JPH0576950B2 - - Google Patents
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- JPH0576950B2 JPH0576950B2 JP63233183A JP23318388A JPH0576950B2 JP H0576950 B2 JPH0576950 B2 JP H0576950B2 JP 63233183 A JP63233183 A JP 63233183A JP 23318388 A JP23318388 A JP 23318388A JP H0576950 B2 JPH0576950 B2 JP H0576950B2
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- JP
- Japan
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- group
- amino
- compound
- formula
- methyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
「産業上の利用分野」
この発明により提供される新規セフエム化合物
は、優れた抗菌作用を有し、従つて、この発明は
医薬の分野で有用である。 「発明が解決しようとする問題点」 この発明は、従来知られているセフエム化合物
の作用強度や抗菌スペクトルにおける問題点の解
決を目的とするものである。 「問題点を解決するための手段」 この発明により提供される新規セフエム化合物
は、以下の一般式により示すことができる。
は、優れた抗菌作用を有し、従つて、この発明は
医薬の分野で有用である。 「発明が解決しようとする問題点」 この発明は、従来知られているセフエム化合物
の作用強度や抗菌スペクトルにおける問題点の解
決を目的とするものである。 「問題点を解決するための手段」 この発明により提供される新規セフエム化合物
は、以下の一般式により示すことができる。
【化】
［式中、R1はアミノ基または保護されたアミノ
基、 R2はハロゲンを１ないし３個有していてもよ
い低級アルキル基、 R3はCOO 基、カルボキシ基または保護され
たカルボキシ基、 R4はヒドロキシ（低級）アルキル基または保
護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 R5はアミノ基または保護されたアミノ基、 R6は水素または低級アルキル基、 Ｘ は陰イオン、および ｎは０または１を意味する。 ただし、 (i) R3COO 基である場合は、ｎは０であり、 (ii) R3がカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基である場合は、ｎは１である。］ 目的化合物［］について次の点に留意を要す
る。 すなわち、目的化合物［］にはシン異性体、
アンチ異性体およびそれらの混合物が含まれる。
シン異性体は、式：
基、 R2はハロゲンを１ないし３個有していてもよ
い低級アルキル基、 R3はCOO 基、カルボキシ基または保護され
たカルボキシ基、 R4はヒドロキシ（低級）アルキル基または保
護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 R5はアミノ基または保護されたアミノ基、 R6は水素または低級アルキル基、 Ｘ は陰イオン、および ｎは０または１を意味する。 ただし、 (i) R3COO 基である場合は、ｎは０であり、 (ii) R3がカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基である場合は、ｎは１である。］ 目的化合物［］について次の点に留意を要す
る。 すなわち、目的化合物［］にはシン異性体、
アンチ異性体およびそれらの混合物が含まれる。
シン異性体は、式：
【式】
（式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）
で示される部分構造を有する一つの幾何異性体を
意味し、アンチ異性体は、式：
意味し、アンチ異性体は、式：
【式】
（式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）
で示される部分構造を有する別の幾何異性体を意
味し、そのような幾何異性体およびそれらの混合
物はすべて、この発明の範囲内に包含される。 この明細書においては、これらの幾何異性体お
よびそれらの混合物の部分構造は便宜上、下記の
式：
味し、そのような幾何異性体およびそれらの混合
物はすべて、この発明の範囲内に包含される。 この明細書においては、これらの幾何異性体お
よびそれらの混合物の部分構造は便宜上、下記の
式：
【式】
（式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）
で示すことにする。
もう一つの別の留意点は、化合物［］のピラ
ゾリオ基には互変異性体が存在しうることで、そ
のような互変異性平衡は下記の式によつて示すこ
とができる。
ゾリオ基には互変異性体が存在しうることで、そ
のような互変異性平衡は下記の式によつて示すこ
とができる。
【化】
（式中、R4、R5およびR6はそれぞれ前と同じ意
味）。 上記互変異性体は両者共にこの発明の範囲内に
包含されるが、この明細書においては、目的化合
物［］のピラゾリオ基は、上記の式(A)を用いて
表現することとする。 この発明のセフエム化合物［］は、下記反応
式で説明される製造法により製造することができ
る。
味）。 上記互変異性体は両者共にこの発明の範囲内に
包含されるが、この明細書においては、目的化合
物［］のピラゾリオ基は、上記の式(A)を用いて
表現することとする。 この発明のセフエム化合物［］は、下記反応
式で説明される製造法により製造することができ
る。
【化】
【化】
【化】
【化】
【化】
【化】
［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ｘ
および
ｎはそれぞれ前と同じ意味あり、R1 aは保護され
たアミノ基、R3 aはカルボキシ基または保護され
たカルボキシ基、R3 bは保護されたカルボキシ基、
R3 cはCOO 基またはカルボキシ基、R4 aは保護さ
れたヒドロキシ（低級）アルキル基、R4 bはヒド
ロキシ（低級）アルキル基、R5 aは保護されたア
ミノ基、およびＹは脱離基をそれぞれ意味する。］ 原料化合物［］またはその塩類は新規であ
り、下記反応式で説明される製造法により製造す
ることができる。
ｎはそれぞれ前と同じ意味あり、R1 aは保護され
たアミノ基、R3 aはカルボキシ基または保護され
たカルボキシ基、R3 bは保護されたカルボキシ基、
R3 cはCOO 基またはカルボキシ基、R4 aは保護さ
れたヒドロキシ（低級）アルキル基、R4 bはヒド
ロキシ（低級）アルキル基、R5 aは保護されたア
ミノ基、およびＹは脱離基をそれぞれ意味する。］ 原料化合物［］またはその塩類は新規であ
り、下記反応式で説明される製造法により製造す
ることができる。
【化】
【化】
【化】
（式中、R3、R3 b、R3 c、R4、R4 a、R4 b、R5、R5 a、
R6、Ｘ およびｎはそれぞれ前と同じ意味であ
り、 R7は保護されたアミノ基、および Ｚは脱離基をそれぞれ意味する。） 原料化合物［］のあるものおよびその塩類は
新規であり、後記の製造例に記載された方法また
はそれと同様の方法により製造することができ
る。 目的化合物［］の好適な塩類は慣用の無毒性
モノ塩類またはジ塩類であり、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えば
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の
有機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、よう化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等
の無機酸付加塩、例えばアルギニン塩、アスパラ
ギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミン酸との塩等
が挙げられる。 この明細書の以上および以下の記載における
種々の定義の好適な例を以下詳細に説明する。 「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子
１〜６個を意味するものとする。 「保護されたアミノ基」の好適な「保護基」と
しては、例えばベンジル、フエネチル、１−フエ
ニルエチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ
−（またはジ−またはトリ−）フエニル（低級）
アルキル基のようなアル（低級）アルキル基、以
下に説明するようなアシル基等が挙げられる。 好適な「アシル基」としては、カルボン酸、炭
酸、カルバミン酸、スルホン酸等から誘導された
脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アリール脂肪
族アシル基および複素環脂肪族アシル基が挙げら
れる。 以上に説明したようなアシル基の好適な例とし
ては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ヘキサノイル、ピバロイル等の低級アルカノ
イル基、例えばクロロアセチル、トリフルオロア
セチル等のモノ（またはジまたはトリ）−ハロ
（低級）アルカノイル基、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカル
ボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボ
ニル基、例えばクロロメトキシカルボニル、ジク
ロロエトキシカルボニル、トリクロロエトキシカ
ルボニル等のモノ（またはジまたはトリ）−ハロ
（低級）アルコキシカルボニル基、例えばベンゾ
イル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル等の
アロイル基、例えばフエニルアセチル、フエニル
プロピオニル等のフエニル（低級）アルカノイル
基のようなアル（低級）アルカノイル基、例えば
フエノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニ
ル等のアリールオキシカルボニル基、例えばフエ
ノキシアセチル、フエノキシプロピオニル等のフ
エノキシ（低級）アルカノイル基のようなアリー
ルオキシ（低級）アルカノイル基、例えばフエニ
ルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル
等のアリールグリオキシロイル基、例えばベンジ
ルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル等のニトロ基
または低級アルコキシ基を有していてもよいフエ
ニル（低級）アルコキシカルボニル基のような適
当な置換基を有していてもよいアル（低級）アル
コキシカルボニル基、チエニルアセチル基、イミ
ダゾリルアセチル基、フリルアセチル基、テトラ
ゾリルアセチル基、トリアゾリルアセチル基、チ
アゾリルアセチル基、チアジアゾリルアセチル
基、チエニルプロピオニル基、チアジアゾリルプ
ロピオニル基、例えばメチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピル
スルホニル、ペンチルスルホニル、ブチルスルホ
ニル等の低級アルキルスルホニル基、例えばフエ
ニルスルホニル、トリルスルホニル、キシリルス
ルホニル、ナフチルスルホニル等のアリールスル
ホニル基、例えばベンジルスルホニル、フエネチ
ルスルホニル、ベンズヒドリルスルホニル等のフ
エニル（低級）アルキルスルホニル基のようなア
ル（低級）アルキルスルホニル基等が挙げられ
る。 「保護されたアミノ基」の好ましい例として
は、アル（低級）アルキルアミノ基および低級ア
ルカノイルアミノ基が挙げられ、さらに好ましい
例としては、トリフエニル（C1−C4）アルキル
アミノ基および（C1−C4）アルカノイルアミノ
基が挙げられ、最も好ましい例としては、トリチ
ルアミノ基、ホルムアミド基およびアセトアミド
基が挙げられる。 好適な「保護されたカルボキシ基」としては、
エステル化されたカルボキシ基等が挙げられ、そ
れらのエステル化されたカルボキシ基のエステル
部分の具体例としては、例えばメチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエ
ステル等の低級アルキルエステルが挙げられる。
これらの低級アルキルエステルは適当な置換基を
有していてもよく、その例として、例えばアセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメ
チルエステル、１−アセトキシエチルエステル、
１−プロピオニルオキシエチルエステル、２−プ
ロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキルエステル、例えば２−メシル
エチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステルまたは例えば２−ヨードエ
チルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエ
ステル等のモノ（またはジまたはトリ）−ハロ
（低級）アルキルエステルが挙げられる。；さら
に、エステル部分としては、例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステ
ル；例えばエチニルエステル、プロピニルエステ
ル等の低級アルキニルエステル；例えばベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適
当な置換基を有していてもよいアル（低級）アル
キルエステル；例えばフエニルエステル、４−ク
ロロフエニルエステル、トリルエステル、４−第
三級ブチルフエニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル等の適
当な置換基を有していてもよいアリールエステル
等のようなものが挙げられ、それらの中で好まし
いものとしてはモノ−（またはジ−またはトリ−）
フエニル（C1−C4）アルキルエステルが挙げら
れ、最も好ましいものとしてはベンズヒドリルエ
ステルが挙げられる。 好適な「低級アルキル基」としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
ような直鎖状または分枝鎖状アルキル基が挙げら
れ、それらの中で好ましいものとしては（C1−
C4）アルキル基が挙げられ、最も好ましいもの
としてはメチル基が挙げられる。 「ハロゲンを１ないし３個有していてもよい低
級アルキル基」におけるハロゲンとしては、フル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられ、この
ような「ハロゲンを１ないし３個有する低級アル
キル基」の好適な例としては、フルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチ
ル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ク
ロロメチル−２−ヨ−１−ド−ブロモエチル、
２，２−ジフルオロブチル、１−ジクロロメチル
−１−メチルエチル、２−フルオロ−４−クロロ
−５−ブロモペンチル、１，１−ジフルオロ−２
−エチルプロピル、−フルオロ−３−ヨードヘキ
シル等が挙げられるが、その中で好ましいものと
してはハロゲンを１ないし３個有する（C1−C4）
アルキル基が、より好ましいものとしては、ジハ
ロ（C1−C4）アルキル基が、そして最も好まし
いものとしてはジフルオロメチル基が挙げられ
る。 好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」とし
ては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒ
ドロキシブチル、１−ヒドロキシメチル−１−メ
チルエチル、３−ヒドロキシペンチル、３−ヒド
ロキシ−２−エチルプロピル、６−ヒドロキシヘ
キシル等が挙げられるが、その中で好ましいもの
としては、ヒドロキシ（C1−C4）アルキル基が、
そして、最も好ましいものとしては、２−ヒドロ
キシエチル基が挙げられる。 好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル基」としては、そのアシル部分が前に「保護さ
れたアミノ基」において説明されたものである
「アシルオキシ（低級）アルキル基」等が挙げら
れる。この「アシルオキシ（低級）アルキル基」
の好適な例としては、例えば、ホルミルオキシメ
チル、１−ホルミルオキシエチル、２−ホルミル
オキシエチル、２−アセトキシエチル、３−アセ
トキシプロピル、１−（プロピオニルオキシメチ
ル）エチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ヘ
キサノイルオキシブチル、１−ピバロイルオキシ
メチル−１−メチルエチル、３−ホルミルオキシ
ペンチル、３−ホルミルオキシ−２−エチルプロ
ピル、６−アセトキシヘキシル等の低級アルカノ
イルオキシ（低級）アルキル基、例えば、カルバ
モイルオキシメチル、１−カルバモイルオキシエ
チル、２−カルバモイルオキシエチル、３−カル
バモイルオキシプロピル、１−（カルバモイルオ
キシメチル）エチル、１−カルバモイルオキシブ
チル、１−カルバモイルオキシメチル−１−メチ
ルエチル、３−カルバモイルオキシペンチル、３
−カルバモイルオキシ−２−エチルプロピル、６
−カルバモイルオキシヘキシル等のカルバモイル
オキシ（低級）アルキル基等が挙げられるが、そ
の中で好ましいものとしては（C1−C4）アルカ
ノイルオキシ（C1−C4）アルキル基またはカル
バモイルオキシ（C1−C4）アルキル基が、最も
好ましくは、２−ホルミルオキシエチル基、２−
アセトキシエチル基または２−カルバモイルオキ
シエチル基が挙げられる。 好適な「脱離基」としては、例えば塩素、臭
素、ヨー素等のハロゲン、例えばベンゼンスルホ
ニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシ等のス
ルホニルオキシ基のようなアシルオキシ基、例え
ばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等の低級
アルカノイルオキシ基等が挙げられる。 好適な「陰イオン」としては、ホルメート、ア
セタート、トリフルオロアセタート、マレエー
ト、タートレート、メタンスルホネート、ベンゼ
ンスルホネート、トルエンスルホネート、クロラ
イド、ブロマイド、ヨージド、スルフエート、ホ
スフエート等が挙げられる。 この発明の目的化合物の製造法を以下に詳細に
説明する。 製造法 １ 目的化合物［］またはその塩類は、化合物
［］もしくはそのアミノ基における反応性誘導
体またはその塩類を、化合物［］もしくはその
カルボキシ基における反応性誘導体またはその塩
類と反応させることにより製造することができ
る。 化合物［］のアミノ基における好適な反応性
誘導体としては、化合物［］とアルデヒド、ケ
トン等のようなカルボニル化合物との反応によつ
て生成するシツフ塩基型のイミノ基またはそのエ
ナミン型互変異性体；化合物［］とビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチル
シリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリ
ル）尿素等のようなシリル化合物との反応によつ
て生成するシリル誘導体；化合物［］と三塩化
リンまたはホスゲンとの反応によつて生成する誘
導体等が挙げられる。 化合物［］およびその反応性誘導体の好適な
塩類については、化合物［］について例示した
塩類を挙げることができる。 化合物［］のカルボキシ基における好適な反
応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられ
る。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化
物；酸アジド；例えばジアルキルリン酸、フエニ
ルリン酸、ジフエニルリン酸、ジベンジルリン
酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジ
アルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例
えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪
酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または
例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸
との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾール、テトラゾールまたは１−ヒド
ロキシ−1H−ベンゾトリアゾールとの活性化ア
ミド；例えばシアノメチルエステル、メトキシメ
