JPH0582368B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は映像用及び分析評価用に使われる放射
線診断試薬の調製に有用な組成物に関する。更に
詳細には、本発明はテクネチウムを必須要素とす
る良質の組織映像用試薬を調製する再に使われる
組成物並びに方法に関する。 ほかの組織を映像化する為に使われるシンチグ
ラフイツクな（放射活性トレーサーとシンチレー
ターを用いた）骨格映像技術並びに類似の放射線
写真技術は、生物学的医学的研究並びに診断的方
法に於て、常にその需要が増加しているのであ
る。通例、シンチグラフイツクな方法では、生物
学的対象に導入されるやいなや検査の対象となつ
ている特定の器官、組織又は骨格組織中に局在分
布する放射性試薬の調製が含まれる。この様に放
射線撮影用物質が局在していると、その分布線、
分布図又は分布閃光写真を、トラヴアーシングス
キヤナーやシンチレーシヨンカメラ等の種々の放
射線検出器によつて作成することができる。被検
出放射性物質の分布とその比強度は、放射性核種
が局在する組織の位置を示すのみならず、異常や
病的状態等の存在もまた表示する。 概して、使用される放射性核種の型と目的の器
官にも依るが、病院で使われるシンチグラフイツ
クな映像用試薬は放射性核種、特定の標的器官用
の担体化合物、放射性核種を担体に付着させる
種々の補助剤、患者に注射投与したり吸引させた
りするのに適当な水又は他の注入用賦形剤、生理
学的緩衝剤、生理学的塩等から成る。大抵の場
合、担体は放射性核種に付着するか放射性核種と
複合体を形成し、生物学的対象内で放射性核種自
体が当然集中するであろう場所以外の場所に放射
性核種を局在させる。しかし心臓中に局在させる
タリウム−201（²⁰¹Tl）や脳映像、甲状腺映像に
過テクネチウム酸塩の形で使われるテクネチウム
−99m等の若干の放射性核種は、担体の添加なし
に使用できる。 本発明の組織映像用試薬は、放射性核種として
テクネチウム−99mを含み、このテクネチウム−
99mは組織特異性担体と複合体を成しているか又
は配位結合を成している。この人工的放射性核種
はモリブデン−99の放射性崩壊で形成されるので
あるが、工業的には発生装置中でモリブデン−99
含有マトリツクスを通して塩溶液を溶離すること
によつて生成される。この溶出液中の準安定テク
ネチウム同位元素は、化学的に安定な酸化過テク
ネチウム酸塩の形（99mTcO₄ ^-、以下「過テクネ
チウム酸塩Tc99m」と称す。）で見出される。し
かしながら、過テクネチウム酸塩中のテクネチウ
ムは＋７の原子価を持ち、放射性核種使用組織映
像に最もよく使われる担体とは複合体を作らない
のである。この問題点は、テクネチウムをより低
い酸化状態で＋５、＋４、そして最も一般的には
＋３）まで還元することによつて容易に解決でき
る。従つて、標識テクネチウム含有映像用試薬は
通例、過テクネチウム酸塩Tc99mの等張塩溶液
をテクネチウム還元体（還元剤）と混合すること
によつて調製される。硫酸及び塩酸の第１鉄塩や
第１クロム塩及び第１スズ塩（工業用にはほとん
どこれが使われている。）が組織映像用試薬に使
用される還元体である。例えば1976年９月28日に
公開されたトーフエ及びフランシスを出願人とす
る米国特許明細書3983227では、この様な還元性
塩を骨質探求性有機フオスフオン酸塩担体と共に
使つてテクネチウムを必須要素とする骨格映像用
試薬を調製する方法を開示している。1982年１月
19日に公開されたラドツクを出願人とする米国特
許明細書4311689では、組織映像用組成物中に金
属スズを過テクネチウム酸塩の還元剤として使用
する事を記述している。同様に1982年２月９日に
公開されたラドツクを出願人とする米国特許明細
書4314986では、金属スズ及び電気化学列でスズ
よりも下位にある金属の可溶性塩を組織映像用組
成物中に使用することを記述している。 この様なテクネチウムを含有するシンチグラフ
イツクな映像用試薬は酸素中で不安定である事が
知られているが、これは主に、還元体及び／又は
テクネチウムが酸化されることによつて、還元さ
れたテクネチウムと組織特異性担体との複合体が
壊されることが原因となつている。従つて、映像
用試薬は通例、その組成物を酸素無含有窒素ガス
で飽和するか又は該試薬を酸素無含有雰囲気中で
調製するかの方法で、酸素を含まない形とされて
いる。映像用試薬の安定化は、化学的方法でも達
成できる。1980年11月４日公開のフオーチイを出
願人とする米国特許明細書4232000では、テクネ
チウム含有映像用試薬の安定剤としてゲンチシル
アルコールの使用を開示している。同じく1980年
11月11日公開のフオーチイを出願人とする米国特
許明細書4233284では、安定化剤としてゲンチシ
ン酸の使用を開示している。1976年11月11日発行
のトーフエを出願人とする西独公開特許明細書
2618337では、テクネチウム含有映像用試薬の安
定剤としてアスコルビン酸又はエリソルビン酸の
使用を開示している。1982年６月10日にフオーチ
イ等によつて出願されている米国特許出願番号
387138では、映像用試薬中に還元酸、メチル基含
有還元酸、６−ブロモ−デオキシアスコルビン酸
等の還元性安定化剤を使用することを開示してい
る。1982年２月17日に公開されたプロツカス等を
出願人とするヨーロツパ特許出願公告番号46067
では、硝酸塩又は亜硝酸塩安定剤と共に、過テク
ネチウム酸塩の還元剤として金属のスズか第１ス
ズ塩を含有する、組織映像用試薬中に使用する組
成物について記述している。 骨格映像用の工業的生成物は通例液体又は乾燥
粉末混合「キツト」の形で提供され、この「キツ
ト」にリン酸塩又はフオスフオン酸塩の骨質探求
型担体が入つたバイアルが添付されている。骨格
映像用試薬は、過テクネチウム酸塩Tc99mの生
理食塩溶液をこのキツトに加える事によつて作成
される。 テクネチウムを必須要素とする安定な映像用キ
ツトは金属のスズとある種の安定剤化合物とを組
み合わせることによつて調製できることが今や発
見されている。特殊な方法では、安定剤化合物と
組織特異性担体を含む溶液を調製してこの溶液を
スズ金属と接触させた後凍結乾燥するという３段
階から成る過程で乾燥粉末キツトが作られる。本
発明の過程で生成される組成物は、工業的に生成
されたテクネチウムTc99m溶液中でテクネチウ
ムを還元し、テクネチウムを還元状態に維持して
組織特異性担体との安定で有益な複合物を形成せ
しめる。（安定剤自身が組織特異性担体として働
くので、追加の担体学合物は本発明の過程又は組
成物中に記述包含されるのが好ましい。）。この様
にして作成された組織映像用試薬の使用特性は、
テクネチウム担体複合体の化学的安定性及び／又
は生物学的性態という点で、第１スズ塩のみを含
む試薬、第１スズ塩と安定剤を含む試薬、金属の
スズのみを含む試薬、金属のスズと硝酸塩又は亜
硝酸塩を含む試薬の使用特性よりもすぐれてい
る。 本発明の概要 本発明は、テクネチウム99mを含有する映像用
試薬の調製に有用で高度に安定な組成物を提供す
る。本発明の過程は、(1)アスコルビン酸塩、還元
酸塩及びゲンチシン酸塩化合物から選択した安定
化化合物（以下「安定剤」と呼ぶ）の水溶液を調
製し、(2)段階(1)で得た水溶液をスズ金属又はスズ
含有合金（以下「スズ金属」と呼ぶ）と接触させ
た後(3)この溶液を凍結乾燥するという３段階から
成つている。 本発明の組成物は、テクネチウムを必須要素と
する安定な放射線透過写真の組織映像用試薬を作
る過程で有用である。過テクネチウム酸塩
Tc99m溶液をスズ金属と安定剤との混合物に加
えることによつて映像用試薬を作成することがで
き、この安定剤化合物は組織特異性担体としても
働くのである。好ましくは、テクネチウム99mと
任意担体化合物との安定な複合体を含む組織特異
