的水準を保持していた。心筋虚血および交換
神経刺激を結びつけようとする、左前方冠状動脈
閉塞および交換神経刺激を包含する麻酔をかけた
猫の虚血モデルでは、静脈内用量25マイクログラ
ム／Kgの式（）の化合物は、悪性の心室異所性
作用を減衰させた。 これらの実験を基にして、心臓不整脈の予防ま
たは整復でヒトに使用するためには、式（）の
化合物の単一経口投与量は平均的な成人患者（70
Kg）に対して１日に0.05ないし1.0mgの範囲、例
えば１日に0.05ないし0.5mgであり、１日に４回
までの投与で摂取されるであろうと考えられる。
従つて、個々の錠剤またはカプセル剤は、適当な
薬学的に受容できる賦形剤またはキヤリヤー中に
活性化合物0.025ないし1.0mg、例えば0.025ないし
0.5mg、を含有するであろう。非経口的な、例え
ば静脈内、投与のための単一用量は、0.1ないし
１マイクログラム／Kg、例えば0.1ないし0.5マイ
クログラム／Kgの間であり、成人においては通常
５ないし100マイクログラム、であると考えられ
るであろう。重い心臓不整脈は、正常洞調律への
迅速な変換の効果を上げるために、好ましくは、
静脈内経路によつて治療される。これらの投与量
に関する変化は、開業医によつて決定されるであ
ろうが、治療を受けている被験者の体重ならびに
状態によつて起こるであろう。 そのため、本発明に従えばまた、心臓不整脈の
治療で経口的またはは非経口的に投与するための
各々0.025mgないし1.0mg、または５ないし100マ
イクログラムの式（）の化合物または当量のそ
の薬学的に受容できる酸付加塩、より成る、単位
剤形の薬剤組成物も提供される。 式（）の化合物、またはその薬学的に受容で
きる酸付加塩は、単独で投与することができる
が、一般には意図された投与経路および標準製剤
法に従つて選択された製剤用キヤリヤーと混合し
て投与されるであろう。これらは、不整脈にかか
つている患者にもそしてまた不整脈を起こしそう
な患者に予防的にも、投与することができる。例
えば、これらは、でん粉または乳糖のような賦形
剤を含有する錠剤の形であるいは単独または賦形
剤と混合したカプセル剤で、あるいは香味料また
は着色料を含有するエリキシル剤または懸濁液の
形で、経口的に投与することができる。これらは
非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に
注射することができる。非経口投与用にはこれら
を無菌水溶液の形で使用するのが最もよく、この
水溶液はその他の溶質、例えばこの溶液を血液と
等張にするのに十分な塩またはグルコース、を含
有してもよい。 式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫
酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または燐酸水素塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩のような無毒性
塩を形成する酸から形成される塩である。 また、式（）の化合物の抗不整脈特性は、プ
ロプラノロール（１−（イソプロピルアミノ）−３
−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール）の
ような非選択的ベータ・アドレナリン受容体遮断
化合物と、またはアテノロール（２−〔ｐ−〔２−
ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポ
キシ〕フエニル〕アセトアミド）のような心臓−
選択的ベータ・アドレナリン受容体遮断剤と、組
み合わせて使用することにより増大させられるこ
とも発見された。 すでに上記したものと同様の実験では、式
（）の化合物100マイクログラム／Kgをプロプラ
ノロール１mg／Kgまたはアテノロール１mg／Kgと
ともに静脈内投与することによつて誘発された麻
酔をかけた犬におけるADAの増加は、相加的以
上のものであり、おそらくは相乗的であると思わ
れた。この組み合わせにより生じたADAの増加
は、100マイクログラム／Kgの式（）の化合物
単独のそれの２倍以上であり、１mg／Kgのプロプ
ラノロール単独の場合および１mg／Kgアテノロー
ル単独の場合の各々５倍および３倍以上であるこ
とがわかつた。 同様に、0.36マイクログラム／Kgの式（）の
化合物を0.36マイクログラム／Kgのアテノロール
とともに静脈内投与すると、ハロタンで麻酔をか
けた犬においてアドレナリンによりひき起こされ
る心室性不整脈を予防するのに十分であることが
わかつたが、一方、式（）の化合物またはアテ
ノロールを各々単独で投与するときは約3.8マイ
クログラム／Kgおよび14.6マイクログラム／Kgの
投与量が必要であつた。 このため、本発明に従えば、また、ベータ・ア
