JPH0586927B2 - - Google Patents
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- JPH0586927B2 JPH0586927B2 JP61313463A JP31346386A JPH0586927B2 JP H0586927 B2 JPH0586927 B2 JP H0586927B2 JP 61313463 A JP61313463 A JP 61313463A JP 31346386 A JP31346386 A JP 31346386A JP H0586927 B2 JPH0586927 B2 JP H0586927B2
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- JP
- Japan
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- cells
- human
- group
- htlv
- pentyldamavaricin
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- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、抗ヒトレトロウイルス剤及びそれを
利用する治療方法に関する。 〔従来の技術とその問題点〕 ヒトレトロウイルスの中には、後天性免疫不全
症候群（AIDS）の病原ウイルス（HIV）、成人
Ｔ細胞白血病（ATL）の病原ウイルス（HTLV
−Ｉ）、等病原性を有するものが知られているが、
これらのヒトレトロウイルスによる疾病に対する
有効な治療法は未だ確立されていない。 そこで、本発明は、ヒトレトロウイルス又は該
ウイルス感染細胞の増殖を効果的に阻害し、これ
らヒトレトロウイルスによる疾病の治療に有用で
ある新規抗ウイルス剤を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明の抗ウイルス剤は、 一般式（）：
利用する治療方法に関する。 〔従来の技術とその問題点〕 ヒトレトロウイルスの中には、後天性免疫不全
症候群（AIDS）の病原ウイルス（HIV）、成人
Ｔ細胞白血病（ATL）の病原ウイルス（HTLV
−Ｉ）、等病原性を有するものが知られているが、
これらのヒトレトロウイルスによる疾病に対する
有効な治療法は未だ確立されていない。 そこで、本発明は、ヒトレトロウイルス又は該
ウイルス感染細胞の増殖を効果的に阻害し、これ
らヒトレトロウイルスによる疾病の治療に有用で
ある新規抗ウイルス剤を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明の抗ウイルス剤は、 一般式（）：
以下、本発明を実施例により具体的に説明す
る。 実施例 １ HTLV−感染細胞に対する増殖阻害 ｎ−ペンチルダマバリシンFc（一般式（）に
おけるＲがｎ−ペンチル基のもの）０〜100μg／
mlを含む10％牛胎児血清加RPMI1640培地に
HTLV−感染細胞（MT−４）（Miyoshi，I.et
al.，Gann Monogr，28，219（1982）を５×
105cells／ml浮遊させ、５％CO2，７℃で培養し
た。経時的に浮遊細胞を採取しトリパンブルー染
色を行ない、顕微鏡で生細胞数及び死細胞数を計
測した。これにより培地中の生細胞数の推移を求
めたところ第１図に示す結果が得られた。 第１図から明らかなように、ｎ−ペンチルダマ
バリシンFcの濃度が1μg／ml以下ではMT−４細
胞は経時的に増殖し、2.5μg／mlではほとんど変
化せず、5μg／ml以上では培養２日目でほとんど
完全に死滅した。 また、ｎ−ペンチルダマバリシンFcを5μg／ml
含む前記と同じ培地を用い、MT−４の代りに
HTLV−非感染ヒト白血病細胞（P3HR1，
MLT−６，ALL−６及びMOLT−4B）を培養
した以外は上記と同様にして培養し、生細胞と死
細胞を経時的に計測した。全細胞に対する生細胞
の割合は、培養開始時点での90〜98％に対し、培
養２日目ではほとんど変わらず、培養４日目で75
〜90％であつた。この結果から、ｎ−ペンチルダ
マバリシンFcはHTLV−非感染の、即ち非ウ
イルス性のヒト白血病細胞に対して増殖阻害効果
が低いことがわかつた。 さらに、MT−４の代わりにヒトの正常リンパ
球細胞を上記と同様に培養し、同様の測定を行な
つたところ、正常リンパ球細胞の増殖はｎ−ペン
チルダマバリシンFcにより阻害されなかつた。 以上の結果から、ｎ−ペンチルダマバリシン
Fcは濃度5μg／ml以上でHTKV−感染白血病
細胞には増殖阻害効果を示すが、非ウイルス性白
血病細胞や正常細胞に対しては毒性を示さないこ
とがわかる。 実施例 ２ HIVの増殖阻害 Haradaらの方法（Harada，S.et al.，
Science，229．563，（1985））にしたがい、MT
−４細胞にHIVをm.o.i.0.02で感染させた細胞を、
実施例１と同様にしてｎ−ペンチルダマバリシン
Fcを０〜10μg／ml含む培地中で培養した。MT
−４細胞の生細胞及び死細胞の数を実施例１と同
様にして計測し、生細胞数の経時的推移を求めた
ところ第２図に示す結果が得られた。 ｎ−ペンチルダマバリシンFc1μg／ml以下の濃
度ではMT−４細胞の数は増加後３日目から急激
に減少した。2.5μg／mlでは生細胞数はほとんど
変わらず、5μg／ml以上では生細胞数は急激に減
少し、培養２日目でほとんど完全に死滅した。 また、上記の培養において、HIV抗原の発現
をAIDS患者血清抗体を１次抗体とする間接螢光
抗体法（Hinuma，Y.et al.，Proc.Natl.Acad.