性試薬を作る為に、製造時又は使用時に、追加の
（随意の）担体化合物をこの様な組成物に混合す
る。この様な組成物は更に、水溶液中で第１スズ
イオンを与える任意の第１スズ化合物を含むのが
好ましい。酸化第１スズをスズ金属表面上の被膜
として組成物中に混合するのが特に好適である。 本過程で作つたジフオスフオン酸塩含有映像用
キツトは、従来技術に記載されている系に較べて
すぐれた骨格映像特性を持つた安定な映像用試薬
を生じる。この改良された性能はテクネチウム放
射性同位元素の血液クリアランスがより速くなり
比骨格吸収率がより高くなることにより明示され
る。即ち、テクネチウム99mと複合体を成した骨
質特異性担体は、従来技術の担体化合物に較べて
血液中からより速く取り除かれ軟組織中に集中す
る濃度はより低い。 工業的に得られる過テクネチウム酸塩Tc99m
溶液からテクネチウム−担体複合体を生成するの
に有用な組成物系及び方法は次の様な特性を持つ
ていなければならない。その一つは使用条件下で
の毒性的に受け容れられる事、第２にはテクネチ
ウムを還元してその生成物を貯蔵及び／又は使用
条件下で適当な期間中維持できること、そして第
３にはテクネチウム放射性核種の目的の体内組織
への移動にあまり干渉しないことである。そして
スズ金属とある種の安定剤との組み合わせは上記
３基準のすべてにかなつているのである。本発明
の映像用試薬及び組成物を形成するのに有用な成
分、過程及び方法は以下に記述する。 ここで使われている様に、「映像化」という言
葉は、骨格映像を含めて（限定するのではなく）、
本発明の組成物を使用できる放射性透過写真の組
織映像法及び分析評価法のすべてに言及する。そ
してこれらの方法は生体内、生体外のいかんを問
わない。「映像用試薬」という言葉は、骨格映像
（限定されない）を含んで映像化に有用な組成物
を指し、これらの組成物は、過テクネチウム酸塩
Tc99m又は他の有用な放射性同位元素を少くと
もスズ金属と安定剤を含む映像用キツトと混合す
ることによつて生じる生成物を含む。 本発明にはいくかの組成的特徴点がある。第１
には、本発明の組成物がスズ金属及び安定剤を含
むことである。第２には、本発明の組成物が、有
効量の安定剤を溶解している過テクネチウム酸塩
Tc99m溶液を含んでおり、この溶液がスズ金属
と接触していることである。本発明の別の組成物
は、テクネチウム99mに付着するかこれと複合物
を形成して放射性核種を特定の体内器官又は組織
中に局在させる組織特異性担体を更に含んでい
る。この様な組成物が持つ好ましい特徴の１つ
は、先に触れた様に、１つの「映像用キツト」又
は「キツト」中に組織特異性担体、スズ金属及び
安定剤を含むことである。従つて映像用試薬はこ
の「キツト」中に過テクネチウム酸塩Tc99m溶
液を加えることによつて作られる。 商品的に作られるキツト並びに本発明の別の組
成物は、多回量の映像用試薬を作るに十分な材料
を含んでいるのが好ましい。明らかに、この様な
組成物中に含まれる材料の量は所望の映像試薬の
１回投与分の量と投与回数に依るであろう。更
に、特定量の金属、安定剤、任意担体及び任意の
第１スズ化合物は、特殊の使用化合物及び組成物
に添加される過テクネチウム酸塩Tc99mの量に
従つて変えてもよい。（ここで使われる「単回投
与用試薬」という言葉は、上記の量のスズ金属、
安定剤及び任意の成分から成る１キツトを過テク
ネチウム酸塩Tc99mと混合してもつぱら成人に
注射するのに適当な試薬にした物を指す。本発明
を専門的に実施する人は、ここに述べた特定の担
体及び安定剤化合物について記載している文献を
参考にして適切な量を決定してよい。 成 分 金属： 本発明の組成物と方法には、安定剤と組み合わ
せると過テクネチウム酸塩中でほとんど完全にテ
クネチウムを還元するスズ金属が含まれている。
工業用又は分析用級のスズを使うことができ、即
ち、この場合の金属性スズはほぼ百パーセント純
粋の物か又は微量の他金属を含んでいてもよい。
本発明では、５パーセントのスズを含んでいる合
金をも含めて、他金属を含む種々のスズ合金もま
た有用であり、特に金や銀を含むスズ合金は適当
である。 概して、これらの組成物には少量の過テクネチ
ウム酸塩Tc99mが使われるであろう。従つて、
本発明組成物中に存在し映像用試薬調製時に添加
されるテクネチウムのすべてを完全に還元するこ
とを必要とされるスズ金属の量もまた至極少量で
ある。けれども、本発明組成物中に実際に使われ
る金属の量は、その金属自身の種々の物理的特性
によつて異なり、また放射性核種が完全に還元さ
れるかどうかに影響するだけではなく還元が行わ
れる速度に関係するであろう。この様な物理的特
性としては、(1)添加金属の量（重量）、(2)金属組
成、即ち金属中のスズ含量、(3)添加金属の形態、
即ち過テクネチウム酸塩中で安定剤にさらされて
いる有効表面積及び(4)該金属の表面状態があけあ
れる。 上記３と４の特性は、該金属の表面に不純物や
でこぼこが存在すると過テクネチウム酸塩
Tc99m溶液にさらされる有効総表面積に影響す
るという意味で、互いに相関することに注目すべ
きである。該金属表面を酸（例えば塩酸、硫酸又
は硝酸）にさらして前処理した後エタノールで洗
浄すると、その様な不純物を取り除き金属と安定
剤との混合物の性能に影響を及ぼすことができ
る。 大抵の目的について、単回投与用試薬の過テク
ネチウム酸塩Tc99m中のテクネチウムを還元す
るのに有効なスズ金属の総表面積は約２mm²〜約
1000mm²である。この範囲の上限に近いスズ金属量
はテクネチウムを完全に還元するに必要な量を超
えておりこの上限での量変化は還元の完全さや速
度に影響しないらしいが、スズ金属の最低量での
変化はテクネチウム還元の完全さや還元反応の速
度に影響するかもしれない。スズ金属の量として
は、単回投与用試薬中での総表面積が約20mm²〜約
180mm²であるのが好ましく、約80mm²〜約120mm²であ
るのが最も好ましい。 該スズ金属は薄片、顆粒、針金、粗粉末又は他
のどんな便利な形であつても良い。該金属が過テ
クネチウム酸塩Tc99m溶液が添加されることに
なつている容器に物理的に固定されていない場合
には、映像用試薬を対象体に注射する為に容器か
ら取り出す時に遊離した金属をろ過して取り除く
ように注意しなければならない。即ち、この様な
問題点は該金属を容器に固着することによつて避
けることができる。例えば、映像用試薬を調製す
る為に用いる容器にスズ金属を塗布してもよい
し、又は容器全体か容器の一部を該金属で形成し
てもよい。例えば、ガラスアンプルの内表面に電
着、噴霧、凝縮、スパツタ、メツキ等の方法でス
ズを塗布することができる。この様な容器中での
金属性スズの様々な形態や布置方法は、1982年１
月19日に公開されたラドツクを出願人とする米国
特許明細書4311689（本明細書中の参考文献に含ま
れている。）に記載されている。 安定剤： 本発明の組成物及び方法には、最終的に形成さ
れる映像用試薬用の組成物に添加されることにな
つているテクネチウム放射性同位元素のすべてを
ほとんど完全に還元して（スズ金属との組み合わ
せで）しかも該テクネチウムを還元状態に維持す
るのに十分な量（ここでは「安定化量」と称す）
の安定剤物質が含まれている。これら安定剤は、
加えるにこの様な映像用試薬の生成及び使用中に
標識テクネチウム含有不純物が形成されるのを低
下させるという特長点を有する場合がある。 本発明に於て安定剤として使用できる化合物
（ここでは「ゲンチシン酸塩化合物」と称す）に
はヒドロキノン、ゲンチシルアルコール、ゲンチ
シン酸及びこれらの薬用塩や薬用エステルがあ
る。同様に有用な「アスコルビン酸塩化合物とし
てはアスコルビン酸、エリソルビン酸、置換５−
デオキシアスコルビン酸、置換５−デオキシエリ
ソルビン酸、置換６−デオキシアスコルビン酸、
置換６−デオキシエリソルビン酸、これらとニコ