ドレナリン受容体遮断剤と共に式（）の化合
物、またはその薬学的に受容できる塩より成る薬
剤組成物も提供される。 上述の実験では、式（）の化合物はメタンス
ルホン酸塩または塩酸塩として投与された。使用
した塩の量を当量の式（）の化合物を含有する
ように調整し、試験したすべての塩は薬学的に同
等であることがわかつた。
れた欧州特許出願第0100200A1号および1987年４
月７日発行の米国特許第4656174号の実施例34と
して開示されている。 上記の刊行物では、式（）の化合物は、非常
に有効な抗高血圧剤であるため治療に有用である
として記載されている非常に多くのキノリン誘導
体の中に数えられ、式（）の化合物はこの目的
のために特に好ましい化合物の一つである。この
ような化合物は、心臓血管系の調整剤として、特
に高血圧の治療に有用であると述べられている。
これらの化合物の抗高血圧活性は５mg／Kgまでの
用量で経口的に投与されたとき、それらが意識の
ある自発性高血圧ラツトおよび意識のある賢性高
血圧犬の血圧を低下させる能力によつて示される
と述べられている。高血圧の治療のためにヒトへ
の投与は経口または非経口経路のどちらかによる
ことができ、経口用量水準は平均的な成人患者
（70Kg）に対して１ないし50mg／日の範囲内であ
り、また、静脈内用量水準は日経口用量の1/5な
いし1/10であるであろうと述べられている。従つ
て、平均的な成人患者用には、錠剤またはカプセ
ル剤の形の個々の用量はほぼ活性化合物１ないし
25mgの範囲内であろう。 式（）の化合物の製法は、上記の刊行物に記
載されており、またキヤンベル（Campbell）、ハ
ードストーン（Hardstone）およびパルマー
（Palmer）により“テトラヘドロン レターズ
（Tetrahedron Letters）”、第25巻、第42号、第
4813−4816ページ（1984）に第4814ページの表
エントリーNo.５としても記載されている。 発明が解決しようとする問題点 驚くべきことに、式（）の化合物は、それが
抗高血圧剤として有効である用量水準よりもはる
かに低い用量水準で、上記の刊行物に記載された
他の化合物が有していない、心臓不整脈の治療に
有用であるという有益で独特の特性を有すること
が今回発見された。 問題を解決するための手段 このため、本発明に従えば、心臓不整脈にかか
つている、またはかかりやすいヒトの被験者に、
有効心臓不整脈整復または予防量の式（）の化
合物またはその薬学的に受容できる酸付加塩を投
与することより成る、心臓不整脈の治療法が提供
される。 また本発明に従えば、心臓不整脈の予防または
整復のための薬剤の製造用の、式（）の化合物
またはその薬学的に受容できる酸塩の用法も提供
される。 式（）の化合物が心臓不整脈を整復または予
防する能力は、麻酔をかけた犬に静脈内投与した
ときのアドレナリンに誘発される心室性律動異常
のその拮抗作用により評価された。アドレナリン
の不整脈用量（ADA）は、酸素中の１％ハロタ
ンで麻酔をかけた犬に、３分間継続するアドレナ
リンの静脈内注入中、あるいはこのような注入の
中止直後の１分間以内のどちらかで、15秒内に少
なくとも３回の心室性異所性収縮をひき起こす用
量として定義される。アドレナリンの注入前に式
（）の化合物を３ないし100マイクログラム／Kg
の用量水準で１回静脈内投与すると、用量に相関
するADAの増加が起こつた。同様に式（）の
化合物を意識のある犬に、静脈内には12.5マイク
ログラム／Kgの用量水準で、または経口的には50
および200マイクログラム／Kgのを各々同様に
ADAを測定する急性実験を行なう１時間および
２時間前に静脈内または経口投与すると、顕著な
長続きするADAの増加が起こつた。犬がこの急
性実験用に麻酔をかけられた時までは式（）の
化合物の投与に続いて行動上または症候学的な効
果は観察されなかつた。これらの用量水準では、
式（）の化合物の投与は血圧および心拍数には
最小の効果を有していた。 式（）の化合物を１日１回250マイクログラ
ム／Kgの用量水準で４日間意識のある正常血圧の
犬に経口的に投与したとき、このものは、心拍数
または血圧には何ら有意の変化をもたらすことな
く、アドレナリンに誘発された不整脈に対して長
く続く有意の保護を生じた。耐性または集積は観
察されなかつた。 麻酔をかけた犬における短期間の心筋虚血とそ
れに続く再灌流中の式（）の化合物12.5マイク
ログラム／Kgの投与の効果を検査した。この化合
物は、虚血に付随する総末梢抵抗の増加を予防
し、冠状動脈血流負債の償還のわずかな減少のみ
をひき起こし、そして冠状動脈閉塞中の拍出量を
保持する傾向があつた。この化合物は血圧には影
響がなく、心拍出量、心拍数、およびdP／dt（左
心室圧の上昇速度）最大値のわずかな増加と充満
圧の極めて少量の低下とをひき起こした。 左回旋冠動脈の側枝にトロンボゲン形成銅コイ