Sci.U.S.A.，78，6476（1981））により測定した。 その結果、抗原発現細胞の割合は、m.o.i.0.06
でHIVを感染させた細胞で、ｎ−ペンチルダマ
バリシンFc1μg／ml以下では培養３日目で70％以
上に達した。一方、2.5μg／mlでは培養３日目で
30％程度で、5μg／ml以上では、培養３日目にお
いても０％であつた。 以上の結果から、ｎ−ペンチルダマバリシン
Fc2.5μg／ml以上においてHIV増殖阻害が示さ
れ、5μg／ml以上においては著しい阻害効果が得
られたことがわかる。なお、第２図で、ｎ−ペン
チルダマバリシンFc濃度1μg／ml以下の場合に培
養３日目以後生細胞数が急激に減少した原因は
HIV増殖による細胞破壊のためと考えられる。 実施例 ３ 正常末梢血リンパ球と、HTLV−感染Ｔ細
胞（MT−４）を混合し、ｎ−ペンチルダマバリ
シンFcを5μg／ml含む実施例１と同じ培地で２日
間培養した。細胞を遠心洗浄後、リコンビナント
インターロイキン２（rIL−２）500〜1000単位／
ml存在下で５日間以上培養した。HTLV−抗
原陽性細胞を抗HTLV−抗体を１次抗体とす
る間接螢光体法で計測した。ｎ−ペンチルダマバ
リシンFc存在下での２日間の培養により、MT−
４細胞は収縮死滅した。その後のrIL−２存在下
の培養でも、HTLV−抗原陽性細胞の増殖は
認められなかつた。こうして、実質的に、活性化
された正常末梢血リンパ球のみからなるキラー細
胞が得られた。 〔発明の効果〕 本発明の抗ヒトレトロウイルス剤は、ヒトレト
ロウイルスあるいはヒトレトロウイルス感染細胞
の増殖を著しく阻害する作用を有し、これらヒト
レトロウイルスによる疾病の治療に有用である。
特に、AIDS及び成人Ｔ細胞白血病（ATL）の治
療に大いに期待される。 また、この抗ヒトレトロウイルス剤を応用した
ATLの養子免疫療法は、HTLV−非感染リン
パ球のみをキラー細胞に変換させ、活性化した状
態でヒトの体内に戻すことが可能である。
る。 実施例 １ HTLV−感染細胞に対する増殖阻害 ｎ−ペンチルダマバリシンFc（一般式（）に
おけるＲがｎ−ペンチル基のもの）０〜100μg／
mlを含む10％牛胎児血清加RPMI1640培地に
HTLV−感染細胞（MT−４）（Miyoshi，I.et
al.，Gann Monogr，28，219（1982）を５×
105cells／ml浮遊させ、５％CO2，７℃で培養し
た。経時的に浮遊細胞を採取しトリパンブルー染
色を行ない、顕微鏡で生細胞数及び死細胞数を計
測した。これにより培地中の生細胞数の推移を求
めたところ第１図に示す結果が得られた。 第１図から明らかなように、ｎ−ペンチルダマ
バリシンFcの濃度が1μg／ml以下ではMT−４細
胞は経時的に増殖し、2.5μg／mlではほとんど変
化せず、5μg／ml以上では培養２日目でほとんど
完全に死滅した。 また、ｎ−ペンチルダマバリシンFcを5μg／ml
含む前記と同じ培地を用い、MT−４の代りに
HTLV−非感染ヒト白血病細胞（P3HR1，
MLT−６，ALL−６及びMOLT−4B）を培養
した以外は上記と同様にして培養し、生細胞と死
細胞を経時的に計測した。全細胞に対する生細胞
の割合は、培養開始時点での90〜98％に対し、培
養２日目ではほとんど変わらず、培養４日目で75
〜90％であつた。この結果から、ｎ−ペンチルダ
マバリシンFcはHTLV−非感染の、即ち非ウ
イルス性のヒト白血病細胞に対して増殖阻害効果
が低いことがわかつた。 さらに、MT−４の代わりにヒトの正常リンパ
球細胞を上記と同様に培養し、同様の測定を行な
つたところ、正常リンパ球細胞の増殖はｎ−ペン
チルダマバリシンFcにより阻害されなかつた。 以上の結果から、ｎ−ペンチルダマバリシン
Fcは濃度5μg／ml以上でHTKV−感染白血病
細胞には増殖阻害効果を示すが、非ウイルス性白
血病細胞や正常細胞に対しては毒性を示さないこ
とがわかる。 実施例 ２ HIVの増殖阻害 Haradaらの方法（Harada，S.et al.，
Science，229．563，（1985））にしたがい、MT
−４細胞にHIVをm.o.i.0.02で感染させた細胞を、
実施例１と同様にしてｎ−ペンチルダマバリシン
Fcを０〜10μg／ml含む培地中で培養した。MT
−４細胞の生細胞及び死細胞の数を実施例１と同
様にして計測し、生細胞数の経時的推移を求めた
ところ第２図に示す結果が得られた。 ｎ−ペンチルダマバリシンFc1μg／ml以下の濃
度ではMT−４細胞の数は増加後３日目から急激
に減少した。2.5μg／mlでは生細胞数はほとんど
変わらず、5μg／ml以上では生細胞数は急激に減
少し、培養２日目でほとんど完全に死滅した。 また、上記の培養において、HIV抗原の発現
をAIDS患者血清抗体を１次抗体とする間接螢光
抗体法（Hinuma，Y.et al.，Proc.Natl.Acad.
Sci.U.S.A.，78，6476（1981））により測定した。 その結果、抗原発現細胞の割合は、m.o.i.0.06
