JPH0583545B2 - - Google Patents
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- JPH0583545B2 JPH0583545B2 JP63253967A JP25396788A JPH0583545B2 JP H0583545 B2 JPH0583545 B2 JP H0583545B2 JP 63253967 A JP63253967 A JP 63253967A JP 25396788 A JP25396788 A JP 25396788A JP H0583545 B2 JPH0583545 B2 JP H0583545B2
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- JP
- Japan
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- earth metal
- alkaline earth
- heating
- reaction water
- metal salt
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、式
２−ピロリドン−５−カルボン酸のアルカリ土
類金属塩は、多様な重要性を有する。例えばピロ
グルタミン酸マグネシウムはマグネシウム欠乏症
患者に対する製薬剤として適用される（フランス
特許出願公開第2546064号明細書参照）。ピログル
タミン酸カルシウムは、特に急性カルシウム欠乏
の際、骨質中のカルシウム−再定着のための特に
有効な薬剤として効を奏する〔E.Moczar、B.
Phan Dinh Tuy、L.Robert；Rhumatologie
（Paris）、８、71（1979）〕。さらにピログルタミン
酸カルシウムは、弾丸−爆薬における腐蝕阻止剤
としても使用される〔Gor.Rep.Announce.Index
（U.S.）79、227（1979）〕。 〔発明が解決しようとする課題〕 しかしながら、ピログルタミン酸アルカリ土類
金属塩の合成は、今までのところ、比較的煩雑で
あることが判明している。例えば、140℃および
高められた圧力下で水溶液中におけるＬ−グルタ
ミン酸と酸化カルシウムとより成る混合物の環化
が発表されている（スペイン特許第528010号明細
書）。ここでは、ピログルタミン酸カルシウムの
水溶液だけが得られ、製薬剤中で使用される生成
物は、Ｌ−エナンチオマーのみ（これのみが生理
学的に有効であるので）を含有すするのに、Ｄ，
Ｌ−生成物への完全なラセミ化が行なわれる事実
は不利である。 製造のもう１つの可能性は、水中でのＬ−ピロ
グルタミン酸とアルカリ土類金属水酸化物、同酸
化物または同炭酸塩との反応である（フランス特
許出願公開第2546064号明細書）が、ここでも、
単に再び塩の水溶液が生ずる。更に、この問題
は、濃水溶液中でのＬ−グルタミン酸の加熱によ
り、強力なラセミ化およ出発物質と最終物質との
平衡の形成下でのみ生成されるＬ−ピログルタミ
ン酸の製造に移行する。純粋なＬ−ピログルタミ
ン酸の合成のために、分離工程が絶対必要である
（P.M.Hardy，Synthesis1978、290）。融解時の
Ｌ−グルタミン酸の180〜185℃までの直接加熱
も、ラセミ化および特にこの場合は、非常に強い
分解を伴う〔N.Lichtenstein、N.Gertner、J.
Am.Chem.Soc.64、1021（1964）〕。 最後に、ピログルタミン酸マグネシウムの製造
のために同様にピログルタミン酸カルシウムと硫
酸マグネシウムとの反応が発表された（フランス
特許第M3593号明細書）が、この反応は、同様に
ピログルタミン酸カルシウムの合成にこの問題を
移しただけである。 〔課題を解決するための手段〕 ところで、本発明方法は、式
類金属塩は、多様な重要性を有する。例えばピロ
グルタミン酸マグネシウムはマグネシウム欠乏症
患者に対する製薬剤として適用される（フランス
特許出願公開第2546064号明細書参照）。ピログル
タミン酸カルシウムは、特に急性カルシウム欠乏
の際、骨質中のカルシウム−再定着のための特に
有効な薬剤として効を奏する〔E.Moczar、B.