ルが置かれている心筋梗塞の意識犬モデルでは、
式（）の化合物の静脈内用量25マイクログラ
ム／Kgは、長く続くアドレナリンに誘発された心
室性、不整脈の抑止をもたらし、虚血に誘発され
た心室性頻拍の発作を抑止した。心筋梗塞の意識
犬モデルでは、アドレナリンに誘発された心室性
不整脈を整復するのに必要な式（）の化合物の
最小有効用量は、静脈内投与で0.05マイクログラ
ム／Kgであり、総静脈内用量0.4マイクログラ
ム／Kgの後には顕著な抑止が起こつた。これらの
用量水準では、この化合物は心拍数および動脈圧
には作用を及ぼさず、起立の血液動力学的効果は
全く変化しなかつた。 0.1ないし1000マイクログラム／Kgの静脈内用
量の式（）の化合物の意識犬における起立の血
液動力学的結果に関する効果を検査した横臥血圧
に関する作用は、使用される用量範囲を通して最
小であり、起立動脈圧の降下は25マイクログラ
ム／Kgより低い用量に対しては観察されなかつ
た。1.0マイクログラム／Kgより多い用量では、
起立に関する心拍数の通常の増加が延長された。
意識犬におけるフエニレフリンに対する昇圧反応
に関する、静脈内用量0.1ないし5.0マイクログラ
ム／Kgの効果を観察した。背臥の動脈圧および心
拍数は影響を受けなかつた。用量水準1.0および
5.0マイクログラム／Kgでは、この化合物がフエ
ニレフリンに対するlog用量−反応曲線の右への
平行移動をひき起こしたことが観察された。 式（）の化合物が心臓不整脈を整復または予
防する能力はまた、それが麻酔をかけた猫におい
てピクロトキシンに誘発された心室性不整脈に拮
抗する能力によつても評価された。猫は、ハタロ
ン、亜酸化窒素および酸素（３：1v／ｖ）の混
合物の吸入により麻酔をかけられ、クロラロース
の静脈内注射によつて保持された。ピクロトキシ
ンによつて誘発される間代性痙攣は0.25mg／Kgの
デカメトニウムの静脈内投与とそれに続く0.5
mg／Kg／時の連続注入によつて予防し、その後４
mg／Kgのピクロトキシンを１回静脈内に投与し
た。式（）の化合物は、ピクロトキシン投与の
１ないし10分後に用量25または50マイクログラ
ム／Kgを投与したとき、正常な洞調律を敏速に回
復するのに有効であつた。 式（）の化合物を麻酔をかけた猫に25マイク
ログラム／Kgまでの有効抗不整脈用量水準で静脈
内投与したとき、それは、動脈圧、静脈圧、左心
室圧、左心室拡張終期圧、心拍数または最大また
は最小dP／dtの大きな変化はもたらさなかつた。
これらの心臓血管パラメーターは、累積用量水準
が16ミリグラム／Kgまで増加したときでさえ、生
理学的水準を保持していた。心筋虚血および交換
神経刺激を結びつけようとする、左前方冠状動脈
閉塞および交換神経刺激を包含する麻酔をかけた
猫の虚血モデルでは、静脈内用量25マイクログラ
ム／Kgの式（）の化合物は、悪性の心室異所性
作用を減衰させた。 これらの実験を基にして、心臓不整脈の予防ま
たは整復でヒトに使用するためには、式（）の
化合物の単一経口投与量は平均的な成人患者（70
Kg）に対して１日に0.05ないし1.0mgの範囲、例
えば１日に0.05ないし0.5mgであり、１日に４回
までの投与で摂取されるであろうと考えられる。
従つて、個々の錠剤またはカプセル剤は、適当な
薬学的に受容できる賦形剤またはキヤリヤー中に
活性化合物0.025ないし1.0mg、例えば0.025ないし
0.5mg、を含有するであろう。非経口的な、例え
ば静脈内、投与のための単一用量は、0.1ないし
１マイクログラム／Kg、例えば0.1ないし0.5マイ
クログラム／Kgの間であり、成人においては通常
５ないし100マイクログラム、であると考えられ
るであろう。重い心臓不整脈は、正常洞調律への
迅速な変換の効果を上げるために、好ましくは、
静脈内経路によつて治療される。これらの投与量
に関する変化は、開業医によつて決定されるであ
ろうが、治療を受けている被験者の体重ならびに
状態によつて起こるであろう。 そのため、本発明に従えばまた、心臓不整脈の
治療で経口的またはは非経口的に投与するための
各々0.025mgないし1.0mg、または５ないし100マ
イクログラムの式（）の化合物または当量のそ
の薬学的に受容できる酸付加塩、より成る、単位
剤形の薬剤組成物も提供される。 式（）の化合物、またはその薬学的に受容で
きる酸付加塩は、単独で投与することができる
が、一般には意図された投与経路および標準製剤
法に従つて選択された製剤用キヤリヤーと混合し
て投与されるであろう。これらは、不整脈にかか
つている患者にもそしてまた不整脈を起こしそう
な患者に予防的にも、投与することができる。例
えば、これらは、でん粉または乳糖のような賦形
剤を含有する錠剤の形であるいは単独または賦形
剤と混合したカプセル剤で、あるいは香味料また
は着色料を含有するエリキシル剤または懸濁液の