でHIVを感染させた細胞で、ｎ−ペンチルダマ
バリシンFc1μg／ml以下では培養３日目で70％以
上に達した。一方、2.5μg／mlでは培養３日目で
30％程度で、5μg／ml以上では、培養３日目にお
いても０％であつた。 以上の結果から、ｎ−ペンチルダマバリシン
Fc2.5μg／ml以上においてHIV増殖阻害が示さ
れ、5μg／ml以上においては著しい阻害効果が得
られたことがわかる。なお、第２図で、ｎ−ペン
チルダマバリシンFc濃度1μg／ml以下の場合に培
養３日目以後生細胞数が急激に減少した原因は
HIV増殖による細胞破壊のためと考えられる。 実施例 ３ 正常末梢血リンパ球と、HTLV−感染Ｔ細
胞（MT−４）を混合し、ｎ−ペンチルダマバリ
シンFcを5μg／ml含む実施例１と同じ培地で２日
間培養した。細胞を遠心洗浄後、リコンビナント
インターロイキン２（rIL−２）500〜1000単位／
ml存在下で５日間以上培養した。HTLV−抗
原陽性細胞を抗HTLV−抗体を１次抗体とす
る間接螢光体法で計測した。ｎ−ペンチルダマバ
リシンFc存在下での２日間の培養により、MT−
４細胞は収縮死滅した。その後のrIL−２存在下
の培養でも、HTLV−抗原陽性細胞の増殖は
認められなかつた。こうして、実質的に、活性化
された正常末梢血リンパ球のみからなるキラー細
胞が得られた。 〔発明の効果〕 本発明の抗ヒトレトロウイルス剤は、ヒトレト
ロウイルスあるいはヒトレトロウイルス感染細胞
の増殖を著しく阻害する作用を有し、これらヒト
レトロウイルスによる疾病の治療に有用である。
特に、AIDS及び成人Ｔ細胞白血病（ATL）の治
療に大いに期待される。 また、この抗ヒトレトロウイルス剤を応用した
ATLの養子免疫療法は、HTLV−非感染リン
パ球のみをキラー細胞に変換させ、活性化した状
態でヒトの体内に戻すことが可能である。
第１図は、実施例１で得られた、各種濃度のｎ
−ペンチルダマバリシンFc存在下における
HTLV−感染細胞培養の結果を示す。第２図
は、実施例２で得られた、各種濃度のｎ−ペンチ
ルダマバリシンFc存在下におけるHIV感染MT
−４の細胞の培養結果を示す。
−ペンチルダマバリシンFc存在下における
HTLV−感染細胞培養の結果を示す。第２図
は、実施例２で得られた、各種濃度のｎ−ペンチ
ルダマバリシンFc存在下におけるHIV感染MT
−４の細胞の培養結果を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 【化】 〔式中、Ｒは、置換もしくは非置換のアルキル
基、アリル基、シクロアルキル基、アダマンチル
基又は置換もしくは非置換のフエナシル基を表わ
す〕で表されるダマバリシンFc誘導体を有効成
分として含有する抗ヒトレトロウイルス剤。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の抗ヒトレトロウ
イルス剤であつて、一般式（）におけるＲがｎ
−ペンチル基である抗ヒトレトロウイルス剤。 ３ 特許請求の範囲第１項又は第２項記載の抗ヒ
トレトロウイルス剤であつて、適用されるヒトレ
トロウイルスが成人Ｔ細胞白血病の病原ウイルス
（HTLV−Ｉ）である抗ヒトレトロウイルス剤。 ４ 特許請求の範囲第１項又は第２項記載の抗ヒ
トレトロウイルス剤であつて、適用されるヒトレ
トロウイルスが後天性免疫不全症候群の病原ウイ
ルス（HIV）である抗ヒトレトロウイルス剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61313463A JPS63166826A (ja) | 1986-12-27 | 1986-12-27 | 抗ヒトレトロウイルス剤 |
| EP87311432A EP0273732A3 (en) | 1986-12-27 | 1987-12-24 | Streptovaricin c derivatives as anti-aids virus agents |
| CA000555414A CA1306696C (en) | 1986-12-27 | 1987-12-24 | Anti-htlv-i agent comprising a streptovaricin c derivative |
| CA000555416A CA1306697C (en) | 1986-12-27 | 1987-12-24 | Anti-aids virus agent comprising a streptovaricin c derivative |
| EP87311431A EP0274901A3 (en) | 1986-12-27 | 1987-12-24 | Streptovaricin c derivatives as anti-htlv-i virus agents |
| US07/137,824 US4822783A (en) | 1986-12-27 | 1987-12-24 | Method for treating HTLV-I using streptovaricin C compounds |