チン酸又はニコチンアミドとの複合体及びこれら
の薬用塩や薬用エステルがある。これらの化合物
は次記の文書中に記載されており、これらの文書
はすべて本明細書中の文献に含まれている。即
ち、1980年10月21日に公開されたホワイトハウス
を出願人とする米国特許明細書4229427（ヒドロキ
ノン）、1980年11月４日に公開されたフオーチイ
−を出願人とする米国特許明細書4232200（ゲンチ
シルアルコール）、1980年11月11日に公開された
フオーチイを出願人とする米国特許明細書
4233284（ゲンチシン酸）、及び1976年11月11日公
開されたトーフエを出願人とする西独公開特許明
細書2618337（アスコルヒン酸）がそうである。 アスコルビン酸、ゲンチシン酸、アスコルビン
酸ナトリウム及びゲンチシン酸ナトリウムは好ま
しい安定剤であり、ゲンチシン酸はその中でも特
別に好ましい。 本発明の組成物中の安定剤として有用なものと
して、1982年６月10日にフオーチイ等によつて出
願された米国特許出願番号387138「安定な放射線
透過写真の映像用試薬」中に記載されている「還
元性化合物」もまたあげられる。ここで使用され
る好ましい還元性安定剤としては、６−ブロモ−
６−デオキシアスコルビン酸、６−クロロ−６−
デオキシアスコルビン酸、６−ブロモ−６−デオ
キシアスコルビン酸ナトリウム、６−クロロ−６
−デオキシアスコルビン酸ナトリウム、還元酸、
還元酸ナトリウム、５−メチル還元酸、５−メチ
ル還元酸ナトリウム、及びこれらとニコチン酸又
はニコチンアミドとの複合体があげられる。 文献からかわるように、アスコルビン酸の等の
様な安定剤はテクネチウムとキレートや複合体を
形成してテクネチウムを体内の柔組織中に沈着さ
せる可能性がある。従つて、本発明組成物中に含
まれる安定剤の量は組成物中に使用される特定の
組織特異性任意担体の組織指向性効果を損う程多
くないことが望まれることになる。担体と組み合
わせて使われる安定剤化合物のほとんど邪魔にな
らない適切な量というものは、使用される担体及
び／又は安定剤によつて異つてくるであろう。 本発明の実施例に於て使用される安定剤の濃度
は、組成物の最終的使用法及び使用された不活性
物質又は充填物質の濃度によつて異るであろう
（ここでの濃度はすべて、過テクネチウム酸塩溶
液中の安定剤の重量パーセントである）。スズ含
有安定剤を過テクネチウム酸塩溶液中に溶解させ
る本発明の具体例に於ては、安定剤の濃度は塩に
よつて希釈される程度によつて異るであろう。
0.1パーセントより高い濃度の安定剤は満足でき
る映像用試薬の形成の邪魔になることがわかつ
た。従つて、安定剤が過テクネチウム酸塩溶液中
に溶解して使われる大抵の目的の場合には、安定
剤の濃度は0.1重量パーセント以下であるのが適
当であり、0.05重量パーセント以下であるのが好
ましい。そして、0.01〜0.001パーセントの濃度
が多くの適用例で満足のいく範囲である。テクネ
チウム発生装置上の過テクネチウム酸塩溶液中に
直接安定剤を溶解させない大抵の目的の場合に
は、単回投与用試薬中に約2.2×10^-4モル〜約1.1
×10^-2モルの安定化合物を使うのが適当である。
単回投与用試薬中には約5.5×10^-4モル〜約5.5×
10^-3モルの安定剤化合物が含まれるのが好適であ
る。 任意第１スズ化合物 本発明の組成物は、水溶液中で第１スズイオン
を生じる水溶性薬用化合物（ここでは「第１スズ
化合物」と称す）を任意に含有する。還元性金属
陽イオンとしては、第１スズイオン（Sn⁺²）が
映像用化合物中でテクネチウムを還元する還元体
として既知である。 本発明の組成物中に混合されると、第１スズ化
合物は、映像用試薬の形成に使用される過テクネ
チウム酸塩Tc99m中でテクネチウムがより速く
還元されるのを促進する。その上第１スズ化合物
は、生物学的対象に注射するに先立つて映像用試
薬がいつたんスズ金属から離されると、試薬中で
のテクネチウム−担体複合物の安定性を向上させ
る働きをする。しかし、本組成物中に任意に混合
される第１スズ化合物の量は、形成された映像用
試薬の生物学的性能に対する有害な影響を避ける
為に、低く保たれている。1982年６月10日付でベ
ネデイクト及びヴアンドウゼーによつて出願され
ている米国特許出願番号387135「放射線透過写真
の映像用試薬」（本明細書の参考文献中に含まれ
る）及び1982年６月10日付でヴアンドウゼーによ
つて出願されている米国特許出願番号387137「放
射線透過写真の映像用試薬」（本明細書の参考文
献中に含まれる）を参照せよ。 ここで有用な第１スズ化合物には塩化第１ス
ズ、フツ化第１スズ、クエン酸第１スズ、酒石酸
第１スズがあげられる。これらのうちで塩化第１
スズがとりわけ好適である。映像用化合物中への
第１スズ塩の使用は、1976年９月28日に公開され
たトーフエ及びフランシスを出願人とする米国特
許明細書3983227（本明細書の参考文献中に含まれ
る）中に記載されている。 好ましい第１スズ化合物の１つが酸化第１スズ
である。酸化第１スズをスズ金属への塗布剤とし
て用いると特別に好ましい。スズの酸化生成物と
して酸化第１スズは通常スズ金属の表面上に存在
し、実際問題として本発明の組成物中にも当然存
在するかもしれない、何故ならばスズ金属の表面
から第１スズ酸化物を完全に取り除く事は工業的
に困難であるからである。スズ金属を故意に酸化
することによつて、本発明の組成物及び方法中
に、酸化第１スズもまた組み込む事ができる。も
し酸化第１スズがスズ金属を自然発生的に覆う形
で任意の第１スズ化合物として加えられると、酸
を使つた前処理でこの酸化物被覆がほとんど取り
除かれるかもしれないので酸での前処理は望まし
くないという事に注意すべきである。 任意担体 本発明の組成物は、テクネチウム放射性核種と
複合物を形成して放射性核種を特定の体内組織や
器官中に局在させる化合物もまた含有してよい。
広義には、その様な担体化合物には心臓、骨髄、
肝臓、脾臓、腎臓、肺等の軟組織器官を標的にす
る物と、骨や病理的石灰化が行われている可能性
のある他の組織等の石灰化組織を標的にする物と
の２つの部類がある。その様な担体又は標的特異
性化合物の実例としては、(1)脳映像用のジエチレ
ネトラミンペンタアセテート（DTPA）、グルコ
ネート及びグルコヘプトネート、(2)腎映像用の
DTPA、グルコネート、グルコヘプトネート、
ジメルカプトサクシネート（DMSA）、アスコル
ビン酸塩及びクエン酸塩、(3)心筋梗塞映像用のジ
フオスフオン酸塩及びピロリン酸塩、(4)肝臓胆管
映像用のＮ−２，６（ジメチルフエニル）カルバ
モイルメチルイミノニ酢酸（HIDA）及びジエチ
ルHIDA、(5)深静脈血栓用のフイブリノゲン、ス
トレプトキナーゼ及びウロキナーゼ、(6)血液貯留
映像化用のヒト血清アルブミン、(7)肺映像用の巨
大凝集アルブミン及びアルブミン小球、(8)肝映像
用の安定性コロイド、PVP及びデキストラン並
びに(9)骨格映像用の水溶性リン酸塩及びフオスフ
オン酸塩があげられる。 ある種の安定剤は本発明組成物中でテクネチウ
ムとの複合体を形成する事によつて担体としても
作用するという事に注目すべきである。例えばア
スコルビン酸は安定剤としても担体としても本発
明に使用可能であり、腎映像用試薬の作成に使わ
れる。 本発明の好適な実施例は、骨格映像に使用され
る例である。骨格特異性担体として特に有用であ
り実際にも使用可能であるモノフオスフオン酸
塩、ジフオスフオン酸塩、ポリフオスフオン酸塩
については、1976年９月28日に公開されたトーフ
エ等を出願人とする米国特許明細書3983227（本明
細書の参考文献中に含まれる）及び1981年１月27
日に公開されたベヴアンを出願人とする米国特許
明細書4247534（本明細書の参考文献中に含まれ
る）中に記載されている。 本発明での使用に好適な骨質特異性ジフオスフ