チルエステル、ジメチルイミノメチル［（CH3）2+ Ｎ ＝CH−］エステル、ビニルエステル、プロパ
ルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、
２，４−ジニトロフエニルエステル、トリクロロ
フエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステ
ル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエ
ニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニル
エステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステ
ル、または例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾト
リアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステ
ル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用
すべき化合物［］の種類によつてそれらの中か
ら任意に選択することができる。 化合物［］およびその反応性誘導体の好適な
塩類としては、化合物［］について例示したよ
うなものが挙げられる。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な慣用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒
中でも反応を行うことができる。これらの慣用の
溶媒は水との混合物として使用してもよい。 この反応において化合物［］を遊離酸の形ま
たはその塩類の形で使用する場合には、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド；Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，
N′−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキ
シ−１−クロロエチル；トリアルキル亜リン酸；
ポリリン酸エチルエステル；ポリリン酸イソプロ
ピルエステル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリ
ル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキザリ
ル；例えばクロロギ酸エチルエステル、クロロギ
酸イソプロピルエステル等のハロゲン化ギ酸（低
級）アルキルエステル；トリフエニルホスフイ
ン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキ
サゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフ
エニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内
塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホス
ゲン、クロロギ酸トリクロロメチルエステル、オ
キシ塩化リン、塩化メタンスルホニル等との反応
によつて調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等
のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが
好ましい。 反応はまた、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金
属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピ
リジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，
Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよう
な無機塩基または有機塩基の存在下に行つてもよ
い。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。 製造法 ２ 目的化合物［ｂ］またはその塩類は、化合物
［ａ］またはその塩類をR1 aにおけるアミノ保護
基の脱離反応に付すことにより製造することがで
きる。 この反応は加水分解、還元等のような慣用の方
法によつて行われる。 加水分解は塩基またはルイス酸を含む酸の存在
下に行うのが好ましい。好適な塩基としては、例
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マ
グネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、
それらの金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸
水素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、１，５
−ジアザピシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、１，
４−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、１，８
−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン
等のような無機塩基および有機塩基が挙げられ
る。 好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の
無機酸が挙げられる。 例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
トリハロ酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離
は、例えばアニソール、フエノール等の陽イオン
捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、それらの混合物のような慣用の溶媒中で
行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこと
ができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用
することができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。 脱離反応に適用されうる還元法としては、化学
的還元および接触還元が挙げられる。 化学的還元に使用される好適な還元剤は、例え
ばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロ
ム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸
または無機酸との組合せである。 接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白
金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸
バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジ
ウム触媒、例えば還元ニツケル、酸化ニツケル、
ラネーニツケル等のニツケル触媒、例えば還元コ
バルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例え
ば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、
ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような慣用
の触媒である。 還元は通常、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒または
それらの混合物中で行われる。 さらに、化学的還元に使用される上記酸が液状
である場合にはそれらを溶媒として使用すること
もできる。さらにまたは、接触還元に使用される
好適な溶媒としては、上記溶媒およびジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のよ
うなその他の慣用の溶媒またはそれらの混合物が
挙げられる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。 この反応中において、(a)R5が保護されたアミ
ノ基である時、それがアミノ基に変換される場
合、(b)R3が保護されたカルボキシ基である時、
それがカルボキシ基に変換される場合、および(c)
R4が保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基
である時、それがヒドロキシ（低級）アルキル基
に変換される場合があるが、いずれの場合もこの
発明の範囲内に包含される。 製造法 ３ 目的化合物［］またはその塩類は、化合物
［］またはその塩類を化合物［］またはその
塩類と反応させることにより製造することができ
る。 化合物［］の好適な塩類については、化合物
［］について例示したような塩類を挙げること
ができる。 化合物［］の好適な塩類としては、例えばギ
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。 この反応は、水、リン酸塩緩衝液、アセトン、
クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼ
ン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルスルホキシドのような溶媒中
で行えばよいが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を
行うことができる。この反応は、好ましくは強い
極性を有する溶媒中で行われる。 これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物と
して使用してもよい。化合物［］が液状であれ
ば、それを溶媒として使用することもできる。 反応は、例えば、アルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のよう
な無機塩基、トリアルキルアミンのような有機塩
基等の塩基の存在下に行うのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、通常は室温、
加温下または加熱下に反応が行われる。 この反応は好ましくは、例えばヨー化ナトリウ
ム、ヨー化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化
物、例えばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン
酸カリウム等のアルカリ金属チオシアン酸塩等の
存在下に行われる。 陰イオンＸ は脱離基Ｙに由来するものであつ
てもよいし、また、それから常法によつて変換さ
れた他の陰イオンであつてもよい。 製造法 ４ 目的化合物［ｄ］またはその塩類は、化合物
［ｃ］またはその塩類をR3 bにおけるカルボキシ
保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。 この反応は上記製造法２と同様にして行うこと
ができ、従つてこの反応の反応様式および例えば
塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件に
ついては製造法２の説明を参照すればよい。 この反応中に、(a)R1および／またはR5が保護
されたアミノ基である時、それがアミノ基に変換
される場合、(b)R4が保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基である時、それがヒドロキシ（低
級）アルキル基に変換される場合があるが、いず
れの場合もこの発明の範囲内に包含される。 製造法 ５ 目的化合物［ｆ］またはその塩類は、化合物
［ｅ］またはその塩類をR4 aにおけるヒドロキシ
保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。 この反応は上記製造法２と同様にして行うこと
ができ、従つてこの反応の反応様式および例えば
塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件に
ついては製造法２の説明を参照すればよい。 この反応中に、(a)R1および／またはR5が保護
されたアミノ基である時、それがアミノ基に変換
される場合、および(b)R3が保護されたカルボキ
シ基である時、それがカルボキシ基に変換される
場合があるが、いずれの場合もこの発明の範囲内
に包含される。 製造法 ６ 目的化合物［ｈ］またはその塩類は、化合物
［ｇ］またはその塩類をR5 aにおけるアミノ保護
基の脱離反応に付すことにより製造することがで
きる。 この反応は前述の製造法２と同様の方法で行う
ことができ、従つて反応様式および、例えば塩
基、酸、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件は製
造法２において説明されたものを参照すればよ
い。 この反応中に、(a)R1が保護されたアミノ基で
ある時、それがアミノ基に変換される場合、(b)
R3が保護されたカルボキシ基である時、それが
カルボキシ基に変換される場合、および(c)R4が
保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基である
時、それがヒドロキシ（低級）アルキル基に変換
される場合があるが、いずれの場合もこの発明の
範囲内に包含される。 原料化合物［］またはその塩類を製造するた
めの製造法Ａ、ＢおよびＣの反応は、目的化合物
［］またはその塩類を製造するための製造法２
ないし６において説明された方法と同様にして行
なうとができる。 「発明の効果」 目的化合物［］の有用性を示すために、この
発明の代表的な化合物についてのMIC（最小発育
阻止濃度）値を以下に示す。 試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板希釈法により
測定した。 各試験菌株をトリプトケース−ソイーブロス中
一夜培養してその１白金耳（生菌数108個／ml）
を、各濃度段階の代表的試験化合物を含むハート
−インフユージヨン寒天（HI−寒天）に画線し、
37℃、20時間インキユベートした後、最小発育阻
止濃度（MIC）をμｇ／mlで表わした。 試験化合物 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）（実施例４の化合物）
R6、Ｘ およびｎはそれぞれ前と同じ意味であ
り、 R7は保護されたアミノ基、および Ｚは脱離基をそれぞれ意味する。） 原料化合物［］のあるものおよびその塩類は
新規であり、後記の製造例に記載された方法また
はそれと同様の方法により製造することができ
る。 目的化合物［］の好適な塩類は慣用の無毒性
モノ塩類またはジ塩類であり、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えば
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の
有機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、よう化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等
の無機酸付加塩、例えばアルギニン塩、アスパラ
ギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミン酸との塩等
が挙げられる。 この明細書の以上および以下の記載における
種々の定義の好適な例を以下詳細に説明する。 「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子
１〜６個を意味するものとする。 「保護されたアミノ基」の好適な「保護基」と
しては、例えばベンジル、フエネチル、１−フエ
ニルエチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ
−（またはジ−またはトリ−）フエニル（低級）
アルキル基のようなアル（低級）アルキル基、以
下に説明するようなアシル基等が挙げられる。 好適な「アシル基」としては、カルボン酸、炭
酸、カルバミン酸、スルホン酸等から誘導された
脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アリール脂肪
族アシル基および複素環脂肪族アシル基が挙げら
れる。 以上に説明したようなアシル基の好適な例とし
ては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ヘキサノイル、ピバロイル等の低級アルカノ
イル基、例えばクロロアセチル、トリフルオロア
セチル等のモノ（またはジまたはトリ）−ハロ
（低級）アルカノイル基、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカル
ボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボ
ニル基、例えばクロロメトキシカルボニル、ジク
ロロエトキシカルボニル、トリクロロエトキシカ
ルボニル等のモノ（またはジまたはトリ）−ハロ
（低級）アルコキシカルボニル基、例えばベンゾ
イル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル等の
アロイル基、例えばフエニルアセチル、フエニル
プロピオニル等のフエニル（低級）アルカノイル
基のようなアル（低級）アルカノイル基、例えば
フエノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニ
ル等のアリールオキシカルボニル基、例えばフエ
ノキシアセチル、フエノキシプロピオニル等のフ
エノキシ（低級）アルカノイル基のようなアリー
ルオキシ（低級）アルカノイル基、例えばフエニ
ルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル
等のアリールグリオキシロイル基、例えばベンジ
ルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル等のニトロ基
または低級アルコキシ基を有していてもよいフエ
ニル（低級）アルコキシカルボニル基のような適
当な置換基を有していてもよいアル（低級）アル
コキシカルボニル基、チエニルアセチル基、イミ
ダゾリルアセチル基、フリルアセチル基、テトラ
ゾリルアセチル基、トリアゾリルアセチル基、チ
アゾリルアセチル基、チアジアゾリルアセチル
基、チエニルプロピオニル基、チアジアゾリルプ
ロピオニル基、例えばメチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピル
スルホニル、ペンチルスルホニル、ブチルスルホ
ニル等の低級アルキルスルホニル基、例えばフエ
ニルスルホニル、トリルスルホニル、キシリルス
ルホニル、ナフチルスルホニル等のアリールスル
ホニル基、例えばベンジルスルホニル、フエネチ
ルスルホニル、ベンズヒドリルスルホニル等のフ
エニル（低級）アルキルスルホニル基のようなア
ル（低級）アルキルスルホニル基等が挙げられ
る。 「保護されたアミノ基」の好ましい例として
は、アル（低級）アルキルアミノ基および低級ア
ルカノイルアミノ基が挙げられ、さらに好ましい
例としては、トリフエニル（C1−C4）アルキル
アミノ基および（C1−C4）アルカノイルアミノ
基が挙げられ、最も好ましい例としては、トリチ
ルアミノ基、ホルムアミド基およびアセトアミド
基が挙げられる。 好適な「保護されたカルボキシ基」としては、
エステル化されたカルボキシ基等が挙げられ、そ
れらのエステル化されたカルボキシ基のエステル
部分の具体例としては、例えばメチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエ
ステル等の低級アルキルエステルが挙げられる。
これらの低級アルキルエステルは適当な置換基を
有していてもよく、その例として、例えばアセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメ
チルエステル、１−アセトキシエチルエステル、
１−プロピオニルオキシエチルエステル、２−プ
ロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキルエステル、例えば２−メシル
エチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステルまたは例えば２−ヨードエ
チルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエ
ステル等のモノ（またはジまたはトリ）−ハロ
（低級）アルキルエステルが挙げられる。；さら