Phan Dinh Tuy、L.Robert；Rhumatologie
（Paris）、８、71（1979）〕。さらにピログルタミン
酸カルシウムは、弾丸−爆薬における腐蝕阻止剤
としても使用される〔Gor.Rep.Announce.Index
（U.S.）79、227（1979）〕。 〔発明が解決しようとする課題〕 しかしながら、ピログルタミン酸アルカリ土類
金属塩の合成は、今までのところ、比較的煩雑で
あることが判明している。例えば、140℃および
高められた圧力下で水溶液中におけるＬ−グルタ
ミン酸と酸化カルシウムとより成る混合物の環化
が発表されている（スペイン特許第528010号明細
書）。ここでは、ピログルタミン酸カルシウムの
水溶液だけが得られ、製薬剤中で使用される生成
物は、Ｌ−エナンチオマーのみ（これのみが生理
学的に有効であるので）を含有すするのに、Ｄ，
Ｌ−生成物への完全なラセミ化が行なわれる事実
は不利である。 製造のもう１つの可能性は、水中でのＬ−ピロ
グルタミン酸とアルカリ土類金属水酸化物、同酸
化物または同炭酸塩との反応である（フランス特
許出願公開第2546064号明細書）が、ここでも、
単に再び塩の水溶液が生ずる。更に、この問題
は、濃水溶液中でのＬ−グルタミン酸の加熱によ
り、強力なラセミ化およ出発物質と最終物質との
平衡の形成下でのみ生成されるＬ−ピログルタミ
ン酸の製造に移行する。純粋なＬ−ピログルタミ
ン酸の合成のために、分離工程が絶対必要である
（P.M.Hardy，Synthesis1978、290）。融解時の
Ｌ−グルタミン酸の180〜185℃までの直接加熱
も、ラセミ化および特にこの場合は、非常に強い
分解を伴う〔N.Lichtenstein、N.Gertner、J.
Am.Chem.Soc.64、1021（1964）〕。 最後に、ピログルタミン酸マグネシウムの製造
のために同様にピログルタミン酸カルシウムと硫
酸マグネシウムとの反応が発表された（フランス
特許第M3593号明細書）が、この反応は、同様に
ピログルタミン酸カルシウムの合成にこの問題を
移しただけである。 〔課題を解決するための手段〕 ところで、本発明方法は、式
本発明を、次の例により詳述する：
例 １
500mlの丸底フラスコ中で、Ｌ−グルタミン酸
マグネシウム−４水和物60ｇ（0.160モル）を、
回転蒸発器で、50mバールの真空状態で、予め
190℃に加熱された油浴中に浸ける。水の離脱お
よびＬ−ピログルタミン酸マグネシウムの形成は
２分後に始まり、45分後に終結し、この際、反応
の各々の時点で、固体である。 融点＞225℃の無色粉末43ｇ（理論値の99.5％）
が得られた。生成物のHPLC−分析〔NH2−カ
ラム、3μm、250×4.6mm；展開剤：アセトニトリ
ル／0.05M KH2PO4（６：４；ｖ／ｖ）、UV−検
出器210nm〕は、Ｌ−ピログルタミン酸マグネシ
ウムへの完全な変換を示した。グルタミン酸マグ
ネシウムはもはや痕跡量でも検出できなかつた
（Rt−差：Ｌ−ピログルタミン酸Mg：Ｌ−グル
タミン酸Mg約６分）。 ピログルタミン酸への変換のためには、生成物
10ｇを水100ml中に溶かし、イオン交換樹脂カラ
ム〔Duolite C26、H+−型、（11cm×2.5cm；30
ｇ）〕に通す。溶離および減圧下での水の除去後
に、融点155〜156℃のＬ−ピログルタミン酸９ｇ
（定量）が得られた〔H.Gibian、E.Klieger、
Liebigs Ann.Chem.640、145（1961）：融点156〜
157℃参照〕。〔α〕25 D：−11.8゜（ｃ＝４、H2O）〔A
.