オン酸塩としては一般式

【式】〔式中R₁ は水素、１から約20までの炭素原子を含むアルキ
ル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、２か
ら約20までの炭素原子を含むアルケニル、アリル
（例えばフエニル、ナフチル等）、フエニレセニ
ル、ベンジル、ハロゲン（例えば塩素、臭素、フ
ツ素等）、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ
（例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、
アセチルアミノ等）、−CH₂COOH、−CH
（COOH）CH₂COOH、−CH₂PO₃H₂、−CH（PO₃
H₂）（OH）又は−（CH₂Ｃ（PO₃H₂）₂）ｎ（ｎは１
〜15）であり、R₂は水素、低級アルキル（例え
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル等）、アミ
ノ、ベンジル、ハロゲン、（例えば塩素、臭素、
フツ素等）、ヒドロキシル、−CH₂COOH、−CH₂
PO₃H₂又は−CH₂CH₂PO₃H₂である〕で表わさ
れる化合物及びそれらの薬用塩から成る群から選
択される化合物並びに化合物の混合物があげられ
る。前述のとおり、上記一般式化合物の第１スズ
塩もまた第１スズ化合物として有用である。特別
に好適なジフオスフオン酸塩としてはメタンジフ
オスフオン酸（MDP）、メタンヒドロキシジフオ
スフオン酸（HMDP）及びエタン−１−ヒドロ
キシ−１，１−ジフオスフオン酸（EHDP）があ
り、HMDPは最も好適な担体の１つである。 同じく特別に好適なものにアミノジフオスフオ
ン酸塩化合物があり、これについては、1982年６
月10日付でベネデイクトとヴアンドウゼーによつ
て出願されている米国特許出願番号387135「放射
線透過写真の映像用試薬」（本明細書の参考文献
中に含まれる）中に更に詳細に記載されている。
最も好適なアミノジフオスフオン酸塩担体には、
メタンアミノジフオスフオン酸（AMDP）、メタ
ン−Ｎ−メチルアミノジフオスフオン酸、メタン
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノジフオスフオン酸、プ
ロパン−１−ヒドロキシ−３−アミノ−１，１−
ジフオスフオン酸及びエタン−１−ヒドロキシ−
２−アミノ−１，１−ジフオスフオン酸がある。
本明細書の参考文献中に含まれる1977年４月５日
に公開されたアドラー等を出願人とする米国特許
明細書4016249には、種々の型の無機リン酸塩を
骨格映像用試薬製造に使う方法が簡潔に開示され
ている。とりわけ、約300より小さい分子量を持
ち約25％以下の分岐鎖ポリリン酸塩を含むある種
のピロリン酸塩が骨格映像用に非常に有益であ
る。患者中に注入されると、このピロリン酸塩
は、有機フオスフオン酸塩と同様に、テクネチウ
ム放射性核種と共に骨質内ミネラルを標的にして
移行する。 別の一般的種類の担体としては蛋白、ペプチ
ド、アミノ酸及び類似の化合物がある。これらの
化合物はその大きさと構造が故に、特定な組織の
映像用の高特異的担体として有用である。実例を
あげると、フイブリノゲン、ストレプトキナーゼ
及びウロキナーゼは深静脈血栓（DVT）映像用
に有用である。ヒト血清アルブミン及び他の血液
血清タンパクは血液貯留映像用に使用でき、巨大
凝集アルブミン及びアルブミン小球は肺映像用試
薬中に使用されることが知られている。全赤血球
もまた標識して血液貯留映像用に使用でき、標識
された白血球は感染部位を標的として使用され
る。同様に、テクネチウムを使つての軟腫瘍の映
像化は、腫瘍特異性抗体を標識することによつて
行うことができる。次に示す文献や論文（すべて
本明細書の参考文献中に含まれる）には、本発明
の組成物及び方法が役に立つ担体並びにテクネチ
ウムを必須要素とする映像用組成物系のうちのい
くつかが記載されている。即ち、1981年11月10日
に公開されたサクラツドを出願人とするカナダ特
許明細書1112163（変性アルブミンを使つたRES
の映像化）1981年12月15日に公開されたロデスを
出願人とする米国特許明細書4305922（タンパク質
標識に使う配位子交換法）、1982年４月６日に公
開されたクロツクフオード等を出願人とする米国
特許明細書4323546（悪性腫瘍検出用の放射性標識
化合物）、サンドベルグ等：医化学雑誌、17，
1364〜1367（1974）（腫瘍映像用のEDTA誘導体
タンパク）及びエツケルマン等：癌研究、40，
3036−3042（1980）（テクネチウムで標識した放射
性薬剤）がそれら文献である。 組成物、過程及び方法 本発明の組成物を使つて調製する映像用試薬
は、人間又は人間により下級の動物に静脈内投与
する目的のものである。従つて、適当な無菌で発
熱物質を含まない組成物を作る為に、適切な条件
下で製造及び使用操作が行われる。本発明の実施
になくてはならないものではないが、この様な化
合物に不可欠の少量定量を簡便化する為に、薬用
増量剤又は充填剤を使つて安定剤や（任意）担体
及び第１スズ化合物を希釈するのが好ましい。塩
化ナトリウムとグルコースは好ましく、塩化ナト
リウムはその添加によつてたとえ過テクネチウム
酸塩Tc99m溶液が低張の場合（活性を低める為
に無菌水で希釈しなければならない時の様に）に
でも最終的に得られる試薬が確実に等張以上にさ
れる限りとりわけ好適である。スズ金属を含む本
発明の組成物は米国特許出願第447862号に述べら
れている。 本発明の実施にあたつては、最終目的のテクネ
チウムを必須要素とする映像用試薬の調製に本発
明中のどの組成形が使われてもよい。例えば、安
定剤は本発明の組成物中に乾燥粉末として添加さ
れても溶液として添加されてもよい。安定剤を直
接過テクネチウム酸塩溶液中に混合するのが望ま
れる場合には、過テクネチウム酸塩が発生装置か
ら溶離される間かその後に安定剤を簡便に溶解す
ることができる。この溶離過程については、1968
年２月13日に公開された米国特許明細書3369121
（本明細書の参考文献中に含まれる）に詳しく記
載されている。そしてこの後に、安定剤を含有す
る発生装置からの溶出液に金属を添加することが
できるのである。 本発明は、金属の存在下で過テクネチウム酸塩
溶液中に安定剤を溶解してテクネチウムを必須要
素とする映像用試薬を調製する為の改良法もまた
含んでいる。任意の担体及び第１スズ化合物を同
時にか又は引き続いて安定剤と共に溶解させるこ
とができる。この過程を行う１つの様式として
は、金属を過テクネチウム酸塩発生装置のカラム
中に混合してもよい。安定剤及び任意成分は、過
テクネチウム酸塩を溶離するのに使用する塩溶液
中に溶解して過テクネチウム酸塩溶出液中に溶解
することができる。同様な過程が、1973年７月31
日に公開されたバラツク等を出願人とする米国特
許明細書3749556（本明細書の参考文献に含まれ
る）及び1975年９月２日に公開されたバラツク等
を出願人とする米国特許明細書3902849（本明細書
の参考文献に含まれる）中に記載されている。も
う１つの方法としては、安定剤及び任意成分を金
属と共に発生装置カラム中に混入させてもよい。
これらの成分は、発生装置カラム中でスズ金属の
上か下か又はスズ金属と一緒に、不活性基質又は
発生容器に塗布されていてもよい。上記の方法的
様式を組み合わせたものを使用してもよい。 本発明のより好ましい実施例では、過テクネチ
ウム酸塩溶液を前記の如く安定剤、スズ金属及び
モノ、ジ、ポリフオスフオン酸塩から選択した骨
格特異性担体から成る組成物キツトに直接添加す
ることによつて、テクネチウムを必須要素とする
安定な骨格映像用試薬を得ることができる。 本発明の特に好適な組成物は(1)ジフオスフオン