に、エステル部分としては、例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステ
ル；例えばエチニルエステル、プロピニルエステ
ル等の低級アルキニルエステル；例えばベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適
当な置換基を有していてもよいアル（低級）アル
キルエステル；例えばフエニルエステル、４−ク
ロロフエニルエステル、トリルエステル、４−第
三級ブチルフエニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル等の適
当な置換基を有していてもよいアリールエステル
等のようなものが挙げられ、それらの中で好まし
いものとしてはモノ−（またはジ−またはトリ−）
フエニル（C1−C4）アルキルエステルが挙げら
れ、最も好ましいものとしてはベンズヒドリルエ
ステルが挙げられる。 好適な「低級アルキル基」としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
ような直鎖状または分枝鎖状アルキル基が挙げら
れ、それらの中で好ましいものとしては（C1−
C4）アルキル基が挙げられ、最も好ましいもの
としてはメチル基が挙げられる。 「ハロゲンを１ないし３個有していてもよい低
級アルキル基」におけるハロゲンとしては、フル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられ、この
ような「ハロゲンを１ないし３個有する低級アル
キル基」の好適な例としては、フルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチ
ル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ク
ロロメチル−２−ヨ−１−ド−ブロモエチル、
２，２−ジフルオロブチル、１−ジクロロメチル
−１−メチルエチル、２−フルオロ−４−クロロ
−５−ブロモペンチル、１，１−ジフルオロ−２
−エチルプロピル、−フルオロ−３−ヨードヘキ
シル等が挙げられるが、その中で好ましいものと
してはハロゲンを１ないし３個有する（C1−C4）
アルキル基が、より好ましいものとしては、ジハ
ロ（C1−C4）アルキル基が、そして最も好まし
いものとしてはジフルオロメチル基が挙げられ
る。 好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」とし
ては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒ
ドロキシブチル、１−ヒドロキシメチル−１−メ
チルエチル、３−ヒドロキシペンチル、３−ヒド
ロキシ−２−エチルプロピル、６−ヒドロキシヘ
キシル等が挙げられるが、その中で好ましいもの
としては、ヒドロキシ（C1−C4）アルキル基が、
そして、最も好ましいものとしては、２−ヒドロ
キシエチル基が挙げられる。 好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル基」としては、そのアシル部分が前に「保護さ
れたアミノ基」において説明されたものである
「アシルオキシ（低級）アルキル基」等が挙げら
れる。この「アシルオキシ（低級）アルキル基」
の好適な例としては、例えば、ホルミルオキシメ
チル、１−ホルミルオキシエチル、２−ホルミル
オキシエチル、２−アセトキシエチル、３−アセ
トキシプロピル、１−（プロピオニルオキシメチ
ル）エチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ヘ
キサノイルオキシブチル、１−ピバロイルオキシ
メチル−１−メチルエチル、３−ホルミルオキシ
ペンチル、３−ホルミルオキシ−２−エチルプロ
ピル、６−アセトキシヘキシル等の低級アルカノ
イルオキシ（低級）アルキル基、例えば、カルバ
モイルオキシメチル、１−カルバモイルオキシエ
チル、２−カルバモイルオキシエチル、３−カル
バモイルオキシプロピル、１−（カルバモイルオ
キシメチル）エチル、１−カルバモイルオキシブ
チル、１−カルバモイルオキシメチル−１−メチ
ルエチル、３−カルバモイルオキシペンチル、３
−カルバモイルオキシ−２−エチルプロピル、６
−カルバモイルオキシヘキシル等のカルバモイル
オキシ（低級）アルキル基等が挙げられるが、そ
の中で好ましいものとしては（C1−C4）アルカ
ノイルオキシ（C1−C4）アルキル基またはカル
バモイルオキシ（C1−C4）アルキル基が、最も
好ましくは、２−ホルミルオキシエチル基、２−
アセトキシエチル基または２−カルバモイルオキ
シエチル基が挙げられる。 好適な「脱離基」としては、例えば塩素、臭
素、ヨー素等のハロゲン、例えばベンゼンスルホ
ニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシ等のス
ルホニルオキシ基のようなアシルオキシ基、例え
ばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等の低級
アルカノイルオキシ基等が挙げられる。 好適な「陰イオン」としては、ホルメート、ア
セタート、トリフルオロアセタート、マレエー
ト、タートレート、メタンスルホネート、ベンゼ
ンスルホネート、トルエンスルホネート、クロラ
イド、ブロマイド、ヨージド、スルフエート、ホ
スフエート等が挙げられる。 この発明の目的化合物の製造法を以下に詳細に
説明する。 製造法 １ 目的化合物［］またはその塩類は、化合物
［］もしくはそのアミノ基における反応性誘導
体またはその塩類を、化合物［］もしくはその
カルボキシ基における反応性誘導体またはその塩
類と反応させることにより製造することができ
る。 化合物［］のアミノ基における好適な反応性
誘導体としては、化合物［］とアルデヒド、ケ
トン等のようなカルボニル化合物との反応によつ
て生成するシツフ塩基型のイミノ基またはそのエ
ナミン型互変異性体；化合物［］とビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチル
シリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリ
ル）尿素等のようなシリル化合物との反応によつ
て生成するシリル誘導体；化合物［］と三塩化
リンまたはホスゲンとの反応によつて生成する誘
導体等が挙げられる。 化合物［］およびその反応性誘導体の好適な
塩類については、化合物［］について例示した
塩類を挙げることができる。 化合物［］のカルボキシ基における好適な反
応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられ
る。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化
物；酸アジド；例えばジアルキルリン酸、フエニ
ルリン酸、ジフエニルリン酸、ジベンジルリン
酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジ
アルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例
えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪
酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または
例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸
との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾール、テトラゾールまたは１−ヒド
ロキシ−1H−ベンゾトリアゾールとの活性化ア
ミド；例えばシアノメチルエステル、メトキシメ
チルエステル、ジメチルイミノメチル［（CH3）2+ Ｎ ＝CH−］エステル、ビニルエステル、プロパ
ルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、
２，４−ジニトロフエニルエステル、トリクロロ
フエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステ
ル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエ
ニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニル
エステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステ
ル、または例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾト
リアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステ
ル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用
すべき化合物［］の種類によつてそれらの中か
ら任意に選択することができる。 化合物［］およびその反応性誘導体の好適な
塩類としては、化合物［］について例示したよ
うなものが挙げられる。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な慣用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒
中でも反応を行うことができる。これらの慣用の
溶媒は水との混合物として使用してもよい。 この反応において化合物［］を遊離酸の形ま
たはその塩類の形で使用する場合には、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド；Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，
N′−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキ
シ−１−クロロエチル；トリアルキル亜リン酸；
ポリリン酸エチルエステル；ポリリン酸イソプロ
ピルエステル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリ
ル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキザリ
ル；例えばクロロギ酸エチルエステル、クロロギ
酸イソプロピルエステル等のハロゲン化ギ酸（低
級）アルキルエステル；トリフエニルホスフイ
ン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキ
サゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフ
エニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内
塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホス
ゲン、クロロギ酸トリクロロメチルエステル、オ
キシ塩化リン、塩化メタンスルホニル等との反応
によつて調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等
のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが
好ましい。 反応はまた、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金
属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピ
リジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，
Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよう
な無機塩基または有機塩基の存在下に行つてもよ
い。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。 製造法 ２ 目的化合物［ｂ］またはその塩類は、化合物
［ａ］またはその塩類をR1 aにおけるアミノ保護
基の脱離反応に付すことにより製造することがで
きる。 この反応は加水分解、還元等のような慣用の方
法によつて行われる。 加水分解は塩基またはルイス酸を含む酸の存在
下に行うのが好ましい。好適な塩基としては、例
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マ
グネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、
それらの金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸
水素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、１，５
−ジアザピシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、１，
４−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、１，８
−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン
等のような無機塩基および有機塩基が挙げられ
る。 好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の
無機酸が挙げられる。 例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
トリハロ酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離
は、例えばアニソール、フエノール等の陽イオン
捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、それらの混合物のような慣用の溶媒中で
行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこと
ができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用
することができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。 脱離反応に適用されうる還元法としては、化学
的還元および接触還元が挙げられる。 化学的還元に使用される好適な還元剤は、例え
ばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロ
ム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸
または無機酸との組合せである。 接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白
金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸
バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジ
ウム触媒、例えば還元ニツケル、酸化ニツケル、
ラネーニツケル等のニツケル触媒、例えば還元コ
バルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例え
ば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、
ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような慣用
の触媒である。 還元は通常、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒または
それらの混合物中で行われる。 さらに、化学的還元に使用される上記酸が液状
である場合にはそれらを溶媒として使用すること
もできる。さらにまたは、接触還元に使用される
好適な溶媒としては、上記溶媒およびジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のよ
うなその他の慣用の溶媒またはそれらの混合物が
挙げられる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。 この反応中において、(a)R5が保護されたアミ
ノ基である時、それがアミノ基に変換される場
合、(b)R3が保護されたカルボキシ基である時、
それがカルボキシ基に変換される場合、および(c)
R4が保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基
である時、それがヒドロキシ（低級）アルキル基
に変換される場合があるが、いずれの場合もこの
発明の範囲内に包含される。 製造法 ３ 目的化合物［］またはその塩類は、化合物
［］またはその塩類を化合物［］またはその
塩類と反応させることにより製造することができ
る。 化合物［］の好適な塩類については、化合物
［］について例示したような塩類を挙げること
ができる。 化合物［］の好適な塩類としては、例えばギ
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。 この反応は、水、リン酸塩緩衝液、アセトン、
クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼ
ン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルスルホキシドのような溶媒中
で行えばよいが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を
行うことができる。この反応は、好ましくは強い
極性を有する溶媒中で行われる。 これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物と
して使用してもよい。化合物［］が液状であれ
ば、それを溶媒として使用することもできる。 反応は、例えば、アルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のよう
な無機塩基、トリアルキルアミンのような有機塩
基等の塩基の存在下に行うのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、通常は室温、
加温下または加熱下に反応が行われる。 この反応は好ましくは、例えばヨー化ナトリウ
ム、ヨー化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化
物、例えばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン
酸カリウム等のアルカリ金属チオシアン酸塩等の
存在下に行われる。 陰イオンＸ は脱離基Ｙに由来するものであつ
てもよいし、また、それから常法によつて変換さ
れた他の陰イオンであつてもよい。 製造法 ４ 目的化合物［ｄ］またはその塩類は、化合物
［ｃ］またはその塩類をR3 bにおけるカルボキシ
保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。 この反応は上記製造法２と同様にして行うこと
ができ、従つてこの反応の反応様式および例えば
塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件に
ついては製造法２の説明を参照すればよい。 この反応中に、(a)R1および／またはR5が保護
されたアミノ基である時、それがアミノ基に変換
される場合、(b)R4が保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基である時、それがヒドロキシ（低
級）アルキル基に変換される場合があるが、いず
れの場合もこの発明の範囲内に包含される。 製造法 ５ 目的化合物［ｆ］またはその塩類は、化合物
［ｅ］またはその塩類をR4 aにおけるヒドロキシ
保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。 この反応は上記製造法２と同様にして行うこと
ができ、従つてこの反応の反応様式および例えば
塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件に
ついては製造法２の説明を参照すればよい。 この反応中に、(a)R1および／またはR5が保護
されたアミノ基である時、それがアミノ基に変換
される場合、および(b)R3が保護されたカルボキ
シ基である時、それがカルボキシ基に変換される
場合があるが、いずれの場合もこの発明の範囲内
に包含される。 製造法 ６ 目的化合物［ｈ］またはその塩類は、化合物
［ｇ］またはその塩類をR5 aにおけるアミノ保護
基の脱離反応に付すことにより製造することがで
きる。 この反応は前述の製造法２と同様の方法で行う
ことができ、従つて反応様式および、例えば塩
基、酸、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件は製
造法２において説明されたものを参照すればよ
い。 この反応中に、(a)R1が保護されたアミノ基で