C.Kibrick、J.Biol.Chem.174、845（1948）：〔α〕
25 D：−11.7゜（ｃ＝４、H2O）参照〕。 例 ２ 例１と同様にして、Ｌ−グルタミン酸カルシウ
ム−２水和物10ｇ（27.16mモル）を、150℃〜
170℃の間で、20分かけて固体で環化した。Ｌ−
ピログルタミン酸カルシウム8.0ｇ（理論値の99
％）が、無色粉末として得られた。 例 ３ 例１と同様にして、Ｌ−グルタミン酸ベリリウ
ム−２水和物１ｇ（2.96mモル）を、190℃〜200
℃の温度で10分かけて、固体で、環化した。Ｌ−
ピログルタミン酸ベリリウム0.75ｇ（理論値の95
％）が得られた。 例 ４ 例１と同様にして、Ｌ−グルタミン酸ストロン
チウム−２水和物１ｇ（2.4mモル）を、190℃〜
210℃の温度で10分かけて固体で環化した。Ｌ−
ピログルタミン酸ストロンチウム0.8ｇ（理論値
の97％）が得られた。 例 ５ 例１と同様にして、Ｌ−グルタミン酸バリウム
−２水和物5.0ｇ（10.7mモル）を200℃〜220℃の
温度で20分かけて固体で環化した。Ｌ−ピログル
タミン酸バリウム4.1ｇ（理論値の97％）が、無
色の粉末として得られた。
マグネシウム−４水和物60ｇ（0.160モル）を、
回転蒸発器で、50mバールの真空状態で、予め
190℃に加熱された油浴中に浸ける。水の離脱お
よびＬ−ピログルタミン酸マグネシウムの形成は
２分後に始まり、45分後に終結し、この際、反応
の各々の時点で、固体である。 融点＞225℃の無色粉末43ｇ（理論値の99.5％）
が得られた。生成物のHPLC−分析〔NH2−カ
ラム、3μm、250×4.6mm；展開剤：アセトニトリ
ル／0.05M KH2PO4（６：４；ｖ／ｖ）、UV−検
出器210nm〕は、Ｌ−ピログルタミン酸マグネシ
ウムへの完全な変換を示した。グルタミン酸マグ
ネシウムはもはや痕跡量でも検出できなかつた
（Rt−差：Ｌ−ピログルタミン酸Mg：Ｌ−グル
タミン酸Mg約６分）。 ピログルタミン酸への変換のためには、生成物
10ｇを水100ml中に溶かし、イオン交換樹脂カラ
ム〔Duolite C26、H+−型、（11cm×2.5cm；30
ｇ）〕に通す。溶離および減圧下での水の除去後
に、融点155〜156℃のＬ−ピログルタミン酸９ｇ
（定量）が得られた〔H.Gibian、E.Klieger、
Liebigs Ann.Chem.640、145（1961）：融点156〜
157℃参照〕。〔α〕25 D：−11.8゜（ｃ＝４、H2O）〔A
.
C.Kibrick、J.Biol.Chem.174、845（1948）：〔α〕
25 D：−11.7゜（ｃ＝４、H2O）参照〕。 例 ２ 例１と同様にして、Ｌ−グルタミン酸カルシウ
ム−２水和物10ｇ（27.16mモル）を、150℃〜
170℃の間で、20分かけて固体で環化した。Ｌ−
ピログルタミン酸カルシウム8.0ｇ（理論値の99
％）が、無色粉末として得られた。 例 ３ 例１と同様にして、Ｌ−グルタミン酸ベリリウ
ム−２水和物１ｇ（2.96mモル）を、190℃〜200
℃の温度で10分かけて、固体で、環化した。Ｌ−
ピログルタミン酸ベリリウム0.75ｇ（理論値の95
％）が得られた。 例 ４ 例１と同様にして、Ｌ−グルタミン酸ストロン
チウム−２水和物１ｇ（2.4mモル）を、190℃〜
210℃の温度で10分かけて固体で環化した。Ｌ−
ピログルタミン酸ストロンチウム0.8ｇ（理論値
の97％）が得られた。 例 ５ 例１と同様にして、Ｌ−グルタミン酸バリウム
−２水和物5.0ｇ（10.7mモル）を200℃〜220℃の
温度で20分かけて固体で環化した。Ｌ−ピログル
タミン酸バリウム4.1ｇ（理論値の97％）が、無
色の粉末として得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 【化】 〔式中、X2 はアルカリ土類金属イオンを表わ
す〕の２−ピロリドン−５−カルボン酸のアルカ
リ土類金属塩を製造するため、 式： 【化】 〔式中、X2 は相応するアルカリ土類金属イオ
ンを表わす〕のグルタミン酸の１価のアルカリ土
類金属塩を、物質自体で、かつ固体状態の保持下
に、分子内縮合の反応水を完全に駆出するまで
120℃〜250℃の間の温度に加熱することを特徴と
する２−ピロリドン−５−カルボン酸のアルカリ
土類金属塩の製法。 ２ 加熱および反応水の駆出を断続的に行なう、
請求項１記載の方法。 ３ 加熱および反応水の駆出を連続的に行なう、
請求項１記載の方法。 ４ 加熱および反応水の駆出を減圧下で行なう、
請求項１から３いずれか１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3735264.4 | 1987-10-17 | ||
| DE3735264A DE3735264C1 (de) | 1987-10-17 | 1987-10-17 | Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen der L-2-Pyrrolidon-5-carbonsaeure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01132560A JPH01132560A (ja) | 1989-05-25 |
| JPH0583545B2 true JPH0583545B2 (ja) | 1993-11-26 |
Family
ID=6338585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63253967A Granted JPH01132560A (ja) | 1987-10-17 | 1988-10-11 | ２−ピロリドン５−カルボン酸のアルカリ土類金属塩の製法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921971A (ja) |
| EP (1) | EP0312783B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01132560A (ja) |
| AT (1) | ATE82261T1 (ja) |
| CA (1) | CA1324384C (ja) |
| DE (2) | DE3735264C1 (ja) |
| ES (1) | ES2052662T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006280T3 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3833972A1 (de) * | 1988-10-06 | 1990-04-12 | Degussa | Derivate der 2-pyrrolidon-5-carbonsaeure und verfahren zu ihrer gewinnung |