酸塩担体、(2)安定剤、(3)スズ金属及び(4)第１スズ
化合物から成る。１キツト中のこれら成分の量
は、約１〜約800ミリキユリー（mCi）のテクネ
チウムTc99mを含有する過テクネチウム酸塩溶
液と混合した場合に多回投与分の映像用試薬が得
られるに十分であるのが好ましい。（この様なキ
ツトから最終的に得られる投与分数は、投与対象
の体重や映像される組織のタイプ等の因子に依
る。）従つて通例、好適なキツトでは最低(a)約１
〜約800mCiのテクネチウム−Tc99mを含む過
Tc99m酸塩溶液中のテクネチウムに結合するの
に十分な量のジフオスフオン酸塩担体、(b)有効な
形態のスズ含有金属の有効量及び(c)約１〜約
800mCiのテクネチウム−99mを含む過テクネチ
ウム酸塩溶液中のテクネチウムを還元してそのテ
クネチウムを還元状態に保つ量の安定剤が含まれ
ている。例えば、1982年６月10日付で出願されて
おり本明細書の参考文献に含まれている、ベネデ
イクトとヴアンドウゼーを出願人とする米国特許
出願番号387135「放射線透過写真の映像用試薬」
及びヴアンドウゼーを出願人とする米国特許出願
番号387137「放射線透過写真の映像用試薬」を参
照せよ。 本発明のキツト用組成物は、安定剤、任意担体
及び第１スズ化合物を塩化ナトリウム等の任意の
不干渉化合物と単に乾燥混合するだけで調製する
ことができる。この様な組成物は、過テクネチウ
ム酸塩Tc99m溶液との混合を容易にし病院での
使用を便利にする為に、ゴム栓をした無菌アンプ
ル中に入れておくのが好ましい。そしてこれらの
アンプルは、更に酸化から保護する為に、窒素を
充満させておくのが好ましい。 別の様式としては、キツトを無菌で発熱性物質
を含まない水の水溶液として得ることができる。
この場合、水は脱酸素処理をして組成物は窒素中
に貯蔵しておくのが好ましい。 好適な様式としては、キツト用組成物を凍結乾
燥状態で得ることができる。この様な組成物は、
水溶液中に任意担体、第１スズ化合物及び安定剤
を一緒に溶解した後工業用凍結乾燥器を用いてこ
の混合物を凍結乾燥する事によつて調製される。
この過程に於ては無菌の脱酸素水が使われるのが
好ましく、この生成物は窒素中に貯蔵するのが好
ましい。乾燥混合生成物よりも製造がいく分複雑
であるが、生材料中に存在するかもしれない水不
溶生粒状物質を凍結乾燥段階の前のろ過によつて
取り除く事ができるという点で凍結乾燥生成物は
有利である。 骨格映像用凍結乾燥キツトを生成する好適な方
法では、(1)ジフオスフオン酸塩担体、安定剤及び
任意成分を含む水溶液を調製する。(2)第１段階で
得た溶液を使用された特定剤に応じて特定の範囲
のPHに調整する、及び(3)PH調整済溶液を凍結乾燥
するという段階が含まれ、この際金属はいずれの
段階かの前、後又は途中に組成物中に混入され
る。PHはどんな薬用酸又は塩基で調整してもよ
い。好ましいキツトは、アスコルビン酸塩か還元
酸塩の安定剤を混合すると共に担体と安定剤を含
む溶液をPH約6.0に調整する事によつて生成され
る。ゲンチシン酸塩化合物を安定剤として使う場
合には、担体と安定剤を含む溶液のPHを約4.5に
調整するのが好ましい。これらの過程は1982年６
月10日付で出願されており本明細書の参考文献に
含まれている。ヴアンドウゼー及びデーゲンハル
トによつて出願されている米国特許明細書番号
387136「骨格映像用凍結乾燥物の生成過程」（アス
コルビン酸塩と還元酸塩との混合物を使つてPHを
調整する方法）及びヴアンドウゼーによつて出願
されている米国特許出願番号387139「骨格映像用
凍結乾燥物の生成過程」（ゲンチシン酸塩化合物
によつてPHを調整する方法）中に記載されてい
る。 本発明の別の新しい実施例は、安定剤は含むが
（金属の形状をした）金属は含まない乾燥粉末キ
ツトを生成する「接触法」である。 特に、本過程は(1)安定剤と随意にではあるが担
体とを含む水溶液を調製し、(2)過程(1)で得た溶液
をスズ金属と接触させ、(3)この溶液を凍結乾燥す
るという段階から成つている。 こうして作られた映像用乾燥粉末キツトは、過
テクネチウム酸塩Tc99m溶液と混合すると安定
な映像用試薬を生じる。段階１で得られる水溶液
は安定剤と担体の両方を含むのが好ましい。例え
ば第１スズ化合物の様な他の任意の少量成分もま
た、段階１で得られる溶液中に溶解させることが
できる。これらの担体、第１スズ化合物及び他の
任意化合物は、凍結乾燥前のどの時点に溶解させ
てもよい。 ここで使われている「接触」という言葉は、金
属の溶液中への部分的浸潰、金属を溶液ですすぐ
事及び金属を溶液の表面に接触させる事を含め
て、金属表面が安定剤水溶液に接触させられる過
程又は方法を指す。この場合、金属か安定剤水溶
液に接触している時間の長さは重大ではない。し
かしこの接触の期間は、乾燥粉末キツトから作ら
れたテクネチウム含有映像用試薬の長期安定性に
影響を及ぼすのである。更に、接触の方法と使用
される金属の量は、接触に有効な金属表面積に影
響を及ぼす事によつて、最終的に作られるテクネ
チウムを必須要素とする映像用試薬の安定性に変
化をもたらす。この接触法の好適な実施例では、
スズ金属の全表面積が約100mm²の場合にこれを安
定剤水溶液中に最低約30分間完全に浸潰してい
る。（しかし、金属の有効表面積を大きくする事
によつて、接触時間を短縮する事ができる。） この接触段階の過程を行うには多くの方法があ
る。１つの様式では、安定剤の水溶液が金属含有
基質上を流れるようにする方法を用い、これは溶
液をポンプで送るか引力を使つて送るかの方法で
遂行することができる。２番目の様式では、金属
が添加される容器中に該水溶液を入れる方法を用
い、この場合該溶液は撹拌してもしなくてもよ
い。もし撹拌する場合は、無変流のゆるやかな撹
拌が好ましい。 好適な様式に於ては、酸化第１スズがスズ金属
上に塗布されている。この酸化第１スズはスズ金
属表面上に自然に発生する被膜として存在しても
よいし、該金属表面を故意に酸化する事によつて
形成することもできる。酸化第１スズを金属の被
覆剤として使うと、混合後に十分な安定性を持つ
映像用試薬を生成するのに必要な接触時間の短縮
が容易になる。存在する酸化物被覆剤の量と接触
時間によつては、酸化第１スズの消耗又は溶解が
原因でスズ金属上の酸化第１スズ被覆剤を新しく
するか別のスズ金属を使用することが必要になる
かもしれない。 好ましくは、安定剤水溶液のPHは、金属と接触
している間は、約1.0〜約6.0に保たれるべきであ
る。より好ましくは、安定剤水溶液のPHは約3.0
〜約3.5であるのがよい。接触段階が完了すると、
安定剤、任意担体及び任意第１スズ化合物を含有
する安定剤水溶液は凍結乾燥される。安定剤溶液
は、金属と接触後でしかも凍結乾燥前に、使用さ
れる特定の安定剤化合物次第で効果的なPHに調整
されるのが好ましい。前述した金属含有の凍結乾
燥キツト作成の好適な過程に於ると同様に、安定
剤がゲンチシン酸塩であれば、溶液のPHは約4.2
〜4.8に調整されるべきであり、約4.5であるのが
好ましい。安定剤がアスコルビン酸塩か還元酸塩
化合物の場合には、溶液のPHは約5.5〜約6.5の範
囲内に調整すべきであり、約6.0であるのが好ま
しい。このPHはどんな薬用酸あるいは塩基で調整
してもよい。 この様に、骨格映像用乾燥粉末キツト生成の好
適な過程は、(1)ゲンチシン酸塩安定剤、ジフオス
フオン酸塩担体及び随意にではあるが第１スズ化
合物を含む水溶液を調製し、(2)段階(1)で得た溶液
のPHを約1.0〜約6.0の範囲内に調整し、(3)段階(2)
で調整された溶液を、酸化第１スズで被覆された
スズ金属と30分以上は接触させ、(4)段階(3)の溶液
を金属から離し、(5)段階(4)で得られた溶液のPHを
約4.2〜約4.8の範囲内に調整した後(6)このPH調整
済溶液を凍結乾燥するという段階から成つてい