ある時、それがアミノ基に変換される場合、(b)
R3が保護されたカルボキシ基である時、それが
カルボキシ基に変換される場合、および(c)R4が
保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基である
時、それがヒドロキシ（低級）アルキル基に変換
される場合があるが、いずれの場合もこの発明の
範囲内に包含される。 原料化合物［］またはその塩類を製造するた
めの製造法Ａ、ＢおよびＣの反応は、目的化合物
［］またはその塩類を製造するための製造法２
ないし６において説明された方法と同様にして行
なうとができる。 「発明の効果」 目的化合物［］の有用性を示すために、この
発明の代表的な化合物についてのMIC（最小発育
阻止濃度）値を以下に示す。 試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板希釈法により
測定した。 各試験菌株をトリプトケース−ソイーブロス中
一夜培養してその１白金耳（生菌数108個／ml）
を、各濃度段階の代表的試験化合物を含むハート
−インフユージヨン寒天（HI−寒天）に画線し、
37℃、20時間インキユベートした後、最小発育阻
止濃度（MIC）をμｇ／mlで表わした。 試験化合物 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）（実施例４の化合物）
【表】
この発明の化合物を治療のために使用するにあ
たり、前記化合物を有効成分として含有し、経
口、非経口または外用投与に適した有機もしくは
無機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬とし
て許容される担体と混合して慣用の医薬製剤の形
で使用することができる。医薬製剤はカプセル、
錠剤、糖衣錠、軟膏または坐剤のような固体状で
あつてもよいし、溶液、懸濁液またはエマルジヨ
ンのような液状であつてもよい。所望によつては
上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化
剤、緩衝液およびその他乳糖、フマール酸、クエ
ン酸、酒石酸、ステアリン酸、マレイン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、ステアリン酸マグネシウム、白
土、シユークロース、コーンスターチ、タルク、
ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ
油、カカオ脂、エチレングリコール等のような常
用の添加剤が含まれていてもよい。 化合物の投与量は患者の年齢および症状によつ
て変化するが、この発明の化合物は平均１回投与
量約10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg
で病原菌感染症治療に有効である。また、一般的
には１日当り１mg／固体〜約6000mg／固体または
それ以上を投与してもよい。 「実施例」 以下製造例および実施例に従つてこの発明をさ
らに詳細に説明する。 製造例 １ 無水酢酸（11.13ml）およびギ酸（5.93ml）の
混合物を常温で30分間撹拌する。この溶液に５−
アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾー
ル（５ｇ）を氷冷下に加え、混合物を30−40℃で
１時間撹拌する。反応混合物を水、テトラヒドロ
フランおよび酢酸エチルの混合物中に注ぎ、炭酸
水素ナトリウム水溶液でPH６に調整する。有機層
を分取し、水層をテトラヒドロフランと酢酸エチ
ルとの混合物で３回抽出する。有機層を合わせ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
して、５−ホルムアミド−１−（２−ホルミルオ
キシエチル）ピラゾール（5.18ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3180、1705、1660cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：4.21−4.61（4H、ｍ）、
6.11 および6.34（1H、それぞれｄ、Ｊ＝３Hz）、
7.47（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.00（1H、ｓ）、
8.33（1H、ｓ） 製造例 ２ 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリエステル（20ｇ）およびヨー化ナトリ
ウム（5.82ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（20ml）中混合物に、５−ホルムアミド−１−（２
−ホルミルオキシエチル）ピラゾール（21.34ｇ）
を常温で加える。同温で24時間撹拌後、混合物を
水と酢酸エチルとの混合物中に注ぐ。有機層を分
取して水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去して、7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ
−３−［３−ホルムアミド−２−（２−ホルミルオ
キシエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル・ヨー化物（29.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1780、1720cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.49（9H、ｓ）、3.43
（2H、ブロードｓ）、4.14−4.38（2H、ｍ）、
4.52−4.73（2H、ｍ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.40（2H、ブロードｓ）、5.67（1H、dd、
Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、6.88（1H、ｓ）、7.02
（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.18−7.52（10H、ｍ）、
7.94（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.99（1H、ｓ）、
8.27（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.51（1H、ブロード
ｓ） 製造例 ３ 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［３−ホルムアミド−２−（２−ホルミルオキシエ
チル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・ヨー
化物（29.5ｇ）およびアニソール（30ml）の塩化
メチレン（90ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（60
ml）を氷冷下に適下する。常温で１時間撹拌後、
混合物ジイソプロピルエーテル（600ml）と酢酸
エチル（600ml）との混合物中に注ぐ。生成する
沈殿を濾取して、7β−アミノ−３−［３−ホルム
アミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−
ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸・ビス（トリフルオロ酢酸）塩（22.7ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：1780、1715、1660cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.53（2H、ブロード
ｓ）、4.28−4.56（2H、ｍ）、4.78−4.99（2H、
ｍ）、5.29（2H、ブロードｓ）、5.53（2H、ブロ
ードｓ）、7.14（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.22（1H、
ｓ）、8.46（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.63（1H、ｓ） 製造例 ４ 濃塩酸（5.67ml）を7β−アミノ−３−［３−ホ
ルムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−
１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・ビス（トリフルオロ酢酸）塩（10ｇ）
のメタノール（50ml）中混合物に常温で加える。
同温で３時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（500
ml）に滴下する。生成する沈殿を濾取して、7β
−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸・三塩酸塩（6.1ｇ）を得
る。 IR（ヌジヨール）：3250、1770、1700、1625cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.43（2H、ブロード
ｓ）、3.52−3.88（2H、ｍ）、4.18−4.48（2H、
ｍ）、5.28（2H、ブロードｓ）、5.37（2H、ブロ
ードｓ）、5.97（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.18（1H、
ｄ、Ｊ＝３Hz） 実施例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.41ml）およ
び塩化ホスホリル（0.49ml）の酢酸エチル（２
ml）中混合物を氷冷下に30分間撹拌してビルスマ
イヤー試薬を調製する。この溶液に２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（1.02ｇ）を０−５℃で加え、混合
物を同温で30分間撹拌して活性化酸溶液を製造す
る。この活性化酸溶液を7β−アミノ−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸・三塩酸塩（２ｇ）およびＮ−（トリメチルシ
リル）アセトアミド（5.85ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（40ml）溶液に氷冷下に加え、次いで混合物
を10−15℃で１時間撹拌する。この混合物をジエ
チルエーテル（500ml）中に注ぎ、生成する沈殿
を濾取して、7β−［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート・二塩酸塩（シン異
性体）（2.55ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1770、1660cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.30（2H、ｍ）、3.68
（2H、ｍ）、3.92（3H、ｓ）、4.31（2H、ｍ）、
5.29（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.32（2H、ｍ）、
5.88（1H、dd、Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、5.99
（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.48（1H、ｓ）、8.12
（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.59（1H、ｓ）、9.81
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例１と同様にして下記化合物（実施例２お
よび３）を得る。 実施例 ２ 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1640cm-1 実施例 ３ 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム
−４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1660cm-1 実施例 ４ 7β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート・二塩酸塩（シン異性体）（2.5
ｇ）のメタノール（12.5ml）中溶液に、濃塩酸
（0.88ml）を常温で加える。同温で２時間撹拌後、
混合物を酢酸エチル（500ml）中に注ぎ、生成す
る沈殿を濾取する。沈殿を水（100ml）に溶解し、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液でPH２に調整す
る。この溶液を大孔非イオン性吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP−20」（商標、三菱化成社製）を使用
するカラムクロマトグラフイーに付す。目的化合
物を10％水性イソプロピルアルコールで溶出し、
凍結乾燥して、7β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム
−４−カルボキシラート（シン異性体）（0.43ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1640cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.00および3.30（2H、
ABq、Ｊ＝18Hz）、3.60（2H、ｍ）、3.83（3H、
ｓ）、4.37（2H、ｍ）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.18（2H、ブロードｓ）、5.65（1H、dd、
Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、5.84（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、6.71（1H、ｓ）、7.18（2H、ブロードｓ）、
7.38（2H、ブロードｓ）、8.08（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、9.52（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、 実施例４と同様にして下記化合物（実施例５）
を得る。 実施例 ５ 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム
−４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1660cm-1 実施例 ６ 7β−［２−（ジフルオロメトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（５ｇ）およびヨー化ナトリウム（0.856
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中
懸濁液に、５−ホルムアミド−１−（２−ホルミ
ルオキシエチル）ピラゾール（4.18ｇ）を常温で
加える。24時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと水
との混合物中に注ぐ。有機層を分取して水および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をテ
トラヒドロフランに溶解し、イオン交換樹脂アン
バーライトIRA400（CF3COO 型）（商標、ロー
ム・アンド・ハース社製）を使用するカラムクロ
マトグラフイーに付す。目的化合物をテトラヒド
ロフランで溶出し、溶媒を減圧下に留去して、
7β−［２−（ジフルオロメトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−（３−ホルムアミド−２−（２
−ホルミルオキシエチル）−１−ピラゾリオ］メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル・トリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）（4.80ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1780、1720、1675cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.50（2H、ｍ）、3.65
（2H、ｍ）、4.35（2H、ｍ）、5.25（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.50（2H、ブロードｓ）、5.88（1H、
dd、Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、6.91（1H、ｓ）、
7.03（1H、ｓ）、7.04−7.70（27H、ｍ）、8.08
（1H、ｓ）、8.33（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.67
（1H、ｓ）、9.05（1H、ｓ）、10.05（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz） 実施例６と同様にして下記化合物（実施例７）
を得る。 実施例 ７ 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1640cm-1 実施例 ８ 7β−［２−（ジフルオロメトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−［３−ホルムアミド−２−（２
−ホルミルオキシエチル）−１−ピラゾリオ］メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル・トリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）（4.7ｇ）の塩化メチレン（15ml）およびアニ
ソール（５ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（10
ml）を氷冷下に加える。1.5時間撹拌後、混合物
をジイソプロピルエーテル中に注ぎ、生成する沈
殿を濾取する。沈殿を水に溶解し、1N水酸化ナ
トリウム水溶液で氷冷下PH12に調整する。混合物
を同温で10分間撹拌し、1N塩酸でPH２に調整す
る。この溶液を大孔非イオン性吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP−20」を使用するカラムクロマトグラ
フイーに付す。目的化合物を10％水性イソプロピ
ルアルコールで溶出し、凍結乾燥して、7β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ジ
フルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［３−ホルムアミド−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）（0.80ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3250、1770、1665cm-1 NMR（D2O and DMSO−d6、δ）：3.11および
3.50（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、3.85（2H、ｍ）、
4.60（2H、ｍ）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.36（2H、ブロードｓ）、5.81（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、6.91（1H、ｔ、Ｊ＝71Hz）、7.05（1H、ｄ、
Ｊ＝３Hz）、7.18（1H、ｓ）、8.24（1H、ｄ、Ｊ
＝３Hz）、8.44（1H、ｓ） 実施例 ９ 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［３−ホルムアミド−２−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピラゾリオ〕メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（0.7ｇ）のメタノール（3.5ml）中懸濁液に、濃
塩酸（0.42ml）を常温で加える。同温で２時間撹
拌後、混合物を酢酸エチル中に注ぐ、生成する沈
殿を濾取する。沈殿を水に溶解し、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液でPH２に調整する。この溶液を
大孔非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−
20」を使用するカラムクロマトグラフイーに付