形で、経口的に投与することができる。これらは
非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に
注射することができる。非経口投与用にはこれら
を無菌水溶液の形で使用するのが最もよく、この
水溶液はその他の溶質、例えばこの溶液を血液と
等張にするのに十分な塩またはグルコース、を含
有してもよい。 式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫
酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または燐酸水素塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩のような無毒性
塩を形成する酸から形成される塩である。 また、式（）の化合物の抗不整脈特性は、プ
ロプラノロール（１−（イソプロピルアミノ）−３
−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール）の
ような非選択的ベータ・アドレナリン受容体遮断
化合物と、またはアテノロール（２−〔ｐ−〔２−
ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポ
キシ〕フエニル〕アセトアミド）のような心臓−
選択的ベータ・アドレナリン受容体遮断剤と、組
み合わせて使用することにより増大させられるこ
とも発見された。 すでに上記したものと同様の実験では、式
（）の化合物100マイクログラム／Kgをプロプラ
ノロール１mg／Kgまたはアテノロール１mg／Kgと
ともに静脈内投与することによつて誘発された麻
酔をかけた犬におけるADAの増加は、相加的以
上のものであり、おそらくは相乗的であると思わ
れた。この組み合わせにより生じたADAの増加
は、100マイクログラム／Kgの式（）の化合物
単独のそれの２倍以上であり、１mg／Kgのプロプ
ラノロール単独の場合および１mg／Kgアテノロー
ル単独の場合の各々５倍および３倍以上であるこ
とがわかつた。 同様に、0.36マイクログラム／Kgの式（）の
化合物を0.36マイクログラム／Kgのアテノロール
とともに静脈内投与すると、ハロタンで麻酔をか
けた犬においてアドレナリンによりひき起こされ
る心室性不整脈を予防するのに十分であることが
わかつたが、一方、式（）の化合物またはアテ
ノロールを各々単独で投与するときは約3.8マイ
クログラム／Kgおよび14.6マイクログラム／Kgの
投与量が必要であつた。 このため、本発明に従えば、また、ベータ・ア
ドレナリン受容体遮断剤と共に式（）の化合
物、またはその薬学的に受容できる塩より成る薬
剤組成物も提供される。 上述の実験では、式（）の化合物はメタンス
ルホン酸塩または塩酸塩として投与された。使用
した塩の量を当量の式（）の化合物を含有する
ように調整し、試験したすべての塩は薬学的に同
等であることがわかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： 【化】 の化合物またはその薬学的に受容できる塩、より
成る、心臓不整脈を予防または整復するための単
位剤形の薬剤組成物。 ２ 単位用量あたり、0.025mgないし1.0mgの式
（）の化合物または当量のその薬学的に受容で
きる塩、より成る、経口投与用の特許請求の範囲
第１項に記載の組成物。 ３ 単位用量あたり、５ないし100マイクログラ
ムの式（）の化合物、または当量のその薬学的
に受容できる塩より成る、非経口投与用の特許請
求の範囲第１項に記載の組成物。 ４ ベータ・アドレナリン受容体遮断剤をも含有
する、特許請求の範囲第１、２または３項に記載
の組成物。 ５ 特許請求の範囲第１項で定義した式（）の
化合物またはその薬学的に受容できる塩、および
ベータ・アドレナリン受容体遮断剤より成る、薬
剤組成物。 ６ ベータ・アドレナリン遮断剤がアテノロール
またはプロプラノロールである、特許請求の範囲
第４または５項に記載の組成物。 ７ 薬学的に受容できるキヤリヤーを含有する、
特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１
項に記載の組成物。 ８ 前記化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または燐
酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸
塩、安息香酸塩、メタルスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩よ
り成る、特許請求の範囲第１項ないし第７項のい
ずれか１項に記載の組成物。
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