る。上記過程中にアスコルビン酸塩又は還元酸塩
が使われる場合には、段階(4)で分離された溶液の
PHは約5.5〜約6.5の範囲内に調整されるべきであ
る。 本発明の別の実施例では、金属も含む乾燥粉末
キツトを調製する為に前述の接触法を使つてい
る。即ち、前述の接触法に於て、安定剤水溶液を
金属と接触させた後金属から離さないで、溶液中
にスズ金属が存在したまま溶液を凍結乾燥するの
で、スズ金属と安定剤溶液が凍結乾燥された物の
両方がバイアル中に入つている。また別の１様式
としては、安定剤溶液をスズ金属から離して凍結
乾燥した後、これをすでにスズ金属が入つている
バイアルあるいは全体又は部分的にスズ金属でで
きいるバイアル中に入れる方法がある。あるいは
また、安定剤溶液をバイアル中に入れて凍結乾燥
した後、引き続いて金属を添加するという方法も
ある。これらの手順のいずれを使つても、過テク
ネチウム酸塩Tc99m溶液を混合するや安定な映
像用試薬を生成する映像用乾燥粉末キツトが生成
される。この様なスズ含有キツトから作成した映
像用試薬は、過テクネチウム酸塩Tc99m溶液が
添加された後、スズ金属を含まないキツトから作
成した試薬よりも長い安定性を有する。 本発明のキツト用組成物は、工業的に得られた
テクネチウムを原料にして調製された過テクネチ
ウム酸塩Tc99m等張溶液を使つて溶解されて、
静注用に適する映像用試薬を生じる。この様な映
像用試薬は、通常の病院での条件下では十分に安
定である。過テクネチウム酸塩Tc99m溶液添加
後約８時間以内に投与を行うのが好ましい。体重
約50〜100Kgの成人一人当りの使用溶液量が約１
ミリリツトルとなる様に十分な濃度の反応物及び
テクネチウム放射性核種が溶液中に含まれている
事が好ましく、また１ミリリツトルの溶液を約30
秒で静脈内投与するのが好ましい。１回の鮮明な
骨格又は心筋梗塞走査に使う放射性核種の全量は
約5mCi〜約30mClの範囲であり、約10mCi〜約
20mCiであるのが好ましい。本明細書の参考文献
に含まれる1980年11月18日に公開されトーフエ等
を出願人とする米国特許明細書4234562及び1981
年１月27日に公開されベヴアンを出願人とする米
国特許明細書4247534もまた参照せよ。 次に示す非限定的実施例で、本発明の組成物、
方法及び使用法について説明している。 実施例 １ 本発明に包括される骨格映像用試薬を次に示す
成分要素を使つて生成した。 成分 量 スズ金属薄片 ５mm×10mm×0.13mm メタンジフオスフオン酸 （MDP）のニナトリウム塩 5.0mg アスコルビン酸 0.84mg スズ薄片をバイアル中に入れた後、MDP担体
を含む溶液（PH６に調整）及びアスコルビン酸安
定剤を含む溶液をバイアル中に添加した。次に、
工業的テクネチウム発生装置から溶離した約
75mCiの過テクネチウム酸塩Tc99mを含む１ミ
リリツトルの溶液を、バイアルに加えて骨格映像
用試薬溶液を作成した。 かきまぜた後、バイアル中の溶液の約1/4量を
体重約75Kgのヒト成人１人に注射する。（注射用
シリンジ中にスズ金属を入れない様に注意する。）
その後シンチレーシヨンカメラを用いてすばらし
い骨格像が得られる。 上記のキツト調製に於て、アスコルビン酸の代
わりにエリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウ
ム、還元酸、還元酸のナトリウム塩、６−ブロモ
−６−デオキシアスコルビン酸塩、５−メチル還
元酸、５−メチル還元酸のナトリウム塩、及びこ
れらとニコチン酸又はニコチンアミドとの複合物
を使つてもほとんど同様な結果が得られる。 実施例 ２ 0.1mgのゲンチシン酸ナトリウムを含む採集用
アンプルを過テクネチウム酸塩Tc99m発生装置
の溶出液流出口に配置する。塩溶出液がバイアル
中に採集され、ゲンチシン酸ナトリウムは完全に
溶解される。 溶解したゲンチシン酸ナトリウムを含有する過
テクネチウム酸塩Tc99m溶液を約５ml
（200mCi）とり、30メツシユの粒状スズ金属4.0
ｇとソデイウムグルコヘプトネート200mgを含む
バイアル中に添加する。十分に混合すると、ヒト
患者中に静脈内投与するのに適当な安定な骨格映
像用試薬ができる。 この試薬の約0.5mlを成人対象１人に投与する。
約１時間後にこの対象をシンチグラフイーにかけ
ると、脳及び腎臓の映像が得られる。 実施例 ３ 映像用組成物を次記の成分要素を使つて作成す
る。 成 分 量 ピロリン酸ナトリウム 10.0mg トリメタリン酸ナトリウム 30.0mg ゲンチシルアルコール 0.20mg スズ金属薄片 ５mm×５mm×0.13mm （ピロリン酸ナトリウムについては上記及び
1977年４月５日に公開されたアドラー等を出願人
とする米国特許明細書4016249中に記載されてい
る通りである。） 本組成物は、上記掲載成分を単に混合するだけ
で得られる。実施例１で述べられている様に、約
５mlの過テクネチウム酸塩Tc99mを添加すると
安定な映像用試薬が得られる。 本実施例に於ては、ゲンチシルアルコールの代
わりにヒドロキノンを使つてもほとんど同様の結
果が得られる。 実施例 ４ 次記の成分要素を使つて映像用キツトを調整し
た。

【表】 100mlの無菌水中でチオ硫酸塩、EDTA塩、ゼ
ラチン及びゲンチシン酸を混合することによつて
大量溶液を調製した。この溶液をゆるやかに加熱
して全成分を完全に溶解した。この大量溶液（PH
4.4）の１ミリリツトルを無菌の凍結させておい
たバイアル中に移した後、バイアルを約18時間凍
結乾燥して真空中で密栓した。 このキツトに過テクネチウム酸塩Tc99m発生
装置からの溶出液を加えることによつて映像用試
薬が調製される。こうして得られたイオウコロイ
ド映像用試薬を生物学的対象に注射すると肝臓、
脾臓及び骨髄の映像が得られる。 実施例 ５ 本発明に包括される組成物を次記の成分要素を
使用して作成した。 成分 量 全赤血球（包装されている） 2.5ml ゲンチシン酸 0.84mg スズ金属薄片 9.5mm×6.4mm×0.13mm 過テクネチウム酸塩Tc99m 2.25mCi スズ金属と1.0mlのゲンチシン酸の塩溶液を、
5.0mlの赤血球の塩懸濁液中に添加した。得られ
た混合物をかきまぜて完全に混合した後、過テク
ネチウム酸塩を加えてこの混合物を約１分間かき
まぜた。次に赤血球内に結合していないテクネチ
ウムを除く為に、赤血球を１回当り5.0mlの塩溶
液で３回洗浄した。こうして得られた試薬を生物
学的対象に注射すると、血液貯留像が得られる。 実施例 ６ 次記の成分要素を使つて血液貯留映像用試薬を
調製した。 成分 量 ウシ血清アルブミン 5.0mg ゲンチシン酸 4.2mg スズ金属薄片 9.5mm×6.4mm×0.13mm BSA粉末及びゲンチシン酸粉末をスズ金属を
入れたバイアル中に加えた。塩酸でPH4.5に緩衝
されたリン酸ナトリウム塩溶液4.5mlを添加する
事によつてこれらの粉末は溶解された。BASと
ゲンチシン酸が完全に溶解した後、0.5mlの過テ
クネチウム酸塩Tc99m溶液（約2.5mCi）を加え
て映像用試薬を得た。１ミリリツトル当り約1.0
mgの蛋白と0.84mgのゲンチシン酸を含むこの試薬
を生物学的対象に注射した後その対象をシンチグ
ラフイーにかけると、血液貯留像が得られる。 実施例 ７ 癌胚抗原（CEA）を含む腫瘍の検出用に使わ
れる映像用試薬を、CEA−抗原がテクネチウム
99mで標識されているという点以外はコールデン
ベルグ等著「癌胚抗原に対する放射性抗体を使用
する癌の放射性免疫検出法」癌研究、40，2984〜
2992（1980）（本明細書の参考文献に含まれる）に
記述されていると同じ方法で調整使用する。特
に、精製ヤギ免疫グロブリンＧを、この免疫グロ
ブリンＧの代わりにウシ血清アルブミンを使つて
いる前記実施例６に記述されていると同じ方法