す。目的化合物を10％水性イソプロピルアルコー
ルで溶出し、凍結乾燥して、7β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［３−マミノ
−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリ
オ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）（0.41ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1660cm-1 NMR（D2O、δ）：3.02および3.35（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz）、3.78（2H、ｍ）、4.28（2H、ｍ）、
4.95および5.16（2H、ABq、Ｊ＝16Hz）、5.16
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.76（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.92（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、6.86（1H、ｔ、
Ｊ＝69Hz）、7.16（1H、ｓ）、7.83（1H、ｄ、Ｊ
＝３Hz） 実施例９と同様にして下記化合物（実施例10）
を得る。 実施例 10 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1640cm-1 実施例 11 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）（6.5ｇ）の水（6.5ml）中
溶液に、2N硫酸（6.5ml）を室温で加える。混合
物を室温で撹拌して結晶を沈殿せしめる。結晶を
濾取し、氷水、次いでアセトンで洗浄して、7β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−アミ
ノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリ
オ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト、硫酸塩（シン異性体）（5.92ｇ）を得る。 NMR（DMSO−d6、δ）：3.13−3.83（2H、ｍ）、
3.40−3.83（4H、ｍ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.05および5.30（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、
5.79（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、5.88
（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、6.71（1H、ｓ）、7.28
（2H、ブロードｓ）、7.95（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、9.57（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ５ 7β−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３
−セフエム−４−カルボキシラート・三塩酸塩
（66ｇ）を水（264ml）に溶解する。水溶液を「ダ
イヤイオンHP−20」を使用するカラムクロマト
グラフイーに付し、水で溶出する。目的化合物を
含む画分を合わせ、この合わせた溶液にイソプロ
ピルアルコール（1.15）を氷冷下に滴下する。
混合物を氷冷下に1.5時間撹拌して結晶を沈殿せ
しめる。結晶を濾取し、氷冷下イソプロピルアル
コールと水との混合物（10：１）で洗浄し、五酸
化リンで乾燥して、7β−アミノ−３−［３−アミ
ノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリ
オ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト・塩酸塩・二水和物（29.95ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3270、1790、1560−1635cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.43−3.77（2H、ｍ）、
4.47−5.07（4H、ｍ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.12および5.38（2H、ABq、Ｊ＝16Hz）、
5.92（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.56（2H、ブロード
ｓ）、8.11（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）。 元素分析：C13H17N5O4S・HCl・2H2Oとして 計算値：Ｃ：37.90、Ｈ：5.38、Ｎ：17.00、 Cl：8.60 実測値：Ｃ：37.82、Ｈ：5.56、Ｎ：16.73、 Cl：8.60 製造例 ６ 無水酢酸（44.5ml）およびギ酸（22.3ml）を室
温で１時間撹拌する。この混合物に５−アミノ−
１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール（30ｇ）
を０−10℃で加え、混合物を氷冷下30分間撹拌す
る。混合物を氷水中に注ぎ、40％炭酸カリウム水
溶液でPH10.5に調整し、氷冷下30分間撹拌する。
混合物をテトラヒドロフランを酢酸エチルとの混
合物で６回抽出する。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、５−ホルム
アミド−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾー
ル（30.8ｇ）を得る。 mp：109−112℃ IR（ヌジヨール）：3230、1695、1570、1540cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.62−3.95（2H、ｍ）、
3.98−4.32（2H、ｍ）、6.22および6.36（1H、そ
れぞれｄ、Ｊ＝３Hz）、7.42（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、8.32および8.36（1H、それぞれｓ）、 製造例 ７ ５−ホルムアミド−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピラゾール（１ｇ）のアセトニトリル（50
ml）中懸濁液に、クロロスルホニルイソシアネー
ト（0.77ml）を−15℃ないし−20℃で滴下する。
混合物を氷冷下３時間撹拌する。反応混合物に水
（１ml）を加え、一夜放置する。溶液を5N水酸化
ナトリウム水溶液でPH7.5に調整し、次いで1N水
酸化ナトリウム水溶液でPH8.5に調整する。有機
層を分取して水層をテトラヒドロフランで抽出す
る。抽出液と有機層とを合わせて硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
から結晶化させて、５−アミノ−１−（２−カル
バモイルオキシエチル）ピラゾール（0.60ｇ）を
得る。 NMR（DMSO−d6、δ）：3.83−4.35（4H、ｍ）、
4.80−5.18（2H、ブロードｓ）、5.32（1H、ｄ、
Ｊ＝３Hz）、6.33−6.87（2H、ブロードｓ）、
7.08（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、 製造例 ８ 製造例６と同様にして、５−アミノ−１−（２
−カルバモイルオキシエチル）ピラゾール（3.3
ｇ）から、５−ホルムアミド−１−（２−カルバ
モイルオキシエチル）ピラゾール（3.69ｇ）を得
る。 NMR（DMSO−d6、δ）：4.22（4H、ｓ）、6.17−
6.40（1H、ｍ）、6.40−6.63（2H、ｍ）、7.30−
7.53（1H、ｍ）、8.13−8.47（1H、ｍ）、 実施例 12 7β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（1.5ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）溶液
に、ヨー化ナトリウム（0.36ｇ）を窒素雰囲気中
で加える。混合物を室温で30分間撹拌する。 次いで、これに５−ホルムアミド−１−（２−
カルバモイルオキシエチル）ピラゾール（1.42
ｇ）を加え、混合物を同温で24時間撹拌する。反
応混合物に酢酸エチル（50ml）と氷水（30ml）と
の混合物を加える。有機層を分取して水および塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、7β−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ホル
ムアミド−２−（２−カルバモイルオキシエチル）
−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル・トリフルオ
ロ酢酸塩（シン異性体）（1.60ｇ）を得る。 実施例 13 実施例８と同様にして、7β−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［３−ホルムアミド−
２−（２−カルバモイルオキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）（1.6ｇ）から、7β−［２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−［３−ホルムアミド
−２−（２−カルバモイルオキシエチル）−１−ピ
ラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）（1.10ｇ）を得る。 実施例 14 実施例９と同様にして、7β−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［３−ホルムアミド−
２−（２−カルバモイルオキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）から、7β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［３−アミノ−２−（２−
カルバモイルオキシエチル）−１−ピラゾリオ］
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート
（シン異性体）（0.10ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200−3300、1760、1710、
1650cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.0−3.90（2H、ｍ）、
3.90−4.27（4H、ｍ）、3.82（3H、ｓ）、4.40−
5.47（5H、ｍ）、5.47−5.77（1H、ｍ）、5.81
（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、6.71（1H、ｓ）、6.90−
7.57（4H、ｍ）、7.97（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、
9.51（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、 製造例 ９ 製造例１と同様にして、５−ホルムアミド−４
−メチル−１−（２−ホルミルオキシエチル）ピ
ラゾールを得る。 IR（ヌジヨール）：3180、1715、1660cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.81および1.86（3H、
それぞれｓ）、4.01−4.48（4H、ｍ）、7.25およ
び7.40（1H、それぞれｓ）、8.06（1H、ｓ）、
8.22および9.13（1H、それぞれｓ）、 製造例 10 ５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ラゾール（５ｇ）を無水酢酸（14.7ml）に氷冷撹
拌下に加える。ピリジン（6.3ml）をこれに加え
る。混合物を25℃で２時間撹拌する。 反応混合物を酢酸エチル（50ml）と塩化ナトリ
ウム水溶液（50ml）との混合物に加える。次い
で、これに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてPH
7.0に調整する。水層を酢酸エチルとテトラヒド
ロフランとの混合物で抽出する。抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥する。硫酸マグネシウムを濾去
し、濾液の溶媒を減圧下に留去して、５−アセト
アミド−１−（２−アセトキシエチル）ピラゾー
ル（5.98ｇ）を得る。 mp 83−84℃、 IR（ヌジヨール）：3270、1750、1670、1565cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.93（3H、ｓ）、2.03
（3H、ｓ）、4.22（4H、br ｓ）、6.13（1H、ｄ；
Ｊ＝２Hz）、7.32（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.76
（1H、ｓ） 製造例２と同様にして下記化合物（製造例11な
いし13）を得る。 製造例 11 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［４−メチル−３−ホルムアミド−２−（２−ホル
ミルオキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル・ヨー化物。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1710、1680cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.53（9H、ｓ）、1.97
（3H、ｓ）、3.51（2H、ブロードｓ）、4.04−
4.42（2H、ｍ）、4.52−4.78（2H、ｍ）、5.08
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.39（2H、ブロード
ｓ）、5.61（1H.dd、Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、6.86
（1H、ｓ）、7.08−7.52（1H、ｍ）、7.93（1H、
ｓ）、8.18（1H、ｓ）、8.34（1H、ｓ）、9.12（1H、
ｓ）。 製造例 12 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［３−アセトアミド−２−（２−アセトキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・ヨー化
物。 IR（ヌジヨール）：1780、1720、1230cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.41（9H、ｓ）、1.86
（3H、ｓ）、2.25（3H、ｓ）、3.40（2H、brs）、
4.0〜4.4（4H、ｍ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.37（2H、ｓ）、5.60（1H、dd、Ｊ＝８Hzおよび
５Hz）、6.85（1H、ｓ）、7.24（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、7.1〜7.6（10H、ｍ）、7.90（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、8.21（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、11.17（1H、
ｓ） 製造例 13 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［３−ホルムアミド−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピロゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・ヨー化
物。 IR（ヌジヨール）：3300、1780、1710、1560、
1150cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.43（9H、ｓ）、3.53
（2H、brs）、４〜4.5（4H、ｍ）、5.15（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.40（2H、ｓ）、5.55（1H、dd、Ｊ
＝８Hzおよび５Hz）、6.90（1H、ｓ）、7.01（1H、
ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.1〜7.5（10H、ｍ）、7.97
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.28（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、8.50（1H、ｓ） 製造例３と同様にして下記化合物（製造例14な
いし16）を得る。 製造例 14 7β−アミノ−３−［４−メチル−３−ホルムア
ミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−ピ
ラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩。 IR（ヌジヨール）：1780、1710、1670cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.98（3H、ｓ）、3.49
（2H、ブロードｓ）、4.22−4.48（2H、ｍ）、
4.61−4.87（2H、ｍ）、5.18（2H、ブロードｓ）、
5.46（2H、ブロードｓ）、8.05（1H、ｓ）、8.23
（1H、ｓ）、8.35（1H、ｓ）。 製造例 15 7β−アミノ−３−［３−アセトアミド−２−
（２−アセトキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラート・ビス
（トリフルオロ酢酸）塩。 IR（ヌジヨール）：1780、1660、1190cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.95（3H、ｓ）、2.23
（3H、ｓ）、3.46（2H、brs）、4.1〜4.4（4H、
ｍ）、5.20（2H、ｍ）、5.46（2H、ｓ）、7.01（1H、
ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.27（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、
11.17（1H、ｓ） 製造例 16 7β−アミノ−３−［３−ホルムアミド−２−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラート・ビス
（トリフルオロ酢酸）塩。 IR（ヌジヨール）：3400、1780、1680、1580、
1200、1140cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.70（2H、brs）、4.2〜
4.7（4H、ｍ）、5.23（2H、ｍ）、5.50（2H、ｓ）、
7.07（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.35（1H、ｄ、Ｊ＝
３Hz）、8.53（1H、ｓ） 製造例４と同様にして下記化合物（製造例17お
よび18）を得る。 製造例 17 7β−アミノ−３−［４−メチル−３−アミノ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート・
三塩酸塩。 NMR（DMSO−d6、δ）：1.94（3H、ｓ）、3.39
（2H、ブロードｓ）、3.47−3.78（2H、ｍ）4.06
−4.42（2H、ｍ）、5.21（4H、ブロードｓ）、
7.87（1H、ｓ）。 製造例 18 7β−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３
−セフエム−４−カルボシチラート・三塩酸塩。 IR（ヌジヨール）：3300、3150、1780、1710、
1640、1580cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.60（2H、brs）、4.1〜
4.5（4H、ｍ）、5.23（2H、ｍ）、5.30（2H、ｓ）、
5.92（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.07（1H、ｄ、Ｊ＝