| FR2780861B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2000-09-08 | Remy Laurenceau | Composition pour volailles pondeuses contenant du l-pidolate de calcium |
| DE19910504A1 (de) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Basf Ag | Verfahren zur Reinigung von N-substituierten Lactamen |
| EP1622630B1 (en) * | 2003-05-07 | 2012-08-29 | Osteologix A/S | Strontium combinations for the prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions |
| ES2275218T3 (es) * | 2003-05-07 | 2007-06-01 | Osteologix A/S | Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos. |
| US7589235B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-09-15 | Osteologix, A/S | High yield and rapid synthesis methods for producing metallo-organic salts |
| CN101863819A (zh) * | 2010-06-30 | 2010-10-20 | 宜兴市前成生物有限公司 | 一种制备l-焦谷氨酸镁的方法 |
| JP2021008408A (ja) | 2017-10-05 | 2021-01-28 | 味の素株式会社 | 光学活性ピロリドンカルボン酸またはそのアルカリ金属塩の製造方法 |
| CN108516949A (zh) * | 2018-04-27 | 2018-09-11 | 宜兴市前成生物有限公司 | 一种制备l-焦谷氨酸螯合钙的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3243440A (en) * | 1962-04-27 | 1966-03-29 | Inst Noguchi | Process for producing pyrrolidone carboxylic acid derivatives which comprise heatingalpha-hydroxy-glutaronitrile with water |
| US3235563A (en) * | 1962-12-18 | 1966-02-15 | Inst Noguchi | Process for producing dl-2-pyrrolidone-carboxylic acid by heating glutamic acid withfrom 0.5 to 15 parts by weight of water per part of glutamic acid |
| JPS4935266A (ja) * | 1972-08-04 | 1974-04-01 | ||
| JPS51110559A (en) * | 1975-03-24 | 1976-09-30 | Ajinomoto Kk | 22 piroridon 55 karubonsanarukarikinzokuensuiyoekinoseizoho |
| FR2546064A1 (fr) * | 1983-05-20 | 1984-11-23 | Fabre Sa Pierre | Composition pharmaceutique effervescente a base de magnesium |
-
1987
- 1987-10-17 DE DE3735264A patent/DE3735264C1/de not_active Expired
-
1988
- 1988-09-21 AT AT88115417T patent/ATE82261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 ES ES88115417T patent/ES2052662T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 EP EP88115417A patent/EP0312783B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 DE DE8888115417T patent/DE3875904D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-11 JP JP63253967A patent/JPH01132560A/ja active Granted
- 1988-10-14 CA CA000580238A patent/CA1324384C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-17 US US07/258,739 patent/US4921971A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-19 GR GR920402638T patent/GR3006280T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE82261T1 (de) | 1992-11-15 |
| CA1324384C (en) | 1993-11-16 |
| EP0312783A2 (de) | 1989-04-26 |
| US4921971A (en) | 1990-05-01 |
| DE3735264C1 (de) | 1988-08-25 |
| GR3006280T3 (ja) | 1993-06-21 |
| ES2052662T3 (es) | 1994-07-16 |
| EP0312783B1 (de) | 1992-11-11 |
| DE3875904D1 (de) | 1992-12-17 |
| EP0312783A3 (en) | 1990-09-19 |
| JPH01132560A (ja) | 1989-05-25 |
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