で、スズ金属をテクネチウムの還元剤として使つ
て約2.5mlのテクネチウム99mで標識する。こう
して得られる映像用試薬を結直腸癌を持つ成人対
象に注射した後、腫瘍の位置を標準のシンチグラ
フイツクな方法で決定する。この映像用試薬は、
卵巣癌、頸癌及び肺癌にも集中局在する。 実施例 ８ 本発明の組成物及び方法は、ヤロウ等著の「血
漿インシユリンの免疫検定法」生化学的分析法、
12，69−96（1964）（本明細書の参考文献に含まれ
る）中に記述されていると同じ方法で、血清イン
シユリンの競合的結合性の標識免疫検定を行うの
に使用される。特に、インシユリンの代わりにウ
シ血清アルブミンが使われている前記実施例６に
記述されている方法で、既知量のインシユリンを
テクネチウム99mで標識してテクネチウム標識イ
ンシユリン（“インシユリン／Tc”）を生成する。 １ミリリツトル当り0.5ナノグラムのインシユ
リン／Tcを含有するベロナール緩衝液を50マイ
クロリツトルずつ13バイアルに分注する。最初の
12バイアルの各々に、各50マイクロリツトル分量
中に0.025〜2.0mg／mlの異なる既知濃度の非標識
インシユリンを含むベロナール緩衝液を50マイク
ロリツトルずつ分注する。そして残りの１バイア
ル中のインシユリン／Tcには未知濃度のインシ
ユリンを含む血清の１分量を加える。 モルモツトの抗ブタインシユリン抗血清の６千
倍希釈液を調製し、その50マイクロリツトル分量
ずつを上記作成した13バイアルの各々に加える。
そしてこれらのバイアルを室温で６時間インキユ
ベートすると、その間に抗血清がインシユリンに
結合する。 インキユベート後、第２の抗体であるヤギの抗
モルモツトガンマグロブリンを含む溶液を各バイ
アルに添加する。全バイアルを室温で１時間イン
キユベートしてヤギ抗血清をモルモツト抗血清に
結合させる。その後バイアルを遠心分離して上清
を結着したモルモツト抗ブタインシユリン抗体か
ら取り除く。 インシユリン含有ペレツトの放射活性は、ガン
マ線カウンタを用いて測定する。本実験実施中の
テクネチウム99mの放射活性崩壊に対応するデー
タの分析を行い、１から12までのバイアルの各々
から得られるペレツトの比放射活性を各バイアル
中の既知のインシユリン濃度の関数として得る。
（インシユリン／Tc及び非標識インシユリンが少
量のインシユリン特異性抗体と反応するので、平
衡状態で存在するインシユリン／Tcの量すなわ
ちペレツトの放射活性は非標識インシユリンの存
在量と逆比例して変化する。）バイアル13中に入
れられている未知試料中に存在するインシユリン
の濃度（及び量）はバイアル１から12までの既知
試料から得たデーターを比較し推定を行つて決定
される。 実施例 ９ 次記の成分要素を使用して骨格映像用キツトを
作成する。

【表】 無菌窒素無含有（脱酸素）水中でHMDP塩担
体、ゲンチシン酸安定剤、塩化第１スズ及び塩化
ナトリウムを混合することによつて大量溶液を調
製する。水酸化ナトリウム溶液を添加してこの大
量液をPH4.5に調整した後、無菌窒素無含有水を
加えて全量を100mlにする。 各バイアル中にスズ粗粒（20片、5.5ｇで約600
mm²の表面積）を加える。スズ粗粒が入つたバイア
ルを250℃で約４時間加熱してこのスズを滅菌す
る。（加熱によつてこのスズは完全に酸化第１ス
ズ膜で覆われる。）その後にバイアルを冷却する。 大量溶液の１ミリリツトル分量ずつを、酸素を
入れない様に窒素中に保たれている無菌バイアル
へ移した後、バイアルをドライアイで凍結させ工
業用凍結乾燥器中で３時間真空で乾燥させる。次
にバイアルを徐々に250℃まで加熱して更に16時
間凍結乾燥する。凍結乾燥生成物が入つたバイア
ルは真空で密栓する。 このキツトに、工業的に得られた過テクネチウ
ム酸塩Tc99mの生理食塩水溶液５ml（約75mCi
の活性を有す）を添加することによつて映像用試
薬を調製する。次に全成分が溶解するまでバイア
ルをかきまぜた後、試薬の約１mlを約75Kg体重の
成人対象に約30秒かけて注射する。その結果シン
チレーシヨンカメラを用いてすぐれた骨格映像が
得られる。 上記のキツト調製に於て、HMDPのニナトリ
ウム塩の代わりにメタン−Ｎ−メチルアミノジフ
オスフオン酸、メタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ジフオスフオン酸、エタン−１−ヒドロキシ−２
−アミノ−１，１−ジフオスフオン酸及びこれら
のモノナトリウム塩並びにエタン−１−ヒドロキ
シ−１，１−ジフオスフオン酸及びそのニナトリ
ウム塩を夫々使つてもほとんど用じ結果が得られ
る。 実施例 10 本発明の接触法を利用して次記の成分要素を使
用してキツトを作成した。 成分 大量溶液 バイアル HMDPニナリウム 33.0mg 3.0mg ゲンチシン酸 9.2mg 0.84mg 約11.0mlの無菌で窒素無含有の水にHMDP塩
とゲンチシン酸を溶解することによつて大量溶液
を得た。ガススウール上に30メツシユの粒状スズ
3.6ｇを充填した10c.c.のベクトン−デイツクソン
シリンジを用いてカラムを作成した。上記大量溶
液（PH3.2）を粒状スズの上から注いで30分間こ
の金属と接触させた。その後大量溶液をシリンジ
（カラム）から取り出してろ過した。 この大量溶液を水酸化ナトリウム溶液でPH4.5
に調整した後、このPH調整剤溶液の１ミリリツト
ル分量を無菌バイアルに入れて約17時間凍結乾燥
すると、映像用乾燥粉末キツトが得られた。 このキツトを使つて調製した映像用試薬を注射
投与すると、実施例９に於ると同様に、すぐれた
骨格映像が得られる。 上記実施例に於て、ゲンチシン酸の代わりにヒ
ドロキノン、ゲンチシルアルコール又はゲンチシ
ン酸ナトリウムを使つてもほとんど同様の結果が
得られる。 実施例 11 本発明の接触法を利用して次記の成分要素を使
用してキツトを作成した。 成分 大量溶液 アンプル HMDPニナトリウム 300mg 3.0mg ゲンチシン酸 84mg 0.84mg 100mlの水中にHMDP塩とゲンチシン酸を溶解
する事によつて大量溶液を調製した。この大量溶
液（PH3.2）を30メツシユの粒状スズが36ｇ入つ
た250mlのキヤツプ付きエーレンマイヤーフラス
コ中に入れた。次に大気中で1.5時間激しく変流
を成す様に撹拌して、この大量溶液とスズとをス
ラリー化させた。 大量溶液を粒状スズから離した後、ろ過してそ
のPHを4.5に調整した。１ミリリツトル分量の大
量溶液を無菌バイアルに入れて凍結乾燥した。こ
うして得られる映像用乾燥粉末キツトを、実施例
９と同じ方法で過テクネチウム酸塩Tc99mと混
合して注射投与すると、すぐれた骨格映像が得ら
れる。 実施例 12 本発明の接触法を利用して次記成分要素を使用
して映像用キツトを調製する。 成分 大量溶液 バイアル HMDPニナナリウム 1.5ｇ 3.0mg アスコルビン酸 500mg 1.0mg 塩化ナトリウム 15ｇ 30mg HMDP塩、アスコルビン酸及び塩化ナトリウ
ムを500mlの脱酸素水中に溶解することによつて
大量溶液を調製した後、塩酸を使つてこの大量溶
液のPHを3.5に調整する。その後この溶液を100
ml／分の流速でポンプを用いて、アセトンで洗浄
されて酸化第１スズで被覆された30メツシユの粒
状スズ1800ｇを充填した円筒状ガラスカラム（長
さ30cmで直径5.8cm）中へ通じる。3.5時間後、こ
の溶液をろ過して水酸化ナトリウムでPH6.0に調
整する。 このPH調整剤溶液の１ミリリツトル分量ずつを
無菌バイアル中に入れた後、標準の凍結乾燥法で
凍結乾燥する。こうして得られたキツトを使つて
実施例９に記述されている方法で映像用試薬を調
製してその試薬を注射投与すると、すぐれた骨格
映像が得られる。 上記実施例に於て、アスコルビン酸の代わりに
エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エ
リソルビン酸ナトリウム、還元酸、還元酸ナトリ
ウム、５−メチル還元酸、５−メチル還元酸ナト
リウム、６−グロモ−６−デオキシアスコルビン
酸、６−ブロモ−６−デオキシアスコルビン酸ナ
トリウム及びこれらとニコチン酸又はニコチンア
ミドとの複合体の夫々を使つてもほとんど同様の
結果が得られる。 実施例 13 実施例７に詳述されている組成と量とで本発明
に従つて映像用乾燥粉末キツトを作成する。キツ
トを実施例７の方法で作るが、生成物を凍結乾燥
した後、タテヨコ各約５mmの無菌スズ箔１片を各
バイアルに加える。その後バイアルを密栓する。 これらのキツトを使つて作られた映像用試薬
は、実施例９に記述されている方法で生物学的対
象に注射すると、すぐれた骨格映像能を発揮す
る。上記実施例に於て、凍結乾燥の後でスズ箔を
一片加える方法ではなくて、溶液を添加して凍結
乾燥する前にバイアル内にスズ金属を塗布する
（前述の標準的沈澱法で）方法でもほとんど同様
の結果が得られる。 実験 １ 上記実施例に記述された方法に従つて６コのキ
ツトバイアルを調製した。

【表】 約75mCiの過テクネチウム酸塩Tc99mの溶液
をキツト１，３及び５の各々に加えると共に約
365mCiの過テクネチウム酸塩Tc99mの溶液をキ
ツト２，４及び６の各々に加えることによつて、
映像用試薬を作成した。各バイアル中に存在する
還元されていない遊離のテクネチウムの量を、経
時的に薄層クロマトグラフイーで測定した。この
データが表１中に示されており、表中「Tc」は
各バイアル中に導入される過テクネチウム酸塩
Tc99mの近似量であり、「時間」は放射性同位元
素が各キツト中に入れられてから残留遊離過テク
ネチウム酸塩が測定される迄に経過した時間であ
り、データは最初の過テクネチウム酸塩に対する
還元された過テクネチウム酸塩のパーセントで表
わされており、既ち測定時に於ける遊離過テクネ
チウム酸塩のパーセント（０〜100％）を示して
いる。

【表】 このデータは、過テクネチウム用還元素として
スズ金属と安定剤との組み合わせを使うとスズ金
属のみに較べて有意に高い性能が得られる事を証
明している。本発明の組成物によつてテクネチウ
ムの完全な還元が促進されれば（バイアル５及び
６がその好適例である）、映像用試薬中でより多
くのテクネチウム標識担体が生成するだけでな
く、それに相応して、映像用試薬の生物学的性能
に有害である遊離過テクネチウム酸塩が該試薬か
ら除かれる。この様に、スズ金属と安定剤との両
方を含む映像用試薬はすぐれた映像特性を持つて
いるのである。 実験 ２ 上記実施例１に記述されている方法と同様の方
法で数バイアルのキツトを調製した。各バイアル
の最終的組成を次に示す。

【表】

【表】 バイアルにHMDP塩溶液及びアスコルビン酸、
ゲンチシン酸、硝酸ナトリウム又は亜硝酸ナトリ
ウムの溶液を加えてキツトを調製する。バイアル
３及び４の各キツトのPHは、1982年２月17日付で
ブロツカス等を出願人とするヨーロツパ特許出願
番号46067（本明細書の参考文献に含まれる）に示
唆されているように1.5に調整した。バイアル１
のPHは4.5に、バイアル２のPHは6.0に調整した。
そしてスズ金属薄片を各バイアルに添加した。 次にキツト１から３までの各々に約395mCiの
過テクネチウム酸塩溶液を加えることによつて映
像用試薬を作成した。バイアル４には約88mCiの
過テクネチウム酸塩Tc99mを加えた。下の表
に、前記表と同様に、結合している過テクネチ
ウム酸塩の量を経時的に示してある。（キツト用
バイアル４はバイアル１から３までとは別の実験
に於て調製されテストされた。）

【表】 このデータは、本発明のスズ金属と安定剤との
組み合わせがスズ金属と硝酸化合物又は亜硝酸化
合物との組み合わせに較べて有意に高い性能を示
す事を証明している。本発明の組成物は（バイア
ル１及び２がそのよい例である）テクネチウムを
より速くより完全に還元するので、その結果、本
発明に包括される様な試薬は向上した生物学的性
能を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ゲンチシン酸塩、アスコルビン酸塩、還元酸
   化合物及びこれらの混合物から成る群から選択さ
   れた安定剤と、スズとスズ含有合金から成る群か
   ら選択された金属を含む親液性放射線透過写真映
   像用乾燥粉末組成物。 ２ ゲンチシン酸塩、アスコルビン酸塩、還元
   酸化合物及びこれらの混合物から成る群から選択
   された安定剤を含む溶液を調製して、上記溶液
   をスズとスズ含有合金から成る群から選択された
   金属と接触させた後、上記溶液を凍結乾燥する
   という３つの工程を含む映像用乾燥粉末を生成す
   る方法。 ３ 前記溶液はさらに組織特異性担体を含む特許
   請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 前記組織特異性担体は有機ジフオスフオン酸
   塩を含む特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 前記有機ジフオスフオン酸塩はメタンジフオ
   スフオン酸、ヒドロキシメタンジフオスフオン
   酸、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジフオス
   フオン酸、メタンアミノジフオスフオン酸、メタ
   ン−Ｎ−メチルアミノジフオスフオン酸、メタン
   −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノジフオスフオン酸、プ
   ロパン−１−ヒドロキシ−３−アミノ−１，１−
   ジフオスフオン酸、エタン−１−ヒドロキシ−２
   −アミノ−１，１−ジフオスフオン酸およびこれ
   らの薬用塩と混合物からなる群から選択される特
   許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 前記安定剤がゲンチシン酸又はその薬用塩で
   ある特許請求の範囲第２項記載の方法。 ７ 前記安定剤がアスコルビン酸、エリソルビン
   酸ならびにこれらの薬用塩、薬用エステルおよび
   薬用混合物から成る群から選択される特許請求の
   範囲第２項記載の方法。 ８ 前記溶液がさらに第一スズ化合物を含む特許
   請求の範囲第２項記載の方法。 ９ 前記第一スズ化合物が塩化第一スズ、フツ化
   第一スズ、酒石酸第一スズ、クエン酸第一スズ、
   酸化第一スズ、およびこれらの混合物のいずれか
   である特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ 前記第一スズ化合物が有機フオスフオネー
   トを含む特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１ 前記金属が酸化第一スズの被膜で覆われて
   いる特許請求の範囲第２項記載の方法。 １２ 前記溶液が前記金属と接触している間にそ
   のPHを約1.0〜約6.0の範囲内に調整する特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 １３ ゲンチシン酸塩、アスコルビン酸塩、還元
   酸化合物及びこれらの混合物から成る群から選択
   された安定剤と、スズとスズ含有合金から成る群
   から選択された金属を含む親液性放射線透過写真
   映像用乾燥粉末組成物を備えた親液性放射線透過
   写真映像用キツト。 １４ 前記キツトはさらに組織特異性担体を備え
   た特許請求の範囲第１３項記載のキツト。 １５ 前記キツトはさらに金属スズまたはスズ含
   有合金を備えた特許請求の範囲第１３項記載のキ
   ツト。