３Hz） 実施例１と同様にして下記化合物（実施例15な
いし18）を得る。 実施例 15 7β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［４−メチル−３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3150、1770、1650cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.94（3H、ｓ）、3.32
（2H、ブロードｓ）、3.52−3.68（2H、ｍ）、
3.88（3H、ｓ）、4.12−4.39（2H、ｍ）、5.14
（2H、ブロードｓ）、5.19（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.82（1H、dd、Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、
7.36（1H、ｓ）、7.83（1H、ｓ）、8.47（1H、ｓ）、
9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 16 7β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［３−アセトアミド−２−（２−アセトキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780、1660、1550cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.96（3H、ｓ）、2.27
（3H、ｓ）、3.2〜3.6（2H、ｍ）、3.87（3H、ｓ）、
4.1〜4.5（4H、ｍ）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.43（2H、ｓ）、5.90（1H、dd、Ｊ＝８Hzおよび
５Hz）、7.00（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.33（1H、
ｓ）、8.29（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.43（1H、
ｓ）、9.62（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）。 実施例 17 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
メチル−３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1765、1660、1605cm-1 実施例 18 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アセトアミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200、1770、1600cm-1 実施例 19 実施例４と同様にして、7β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［４−メチル−３−アミノ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート
（シン異性体）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1765、1660、1605cm-1 NMR（D2O、δ）：1.97（3H、ｓ）、3.06および
3.37（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、3.73〜3.93（2H、
ｍ）、3.98（3H、ｓ）、4.19−4.43（2H、ｓ）、
5.09（2H、ブロードｓ）、5.19（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.89（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.96（1H、
ｓ）、7.71（1H、ｓ） 実施例 20 7β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［３−アセトアミド−２−（２−アセトキシエチ
ル）−１−ピロゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）（1.46ｇ）
のメタノール（7.3ml）中懸濁液に、濃塩酸
（0.51ml）を室温で加える。混合物を室温で５時
間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルに氷冷撹拌
下に加える。生成する無定形固体を真空乾燥し
て、これを水（40ml）に溶解する。水溶液を1N
水酸化ナトリウム水溶液で撹拌下−３℃ないし０
℃でPH13に調整し、同温で２時間撹拌する。水溶
液を1N塩酸でPH２に調整し、「ダイヤイオンHP
−20」を使用するカラムクロマトグラフイーに付
し、10％イソプロピルアルコール水溶液で溶出す
る。目的化合物を含む画分を合わせ、濃縮してイ
ソプロピルアルコールを留去し、凍結乾燥して、
7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ア
セトアミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）。（159mg）を得る。 mp：160℃（分解） IR（ヌジヨール）：3200、1770、1600cm-1 NMR（D2O、δ）：2.26（3H、ｓ）、3.10（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）、3.47（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.8〜
4.1（4H、ｍ）、3.95（3H、ｓ）、5.20（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.32（2H、ｓ）、5.77（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、6.93（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、6.94（1H、
ｓ）、8.16（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） 実施例６と同様にして下記化合物（実施例21お
よび22）を得る。 実施例 21 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
メチル−３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1765、1660、1605cm-1 実施例 22 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アセトアミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200、1770、1600cm-1 実施例８と同様にして下記化合物（実施例23な
いし27）を得る。 実施例 23 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1640cm-1 実施例 24 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］
−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1660cm-1 実施例 25 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−カルバモイルオキシエチル）−
１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200−3300、1760、1710、
1650cm-1 実施例 26 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
メチル−３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1765、1660、1605cm-1 実施例 27 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アセトアミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200、1770、1600cm-1
たり、前記化合物を有効成分として含有し、経
口、非経口または外用投与に適した有機もしくは
無機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬とし
て許容される担体と混合して慣用の医薬製剤の形
で使用することができる。医薬製剤はカプセル、
錠剤、糖衣錠、軟膏または坐剤のような固体状で
あつてもよいし、溶液、懸濁液またはエマルジヨ
ンのような液状であつてもよい。所望によつては
上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化
剤、緩衝液およびその他乳糖、フマール酸、クエ
ン酸、酒石酸、ステアリン酸、マレイン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、ステアリン酸マグネシウム、白
土、シユークロース、コーンスターチ、タルク、
ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ
油、カカオ脂、エチレングリコール等のような常
用の添加剤が含まれていてもよい。 化合物の投与量は患者の年齢および症状によつ
て変化するが、この発明の化合物は平均１回投与
量約10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg
で病原菌感染症治療に有効である。また、一般的
には１日当り１mg／固体〜約6000mg／固体または
それ以上を投与してもよい。 「実施例」 以下製造例および実施例に従つてこの発明をさ
らに詳細に説明する。 製造例 １ 無水酢酸（11.13ml）およびギ酸（5.93ml）の
混合物を常温で30分間撹拌する。この溶液に５−
アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾー
ル（５ｇ）を氷冷下に加え、混合物を30−40℃で
１時間撹拌する。反応混合物を水、テトラヒドロ
フランおよび酢酸エチルの混合物中に注ぎ、炭酸
水素ナトリウム水溶液でPH６に調整する。有機層
を分取し、水層をテトラヒドロフランと酢酸エチ
ルとの混合物で３回抽出する。有機層を合わせ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
して、５−ホルムアミド−１−（２−ホルミルオ
キシエチル）ピラゾール（5.18ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3180、1705、1660cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：4.21−4.61（4H、ｍ）、
6.11 および6.34（1H、それぞれｄ、Ｊ＝３Hz）、
7.47（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.00（1H、ｓ）、
8.33（1H、ｓ） 製造例 ２ 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリエステル（20ｇ）およびヨー化ナトリ
ウム（5.82ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（20ml）中混合物に、５−ホルムアミド−１−（２
−ホルミルオキシエチル）ピラゾール（21.34ｇ）
を常温で加える。同温で24時間撹拌後、混合物を
水と酢酸エチルとの混合物中に注ぐ。有機層を分
取して水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去して、7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ
−３−［３−ホルムアミド−２−（２−ホルミルオ
キシエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル・ヨー化物（29.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1780、1720cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.49（9H、ｓ）、3.43
（2H、ブロードｓ）、4.14−4.38（2H、ｍ）、
4.52−4.73（2H、ｍ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.40（2H、ブロードｓ）、5.67（1H、dd、
Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、6.88（1H、ｓ）、7.02
（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.18−7.52（10H、ｍ）、
7.94（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.99（1H、ｓ）、
8.27（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.51（1H、ブロード
ｓ） 製造例 ３ 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［３−ホルムアミド−２−（２−ホルミルオキシエ
チル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・ヨー
化物（29.5ｇ）およびアニソール（30ml）の塩化
メチレン（90ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（60
ml）を氷冷下に適下する。常温で１時間撹拌後、
混合物ジイソプロピルエーテル（600ml）と酢酸
エチル（600ml）との混合物中に注ぐ。生成する
沈殿を濾取して、7β−アミノ−３−［３−ホルム
アミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−
ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸・ビス（トリフルオロ酢酸）塩（22.7ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：1780、1715、1660cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.53（2H、ブロード
ｓ）、4.28−4.56（2H、ｍ）、4.78−4.99（2H、
ｍ）、5.29（2H、ブロードｓ）、5.53（2H、ブロ
ードｓ）、7.14（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.22（1H、
ｓ）、8.46（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.63（1H、ｓ） 製造例 ４ 濃塩酸（5.67ml）を7β−アミノ−３−［３−ホ
ルムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−
１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・ビス（トリフルオロ酢酸）塩（10ｇ）
のメタノール（50ml）中混合物に常温で加える。
同温で３時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（500
ml）に滴下する。生成する沈殿を濾取して、7β
−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸・三塩酸塩（6.1ｇ）を得
る。 IR（ヌジヨール）：3250、1770、1700、1625cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.43（2H、ブロード
ｓ）、3.52−3.88（2H、ｍ）、4.18−4.48（2H、
ｍ）、5.28（2H、ブロードｓ）、5.37（2H、ブロ
ードｓ）、5.97（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.18（1H、
ｄ、Ｊ＝３Hz） 実施例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.41ml）およ
び塩化ホスホリル（0.49ml）の酢酸エチル（２
ml）中混合物を氷冷下に30分間撹拌してビルスマ
イヤー試薬を調製する。この溶液に２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（1.02ｇ）を０−５℃で加え、混合
物を同温で30分間撹拌して活性化酸溶液を製造す
る。この活性化酸溶液を7β−アミノ−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸・三塩酸塩（２ｇ）およびＮ−（トリメチルシ
リル）アセトアミド（5.85ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（40ml）溶液に氷冷下に加え、次いで混合物
を10−15℃で１時間撹拌する。この混合物をジエ
チルエーテル（500ml）中に注ぎ、生成する沈殿
を濾取して、7β−［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート・二塩酸塩（シン異
性体）（2.55ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1770、1660cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.30（2H、ｍ）、3.68
（2H、ｍ）、3.92（3H、ｓ）、4.31（2H、ｍ）、
5.29（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.32（2H、ｍ）、
5.88（1H、dd、Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、5.99
（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.48（1H、ｓ）、8.12
（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.59（1H、ｓ）、9.81
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例１と同様にして下記化合物（実施例２お
よび３）を得る。 実施例 ２ 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1640cm-1 実施例 ３ 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム
−４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1660cm-1 実施例 ４ 7β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート・二塩酸塩（シン異性体）（2.5
ｇ）のメタノール（12.5ml）中溶液に、濃塩酸
（0.88ml）を常温で加える。同温で２時間撹拌後、
混合物を酢酸エチル（500ml）中に注ぎ、生成す
る沈殿を濾取する。沈殿を水（100ml）に溶解し、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液でPH２に調整す
る。この溶液を大孔非イオン性吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP−20」（商標、三菱化成社製）を使用
するカラムクロマトグラフイーに付す。目的化合
物を10％水性イソプロピルアルコールで溶出し、
凍結乾燥して、7β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム
−４−カルボキシラート（シン異性体）（0.43ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1640cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.00および3.30（2H、
ABq、Ｊ＝18Hz）、3.60（2H、ｍ）、3.83（3H、
ｓ）、4.37（2H、ｍ）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.18（2H、ブロードｓ）、5.65（1H、dd、
Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、5.84（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、6.71（1H、ｓ）、7.18（2H、ブロードｓ）、
7.38（2H、ブロードｓ）、8.08（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、9.52（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、 実施例４と同様にして下記化合物（実施例５）
を得る。 実施例 ５ 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム
−４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1660cm-1 実施例 ６ 7β−［２−（ジフルオロメトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（５ｇ）およびヨー化ナトリウム（0.856
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中
懸濁液に、５−ホルムアミド−１−（２−ホルミ
ルオキシエチル）ピラゾール（4.18ｇ）を常温で
加える。24時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと水
との混合物中に注ぐ。有機層を分取して水および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をテ
トラヒドロフランに溶解し、イオン交換樹脂アン
バーライトIRA400（CF3COO 型）（商標、ロー
ム・アンド・ハース社製）を使用するカラムクロ
マトグラフイーに付す。目的化合物をテトラヒド
ロフランで溶出し、溶媒を減圧下に留去して、
7β−［２−（ジフルオロメトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−（３−ホルムアミド−２−（２
−ホルミルオキシエチル）−１−ピラゾリオ］メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル・トリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）（4.80ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1780、1720、1675cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.50（2H、ｍ）、3.65
（2H、ｍ）、4.35（2H、ｍ）、5.25（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.50（2H、ブロードｓ）、5.88（1H、
dd、Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、6.91（1H、ｓ）、
7.03（1H、ｓ）、7.04−7.70（27H、ｍ）、8.08
（1H、ｓ）、8.33（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.67
（1H、ｓ）、9.05（1H、ｓ）、10.05（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz） 実施例６と同様にして下記化合物（実施例７）
を得る。 実施例 ７ 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1640cm-1 実施例 ８ 7β−［２−（ジフルオロメトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−［３−ホルムアミド−２−（２
−ホルミルオキシエチル）−１−ピラゾリオ］メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル・トリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）（4.7ｇ）の塩化メチレン（15ml）およびアニ
ソール（５ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（10
ml）を氷冷下に加える。1.5時間撹拌後、混合物
をジイソプロピルエーテル中に注ぎ、生成する沈
殿を濾取する。沈殿を水に溶解し、1N水酸化ナ
トリウム水溶液で氷冷下PH12に調整する。混合物
を同温で10分間撹拌し、1N塩酸でPH２に調整す
る。この溶液を大孔非イオン性吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP−20」を使用するカラムクロマトグラ
フイーに付す。目的化合物を10％水性イソプロピ
ルアルコールで溶出し、凍結乾燥して、7β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ジ
フルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［３−ホルムアミド−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）（0.80ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3250、1770、1665cm-1 NMR（D2O and DMSO−d6、δ）：3.11および
3.50（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、3.85（2H、ｍ）、
4.60（2H、ｍ）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.36（2H、ブロードｓ）、5.81（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、6.91（1H、ｔ、Ｊ＝71Hz）、7.05（1H、ｄ、
Ｊ＝３Hz）、7.18（1H、ｓ）、8.24（1H、ｄ、Ｊ
＝３Hz）、8.44（1H、ｓ） 実施例 ９ 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［３−ホルムアミド−２−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピラゾリオ〕メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（0.7ｇ）のメタノール（3.5ml）中懸濁液に、濃
塩酸（0.42ml）を常温で加える。同温で２時間撹
拌後、混合物を酢酸エチル中に注ぐ、生成する沈
殿を濾取する。沈殿を水に溶解し、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液でPH２に調整する。この溶液を
大孔非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−
20」を使用するカラムクロマトグラフイーに付
す。目的化合物を10％水性イソプロピルアルコー
ルで溶出し、凍結乾燥して、7β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［３−マミノ
−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリ
オ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）（0.41ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1660cm-1 NMR（D2O、δ）：3.02および3.35（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz）、3.78（2H、ｍ）、4.28（2H、ｍ）、
4.95および5.16（2H、ABq、Ｊ＝16Hz）、5.16
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.76（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.92（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、6.86（1H、ｔ、
Ｊ＝69Hz）、7.16（1H、ｓ）、7.83（1H、ｄ、Ｊ
＝３Hz） 実施例９と同様にして下記化合物（実施例10）
を得る。 実施例 10 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1640cm-1 実施例 11 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）（6.5ｇ）の水（6.5ml）中
溶液に、2N硫酸（6.5ml）を室温で加える。混合
物を室温で撹拌して結晶を沈殿せしめる。結晶を
濾取し、氷水、次いでアセトンで洗浄して、7β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−アミ
ノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリ
オ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト、硫酸塩（シン異性体）（5.92ｇ）を得る。 NMR（DMSO−d6、δ）：3.13−3.83（2H、ｍ）、
3.40−3.83（4H、ｍ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.05および5.30（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、
5.79（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、5.88
（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、6.71（1H、ｓ）、7.28
（2H、ブロードｓ）、7.95（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、9.57（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ５ 7β−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３
−セフエム−４−カルボキシラート・三塩酸塩
（66ｇ）を水（264ml）に溶解する。水溶液を「ダ
イヤイオンHP−20」を使用するカラムクロマト
グラフイーに付し、水で溶出する。目的化合物を
含む画分を合わせ、この合わせた溶液にイソプロ
ピルアルコール（1.15）を氷冷下に滴下する。
混合物を氷冷下に1.5時間撹拌して結晶を沈殿せ
しめる。結晶を濾取し、氷冷下イソプロピルアル
コールと水との混合物（10：１）で洗浄し、五酸
化リンで乾燥して、7β−アミノ−３−［３−アミ
ノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリ
オ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト・塩酸塩・二水和物（29.95ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3270、1790、1560−1635cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.43−3.77（2H、ｍ）、
4.47−5.07（4H、ｍ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.12および5.38（2H、ABq、Ｊ＝16Hz）、
5.92（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.56（2H、ブロード
ｓ）、8.11（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）。 元素分析：C13H17N5O4S・HCl・2H2Oとして 計算値：Ｃ：37.90、Ｈ：5.38、Ｎ：17.00、 Cl：8.60 実測値：Ｃ：37.82、Ｈ：5.56、Ｎ：16.73、 Cl：8.60 製造例 ６ 無水酢酸（44.5ml）およびギ酸（22.3ml）を室
温で１時間撹拌する。この混合物に５−アミノ−
１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール（30ｇ）
を０−10℃で加え、混合物を氷冷下30分間撹拌す
る。混合物を氷水中に注ぎ、40％炭酸カリウム水
溶液でPH10.5に調整し、氷冷下30分間撹拌する。
混合物をテトラヒドロフランを酢酸エチルとの混
合物で６回抽出する。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、５−ホルム
アミド−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾー
ル（30.8ｇ）を得る。 mp：109−112℃ IR（ヌジヨール）：3230、1695、1570、1540cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.62−3.95（2H、ｍ）、
3.98−4.32（2H、ｍ）、6.22および6.36（1H、そ
れぞれｄ、Ｊ＝３Hz）、7.42（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、8.32および8.36（1H、それぞれｓ）、 製造例 ７ ５−ホルムアミド−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピラゾール（１ｇ）のアセトニトリル（50
ml）中懸濁液に、クロロスルホニルイソシアネー
ト（0.77ml）を−15℃ないし−20℃で滴下する。
混合物を氷冷下３時間撹拌する。反応混合物に水
（１ml）を加え、一夜放置する。溶液を5N水酸化
ナトリウム水溶液でPH7.5に調整し、次いで1N水
酸化ナトリウム水溶液でPH8.5に調整する。有機
層を分取して水層をテトラヒドロフランで抽出す
る。抽出液と有機層とを合わせて硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
から結晶化させて、５−アミノ−１−（２−カル
バモイルオキシエチル）ピラゾール（0.60ｇ）を
得る。 NMR（DMSO−d6、δ）：3.83−4.35（4H、ｍ）、
4.80−5.18（2H、ブロードｓ）、5.32（1H、ｄ、
Ｊ＝３Hz）、6.33−6.87（2H、ブロードｓ）、
7.08（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、 製造例 ８ 製造例６と同様にして、５−アミノ−１−（２
−カルバモイルオキシエチル）ピラゾール（3.3
ｇ）から、５−ホルムアミド−１−（２−カルバ
モイルオキシエチル）ピラゾール（3.69ｇ）を得
る。 NMR（DMSO−d6、δ）：4.22（4H、ｓ）、6.17−
6.40（1H、ｍ）、6.40−6.63（2H、ｍ）、7.30−
7.53（1H、ｍ）、8.13−8.47（1H、ｍ）、 実施例 12 7β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（1.5ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）溶液
に、ヨー化ナトリウム（0.36ｇ）を窒素雰囲気中
で加える。混合物を室温で30分間撹拌する。 次いで、これに５−ホルムアミド−１−（２−
カルバモイルオキシエチル）ピラゾール（1.42
ｇ）を加え、混合物を同温で24時間撹拌する。反
応混合物に酢酸エチル（50ml）と氷水（30ml）と
の混合物を加える。有機層を分取して水および塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、7β−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ホル
ムアミド−２−（２−カルバモイルオキシエチル）
−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル・トリフルオ
ロ酢酸塩（シン異性体）（1.60ｇ）を得る。 実施例 13 実施例８と同様にして、7β−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［３−ホルムアミド−
２−（２−カルバモイルオキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）（1.6ｇ）から、7β−［２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−［３−ホルムアミド
−２−（２−カルバモイルオキシエチル）−１−ピ
ラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）（1.10ｇ）を得る。 実施例 14 実施例９と同様にして、7β−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［３−ホルムアミド−
２−（２−カルバモイルオキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）から、7β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［３−アミノ−２−（２−
カルバモイルオキシエチル）−１−ピラゾリオ］
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート
（シン異性体）（0.10ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200−3300、1760、1710、
1650cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.0−3.90（2H、ｍ）、
3.90−4.27（4H、ｍ）、3.82（3H、ｓ）、4.40−
5.47（5H、ｍ）、5.47−5.77（1H、ｍ）、5.81
（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、6.71（1H、ｓ）、6.90−
7.57（4H、ｍ）、7.97（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、
9.51（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、 製造例 ９ 製造例１と同様にして、５−ホルムアミド−４
−メチル−１−（２−ホルミルオキシエチル）ピ
ラゾールを得る。 IR（ヌジヨール）：3180、1715、1660cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.81および1.86（3H、
それぞれｓ）、4.01−4.48（4H、ｍ）、7.25およ
び7.40（1H、それぞれｓ）、8.06（1H、ｓ）、
8.22および9.13（1H、それぞれｓ）、 製造例 10 ５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ラゾール（５ｇ）を無水酢酸（14.7ml）に氷冷撹
拌下に加える。ピリジン（6.3ml）をこれに加え
る。混合物を25℃で２時間撹拌する。 反応混合物を酢酸エチル（50ml）と塩化ナトリ
ウム水溶液（50ml）との混合物に加える。次い
で、これに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてPH
7.0に調整する。水層を酢酸エチルとテトラヒド
ロフランとの混合物で抽出する。抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥する。硫酸マグネシウムを濾去
し、濾液の溶媒を減圧下に留去して、５−アセト
アミド−１−（２−アセトキシエチル）ピラゾー
ル（5.98ｇ）を得る。 mp 83−84℃、 IR（ヌジヨール）：3270、1750、1670、1565cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.93（3H、ｓ）、2.03
（3H、ｓ）、4.22（4H、br ｓ）、6.13（1H、ｄ；
Ｊ＝２Hz）、7.32（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、9.76
（1H、ｓ） 製造例２と同様にして下記化合物（製造例11な
いし13）を得る。 製造例 11 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［４−メチル−３−ホルムアミド−２−（２−ホル
ミルオキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル・ヨー化物。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1710、1680cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.53（9H、ｓ）、1.97
（3H、ｓ）、3.51（2H、ブロードｓ）、4.04−
4.42（2H、ｍ）、4.52−4.78（2H、ｍ）、5.08
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.39（2H、ブロード
ｓ）、5.61（1H.dd、Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、6.86
（1H、ｓ）、7.08−7.52（1H、ｍ）、7.93（1H、
ｓ）、8.18（1H、ｓ）、8.34（1H、ｓ）、9.12（1H、
ｓ）。 製造例 12 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［３−アセトアミド−２−（２−アセトキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・ヨー化
物。 IR（ヌジヨール）：1780、1720、1230cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.41（9H、ｓ）、1.86
（3H、ｓ）、2.25（3H、ｓ）、3.40（2H、brs）、
4.0〜4.4（4H、ｍ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.37（2H、ｓ）、5.60（1H、dd、Ｊ＝８Hzおよび
５Hz）、6.85（1H、ｓ）、7.24（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、7.1〜7.6（10H、ｍ）、7.90（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、8.21（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、11.17（1H、
ｓ） 製造例 13 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［３−ホルムアミド−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピロゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・ヨー化
物。 IR（ヌジヨール）：3300、1780、1710、1560、
1150cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.43（9H、ｓ）、3.53
（2H、brs）、４〜4.5（4H、ｍ）、5.15（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.40（2H、ｓ）、5.55（1H、dd、Ｊ
＝８Hzおよび５Hz）、6.90（1H、ｓ）、7.01（1H、
ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.1〜7.5（10H、ｍ）、7.97
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.28（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、8.50（1H、ｓ） 製造例３と同様にして下記化合物（製造例14な
いし16）を得る。 製造例 14 7β−アミノ−３−［４−メチル−３−ホルムア
ミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−ピ
ラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩。 IR（ヌジヨール）：1780、1710、1670cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.98（3H、ｓ）、3.49
（2H、ブロードｓ）、4.22−4.48（2H、ｍ）、
4.61−4.87（2H、ｍ）、5.18（2H、ブロードｓ）、
5.46（2H、ブロードｓ）、8.05（1H、ｓ）、8.23
（1H、ｓ）、8.35（1H、ｓ）。 製造例 15 7β−アミノ−３−［３−アセトアミド−２−
（２−アセトキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラート・ビス
（トリフルオロ酢酸）塩。 IR（ヌジヨール）：1780、1660、1190cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.95（3H、ｓ）、2.23
（3H、ｓ）、3.46（2H、brs）、4.1〜4.4（4H、
ｍ）、5.20（2H、ｍ）、5.46（2H、ｓ）、7.01（1H、
ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.27（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、
11.17（1H、ｓ） 製造例 16 7β−アミノ−３−［３−ホルムアミド−２−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラート・ビス
（トリフルオロ酢酸）塩。 IR（ヌジヨール）：3400、1780、1680、1580、
1200、1140cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.70（2H、brs）、4.2〜
4.7（4H、ｍ）、5.23（2H、ｍ）、5.50（2H、ｓ）、
7.07（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.35（1H、ｄ、Ｊ＝
３Hz）、8.53（1H、ｓ） 製造例４と同様にして下記化合物（製造例17お
よび18）を得る。 製造例 17 7β−アミノ−３−［４−メチル−３−アミノ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート・
三塩酸塩。 NMR（DMSO−d6、δ）：1.94（3H、ｓ）、3.39
（2H、ブロードｓ）、3.47−3.78（2H、ｍ）4.06
−4.42（2H、ｍ）、5.21（4H、ブロードｓ）、
7.87（1H、ｓ）。 製造例 18 7β−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３
−セフエム−４−カルボシチラート・三塩酸塩。 IR（ヌジヨール）：3300、3150、1780、1710、
1640、1580cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.60（2H、brs）、4.1〜
4.5（4H、ｍ）、5.23（2H、ｍ）、5.30（2H、ｓ）、
5.92（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.07（1H、ｄ、Ｊ＝
３Hz） 実施例１と同様にして下記化合物（実施例15な
いし18）を得る。 実施例 15 7β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［４−メチル−３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3150、1770、1650cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.94（3H、ｓ）、3.32
（2H、ブロードｓ）、3.52−3.68（2H、ｍ）、
3.88（3H、ｓ）、4.12−4.39（2H、ｍ）、5.14
（2H、ブロードｓ）、5.19（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.82（1H、dd、Ｊ＝５Hzおよび８Hz）、
7.36（1H、ｓ）、7.83（1H、ｓ）、8.47（1H、ｓ）、
9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 16 7β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［３−アセトアミド−２−（２−アセトキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780、1660、1550cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.96（3H、ｓ）、2.27
（3H、ｓ）、3.2〜3.6（2H、ｍ）、3.87（3H、ｓ）、
4.1〜4.5（4H、ｍ）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.43（2H、ｓ）、5.90（1H、dd、Ｊ＝８Hzおよび
５Hz）、7.00（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.33（1H、
ｓ）、8.29（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.43（1H、
ｓ）、9.62（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）。 実施例 17 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
メチル−３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1765、1660、1605cm-1 実施例 18 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アセトアミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200、1770、1600cm-1 実施例 19 実施例４と同様にして、7β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［４−メチル−３−アミノ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート
（シン異性体）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1765、1660、1605cm-1 NMR（D2O、δ）：1.97（3H、ｓ）、3.06および
3.37（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、3.73〜3.93（2H、
ｍ）、3.98（3H、ｓ）、4.19−4.43（2H、ｓ）、
5.09（2H、ブロードｓ）、5.19（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.89（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.96（1H、
ｓ）、7.71（1H、ｓ） 実施例 20 7β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［３−アセトアミド−２−（２−アセトキシエチ
ル）−１−ピロゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）（1.46ｇ）
のメタノール（7.3ml）中懸濁液に、濃塩酸
（0.51ml）を室温で加える。混合物を室温で５時
間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルに氷冷撹拌
下に加える。生成する無定形固体を真空乾燥し
て、これを水（40ml）に溶解する。水溶液を1N
水酸化ナトリウム水溶液で撹拌下−３℃ないし０
℃でPH13に調整し、同温で２時間撹拌する。水溶
液を1N塩酸でPH２に調整し、「ダイヤイオンHP
−20」を使用するカラムクロマトグラフイーに付
し、10％イソプロピルアルコール水溶液で溶出す
る。目的化合物を含む画分を合わせ、濃縮してイ
ソプロピルアルコールを留去し、凍結乾燥して、
7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ア
セトアミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）。（159mg）を得る。 mp：160℃（分解） IR（ヌジヨール）：3200、1770、1600cm-1 NMR（D2O、δ）：2.26（3H、ｓ）、3.10（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）、3.47（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.8〜
4.1（4H、ｍ）、3.95（3H、ｓ）、5.20（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.32（2H、ｓ）、5.77（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、6.93（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、6.94（1H、
ｓ）、8.16（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） 実施例６と同様にして下記化合物（実施例21お
よび22）を得る。 実施例 21 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
メチル−３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1765、1660、1605cm-1 実施例 22 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アセトアミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200、1770、1600cm-1 実施例８と同様にして下記化合物（実施例23な
いし27）を得る。 実施例 23 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラ
ゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1640cm-1 実施例 24 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］
−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1660cm-1 実施例 25 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アミノ−２−（２−カルバモイルオキシエチル）−
１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200−3300、1760、1710、
1650cm-1 実施例 26 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
メチル−３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1765、1660、1605cm-1 実施例 27 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
アセトアミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200、1770、1600cm-1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 【化】 ［式中、R1はアミノ基または保護されたアミノ
基、 R2はハロゲンを１ないし３個有していてもよ
い低級アルキル基、 R3はCOO 基、カルボキシ基または保護され
たカルボキシ基、 R4はヒドロキシ（低級）アルキル基または保
護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 R5はアミノ基または保護されたアミノ基、 R6は水素または低級アルキル基、 Ｘ は陰イオン、および ｎは０または１を意味する。 ただし、 (i) R3がCOO 基である場合は、ｎは０であり、 (ii) R3がカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基である場合は、ｎは１である。］ で示されるセフエム化合物およびその塩類。 ２ R1がアミノ基、アル（低級）アルキルアミ
ノ基または低級アルカノイルアミノ基、 R2がハロゲンを１ないし３個有していてもよ
い低級アルキル基、 R3がCOO 基、カルボキシ基またはアル（低
級）アルコキシカルボニル基、 R4がヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキル基またはカル
バモイルオキシ（低級）アルキル基、および R5がアミノ基または低級アルカノイルアミノ
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1がアミノ基、および R3がCOO 基またはカルボキシ基である特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ R2が低級アルキル基またはジハロ（低級）
アルキル基である特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 ５ R2がメチル基またはジフルオロメチル基、 R4が２−ヒドロキシエチル基、２−ホルミル
オキシエチル基、 ２−アセトキシエチル基または２−カルバモイ
ルオキシエチル基、 R5がアミノ基、ホルムアミド基またはアセト
アミド基、および、 R6が水素またはメチル基である特許請求の範
囲第４項記載の化合物。 ６ 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピラゾリオ］メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）またはその硫酸塩で
ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７ 一般式： 【化】 （式中、R3、R4、R5、R6、Ｘ およびｎはそれ
ぞれ特許請求の範囲第１項における意味と同じ意
味） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはその塩類を、一般式： 【式】 （式中、R1およびR2はそれぞれ特許請求の範囲
第１項における意味と同じ意味） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはその塩類と反応させて、
一般式： 【化】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ｘ および
ｎはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする新規セフエム化合物の製造法。 ８ 一般式： 【化】 （式中、R1およびR2はそれぞれ特許請求の範囲
第１項における意味と同じ意味であり、 R3 aはカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、およびＹは脱離基を意味する。） で示される化合物またはその塩類を、一般式： 【式】 （式中、R4、R5およびR6はそれぞれ特許請求の
範囲第１項における意味と同じ意味） で示される化合物またはその塩類と反応させて、
一般式： 【化】 （式中、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ前
と同じ意味、R3、Ｘ およびｎはそれぞれ特許
請求の範囲第１項における意味と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする新規セフエム化合物の製造法。 ９ 一般式： 【化】 （式中、R1、R2、R4、R5、R6、Ｘ およびｎは
それぞれ特許請求の範囲第１項における意味と同
じ意味であり、R3 bは保護されたカルボキシ基を
意味する。） で示される化合物またはその塩類を、R3 bにおけ
るカルボキシ保護基の脱離反応に付して、一般
式： 【化】 （式中、R1、R2、R4、R5、R6、Ｘ およびｎは
それぞれ前と同じ意味であり、R3 cはCOO 基ま
たはカルボキシ基を意味する。） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする新規セフエム化合物の製造法。 １０ 特許請求の範囲第１項記載のセフエム化合
物またはその塩類を有効成分として含有する抗菌
剤。
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