| US07/137,823 US4822782A (en) | 1986-12-27 | 1987-12-24 | Method for treating AIDS using streptovaricin C compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61313463A JPS63166826A (ja) | 1986-12-27 | 1986-12-27 | 抗ヒトレトロウイルス剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63166826A JPS63166826A (ja) | 1988-07-11 |
| JPH0586927B2 true JPH0586927B2 (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=18041605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61313463A Granted JPS63166826A (ja) | 1986-12-27 | 1986-12-27 | 抗ヒトレトロウイルス剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4822782A (ja) |
| EP (2) | EP0274901A3 (ja) |
| JP (1) | JPS63166826A (ja) |
| CA (2) | CA1306697C (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5126254A (en) * | 1990-01-24 | 1992-06-30 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Process for preparation of streptovaricin |
| US5430041A (en) * | 1991-05-10 | 1995-07-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino acid derivatives having antiviral activity |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54110000A (en) * | 1978-02-17 | 1979-08-29 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Novel streptovaricin c derivative |
-
1986
- 1986-12-27 JP JP61313463A patent/JPS63166826A/ja active Granted
-
1987
- 1987-12-24 US US07/137,823 patent/US4822782A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-24 EP EP87311431A patent/EP0274901A3/en not_active Withdrawn
- 1987-12-24 EP EP87311432A patent/EP0273732A3/en not_active Withdrawn
- 1987-12-24 CA CA000555416A patent/CA1306697C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-24 CA CA000555414A patent/CA1306696C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-24 US US07/137,824 patent/US4822783A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0274901A2 (en) | 1988-07-20 |
| US4822783A (en) | 1989-04-18 |
| US4822782A (en) | 1989-04-18 |
| CA1306696C (en) | 1992-08-25 |
| JPS63166826A (ja) | 1988-07-11 |
| EP0273732A2 (en) | 1988-07-06 |
| EP0273732A3 (en) | 1989-09-27 |
| EP0274901A3 (en) | 1989-09-27 |
| CA1306697C (en) | 1992-08-25 |
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